CN1990446A - 查尔酮类化合物、其制备方法、包括该化合物的组合物及其应用 - Google Patents
查尔酮类化合物、其制备方法、包括该化合物的组合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1990446A CN1990446A CN 200510112149 CN200510112149A CN1990446A CN 1990446 A CN1990446 A CN 1990446A CN 200510112149 CN200510112149 CN 200510112149 CN 200510112149 A CN200510112149 A CN 200510112149A CN 1990446 A CN1990446 A CN 1990446A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compounds
- aromatic ring
- compound
- chalcone
- chalcone compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本发明提供了一种具有结构式的查尔酮类化合物、以及包括该化合物的组合物及其应用。本发明的查尔酮类化合物显示高的β－分泌酶抑制活性，可用于治疗老年痴呆症。
Description
技术领域
本发明涉及一种查尔酮类化合物、包括该化合物的组合物及其用途。具体地，本发明涉及一种显示高的β-分泌酶抑制活性的查尔酮类化合物、包括该化合物的组合物及其用途。该化合物可以用于治疗老年痴呆症(Alzherimer’s Disease，AD)。
背景技术
我国目前面临人口老龄化的严峻挑战，老年痴呆的患病人数也日渐增长。老年性痴呆可分为脑血管性(VD)、阿尔茨海默症(AD)和混合型(BD)三种。其中AD是一种复杂的系统性疾病，关于它的研究成果也更多。阿尔茨海默病(AD)俗称老年痴呆，是当今社会严重危害老年人身心健康的一种神经系统退行性疾病。目前，老年性痴呆的所有治疗，均为根据其病因学假说而采取的，尚无特效，能中止或逆转疾病进展的疗法，故均为对症治疗。然而，由于老年痴呆症发病的机理极其复杂，目前使用的药物并不能从根本上改善疾病状态，所以，近来的研究多集中在从分子生物学的角度寻找新的基因作为新药研究的靶点。其中分泌酶(secretase)就是近来在老年痴呆症研究方面的一个热点。
最近的科研成果表明，患AD的病人引起痴呆的原因是由于人脑区域中因高水平的“老年斑块”和“神经纤维紊乱”而造成的神经元细胞的死亡。“β-淀粉样蛋白(Aβ)的异常产生和沉积”认为是导致神经元损伤和丢失的主要原因之一。研究结果表明脑中Aβ的沉积是AD发病机理的关键所在。Aβ是由淀粉前体蛋白APP(Amyloid precursorprotein)被β和γ-分泌酶催化水解而成。由此可见，完全抑制β和γ-分泌酶的活性即可全部控制Aβ的生成以达到治疗AD的目的。近来，以β-分泌酶为靶点的一些β-分泌酶抑制剂被相继设计合成，这一研究所取得的成果为治疗AD的新型药物的开发提供了极为重要的理论线索。然而，这些化合物尽管是β-分泌酶的抑制剂，但其结构复杂、分子庞大，限制了它们的药用价值的进一步探索。
如前所述，由于Aβ在老年痴呆症发病过程中所起的重要作用，所以通过对β-分泌酶(BACE)和γ-分泌酶的抑制，降低或部分降低Aβ的产生应该可以阻止老年痴呆症病情的进一步恶化。因此，β-分泌酶已经明确成为治疗老年痴呆症的一个新靶点，对它的抑制不仅有效而且安全。到目前为止文献报道的β-分泌酶抑制剂仅仅局限于一些含有7-8个氨基酸的肽类、类肽化合物以及一些杂环化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有β-分泌酶抑制活性的查尔酮类化合物。
本发明的再一目的是提供包括上述查尔酮类化合物的药物组合物。
本发明的再一目的是提供上述查尔酮类化合物用于治疗老年痴呆症的应用。
根据本发明的技术方案，本发明提供了一种查尔酮类化合物，该化合物具有以下通式I所示的结构，
其中，
R′和R″为氢、或连接成键、或形成三元环氧；
A和B为1～4个取代基任意取代的芳环、或杂芳环，
其中，所述一取代芳环为：
所述二取代芳环为：
所述三取代芳环为：
所述四取代芳环为：
所述杂芳环为：
其中，R、R1、R2、R3和R4分别为：C1-5烷基、羟基，取代的C1-5烷基、不饱和C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、硝基、卤素、或羧酸及其酯。
优选地，根据本发明的上述查尔酮类化合物为：
