CN1398265A - 杂环酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗炎症和其它免疫疾病的式(I)的化合物或者其药学可接受盐；其中R1，R2，R3和R4各自如上定义。

Description

杂环酰胺衍生物
发明背景
本发明涉及新的己酸衍生物，其使用方法和含有它们的药物组合物。
本发明的化合物是与其在炎症和免疫调节细胞(优选白细胞和淋巴细胞)上发现的受体CCR1结合的MIP-1α的有效并且选择性的抑制剂。所述CCR1受体有时也称之为CC-CKR1受体。这些化合物也抑制MIP-1α(和证明与CCR1(例如，RANTES和MCP-3)相互作用的相关的趋化因子)诱导的THP-1细胞和人白细胞的趋化性，并且有效用于治疗或预防自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎，I型糖尿病(近期发生的)，肠炎，眼神经炎，牛皮癣，多发性硬化，风湿病多肌痛，眼色素层炎，和结节性脉管炎)，急性和慢性炎症疾病(例如骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸困难综合症，局部缺血再灌注损伤，和肾小球性肾炎)，变应性症状(例如哮喘和特应性皮炎)，与炎症相关的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和急性热病性多神经炎)，慢性支气管炎，异体移植，移植组织排异(慢性和极性)，器官排异(慢性和极性)，动脉粥样硬化，再狭窄，HIV感染(辅助受体使用情况)，和肉芽肿疾病(包括肉状瘤，麻风和肺结核)。
MIP-1α和RANTES是可溶性趋化性肽(趋化因子)，其由炎症细胞特别是CD8+淋巴细胞、多形核白细胞(PMNs)和巨噬细胞产生，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，270(30)29671-29675(1995)。这些趋化因子通过诱导关键炎症和免疫调节细胞的迁移和激活而起作用。在类风湿性关节炎患者，慢性和排异组织移植患者的滑液和接触变应原之后过敏性鼻炎患者的鼻分泌物中发现了升高水平的趋化因子(Teran，等，免疫学杂志(JImmunol.)，1806-1812(1996)，和Kuna等，J.Allergy Clin，Immunol.321(1994))。
通过中和MIPlα而干扰细胞因子/受体相互作用的抗体或基因裂解为疾病中MIPlα和RANTES限制单核细胞和CD8+淋巴细胞的募集的作用提供了直接证据(Smith等，免疫学杂志(J.Immunol)，153，4704(1994)和Cook等，科学(Science)，269，1583(1995))。该数据一起证明CCR1拮抗剂对治疗几种以免疫为基础的疾病是有效的。这里描述的化合物是CCR1强的并且选择性的拮抗剂。
                       本发明概述
本发明涉及下式的化合物
或者其药学可接受盐；其中R1是任选地被独立地选自下面的一个或多个取代基取代的(C2-C9)杂芳基：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1--C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
R2是苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，(C3-C10)环烷基-(CH2)m-，(C1-C6)烷基或者(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中m是0-4的整数；其中所述苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或者(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-基团的各苯基，萘基，(C3-C10)环烷基或者(C2-C9)杂芳基部分可以任选地被选自下面的一个或多个取代基取代：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，苯氧基，苄氧基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
R3氢原子，氘原子，(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基-(CH2)n-，(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-，(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-或者芳基-(CH2)n-；其中n是0-6的整数；
其中所述R3(C1-C10)烷基可以任选地被独立地选自下面的一个或多个取代基取代：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；并且其中所述(C1-C10)烷基中任何碳-碳单键都可以任选地被碳-碳双键置换；
其中所述R3(C3-C10)环烷基-(CH2)n-基团的(C3-C10)环烷基部分可以任选地被独立地选自下面的一个至三个取代基取代：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
其中所述R3(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂环烷基部分可以含有独立地选自氮原子，硫原子，氧原子，＞S(＝O)，＞SO2或者＞NR6的一至三个杂原子，其中所述(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂环烷基部分可以任选地在能形成另外的键的任何成环碳原子上被独立地选自下面的一个取代基取代：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
其中所述R3(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂芳基部分可以含有一个至三个独立地选自氮原子，硫原子或氧原子的杂原子，其中所述(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂芳基部分可以任选地在能形成另外的键的任何成环碳原子上被选自下面的一个取代基取代：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；和
其中所述R3芳基-(CH2)n-基团的所述芳基部分是任选被取代的苯基或萘基，其中所述苯基和萘基可以任选地被选自下面的一个至三个取代基取代：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
或者R3和与其连接的碳原子形成五至七元碳环，其中所述五元碳环的任何碳原子可以任选地被选自下面的一个取代基取代：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子(优选一至三个氟原子)取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子(优选一至三个氟原子)取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；其中所述五至七元碳环的碳-碳键之一可以任选地与任选被取代的苯基环稠合，其中所述取代基可以独立地选自：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子(优选一至三个氟原子)取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子(优选一至三个氟原子)取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；和
R4是(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，R5R6N-磺酰基或者下式的基团
Figure A0180450800221
其中R5是氢原子，氘原子，(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羟基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-(CH2)p-，(C2-C9)杂环烷基-(CH2)p-，(C2-C9)杂芳基-(CH2)p-，苯基-(CH2)p-，或者萘基-(CH2)p-，其中p是0-4的整数；其中所述(C2-C9)杂环烷基-(CH2)p-，(C2-C9)杂芳基-(CH2)p-，苯基-(CH2)p-，或者萘基-(CH2)p-的所述(C2-C9)杂环烷基，(C2-C9)杂芳基，苯基和萘基可以任选地在能支持另外一个键的任何成环碳原子上被选自下面的一个取代基取代：氢原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
或者R5和R6与它们连接的氮原子一起形成(C2-C9)杂环烷基，其中所述(C2-C9)杂环烷基中的任何成环原子可以任选地被选自下面的一个取代基取代：氢原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
R6是氢原子，氘原子，(C1-C6)烷基或者氨基；
X是NR7或者S其中R7和上文R4的定义一样；前提是当R4是五元杂环时，R2或者R3之一一定被除下面基团之外的一个官能团取代：(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，苯并呋喃基，吲哚基，氮杂环烷基，氮杂双环烷基或者苯并哌啶基。
本发明还涉及式I的化合物的药学可接受酸加成盐。用来制备上述本发明碱化合物的药学可接受酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐的那些，即，含有药学可接受阴离子的盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，糖二酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐和pamoate，[即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
