JP6169623B2 - アプレピタントの調製のための改良された製造方法 - Google Patents
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Description
[発明の目的]
(a)炭酸カルシウムおよびジメチルスルホキシドの存在下、式IIの2-(R)-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]-3-(S)-(4-フルオロフェニル)モルホリン塩酸塩を式IIIの2-(2-クロロ-1-イミノエチル)ヒドラジンカルボン酸メチルエステルと縮合して、式IVの化合物を含んでいる反応混合物を得ること;
(b)90℃から110℃の範囲の低温でジメチルスルホキシドおよび極性プロトン溶媒の混合物中で前記反応混合物を加熱することにより、工程(a)で得られた式IVの化合物を含む反応混合物を式Iの化合物にin-situ環化すること;
(c)式Iのアプレピタントを単離すること、
ここで、工程(a)および(b)は、反応混合物から中間体を単離することなく行われる、工程を備えている、式Iの5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルフォニリル]メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(アプレピタント)の調製のための改良された製造方法が提供される。
(a)式IIの2-(R)-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]-3-(S)-(4-フルオロフェニル)モルホリン塩酸塩を
(c)式Iのアプレピタントを単離すること、
ここで、工程(a)および(b)は、反応混合物から中間体を単離することなく行われる。
[実施例]
1Lの丸底フラスコに式IIの化合物(40g)、ジメチルスルホキシド(100ml)および炭酸カリウム(35g)を充填し、反応混合物を20℃から30℃の温度で15分間を撹拌した。その後、反応混合物は、10℃から30℃の温度に冷却される。その後、反応混合物に式IIIの化合物(14.9g)を充填し、10℃から30℃の温度で4〜5時間反応混合物を撹拌した。その後、水(195ml)を反応混合物に充填し、90℃から110℃の温度に加熱し、6〜10時間保持し、その後、得られた反応混合物に水を加え、90℃から95℃の温度で15分間撹拌した。その後、反応混合物は、40℃から45℃の温度に冷却され、その後、水(〜41ml)における50%酢酸溶液を反応混合物に加え、15分間撹拌した、この段階で反応混合物のpHは6から7である。その後、反応混合物は、30分間撹拌しながら65℃から90℃の温度に加熱され、その後、20℃から30℃の温度に冷却され、1時間撹拌しながら保持されて固体が得られる。その後、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、吸気乾燥して固体が得られる。その後、固体にトルエン(280ml)を加え、反応混合物を75℃から95℃の温度で1時間加熱した。その後、反応混合物は、30分間撹拌しながら20℃から35℃の温度に冷却されて、固体が生成される。得られた固体を真空下でろ過し、トルエンで洗浄し、吸気乾燥して、アプレピタントを得る。収率79%および純度99.8%。
1Lの丸底フラスコに、式IIの化合物(13.5Kg)、ジメチルスルホキシド(34L)および炭酸カリウム(11.9kg)を充填し、反応混合物を20℃から30℃の温度で15分間撹拌した。その後、反応混合物は、10℃から30℃の温度に冷却される。その後、反応混合物に式IIIの化合物(5kg)を充填し、10℃から30℃の温度で4〜5時間反応混合物を撹拌した。その後、水(68L)を反応混合物に充填し、90℃から110℃の温度に加熱し、6〜10時間保持し、その後、得られた反応混合物に水を加え、90℃から95℃の温度で15分間撹拌した。その後、反応混合物は、40℃から45℃の温度に冷却され、その後、水(〜12.5L)における50%酢酸溶液を反応混合物に加え、15分間撹拌した、この段階で反応混合物のpHは6から7である。その後、反応混合物は、30分間撹拌しながら65℃から90℃の温度に加熱され、その後、20℃から30℃の温度に冷却され、1時間撹拌しながら保持されて固体が得られる。その後、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、吸気乾燥して固体が得られる。その後、固体にトルエン(95L)を加え、反応混合物を75℃から95℃の温度で1時間加熱した。その後、反応混合物は、30分間撹拌しながら20℃から35℃の温度に冷却されて、固体が生成される。得られた固体を真空下でろ過し、トルエンで洗浄し、吸気乾燥して、アプレピタントを得る。収率76%および純度99.7%。
1Lの丸底フラスコに式IIの化合物(50g)、ジメチルスルホキシド(125ml)および炭酸カリウム(43.87g)を充填し、反応混合物を20℃から30℃の温度で15分間撹拌した。その後、反応混合物は、10℃から30℃の温度に冷却される。その後、反応混合物に式IIIの化合物(18.35g)を充填し、10℃から30℃の温度で4〜5時間反応混合物を撹拌した。その後、水(250ml)を反応混合物に充填し、90℃から110℃の温度に加熱し、6〜10時間保持した。その後、得られた反応混合物に水を加え、90℃から95℃の温度で15分間撹拌した。その後、反応混合物は、40℃から45℃の温度に冷却され、その後、水(〜53ml)における50%酢酸溶液を反応混合物に加え、15分間撹拌した、この段階で反応混合物のpHは6から7である。その後、反応混合物は、30分間撹拌しながら65℃から90℃の温度に加熱され、その後、20℃から30℃の温度に冷却され、1時間撹拌しながら保持されて固体が得られる。その後、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、吸気乾燥して固体が得られる。その後、固体にトルエン(350ml)を加え、反応混合物を75℃から95℃の温度で1時間加熱した。その後、反応混合物は、30分間撹拌しながら20℃から35℃の温度に冷却されて、固体が生成される。得られた固体を真空下でろ過し、トルエンで洗浄し、吸気乾燥して、アプレピタントを得る。収率79%および純度99.5%。
Claims (9)
- 式Iの5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルフォニリル]メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(アプレピタント)
(a)
式IIの2-(R)-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]-3-(S)-(4-フルオロフェニル)モルホリン塩酸塩を
(c)式Iのアプレピタントを単離すること、
ここで、工程(a)および(b)は、反応混合物から中間体を単離することなく行われる。 - 前記工程(b)において、前記反応混合物を加熱する前に、極性プロトン溶媒が、前記反応混合物に加えられる、請求項1の製造方法。
- 前記工程(c)において、前記式Iの化合物は、水を使用して単離される、請求項1の製造方法。
- 前記工程(c)において、前記式Iの化合物を単離するために酸の使用をさらに含む、請求項3の製造方法。
- 前記式Iの単離された化合物がトルエンで処理されることにより、99.5%以上の純度を有する前記式Iの化合物を生成する、請求項1、3または4の製造方法。
- 前記極性プロトン溶媒は、水、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノールまたは2-ブタノールから選択される、請求項1または2の製造方法。
- 前記極性プロトン溶媒は、水である、請求項6の製造方法。
- 前記酸は、塩酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸または硫酸から選択される、請求項4の製造方法。
- 前記酸は、酢酸である、請求項8の製造方法。
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