本发明还提供了包括有效剂量的上述查尔酮类化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物，该药物组合物可以用于治疗老年痴呆症。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂；赋形剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表明活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和镁、和聚乙二醇等。另外，还可以在组合物中加入其它辅剂，如香味剂和甜味剂等。
包括本发明的查尔酮类化合物的药物组合物可以通过口服、直肠或肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，或制成液体制剂，如水或油悬浮剂，或其它液体制剂，如糖浆等；用于肠外给药时，可将其制成注射用于的溶液、水或油性悬浮剂等。
本发明的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如，使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
根据本发明，还提供了上述查尔酮类化合物用于治疗老年痴呆症的应用。
本发明的发明人在随机筛选过程中，发现天然存在的一些查尔酮类化合物显示较好的抑制β-分泌酶的活性。
这类化合物的合成方法如下：
一当量的苯乙酮类化合物溶解在适量的乙醇中，加入一当量苯甲醛类化合物。在不断搅拌的条件下逐滴加入适当浓度的KOH的水溶液适量，搅拌均匀。保持反应体系温度在15℃以下。加入完毕，在常温条件下继续反应一段时间，待反应物基本反应完全后，加入适量的水进行稀释，用乙醚萃取掉没有反应的苯甲醛类化合物。水层用稀盐酸酸化，有固体析出，过滤出固体用柱层析或结晶的方法纯化产物。
通常使用TLC来检测反应完成程度。反应产率一般在75％-90％。得到的产物用NMR证明。
本发明说明合成的一系列化合物为一类全新结构的β-分泌酶抑制剂，与现在已知的β-分泌酶抑制剂相比，它们是来源于天然产物的衍生物。本发明的查尔酮类化合物具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
1H-NMR用Varian Mercury AMX300型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为EI源(70ev)；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在Ar气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水MgSO4干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300mesh)的柱色谱法；所使用的硅胶，包括200-300目和GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。
实施例1化合物
的制备
3，4-二甲氧基-苯乙酮(1mmol，180mg)溶解在15ml乙醇中，加入2，4-二-羟基苯甲醛(1mmol，138mg)。在不断搅拌的条件下逐滴加入KOH的水溶液(20％，25ml)，搅拌均匀。保持反应体系温度在15℃以下。加入完毕，在常温条件下继续反应48小时，加入20ml水进行稀释，用乙醚萃取掉没有反应的苯甲醛类化合物。水层用稀盐酸酸化，有固体析出，过滤出固体，用乙醇重结晶，即得。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(δ)：6.84～6.87(d，1H，＝CH in 3’)，6.91～6.94(d，1H，＝CH in 3)，6.97～7.04(dd，2H，＝CH in 5，5’)，7.27～7.32(td，1H，＝CH in 4)，7.47～7.52(td，1H，＝CH in 4’)，7.60～7.62(d，1H，＝CH in 6)，7.82～7.88(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH in α)，7.92～7.95(d，1H，＝CH in 6’)，8.16～8.22(d，J＝15.6Hz，1H，＝CHin β)；13C NMR(CDCl3，75.0MHz)(δ)：121.8(C-1)，157.9(C-2)，116.7(C-3)，132.1(C-4)，120.1(C-5)，130.0(C-6)，119.7(C-1’)，163.4(C-2’)，118.8(C-3’)，136.0(C-4’)，120.2(C-5’)，129.8(C-6’)，118.3(C-α)，142.1(C-β)，194.9(C＝O)。