本发明还涉及式I的碱加成盐。可以用作制备本质呈酸性的式I的那些化合物的药学可接受碱盐的试剂的化学碱是那些与这些化合物形成无毒碱盐的碱。这样的无毒碱盐包括但不限于从这样的药学可接受阳离子例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)衍生的那些盐，铵或者水溶性胺加成盐例如N-甲葡糖胺-(meglumine)，和低级链烷醇铵和药学可接受有机胺的其它碱盐。
本发明的化合物还可以含有类烯烃双键。当存在这样的键时，本发明的化合物作为顺式和反式构型和作为它们的混合物而存在。
除非另有说明，这里所提到的烷基和链烯基，以及这里提到的其它基团(例如烷氧基)的烷基部分可以是直链或支链的，并且它们也可以是环状的(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或者环庚基)或者是直链或支链的并且含有环状部分。除非另有说明，卤原子包括氟原子，氯原子和碘原子。
(C3-C10)环烷基当使用时这里指含有0-2个不饱和键的环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，1，3-环己二烯基，环庚基，环庚烯基，双环[3.2.1]辛烷，降冰片烷基等。
(C2-C9)杂环烷基当使用时这里指吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢吡喃基，吡喃基，硫代吡喃基，吖丙啶基，环氧乙烷基，亚甲基二氧基，苯并吡喃基，异噁唑烷基，1，3-噁唑烷-3-基，异噻唑烷基，1，3-噻唑烷-3-基，1，2-吡唑烷-2-基，1，3-吡唑烷-1-基，哌啶基，硫代吗啉基，1，2-四氢噻嗪-2-基，1，3-四氢噻嗪-3-基，四氢噻二嗪基，吗啉基，1，2-四氢二嗪-2-基，1，3-四氢二嗪-1-基，四氢吖庚因基(azepinyl)，哌嗪基，苯并二氢吡喃基，等。本领域技术人员理解所述(C2-C9)杂环烷基环的连接是通过一个碳原子或一个sp3杂化氮原子。
(C2-C9)杂芳基当使用时这里指呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基，1，3，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，3，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三嗪基，吡唑并[3，4b]吡啶基，噌啉基，蝶啶基，嘌呤基，6，7-二氢-5H-[1]吡啶基，苯并[b]苯硫基，5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并咪唑基，硫代萘基，异硫代萘基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，异吲哚基，吲哚基，中氮茚基，吲唑基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并噁嗪基；等等。本领域技术人员理解所述(C2-C9)杂环烷基环的连接是通过一个碳原子或一个sp3杂化氮原子。
当使用时这里芳基指苯基或萘基。
本发明的化合物包括式I的化合物的所有的构象异构体(例如顺式和反式异构体)和所有的旋光异构体(例如对映体和非对映体)，以及外消旋体，非对映体和这些异构体的其它混合物。
式I的优选化合物包括具有下式描述的立体化学的那些
Figure A0180450800251
式I的优选化合物包括那些化合物，其中R1是任选被取代的吡唑并[3，4-b]吡啶基，噌啉基，吡啶基，6，7-二氢-5H-[1]吡啶基，苯并噻唑基，吲哚基，吡嗪基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并[b]苯硫基，萘基，喹喔啉基，异喹啉基，5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基或者喹啉基，更优选地吡唑[3，4-b]吡啶-5-基，噌啉-4-基，吡啶-2-基，6，7-二氢-5H-[1]吡啶-3-基，苯并噻唑-2-基，吲哚-2-基，吡嗪-2-基，苯并咪唑-2-基，苯并呋喃-2-基，苯并[b]苯硫-2-基，萘-2-基，喹喔啉-2-基，喹喔啉-6-基，异喹啉-1-基，异喹啉-3-基，异喹啉-4-基，5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基或者喹啉-6-基，最优选喹喔啉-6-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹喔啉-2-基，喹啉-4-基或者喹啉-6-基。
式I的其它优选化合物包括那些化合物，其中R2是任选被取代的苯基，苄基，萘基，环己基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，噁唑基，呋喃基，或者苯硫基；其中所述取代基独立地选自氢原子，卤原子，(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，-C(＝O)-OH，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C＝O)-，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，(C1-C6)烷基-O(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，苯氧基，和苄氧基。
式I的其它优选化合物包括那些化合物，其中R3是任选被取代的(C1-C10)烷基，苄基，吡喃基，或者(C3-C10)环烷基-(CH2)n-，其中所述(C1-C10)烷基的任何碳-碳单键可以任选地被碳-碳双键代替；更优选任选被取代的正丁基，异丁基，正戊基，3-甲基-丁基，2-甲基-戊基，烯丙基，环戊基，环己基或者环庚基，更优选地其中取代基是氟，(C1-C6)烷基或者羟基。具体优选的式I的化合物的例子是下面的化合物：
喹喔啉-2-甲酸(carboxylic acid)[1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-4(R)-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-2(S)，7-二羟基-4(R)-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)-羟基-4(R)-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-4(R)-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-4(R)-氨磺酰-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-2(S)，7-二羟基-7-甲基-4(R)-氨磺酰-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-氨磺酰-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-氨磺酰-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨磺酰-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-2(S)，7-二羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨磺酰-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[(S)-(3-氟-苄基)-2(S)，7-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨磺酰-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨磺酰-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)，-7-氟-苄基]-2(S)-羟基-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-2(S)，-7-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-7-氟-1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氟-苄基)-4(R)-(4-氟-1H-咪唑-2-基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-(4-氟-1H-咪唑-2-基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1(S)-(3-氟-苄基)-4(R)-(4-氟-1H-咪唑-2-基)-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
和喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-4(R)-(4-氟-1H-咪唑-2-基)-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺。
本发明还涉及用于治疗或预防选自哺乳动物优选人自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎，I型糖尿病(近期发生的)，肠炎，眼神经炎，牛皮癣，多发性硬化，风湿病多肌痛，眼色素层炎，和结节性脉管炎)，急性和慢性炎症疾病(例如骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸困难综合症，局部缺血再灌注损伤，和肾小球性肾炎)，变应性症状(例如哮喘和特应性皮炎)，与炎症相关的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和急性热病性多神经炎)，慢性支气管炎，异体移植，移植组织排异，动脉粥样硬化，再狭窄，HIV感染(辅助受体使用情况)，和肉芽肿疾病(包括肉状瘤，麻风和肺结核)的疾病或症状的药物组合物，其含有有效治疗或预防这些疾病或症状的量的式I的化合物或者其药学可接受盐和药学可接受载体。
本发明还涉及用于治疗或预防哺乳动物优选人的疾病或症状的药物组合物，所述疾病或症状可以通过抑制与受体CCR1结合的MIP-1α而治疗或预防，其含有有效治疗或预防这些疾病和症状量的式I的化合物或者其药学可接受盐和药学可接受载体。这样的疾病和症状的例子是上段中列举的那些。