实施例2化合物
的制备
4-甲氧基-苯乙酮(1mmol，150mg)溶解在15ml乙醇中，加入2，4-二-羟基苯甲醛(1mmol，138mg)。在不断搅拌的条件下逐滴加入KOH的水溶液(20％，25ml)，搅拌均匀。保持反应体系温度在15℃以下。加入完毕，在常温条件下继续反应48小时，加入20ml水进行稀释，用乙醚萃取掉没有反应的苯甲醛类化合物。水层用稀盐酸酸化，有固体析出，过滤出固体，用乙醇重结晶，即得。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(δ)：6.22～6.23(d，1H，＝CH in 3’)，6.30～6.33(dt，1H，＝CH in 5’)，7.33～7.35(m，3H，＝CH in 2，4，6)，7.49～7.54(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH in α)，7.56～7.58(m，2H，＝CHin 3，5)，7.70～7.73(d，1H，＝CH in 6’)，7.73～7.78(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH in β)；13C NMR(CDCl3，75.0MHz)(δ)：125.8(C-1)，130.6(C-2)，115.8(C-3)，159.9(C-4)，115.8(C-5)，130.6(C-6)，138.1(C-1)，130.3(C-2)，130.3(C-3’)，132.6(C-4’)，130.3(C-5’)，130.3(C-6’)，121.9(C-α)，143.8(C-β)，192.8(C＝O)。
实施例3化合物
的制备
3，4-二甲氧基-苯乙酮(1mmol，180mg)溶解在15ml乙醇中，加入2，4-二-羟基苯甲醛(1mmol，138mg)。在不断搅拌的条件下逐滴加入KOH的水溶液(20％，25ml)，搅拌均匀。保持反应体系温度在15℃以下。加入完毕，在常温条件下继续反应48小时，加入20ml水进行稀释，用乙醚萃取掉没有反应的苯甲醛类化合物。水层用稀盐酸酸化，有固体析出，过滤出固体，用乙醇重结晶，即得。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(δ)：3.86(s，3H，CH3O in 3)，3.89(s，3H，CH3O in 4)，6.30～6.31(d，1H，＝CH in 3’)，6.35～6.39(dd，1H，＝CHin 5’)，6.83～6.86(d，1H，＝CH in 5)，7.11(s，1H，＝CH in 2)，7.17～7.20(d，1H，＝CH in 6’)，7.35～7.41(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH in α)，7.71～7.76(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH in β)，7.74～7.77(d，1H，＝CHin 4)；13C NMR(CDCl3，75.0MHz)(δ)：125.8(C-1)，130.6(C-2)，115.8(C-3)，159.9(C-4)，115.8(C-5)，130.6(C-6)，124.4(C-1’)，112.5(C-2’)，148.8(C-3’)，149.1(C-4’)，111.1(C-5’)，120.8(C-6’)，118.3(C-α)，144.4(C-β)，192.8(C＝O)，56.1(CH3O-3)，56.1(CH3O-4)。
实施例4化合物
的制备
4-甲氧基-苯乙酮(1mmol，150mg)溶解在15ml乙醇中，加入2，4-二-羟基苯甲醛(1mmol，138mg)。在不断搅拌的条件下逐滴加入KOH的水溶液(20％，25ml)，搅拌均匀。保持反应体系温度在15℃以下。加入完毕，在常温条件下继续反应48小时，加入20ml水进行稀释，用乙醚萃取掉没有反应的苯甲醛类化合物。水层用稀盐酸酸化，有固体析出，过滤出固体，用乙醇重结晶，即得。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(δ)3.81(s，3H，CH3O in 4)，6.32～6.33(d，1H，＝CH in 3’)，6.36～6.40(dd，1H，＝CH in 5’)，6.88～6.91(dt，2H，＝CH in3，5)，7.39～7.44(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH in α)，7.55～7.58(dt，2H，＝CH in2，6)，7.75～7.77(d，1H，＝CH in 6’)，7.75～7.81(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH in β)；13C NMR(CDCl3，75.0MHz)(δ)：125.8(C-1)，130.6(C-2)，115.8(C-3)，159.9(C-4)，115.8(C-5)，130.6(C-6)，129.9(C-1’)，130.9(C-2’)，115.6(C-3’)，162.3(C-4’)，115.6(C-5’)，130.9(C-6’)，118.3(C-α)，143.8(C-β)，191.4(C＝O)，55.8(-CH3O)。
实施例5化合物
的制备
4-羟基-苯乙酮(1mmol，136mg)溶解在15ml乙醇中，加入苯甲醛(1mmol，106mg)。在不断搅拌的条件下逐滴加入KOH的水溶液(20％，25ml)，搅拌均匀。保持反应体系温度在15℃以下。加入完毕，在常温条件下继续反应48小时，加入20ml水进行稀释，用乙醚萃取掉没有反应的苯甲醛类化合物。水层用稀盐酸酸化，有固体析出，过滤出固体，用乙醇重结晶，即得。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(δ)：6.78～6.81(dt，2H，＝CH in 2，6)，7.28～7.33(d，1H，J＝15.6Hz，1H，＝CH in α)，7.40～7.50(m，5H，＝CH in2’～6’)，7.66～7.71(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH in β)，7.90～7.92(dt，2H，＝CH in 3，5)；13C NMR(CDCl3，75.0MHz)(δ)：127.4(C-1)，130.5(C-2)，114.5(C-3)，162.1(C-4)，114.5(C-5)，130.5(C-6)，129.9(C-1’)，130.9(C-2’)，115.6(C-3’)，162.3(C-4’)，115.6(C-5’)，130.9(C-6’)，118.3(C-α)，145.4(C-β)，193.7(C＝O)。
实施例6化合物
的制备
2-羟基-苯乙酮(1mmol，136mg)溶解在15ml乙醇中，加入2，4-二-羟基苯甲醛(1mmol，138mg)。在不断搅拌的条件下逐滴加入KOH的水溶液(20％，25ml)，搅拌均匀。保持反应体系温度在15℃以下。加入完毕，在常温条件下继续反应48小时，加入20ml水进行稀释，用乙醚萃取掉没有反应的苯甲醛类化合物。水层用稀盐酸酸化，有固体析出，过滤出固体，用乙醇重结晶，即得。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(δ)：6.32～6.33(d，1H，＝CH in 3’)，6.36～6.40(dd，1H，＝CH in 5’)，6.82～6.84(d，1H，＝CH in3)，6.82～6.87(td，1H，＝CH in 4)，7.16～7.22(td，1H，＝CH in 5)，7.49～7.52(dd，1H，＝CH in 6)，7.71～7.76(d，1H，J＝15.6Hz，1H，＝CH in α)，7.76～7.79(d，1H，＝CH in 6’)，8.04～8.09(d，1H，J＝15.6Hz，1H，＝CH inβ)；13C NMR(CDCl3，75.0MHz)(δ)：125.8(C-1)，130.6(C-2)，115.8(C-3)，159.9(C-4)，115.8(C-5)，130.6(C-6)，119.7(C-1’)，163.4(C-2’)，118.8(C-3’)，136.0(C-4’)，120.2(C-5’)，129.8(C-6’)，118.3(C-α)，143.8(C-β)，191.1(C＝O)。
实施例7化合物
的制备