本发明还涉及用于治疗或预防选自哺乳动物优选人自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎，I型糖尿病(近期发生的)，肠炎，眼神经炎，牛皮癣，多发性硬化，风湿病多肌痛，眼色素层炎，和结节性脉管炎)，急性和慢性炎症疾病(例如骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸困难综合症，局部缺血再灌注损伤，和肾小球性肾炎)，变应性症状(例如哮喘和特应性皮炎)，与炎症相关的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和急性热病性多神经炎)，慢性支气管炎，异体移植，移植组织排异，动脉粥样硬化，再狭窄，HIV感染(辅助受体使用情况)，和肉芽肿疾病(包括肉状瘤，麻风和肺结核)的疾病或症状的方法，包括对需要这样的治疗或预防的哺乳动物施用有效治疗或预防这些疾病或症状量的式I的化合物或者其药学可接受盐。
本发明还涉及用于治疗或预防哺乳动物优选人的疾病或症状的方法，所述疾病或症状可以通过拮抗哺乳动物CCR1受体而治疗或预防，包括对需要这样的治疗或预防的哺乳动物施用有效治疗或预防这些疾病或症状的量的式I的化合物或者其药学可接受盐。
本发明还涉及用于治疗或预防选自哺乳动物优选人自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎，I型糖尿病(近期发生的)，肠炎，眼神经炎，牛皮癣，多发性硬化，风湿病多肌痛，眼色素层炎，和结节性脉管炎)，急性和慢性炎症疾病(例如骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸困难综合症，局部缺血再灌注损伤，和肾小球性肾炎)，变应性症状(例如哮喘和特应性皮炎)，与炎症相关的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和急性热病性多神经炎)，慢性支气管炎，异体移植，移植组织排异，动脉粥样硬化，再狭窄，HIV感染(辅助受体使用情况)，和肉芽肿疾病(包括肉状瘤，麻风和肺结核)的疾病或症状的药物组合物，其含有CCR1受体拮抗有效量的式I的化合物或者其药学可接受盐以及药学可接受载体。
本发明还涉及用于治疗或预防哺乳动物优选人的疾病或症状的药物组合物，所述疾病或症状可以通过拮抗CCR1受体而治疗或预防，其含有CCR1受体拮抗有效量的式I的化合物或者其药学可接受盐以及药学可接受载体。
本发明还涉及用于治疗或预防选自哺乳动物优选人自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎，I型糖尿病(近期发生的)，肠炎，眼神经炎，牛皮癣，多发性硬化，风湿病多肌痛，眼色素层炎，和结节性脉管炎)，急性和慢性炎症疾病(例如骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸困难综合症，局部缺血再灌注损伤，和肾小球性肾炎)，变应性症状(例如哮喘和特应性皮炎)，与炎症相关的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和急性热病性多神经炎)，慢性支气管炎，异体移植，移植组织排异，动脉粥样硬化，再狭窄，HIV感染(辅助受体使用情况)，和肉芽肿疾病(包括肉状瘤，麻风和肺结核)的疾病或症状的方法，包括对需要这样的治疗或预防的哺乳动物施用拮抗有效量的式I的化合物或者其药学可接受盐。
本发明的详细描述
下面反应方案详细说明本发明的化合物的制备。除非另有说明，反应方案和随后讨论中的R1，R2，R3和R4都如上定义。
                             方案1 方案2 方案3
Figure A0180450800321
方案4
Figure A0180450800331
方案5 方案6
Figure A0180450800351
方案6(续)
可以通过WO98/38167描述的方法制备式I的化合物，该专利文献在此全文引作参考。
在方案 1的反应1中，通过在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和吡啶的存在下使XII与乙酸酐反应而将式XII的醇化合物转化为相应的式XI的乙酸酯化合物。该反应1在大约0℃至大约室温之间的温度下，优选大约0℃下，搅拌大约1小时至大约3小时，优选大约2小时。
在方案 1的反应2中，通过在极性质子溶剂例如甲醇的存在下使XI与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应而将式XI的化合物转化为相应的式X的化合物。该反应在大约40℃至大约60℃之间的温度下，优选大约50℃下，搅拌大约30分钟至大约2小时，优选大约1小时。
在方案 1的反应3中，通过在乙酸的存在下使X与肼反应而将式X的化合物转化为相应的式IX的三唑化合物。该反应在大约40℃至大约60℃之间的温度下，优选大约50℃下，搅拌大约30分钟至大约2小时，优选大约1小时。
在方案 1的反应4中，通过在甲醇的存在下在室温下用碳酸钾将IX去保护过夜，使IX的化合物转化为相应的式II的化合物。
在方案 2的反应1中，通过在极性质子溶剂例如甲醇的存在下，使XIV与肼反应而将式XIV的内酯化合物转化为相应的式XIII的酰肼化合物。该反应在室温下搅拌过夜。
在方案 2的反应2中，通过在二噁烷和水的存在下使XIII与溴化氰反应而将式XIII的肼化合物转化为相应的式III的1，2，4-噁二唑化合物。该反应被加热至回流，反应大约30分钟至大约2小时，优选大约1小时。
在方案 2的反应3中，通过在碱例如三乙胺的存在下，在极性非质子溶剂例如四氢呋喃中，使XIII与CDI反应而将式XIII的肼化合物转化为相应的式IV的化合物。该反应在室温下搅拌大约10小时至大约20小时，优选过夜。
在方案 3的反应1中，通过在二噁烷的存在下使XVIII与氨基乙醛二甲缩醛反应而将式XVIII的内酯化合物转化为相应的式XVII的化合物。该反应在大约30℃至大约70℃之间的温度下，优选大约50℃下，搅拌过夜。
在方案 3的反应2中，根据上文在方案1的反应1中描述的方法，将式XVII的醇化合物转化为相应的式XVI的乙酸酯化合物。
在方案 3的反应3中，通过在乙酸的存在下使XVI与乙酸铵反应而将式XVI的化合物转化为相应的式XV的咪唑化合物。该反应在大约105℃至大约125℃之间的温度下，优选大约115℃下，搅拌大约3小时至大约5小时，优选大约4小时。
在方案 3的反应4中，根据上文在方案1的反应4中描述的方法，将式XV的化合物转化为相应的式V的化合物。
在方案 4的反应1中，通过在碱例如正丁基锂的存在下，在极性非质子溶剂例如四氢呋喃中，使XXI与式CHR3R4的化合物反应，而将式XXI的化合物转化为相应的式XX的化合物。该反应在大约-78℃至大约0℃之间的温度下，优选大约-78℃下，进行大约1小时至大约4小时，优选大约2小时。
在方案 4的反应2中，通过在钯/炭和极性质子溶剂例如乙醇的存在下，通过XX的氢化作用去除苄酯基保护基团，而将式XX的化合物转化为相应的式XIX的化合物。该反应在大约0℃至室温之间的温度下，优选室温下，进行大约1小时至大约24小时，优选大约15小时。
在方案 4的反应3中，通过在碱例如三乙胺和极性非质子溶剂例如二氯甲烷的存在下，使XIX与式R1-CO-Cl的化合物反应，而将式XIX的化合物转化为相应的式I的化合物。该反应在大约-20℃至大约40℃之间的温度下，优选大约0℃下，进行大约1小时至大约24小时，优选大约2小时。
在方案 5的反应1中，根据上文在方案1的反应1中描述的方法，将式XXVI的化合物转化为相应的式XXV的化合物。
在方案 5的反应2中，通过在极性非质子溶剂例如四氢呋喃的存在下，使XXV与Lawesson’s试剂，[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物]反应，而将式XXV的酰胺化合物转化为式XXIV的硫代乙酰胺化合物。该反应在大约0℃至大约60℃之间的温度下，优选大约25℃下，进行大约1小时至大约24小时，优选大约5小时。
在方案 5的反应3中，通过首先使XXIV与碘甲烷反应，然后使这样形成的化合物在甲醇中与氨水反应，而将式XXIV的硫代乙酰胺化合物转化为相应的式XXIII的化合物。该反应在大约0℃至大约60℃之间的温度下，优选大约25℃下，进行大约1小时至大约24小时，优选大约15小时。
在方案 5的反应4中，通过使XXII与(a)当R7是R8S(O)2时的R8磺酰氯；(b)当R7是氰基时的溴化氰；(c)当R7是酰胺并且L是离去基团时的L-N＝C＝O；或者(d)当R7是R8C(O)时的式R8-CO-Cl的酰基氯化合物反应，而将式XXIII的化合物转化为相应的式XXII的化合物。
在方案 5的反应5中，根据上文在方案1的反应1中描述的方法，将式XXII的化合物转化为相应的式VI的化合物。
在方案 6的反应1中，通过在水和极性非质子溶剂例如四氢呋喃的混合物存在下，使XXXII与碱例如氢氧化锂反应，而将式XXXII的化合物转化为相应的式XXXI的化合物。该反应在大约0℃至大约60℃之间的温度下，优选大约25℃下，进行大约1小时至大约24小时，优选大约2小时。
在方案 6的反应2中，通过在咪唑和极性质子溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下，使XXXI与叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应，而将式XXXI的化合物转化为相应的式XXX的化合物。该反应在大约0℃至大约60℃之间的温度下，优选大约25℃下，进行大约1天至7天，优选1天。
在方案 6的反应3中，通过在1-羟基苯并三唑水合物，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和极性非质子溶剂例如二氯甲烷的存在下，使XXX与下式的化合物反应，
Figure A0180450800391
而将式XXX的化合物转化为相应的式XXIX的化合物。该反应在大约0℃至大约30℃之间的温度下，优选大约25℃下，进行大约1小时至大约24小时，优选大约25小时。
在方案 6的反应4中，通过首先用下式的Dess-Martin高碘烷氧化剂氧化XXIX
Figure A0180450800401
接着用三苯基膦，三乙胺，六氯乙烷和极性非质子溶剂例如二氯甲烷处理这样形成的化合物，而将式XXIX的化合物转化为相应的式XXVII的噁唑化合物。该反应在大约0℃至大约40℃之间的温度下，优选大约25℃下，进行大约5小时至大约24小时，优选大约15小时。