苯乙酮(1mmol，120mg)溶解在15ml乙醇中，加入2，3，4-三-羟基苯甲醛(1mmol，154mg)。在不断搅拌的条件下逐滴加入KOH的水溶液(20％，25ml)，搅拌均匀。保持反应体系温度在15℃以下。加入完毕，在常温条件下继续反应48小时，加入20ml水进行稀释，用乙醚萃取掉没有反应的苯甲醛类化合物。水层用稀盐酸酸化，有固体析出，过滤出固体，用乙醇重结晶，即得。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(δ)：6.37～6.40(d，1H，＝CH in 5’)，7.30～7.31(m，1H，＝CH in 2，4，6)，7.31～7.34(d，1H，＝CH in 6’)，7.46～7.51(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH in α)，7.52～7.55(m，2H，＝CHin 3，5)，7.70～7.75(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH in β)；13C NMR(CDCl3，75.0MHz)(δ)：112.4(C-1)，151.8(C-2)，142.2(C-3)，152.5(C-4)，107.3(C-5)，116.3(C-6)，138.1(C-1’)，130.3(C-2’)，130.3(C-3’)，132.6(C-4’)，130.3(C-5’)，130.3(C-6’)，121.9(C-α)，144.8(C-β)，192.8(C＝O)。
实施例8化合物
的制备
4-羟基-苯乙酮(1mmol，136mg)溶解在15ml乙醇中，加入2，4-二-羟基苯甲醛(1mmol，138mg)。在不断搅拌的条件下逐滴加入KOH的水溶液(20％，25ml)，搅拌均匀。保持反应体系温度在15℃以下。加入完毕，在常温条件下继续反应48小时，加入20ml水进行稀释，用乙醚萃取掉没有反应的苯甲醛类化合物。水层用稀盐酸酸化，有固体析出，过滤出固体，用乙醇重结晶，即得。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(δ)：6.25～6.26(d，1H，＝CH in 3’)，6.30～6.33(dd，1H，＝CH in 5’)，6.74～6.77(dt，2H，＝CH in3，5)，7.30～7.35(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH in α)，7.42～7.45(dt，2H，＝CH in2，6)，7.67～7.72(d，J＝15.6Hz，1H，＝CH in β)，7.69～7.72(d，1H，＝CH in 6)；13C NMR(CDCl3，75.0MHz)(δ)：125.8(C-1)，130.6(C-2)，115.8(C-3)，159.9(C-4)，115.8(C-5)，130.6(C-6)，129.9(C-1’)，130.9(C-2’)，115.6(C-3’)，162.3(C-4’)，115.6(C-5’)，130.9(C-6’)，118.3(C-α)，143.8(C-β)，191.1(C＝O)。
实施例9化合物
的制备
4-羟基-苯乙酮(1mmol，136mg)溶解在15ml乙醇中，加入2，4，6-三-羟基苯甲醛(1mmol，154mg)。在不断搅拌的条件下逐滴加入KOH的水溶液(20％，25ml)，搅拌均匀。保持反应体系温度在15℃以下。加入完毕，在常温条件下继续反应48小时，加入20ml水进行稀释，用乙醚萃取掉没有反应的苯甲醛类化合物。水层用稀盐酸酸化，有固体析出，过滤出固体，用乙醇重结晶，即得。
称取100mg该固体，溶解在10ml甲醇中。加入少许钯-碳，先用氩气保护，再充一氢气球插入到反应体系中。该体系在常温条件下继续反应12小时，过滤除去钯-碳，滤液减压蒸干，用柱层析方法纯化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(δ)：1H NMR(CDCl3，300MHz)(δ)：2.77～2.82(t，2H，α)，3.20～3.25(t，2H，CH2 inβ)，6.62～6.65(d，2H，＝CH in 3，5)，6.96～6.99(d，2H，＝CH in 2，6)；13C NMR(CDCl3，75.0MHz)(δ)：131.7(C-1)，158.8(C-2)，91.0(C-3)，162.4(C-4)，91.0(C-5)，158.8(C-6)，129.9(C-1’)，130.9(C-2’)，115.6(C-3’)，162.3(C-4’)，115.6(C-5’)，130.9(C-6’)，39.7(C-α)，29.5(C-β)，200.7(C＝O)。
试验实施例1β-分泌酶抑制活性测试
1、β-分泌酶的克隆
通过PCR(聚合酶链反应技术)扩增了表达β-分泌酶1-454氨基酸的cDNA序列，然后将扩增序列克隆到昆虫细胞表达载体pFastBac-1上，在扩增序列的C末端加上了6*His-tag便于后来β-分泌酶的进一步纯化，将重组的pFastBac1转化到感受态DH10Bac E.coli细胞中。通过蓝白斑鉴定出阳性克隆，PCR进一步确证，得到重组杆状病毒DNA，基因测序最终确认克隆的正确性。
2、β-分泌酶的表达纯化
将重组杆状病毒DNA转染到TN昆虫细胞中表达，27℃恒温培养72小时后收集培养基得到重组病毒。将重组病毒与脂质体混合(MOI＝5)感染TN昆虫细胞，27℃恒温培养72小时，收集上清。然后将收集的上清透析到PBS(pH 8.0)溶液中，透析6次，每6小时换液一次。透析后的上清过Ni-NTA柱层析，收集洗脱液，经SDS-PAGE电泳检测和Western Blot检测确证无误后，大量表达，纯化后并浓缩(Ultra-15)，测定蛋白浓度后，保存于4℃，留待测活。
3、β-分泌酶的测活及筛药
测试原理：测活底物是Rhodamine-EVNLDAEFK-Quencher，当没有光激发时，整个底物处于一种荧光共振能量平衡状态。加入β-分泌酶以后，底物被酶水解，在535nm的光激发下，在585nm处荧光基团发射出荧光，通过TECAN(GENios)机器检测。
筛药标准：检测化合物的浓度为100μm时对酶活性的百分抑制率，抑制活性高于80％时，进一步做一系列浓度梯度，得到对应浓度下对酶的百分抑制率，从而算出每个化合物的IC50。
各实施例制备的查尔酮类化合物抑制β-分泌酶活性数据如以下表1所示：
| 实施例 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| IC50(μM) | 3.09 | 6.31 | 6.31 | 9.55 | 76.32 | 2.45 | 50.93 | 28.20 | 21.40 |
试验实施例2本发明的查尔酮类化合物对于小鼠和大鼠记忆获得障碍的改善
1、对正常大鼠学习和记忆获得能力的影响
以Y型迷路法进行试验。使用MG-2型迷路刺激器，箱底铺设直径为4mm的铜棒，通以脉冲电(脉冲刺激宽度为125ms，脉冲周期2s，45～60v)。每臂顶端装有15w信号灯示安全区(不通电)，安全区方位按多臂交替方式改变。大鼠受电击后从起步取直接跳至安全区为“正确反应”，其余均属“错误反应”大鼠学习和记忆成绩分别以其学习或测试时达到连续10次电击均为正确反应(即10/10)前所需的电击次数(又称尝试次数)表示。试验在暗室内进行，具体步骤为本领域公知常识。
将大鼠100只随机分10组，每日饲喂常规用量的本发明的化合物，连续7天，末次药后两小时进行学习试验，结果见表2。
表2本发明的化合物对大鼠学习和记忆获得能力的影响
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(mg/kg) | 尝试次数 | P值 |
| 对照 | 10 | NS | 12.5±4.3 | ＜0.01 |
| 实施例1 | 10 | 0.75 | 5.4±2.6 | ＜0.01 |
| 实施例2 | 10 | 0.75 | 5.6±2.6 | ＜0.01 |
| 实施例3 | 10 | 0.75 | 6.2±2.3 | ＜0.01 |
| 实施例4 | 10 | 0.5 | 8.3±3.1 | ＜0.01 |
| 实施例5 | 10 | 0.5 | 8.7±2.6 | ＜0.01 |
| 实施例6 | 10 | 0.5 | 8.5±2.6 | ＜0.01 |
| 实施例7 | 10 | 0.25 | 5.6±2.8 | ＜0.01 |
| 实施例8 | 10 | 0.25 | 6.2±2.3 | ＜0.01 |
| 实施例9 | 10 | 0.25 | 6.8±2.1 | ＜0.01 |
试验结果表明，达10/10正确反应前所需的尝试次数，本发明的化合物与对照组比较均有非常显著的差异，表明本发明的化合物对正常大鼠的学习和记忆获得能力有促进作用。
2、对东莨菪碱造成的大鼠记忆获得障碍的影响
同法进行试验。将大鼠随机分组，正常对照组皮下注射生理盐水0.1ml/100mg，造型各组皮下注射东莨菪碱1mg/kg，20分钟后进行学习试验，本发明的化合物给药同上，结果见表3。东莨菪碱可造成大鼠的记忆获得障碍，本发明的化合物对东莨菪碱造成的大鼠记忆获得障碍有改善作用。
表3本发明的化合物对东莨菪碱造成的大鼠记忆获得障碍的影响
| 组别 | 动物数(只) | 本发明的化合物(mg/kg) | 东莨菪碱(mg/kg) | 尝试次数 | P值 |
| 对照 | 10 | NS | NS | 10.3±4.5 | ＜0.01 |
| 东莨菪碱 | 10 | NS | 1.0 | 16.1±5.5 | ＜0.01 |
| 实施例1 | 10 | 0.75 | 1.0 | 10.1±3.5 | |
| 实施例2 | 10 | 0.75 | 1.0 | 7.7±2.7 | ＜0.01 |