在方案 6的反应5中，通过用三苯基膦，六氯乙烷，三乙胺和极性非质子溶剂例如二氯甲烷处理XXIX，而将式XXIX的化合物转化为相应的式XXVIII的噁唑啉化合物。该反应在大约0℃至大约40℃之间的温度下，优选大约25℃下，进行大约5小时至大约24小时，优选大约15小时。
在方案 6的反应6中，通过用叔丁基铵氟化物处理XXVII而将式XXVII的化合物转化为相应的式VII的化合物。该反应在大约0℃至大约40℃之间的温度下，优选大约25℃下，进行大约1小时至大约24小时，优选大约2小时。
在方案 6的反应7中，根据上面方案6的反应6中描述的方法将式XXVIII的化合物转化为相应的式VIII的化合物。
除非另有说明，上述各反应的压力不是关键的。一般情况下，反应在大约1至约3大气压的压力下进行，优选在周围环境压力下进行(大约1大气压)。
性质呈碱性的式I的化合物能与各种无机和有机酸形成很多种不同的盐。尽管这样的盐一定是对动物施用的药学可接受的，但是经常期望实际上首先从反应混合物中分离出作为药学不可接受的盐的式I的化合物，然后通过用碱性试剂处理而简单地将后者转化为自由碱化合物，并且接着将该自由碱转化为药学可接受酸加成盐。通过在含水溶液介质中或者合适的有机溶剂例如甲醇或乙醇中用基本上当量量的选择的无机酸或有机酸处理碱物质，容易制备本发明的碱化合物的酸加成盐。小心蒸发溶剂，得到期望的固体盐。
用来制备本发明的碱化合物的药学可接受酸加成盐的酸是生成无毒性酸加成盐的那些，所述盐是含有药学可接受阴离子的盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐，酒石酸盐或酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，糖二酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，和pamoate，[即，1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
性质呈酸性的式I的那些化合物能与各种药学可接受阳离子形成碱盐。这样的盐的例子包括碱金属或者碱土金属盐，并且特别是钠盐和钾盐。这些盐都是通过常规方法制备的。用作制备本发明药学可接受碱盐的试剂的化学碱是与这里描述的式I的酸性化合物形成无毒碱盐的那些。这些无毒碱盐包括从这样的药学可接受阳离子例如例如钾，钠，钙和镁等衍生的那些盐。通过用含有期望的药学可接受阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将得到的溶液蒸发至干，优选在减压下蒸发，能够容易地制备这些盐。
或者，通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液与期望的碱金属醇盐一起混合，然后以和上面相同的方式将得到的溶液蒸发至干，也可以制备这些盐。在各种情况下，为了保证反应完全和最大产率，优选使用化学计量量的试剂。
式I的化合物和它们的药学可接受盐(下文也总称为″活性化合物″)是CCR1受体的强拮抗剂。所述活性化合物用于治疗或预防自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎，I型糖尿病(近期发生的)，肠炎，眼神经炎，牛皮癣，多发性硬化，风湿病多肌痛，眼色素层炎，和结节性脉管炎)，急性和慢性炎症疾病(例如骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸困难综合症，局部缺血再灌注损伤，和肾小球性肾炎)，变应性症状(例如哮喘和特应性皮炎)，与炎症相关的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和急性热病性多神经炎)，慢性支气管炎，异体移植，移植组织排异，动脉粥样硬化，再狭窄，HIV感染(辅助受体使用情况)，和肉芽肿疾病(包括肉状瘤，麻风和肺结核)。
根据本领域技术人员公知的方法可以评价本发明化合物的活性。Coligan，J.E.，Kruisbeek，A.M.，Margulies，D.H.，Shevach，E.M.，Strober，W.editors：当代免疫学方法(Current Protocols In Immunology)，6.12.1-6.12.3.(John Wileyand Sons，NY，1991)中可以找到测定CCR1诱导的迁移的认识到的方法的例子。下面详细描述怎样测定抑制迁移的化合物的活性的一个具体的例子。
                       趋化性测试：
使用标准的带有5微米聚碳酸酯滤器的48或96孔Boyden Chambers可以评价化合物抑制各种趋化因子的趋化性的能力。可以在补加有1mg/ml牛血清白蛋白的标准RPMI(BioWhitikkerInc.)组织培养基中制备所有的试剂和细胞。简要地说，将MIP-1α(Peprotech，Inc.，P.O.Box275，Rocky Hill NJ)或者其它试验激动剂放置到Boyden室的下室中。然后应用聚碳酸酯滤器并且固定上室。选择的激动剂的量是确定在该系统中给出最大量趋化性的量(例如对于MIP-1α，1nM应该是合适的)。
然后一式三份向上室加入通过标准技术分离的THP-1细胞(ATCCTIB-202)，初生人单核细胞，或者初生淋巴细胞和各种浓度的试验化合物。应用标准血清学技术可以制备化合物稀释物并且在加给小室之前与细胞混合。
在37摄氏度下温育合适的时间之后(例如对于THP-1细胞是3.5小时，对于初生单核细胞是90分钟)，取出小室，抽吸上室中的细胞，擦拭滤器的上部分，并且根据下面的方法可以测定细胞迁移的数目。
对于THP-1细胞，将小室(Neuroprobe生产的96孔产品)离心从下室推出细胞，并且通过通过染料荧光素二乙酸酯的颜色变化对标准曲线定量测定细胞数。
对于产生人单核细胞或者淋巴细胞，可以用DifQuiK染料(AmericanScientific Products)对过滤器染色，并且用显微镜测定细胞迁移数目。
化合物存在下的细胞迁移数目除以对照孔(没有化合物)中细胞迁移数目。所得的商是化合物的抑制百分率％，然后使用标准作图技术针对使用的化合物的浓度作图。然后利用对试验的所有的浓度的线性拟合分析确定50％抑制点。对于所有的数据点的线性拟合必须使相关系数(R平方)＞90％才被认为是有效测试。
在该项趋化性测试中试验的本发明的所有的化合物具有小于25μM的IC50。
使用一种或多种药学可接受载体以常规方式可以配制本发明的组合物。因此本发明的活性化合物可以配制成用于口服、口腔给药、鼻内给药、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)给药形式或者直肠给药形式或者适合通过吸入或吹入的给药形式。本发明的活性化合物也可以配制为持续释放形式。
对于口服给药，药物组合物可以是例如通过常规方法使用药学可接受赋形剂制备的片剂或者胶囊形式，所述药学可接受赋形剂是例如粘合剂(例如预凝胶化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或者羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖，微晶纤维素或者磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石粉或者硅石)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或者淀粉羟乙酸钠)；或者湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。可以通过本领域公知的方法对片剂包衣。口服给药的液体制剂可以是例如溶液，糖浆或悬浮液形式，或者它们可以以作为使用之前用水或者其它合适的赋形剂勾兑的干燥产物而存在。这样的液体制剂可以用药学可接受添加剂通过常规方法制备，所述添加剂是例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆剂，甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非含水赋形剂(例如杏仁油，油酯或乙醇)；和防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或者山梨酸)。
对于口腔给药，组合物可以是常规方法配制的片剂或锭剂形式。
可以将本发明的活性化合物配制成用于通过注射的肠胃外给药，包括使用常规导管插入术技术或输液。用于注射的制剂可以以单位剂量形式存在，例如在安瓿中或者多剂量容器中，其中加入防腐剂。所述组合物可以采取在油状或含水赋形剂中的悬浮液、溶液或乳状液这样的形式，并且可以含有配制试剂例如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是使用之前用合适的赋形剂例如无菌的没有热原的水重新勾兑的粉末形式。
本发明的活性化合物也可以配制成直肠用组合物，例如栓剂或者停留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质例如可可脂或者其它甘油酯。
对于鼻内给药或者通过吸入给药，本发明的活性化合物适宜以由患者压缩或抽吸从泵喷雾容器中喷出的溶液或悬浮液的形式或者以来自加压容器或者喷雾器的气溶胶喷雾剂形式来输送，使用合适的抛射剂，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟甲烷，二氧化碳或者其它合适的气体。在加压喷雾剂形式下，通过提供输送计量量的阀门可以确定剂量单位。加压容器或者喷雾器可以含有活性化合物溶液或悬浮液。吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒(例如用明胶制成)可以配制成含有本发明的化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
对于平均成年人而言，提出的用于治疗上面指出的症状(例如类风湿性关节炎)口服、肠胃外或口腔给药本发明活性化合物的剂量是每单位剂量0.1-1000毫克活性成份，其可以例如每天给药1-4次。
用于平均成年人治疗上面指出的症状(例如类风湿性关节炎)的喷雾制剂优选这样安排，使得每一计量剂量或者一次喷出的气溶胶含有20微克至1000微克的本发明的化合物。气溶胶的总的日剂量在0.1mg-1000mg范围内。给药可以是一天几次，例如2、3、4或8次，每次给药例如1，2或3剂量。