| 实施例3 | 10 | 0.75 | 1.0 | 9.2±3.0 | ＜0.01 |
| 实施例4 | 10 | 0.5 | 1.0 | 11.6±3.1 | ＜0.01 |
| 实施例5 | 10 | 0.5 | 1.0 | 9.8±2.5 | ＜0.01 |
| 实施例6 | 10 | 0.5 | 1.0 | 9.6±3.1 | ＜0.01 |
| 实施例7 | 10 | 0.25 | 1.0 | 10.0±2.7 | ＜0.01 |
| 实施例8 | 10 | 0.25 | 1.0 | 9.2±3.0 | ＜0.01 |
| 实施例9 | 10 | 0.25 | 1.0 | 10.1±3.5 | ＜0.01 |
Claims (7)
1、一类查尔酮类化合物，其特征在于，具有以下通式I所示的结构，
其中，
R′和R″为氢、或连接成键、或形成三元环氧；
A和B为1～4个取代基任意取代的芳环、或杂芳环，
其中，所述一取代芳环为：
所述二取代芳环为：
所述三取代芳环为：
所述四取代芳环为：
所述杂芳环为：
其中，R、R1、R2、R3和R4分别为：C1-5烷基、羟基、取代的C1-5烷基、不饱和C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、硝基、卤素、或羧酸及其酯。
2、根据权利要求1所述的查尔酮类化合物，其特征在于所述化合物为：
3、一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：
1)保持反应体系温度为0～15℃，将苯乙酮类化合物溶解于乙醇中；
2)加入苯甲醛类化合物；
3)搅拌并滴加碱；
4)在常温下反应完全；
5)分离并纯化产物。
4、一种药物组合物，其特征在于，包含有效治疗剂量的作为活性组分的权利要求1的查尔酮类化合物，和至少一种药学上可接受的载体。
5、权利要求1的查尔酮类化合物作为β-分泌酶抑制剂的应用。
6、权利要求1的查尔酮类化合物在制备治疗老年痴呆症的药物的应用。
7、权利要求1的查尔酮类化合物用于治疗老年痴呆症的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200510112149 CN1990446A (zh) | 2005-12-28 | 2005-12-28 | 查尔酮类化合物、其制备方法、包括该化合物的组合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200510112149 CN1990446A (zh) | 2005-12-28 | 2005-12-28 | 查尔酮类化合物、其制备方法、包括该化合物的组合物及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1990446A true CN1990446A (zh) | 2007-07-04 |
Family
ID=38213018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200510112149 Pending CN1990446A (zh) | 2005-12-28 | 2005-12-28 | 查尔酮类化合物、其制备方法、包括该化合物的组合物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1990446A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101485651B (zh) * | 2009-03-04 | 2011-01-19 | 中国人民解放军第二军医大学 | 二氢查尔酮衍生物及其应用 |
| CN102093274A (zh) * | 2010-12-23 | 2011-06-15 | 西北师范大学 | 含查尔酮的酰基硫脲类化合物及其制备和应用 |
| CN102775288A (zh) * | 2012-07-12 | 2012-11-14 | 温州大学 | 一种查尔酮类化合物的合成方法 |
| CN105906501A (zh) * | 2016-04-26 | 2016-08-31 | 中山大学 | 化合物及其制备方法、应用 |
| US11104657B2 (en) * | 2016-12-29 | 2021-08-31 | Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia | Notch inhibitors for use in the treatment of t-cell acute lymphoblastic leukemia |