根据本领域技术人员公知的方法配制用于持续给药的活性物质。在美国专利3,538,214，4,060,598，4,173,626，3,119,742，和3,492,397中可以找到这样的制剂的例子。
本发明的化合物也可以与使用其它治疗物质的治疗结合使用，所述其它治疗物质的治疗是例如T-细胞免疫抑制剂，例如环孢菌素A和FK-506，少量类固醇物质(steroid sparing agent)，例如Cellcept，或者使用常规的抗炎药(例如环加氧酶/脂氧化酶抑制剂)例如替尼达普，阿司匹林，扑热息痛，萘普生和吡罗昔康。
下面的实施例详细说明本发明的化合物的制备。熔点没有校正。NMR数据以每百万的份数表示(δ)并且参考来自样品溶剂(除非另有说明，是氘化氯仿)的氘固定信号(lock signal)。使用的商售试剂没有进一步纯化。THF指四氢呋喃。DMF指N，N-二甲基甲酰胺。色谱法指使用32-63mm硅胶并且在氮气压下(闪式层析法)实施的柱色谱法。在HewlettPackard 5989上利用化学电离作用(铵)，或者在Fisons(或Micro Mass)大气压化学电离(APCI)平台上使用含有0.1％甲酸的乙腈/水的50/50混合物作为离子化试剂，记录低分辨率质谱(LRMS)。室温或周围温度指定为20-25℃。为了方便和使产率最大，所有的不含水的反应都在氮气保护下进行。减压浓缩指使用旋转蒸发器。用来自Beilstein Informationssysteme GmbH(ISBN 3-89536-976-4)的Autonom 2.0 PC-批处理版本对本发明的化合物进行命名。
                          实施例1
喹喔啉-2-甲酸(carboxylic acid)[1-(3-氟-苄基)-2，7-二羟基
          -4-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺
向三氟乙酸3-(5-{2-(3-氟-苯基)-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-2-氧代-四氢呋喃-3-基)-1，1-二甲基-丙酯(212mg，0.378mmol)的甲醇(4mL)溶液加入氨基乙醛二甲缩醛(0.375mL，3.44mM)并且搅拌14天。将反应浓缩，得到粗产物，通过硅胶色层分离法纯化，得到标题化合物(197mg，91％)。
乙酸3-(2，2-二甲氧基-乙基氨基甲酰基)-1-{2-(3-氟-苯基)-1-[(喹 喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-6-羟基-6-甲基-庚酯
向喹喔啉-2-羧酸[4-(2，2-二甲氧基-乙基氨基甲酰基)-1-(3-氟-苄基)-2，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺(192mg，0.336mmol)的吡啶(0.6mL)溶液加入二甲基氨基吡啶(DMAP)(10mg，0.082mmol)和乙酸酐(0.093mL，0.984mmol)。将得到的溶液搅拌3小时之后用二氯甲烷稀释并且用1M盐酸洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色泡沫状物质(198mg，96％)。
乙酸1-{2-(3-氟-苯基)-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-6-羟基 -3-(1H-咪唑-2-基)-6-甲基-庚酯
向乙酸3-(2，2-二甲氧基-乙基氨基甲酰基)-1-{2-(3-氟-苯基)-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-6-羟基-6-甲基-庚酯(150mg，0.245mmol)的乙酸(2mL)溶液加入乙酸铵(1.5g，19.5mmol)。将得到的混合物加热至115℃反应3小时，冷却到室温，并且用乙酸乙酯稀释。然后用饱和的碳酸氢钠水溶液将溶液中和。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物(22.5mg，17％)。
喹喔啉-2-甲酸[1-(3-氟-苄基)-2，7-二羟基-4-(1H-咪唑-2-基)-7- 甲基-辛基]-酰胺
向乙酸1-{2-(3-氟-苯基)-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-6-羟基-3-(1H-咪唑-2-基)-6-甲基-庚酯(32mg，0.058mmol)的甲醇(1mL)溶液加入碳酸钾(100mg，0.724mmol)。将得到的溶液搅拌2小时之后浓缩。将粗产物溶解于二氯甲烷和水的混合物中。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物(32mg，＞100％)。
用类似于实施例1中描述的方法制备实施例2-15的标题化合物。
Figure A0180450800471
                        实施例16
喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-7-氟-2-羟基-7-甲基-4-(4H-[1，2，4]三唑
                    -3-基)-辛基]-酰胺
乙酸3-氨基甲酰基-6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)- 氨基]-乙基}-庚酯
向喹喔啉-2-羧酸(1-苄基-4-氨基甲酰基-7-氟-2-羟基-7-甲基-辛基)-酰胺(1.01g，2.14mmol)的吡啶(4mL)溶液加入二甲基氨基吡啶(DMAP)(65mg，0.533mmol)和乙酸酐(0.400mL，4.23mmol)。将得到的溶液搅拌2小时之后用二氯甲烷稀释并且用1M盐酸洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色泡沫状物质(1.16g，＞100％)。
乙酸3-(二甲基氨基亚甲基-氨基甲酰基)-6-氟-6-甲基-1-{2-苯基 -1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-庚酯
将乙酸3-氨基甲酰基-6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-庚酯(522mg，1.03mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(2mL)溶液加热至50℃反应2小时，冷却至室温并且用二氯甲烷和水稀释。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色泡沫状物质(580mg，100％)。
乙酸6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙 基}-3-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-庚酯
向乙酸3-(二甲基氨基亚乙基-氨基甲酰基)-6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-庚酯(580mg，1.03mmol)的乙酸(2.5mL)溶液加入肼(35wt.％水溶液，0.040mL)。将得到的溶液加热至50℃反应4小时，冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，并且用饱和的碳酸氢钠水溶液中和。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色泡沫状物质(580mg，＞100％)。
喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-7-氟-2-羟基-7-甲基-4-(4H-[1，2，4]三唑 -3-基)-辛基]-酰胺
向乙酸6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-3-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-庚酯(575mg，1.08mmol)的甲醇(10mL)溶液加入碳酸钾(276mg，2.00mmol)，搅拌5小时，并且浓缩。粗产物溶解于乙酸乙酯和水。然后有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物(459mg，87％)。
用类似于实施例16中描述的方法制备实施例17-18的标题化合物。
Figure A0180450800502
                          实施例19
喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-7-氟-2-羟基
                   -7-甲基-辛基]-酰胺
喹喔啉-2-羧酸[1-苄基-4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-7-氟-2-羟基 -7-甲基-辛基]-酰胺
-10℃下向乙二胺(0.040mL，0.598mmol)的甲苯(2mL)溶液加入三甲基铝(2.0M己烷中，0.300mL，0.600mmol)并且搅拌15分钟。然后加入喹喔啉-2-甲酸{1-[4-(3-氟-3-甲基-丁基)-5-氧代四氢-呋喃-2-基]-2-苯基-乙基}-酰胺(250mg，0.556mmol)的甲苯(3mL)溶液，并且将反应温热至室温后加热至回流反应3小时。将反应冷却至室温并且小心地用水(1mL)终止反应。用二氯甲烷和甲醇稀释该溶液后过滤，用甲醇洗涤滤液。浓缩有机物，并且通过在硅胶上进行色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(74mg，17％)。
用类似于实施例19中描述的方法制备实施例20-21的标题化合物。
Figure A0180450800511
                          实施例22
喹喔啉-2-甲酸[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-苄基-7-氟-2-
                  羟基-7-甲基-辛基]-酰胺
喹喔啉-2-甲酸(1-苄基-7-氟-4-肼基羰基-2-羟基-7-甲基-辛基]-酰 胺
向喹喔啉-2-甲酸(1-[4-(3-氟-3-甲基-丁基)-5-氧代-四氢-呋喃-2-基]-2-苯基-乙基}-酰胺(220mg，0.489mmol)的甲醇(5mL)溶液加入过量肼(0.500mL)并且搅拌18小时。将反应物浓缩，得到标题化合物(222mg，94％)。
喹喔啉-2-甲酸[4-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-苄基-7-氟-2- 羟基-7-甲基-辛基]-酰胺
向喹喔啉-2-甲酸(1-苄基-7-氟-4-肼基羰基-2-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺(110mg，0.228mmol)的二噁烷(0.5mL)和水(0.5mL)的溶液加入溴化氰(31mg，0.296mmol)和碳酸氢钾(31mg，0.310mmol)。将反应物加热至回流反应1小时后冷却到室温。通过加入苯(5mL)去除二噁烷/水并且浓缩(2x)。将残留固体溶解于乙酸乙酯和水。分离各层并且用乙酸乙酯萃取含水层。合并的有机物用硫酸钠干燥并且浓缩。用乙酸乙酯，己烷和甲醇将粗产物重结晶，得到标题化合物(64mg，55％)。
用类似于实施例22中描述的方法制备实施例23-33的标题化合物。
                          实施例34
喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-7-氟-2-羟基-7-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢
             -[1，3，4]噁二唑-2-基)-辛基]-酰胺 喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-7-氟-2-羟基-7-甲基-4-(5-氧代-4，5-二氢 -[1，3，4]噁二唑-2-基)-辛基]-酰胺
0℃下向喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-7-氟-4-肼基羰基-2-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺(62mg，0.129mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液加入三乙胺(0.018，0.129mmol)，加入羰基二咪唑(23mg，0.142mmol)。使反应温热至室温，并且在用乙酸乙酯(10mL)和己烷(2mL)稀释之前共搅拌20小时。用饱和氯化铵水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液，和饱和氯化钠水溶液洗涤混合物。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物(54mg，82％)。
用类似于实施例34中描述的方法制备实施例35-36的标题化合物。
                          实施例37
喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-7-氟-2-羟基-7-
                      甲基-辛基]-酰胺 2-(3-氟-3-甲基-丁基)-4-羟基-6-苯基-5-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-己 酸
向喹喔啉-2-甲酸{1-[4-(3-氟-3-甲基-丁基)-5-氧代-四氢-呋喃-2-基]-2-苯基-乙基}-酰胺(4g，8.90mmol)的四氢呋喃溶液加入氢氧化锂(1M水溶液，28mL)并且搅拌2小时。然后浓缩反应液，并且从苯中浓缩(2x)，得到标题化合物(4.2g，100％)。
4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3-氟-3-甲基-丁基)-6-苯基 -5-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-己酸
向2-(3-氟-3-甲基-丁基)-4-羟基-6-苯基-5-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-已酸(1.63g，3.49mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.2g，20.9mmol)和咪唑(2.9g，41.9mmol)。将反应物搅拌4天之后用甲醇终止反应，并且再搅拌0.5小时。用乙醚和水稀释该溶液。有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物(784mg，39％)。
喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7-氟 -4-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-7-甲基-辛基]-酰胺
向4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3-氟-3-甲基-丁基)-6-苯基-5-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-己酸(515mg，0.885mmol)的二氯甲烷溶液加入乙醇胺(0.080mL，1.33mmol)，1-羟基苯并三唑(215mg，1.59mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(288mg，1.50mmol)和三乙胺(0.247mL，1.77mmol)。将得到的溶液搅拌17小时之后，用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤之后用饱和氯化钠水溶液洗涤。然后有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物(343mg，62％)。
喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-(4，5-二 氢-噁唑-2-基)-7-氟-7-甲基-辛基]-酰胺
向喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7-氟-4-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-7-甲基-辛基]-酰胺(100mg，0.160mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液加入三苯基膦(63mg，0.240mmol)，六氯乙烷(57mg，0.240mmol)，和三乙胺(0.045mL，0.320mmol)。将反应物搅拌2小时之后直接在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物(72.5mg，75％)。
喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-7-氟-2-羟基-7- 甲基-辛基]-酰胺
向喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-7-氟-7-甲基-辛基]-酰胺(41mg，0.068mmol)的四氢呋喃(0.70mL)溶液加入三(二甲基氨基)硫(三甲基甲硅烷基)二氟化物(56mg，0.203mmol)。将反应物搅拌1小时之后用甲醇终止反应，并且浓缩。在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物(27.8mg，84％)。
用类似于实施例37中描述的方法制备实施例38-49的标题化合物。
                          实施例50
喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-7-氟-2-羟基-7-甲基-4-噁唑-2-基-辛基]-
                           酰胺
喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7-氟-7-甲 基-4-(2-氧代-乙基氨基甲酰基)-辛基]-酰胺
向喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7-氟-4-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-7-甲基-辛基]-酰胺(250mg，0.400mmol)的二氯甲烷溶液加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮[Dess-Martin高碘烷](340mg，0.800mmol)。将反应物搅拌2小时之后用乙醚稀释并且用饱和的硫代硫酸钠：碳酸氢钠的1∶1混合物终止。分离各层并且用乙酸乙酯萃取含水层。合并的有机物用饱和的硫代硫酸钠：碳酸氢钠的1∶1混合物、水、和饱和氯化钠洗涤。然后有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物(233mg，94％)。
喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7-氟-7-甲 基-4-噁唑-2-基-辛基]-酰胺向喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7-氟-7-甲基-4-(2-氧代-乙基氨基甲酰基)-辛基]-酰胺(230mg，0.369mmol)的二氯甲烷(3.5mL)溶液加入三苯基膦(145mg，0.554mmol)，六氯乙烷(131mg，0.554mmol)和三乙胺(0.103mL，0.739mmol)。将反应物搅拌16小时之后浓缩。在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物(137mg，62％)。
喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-7-氟-2-羟基-7-甲基-4-噁唑-2-基-辛基]- 酰胺
向喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-7-氟-7-甲基-4-噁唑-2-基-辛基]-酰胺(133mg，0.220mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液加入三(二甲基氨基)硫(三甲基甲硅烷基)二氟化物(180mg，0.660mmol)。将反应物搅拌1小时之后用甲醇终止并且浓缩。在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物(73mg，68％)。