-
2005
- 2005-12-28 CN CN 200510112149 patent/CN1990446A/zh active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101485651B (zh) * | 2009-03-04 | 2011-01-19 | 中国人民解放军第二军医大学 | 二氢查尔酮衍生物及其应用 |
| CN102093274A (zh) * | 2010-12-23 | 2011-06-15 | 西北师范大学 | 含查尔酮的酰基硫脲类化合物及其制备和应用 |
| CN102775288A (zh) * | 2012-07-12 | 2012-11-14 | 温州大学 | 一种查尔酮类化合物的合成方法 |
| CN105906501A (zh) * | 2016-04-26 | 2016-08-31 | 中山大学 | 化合物及其制备方法、应用 |
| CN105906501B (zh) * | 2016-04-26 | 2019-01-29 | 中山大学 | 化合物及其制备方法、应用 |
| US11104657B2 (en) * | 2016-12-29 | 2021-08-31 | Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia | Notch inhibitors for use in the treatment of t-cell acute lymphoblastic leukemia |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114292272A (zh) | 一种核苷类化合物及其用途 | |
| CN100345866C (zh) | 不稳定的dp iv抑制剂的化合物 | |
| CN1026322C (zh) | 苯并哑唑衍生物的制备方法 | |
| CN1205186C (zh) | Ace－抑制剂硝酸盐 | |
| CN1058968C (zh) | 新的有止喘作用的吡啶并[3,2－e]吡嗪酮及其制备方法 | |
| RU2358722C2 (ru) | Соединения для лечения метаболических расстройств | |
| CN1129102A (zh) | 用作肿瘤坏死因子释放抑制剂的儿茶酚二醚化合物 | |
| JP2009528375A (ja) | 代謝障害を処置するための化合物 | |
| CN1419552A (zh) | 2－氨基－3－烷基嘧啶酮衍生物作为GSK3β抑制剂 | |
| CN1990446A (zh) | 查尔酮类化合物、其制备方法、包括该化合物的组合物及其应用 | |
| CN1082370C (zh) | 含有4－氧代－丁酸的药物组合物 | |
| CN100351270C (zh) | 棕点湍蛙抗菌肽及其基因和在制药中的应用 | |
| CN1944448A (zh) | 葛根素衍生物及其药物用途 | |
| CN1708482A (zh) | 作为抗微生物剂的n－磺酰基－4－亚甲基氨基－3－羟基－2－吡啶酮 | |
| JP2005504777A (ja) | オキソアニオン結合に基づく抗菌剤 | |
| CN1037266C (zh) | 喹啉衍生物的富马酸盐及其制法和其药物组合物 | |
| CN1712408A (zh) | 双环醇糖苷类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN100349884C (zh) | 3－苯基呋喃－2－酮衍生物作为环加氧酶的抑制剂 | |
| CN1070906A (zh) | 取代的氨基丙烷及其制备方法和用途 | |
| CN1883703A (zh) | 无指盘臭蛙丝氨酸蛋白酶抑制剂及其基因和应用 | |
| CN1220690C (zh) | 5－苯甲酰氨基－1，3－二氧环类化合物及其制备方法以及在制备蛋白激酶c抑制剂药物中的应用 | |
| CN1966484A (zh) | 新的苯氧基烷酸类衍生物及其医药用途 | |
| CN1743330A (zh) | 烟曲霉震颤素c类似物、其合成方法及其用途 | |
| CN1632120A (zh) | 海水养殖鲈鱼的hepcidin抗菌肽基因 | |
| CN1117295A (zh) | 作为抗增殖剂的稠合杂环谷氨酸衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070704 |