用类似于实施例50中描述的方法制备实施例51-61的标题化合物。
Figure A0180450800602
                            实施例62
   喹喔啉-2-甲酸[4-苯磺酰基-1-苄基-2-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺
(4-苯磺酰基-1-苄基-2-羟基-7-甲基-辛基)-氨基甲酸苄酯
向冷却到-78℃的3.0当量的(4-甲基-戊烷-1-磺酰基)-苯(事先根据Gaoni，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1982，47，2564制备)的四氢呋喃溶液加入3.0当量的正丁基锂并且搅拌30分钟。然后滴加一当量的(1-环氧乙烷基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸苄酯(事先根据Kaldor，等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1997，p.3979制备)的THF溶液，并且将反应物搅拌1.5小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并且温热至室温。标准水后处理并且萃取之后浓缩，并且用硅胶色谱法获得标题化合物。
2-氨基-5-苯磺酰基-8-甲基-1-苯基-壬-3-醇
向(4-苯磺酰基-1-苄基-2-羟基-7-甲基-辛基)-氨基甲酸苄酯的乙醇溶液加入10摩尔％氢氧化钯/炭。然后混合物在50psi氢气下在Parr振荡器上摇动大约18h。过滤出催化剂并且将溶液浓缩，得到标题化合物。
喹喔啉-2-羧酸[4-苯磺酰基-1-苄基-2-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺
向1当量2-氨基-5-苯磺酰基-8-甲基-1-苯基-壬-3-醇的二氯甲烷溶液加入1.05当量各2-喹喔啉甲酸，N-甲基吗啉，和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基uronium六氟磷酸盐。反应混合物在室温下搅拌18小时。标准水后处理并且萃取之后浓缩，并且用硅胶色谱法获得标题化合物。
用类似于实施例62中描述的方法制备实施例63-72的标题化合物。
                           实施例73
喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-7-氟-2-羟基-7-甲基-4-硫代氨基甲酰基-辛
                           基]-酰胺
乙酸6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-3- 硫代氨基甲酰基-庚酯
向冷却到0℃的1.0当量的乙酸3-氨基甲酰基-6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-庚酯的四氢呋喃溶液滴加入0.5当量的Lawesson’s试剂。使黄色悬浮液温热至室温并且搅拌大约5小时。将反应混合物浓缩至干，然后通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-7-氟-2-羟基-7-甲基-4-硫代氨基甲酰基-辛 基]-酰胺
向1.0当量的乙酸6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-3-硫代氨基甲酰基-庚酯的甲醇溶液加入2.0当量的碳酸钾，搅拌大约5小时并且浓缩。粗产物溶解于乙酸乙酯和水。然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物。
用类似于实施例73中描述的方法制备实施例74-76的标题化合物。
Figure A0180450800652
                           实施例77
喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-carbamimidoyl-7-氟-2-羟基-7-甲基-辛
                           基]-酰胺
乙酸3-carbamimidoyl-6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰 基)-氨基]-乙基}-庚酯
向乙酸6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-3-硫代氨基甲酰基-庚酯的丙酮溶液加入过量碘甲烷。然后将反应物回流大约2小时，然后冷却并浓缩。将粗产物溶解于饱和氨的甲醇溶液中并且搅拌大约15小时。反应混合物浓缩至干，然后通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-carbamimidoyl-7-氟-2-羟基-7-甲基-辛 基]-酰胺
向1.0当量的乙酸3-carbamimidoyl-6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-乙基}-庚酯的甲醇溶液加入2.0当量的碳酸钾，搅拌大约5小时并且浓缩。粗产物溶解于乙酸乙酯和水。然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行色谱法，得到标题化合物。
用类似于实施例77中描述的方法制备实施例78-80的标题化合物。
Figure A0180450800672
                          实施例81
喹喔啉-2-甲酸[4-(乙酰基亚氨基-氨基-甲基)-1-苄基-7-氟-2-羟基
                    -7-甲基-辛基]-酰胺
喹喔啉-2-甲酸[4-(乙酰基亚氨基-氨基-甲基)-1-苄基-7-氟-2-羟基 -7-甲基-辛基]-酰胺
向1.0当量的喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-carbamimidoyl-7-氟-2-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺的二氯甲烷溶液加入1.0当量的三乙胺之后加入1.0当量的乙酰氯。反应物在室温下搅拌大约5小时。标准水后处理并且萃取之后浓缩，并且硅胶色谱法获得标题化合物。
用类似于实施例81中描述的方法制备实施例82-86的标题化合物。
Figure A0180450800682
Figure A0180450800691
                          实施例87
喹喔啉-2-甲酸[4-(氨基-甲磺酰基亚氨基-甲基)-1-苄基-7-氟-2-羟
                   基-7-甲基-辛基]-酰胺
喹喔啉-2-甲酸[4-(氨基-甲磺酰基亚氨基-甲基)-1-苄基-7-氟-2-羟 基-7-甲基-辛基]-酰胺
向1.0当量的喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-carbamimidoyl-7-氟-2-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺的二氯甲烷溶液加入1.0当量的三乙胺之后加入1.0当量的甲磺酰氯。反应物在室温下搅拌大约5小时。标准水后处理并且萃取之后浓缩，并且硅胶色谱法获得标题化合物。
用类似于实施例87中描述的方法制备实施例88-94的标题化合物。
Figure A0180450800693
Figure A0180450800701
                          实施例95
喹喔啉-2-甲酸[4-(氰基亚氨基-氨基-甲基)-1-苄基-7-氟-2-羟基
                   -7-甲基-辛基]-酰胺
喹喔啉-2-甲酸[4-(氰基亚氨基-氨基-甲基)-1-苄基-7-氟-2-羟基 -7-甲基-辛基]-酰胺
向1.0当量的喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-carbamimidoyl-7-氟-2-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺的二氯甲烷溶液加入1.0当量的溴化氰。反应物在室温下搅拌大约15小时。标准水后处理并且萃取之后浓缩，并且硅胶色谱法获得标题化合物。
用类似于实施例95中描述的方法制备实施例96-98的标题化合物。
Figure A0180450800712

Claims (38)

1.下式的化合物
或者其药学可接受盐；其中
R1是任选地被独立地选自下面的一个或多个取代基取代的(C2-C9)杂芳基：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
R2是苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，(C3-C10)环烷基-(CH2)m-，(C1-C6)烷基或者(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-，其中m是0-4的整数；其中所述苯基-(CH2)m-，萘基-(CH2)m-，(C3-C10)环烷基-(CH2)m-或者(C2-C9)杂芳基-(CH2)m-基团的各苯基，萘基，(C3-C10)环烷基或者(C2-C9)杂芳基部分可以任选地被选自下面的一个或多个取代基取代：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，苯氧基，苄氧基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
R3氢原子，氘原子，(C1-C10)烷基，(C3-C10)环烷基-(CH2)n-，(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-，(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-或者芳基-(CH2)n-；其中n是0-6的整数；
其中所述R3(C1-C10)烷基可以任选地被独立地选自下面的一个或多个取代基取代：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-1，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；并且其中所述(C1-C10)烷基中任何碳-碳单键都可以任选地被碳-碳双键置换；
其中所述R3(C3-C10)环烷基-(CH2)n-基团的(C3-C10)环烷基部分可以任选地被独立地选自下面的一个至三个取代基取代：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
其中所述R3(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂环烷基部分可以含有独立地选自氮原子，硫原子，氧原子，＞S(＝O)，＞SO2或者＞NR6的一至三个杂原子，其中所述(C2-C9)杂环烷基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂环烷基部分可以任选地在能形成另外的键的任何成环碳原子上被独立地选自下面的一个取代基取代：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
其中所述R3(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂芳基部分可以含有一个至三个独立地选自氮原子，硫原子或氧原子的杂原子，其中所述(C2-C9)杂芳基-(CH2)n-基团的(C2-C9)杂芳基部分可以任选地在能形成另外的键的任何成环碳原子上被选自下面的一个取代基取代：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；和
其中所述R3芳基-(CH2)n-基团的所述芳基部分是任选被取代的苯基或萘基，其中所述苯基和萘基可以任选地被独立地选自下面的一个至三个取代基取代：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
或者R3和与其连接的碳原子形成五至七元碳环，其中所述五元碳环的任何碳原子可以任选地被选自下面的一个取代基取代：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子(优选一至三个氟原子)取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子(优选一至三个氟原子)取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；其中所述五至七元碳环的碳-碳键之一可以任选地与任选被取代的苯基环稠合，其中所述取代基可以独立地选自：氢原子，氘原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子(优选一至三个氟原子)取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子(优选一至三个氟原子)取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；和
R4是(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，R5R6N-磺酰基或者下式的基团
其中R5是氢原子，氘原子，(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羟基-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-(CH2)p-，(C2-C9)杂环烷基-(CH2)p-，(C2-C9)杂芳基-(CH2)p-，苯基-(CH2)p-，或者萘基-(CH2)p-，其中p是0-4的整数；其中所述(C2-C9)杂环烷基-(CH2)p-，(C2-C9)杂芳基-(CH2)p-，苯基-(CH2)p-，或者萘基-(CH2)p-的所述(C2-C9)杂环烷基，(C2-C9)杂芳基，苯基和萘基可以任选地在能支持另外一个键的任何成环碳原子上被选自下面的一个取代基取代：氢原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
或者R5和R6与它们连接的氮原子一起形成(C2-C9)杂环烷基，其中所述(C2-C9)杂环烷基中的任何成环原子可以任选地被选自下面的一个取代基取代：氢原子，卤原子，CN，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基，羟基-(C1-C6)烷基，任选被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-，H(O＝C)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(O＝C)-，(C1-C6)烷基(O＝C)-(C1-C6)烷基，NO2，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-，H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基，H(O＝C)-NH-，(C1-C6)烷基(C＝O)-NH，(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-(S＝O)-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，H2N-SO2-，H2N-SO2-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基HN-SO2-(C1-C6)烷基，[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基，CF3SO3-，(C1-C6)烷基-SO3-，苯基，(C3-C10)环烷基，(C2-C9)杂环烷基，和(C2-C9)杂芳基；
R6是氢原子，氘原子，(C1-C6)烷基或者氨基；
X是NR7或者S其中R7和上文R4的定义一样；并且
前提是当R4是五元杂环时，R2或者R3之一一定被除下面基团之外的一个官能团取代：(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2氨基，氨基(C1-C6)烷基，苯并呋喃基，吲哚基，氮杂环烷基，氮杂双环烷基或者苯并哌啶基。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述式I的化合物具有下式精确的立体化学结构
其中R1，R2，R3，R4和R5如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是任选被取代的吡唑并[3，4-b]吡啶基，噌啉基，吡啶基，6，7-二氢-5H-[1]吡啶基，苯并噻唑基，吲哚基，吡嗪基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并[b]苯硫基，萘基，喹喔啉基，异喹啉基，5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基或者喹啉基。
4.根据权利要求2的化合物，其中R1是任选被取代的吡唑并[3，4-b]吡啶基，噌啉基，吡啶基，6，7-二氢-5H-[1]吡啶基，苯并噻唑基，吲哚基，吡嗪基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并[b]苯硫基，萘基，喹喔啉基，异喹啉基，5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基或者喹啉基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1是任选被取代的吡唑[3，4-b]吡啶-5-基，噌啉-4-基，吡啶-2-基，6，7-二氢-5H-[1]吡啶-3-基，苯并噻唑-2-基，吲哚-2-基，吡嗪-2-基，苯并咪唑-2-基，苯并呋喃-2-基，苯并[b]苯硫-2-基，萘-2-基，喹喔啉-2-基，喹喔啉-6-基，异喹啉-1-基，异喹啉-3-基，异喹啉-4-基，5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基或者喹啉-6-基。
6.根据权利要求2的化合物，其中R1是任选被取代的吡唑[3，4-b]吡啶-5-基，噌啉-4-基，吡啶-2-基，6，7-二氢-5H-[1]吡啶-3-基，苯并噻唑-2-基，吲哚-2-基，吡嗪-2-基，苯并咪唑-2-基，苯并呋喃-2-基，苯并[b]苯硫-2-基，萘-2-基，喹喔啉-2-基，喹喔啉-6-基，异喹啉-1-基，异喹啉-3-基，异喹啉-4-基，5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基或者喹啉-6-基。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1是任选被取代的喹喔啉-2-基，喹喔啉-6-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基或者喹啉-6-基。
8.根据权利要求2的化合物，其中R1是任选被取代的喹喔啉-2-基，喹喔啉-6-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基或者喹啉-6-基。
9.根据权利要求1的化合物，其中R2是任选被取代的苄基。
10.根据权利要求2的化合物，其中R2是任选被取代的苄基。
11.根据权利要求3的化合物，其中R2是任选被取代的苄基。
12.根据权利要求4的化合物，其中R2是任选被取代的苄基。
13.根据权利要求5的化合物，其中R2是任选被取代的苄基。
14.根据权利要求6的化合物，其中R2是任选被取代的苄基。
15.根据权利要求7的化合物，其中R2是任选被取代的苄基。
16.根据权利要求8的化合物，其中R2是任选被取代的苄基。
17.根据权利要求1的化合物，其中R3是任选被取代的(C1-C10)烷基或者(C3-C10)环烷基-(CH2)n-。
18.根据权利要求2的化合物，其中R3是任选被取代的(C1-C10)烷基或者(C3-C10)环烷基-(CH2)n-。
19.根据权利要求6的化合物，其中R3是任选被取代的(C1-C10)烷基或者(C3-C10)环烷基-(CH2)n-。
20.根据权利要求8的化合物，其中R3是任选被取代的(C1-C10)烷基或者(C3-C10)环烷基-(CH2)n-。
21.根据权利要求1的化合物，其中R3是任选被取代的正丁基，叔丁基，异丁基，正戊基，2-甲基-戊基，环戊基，或环己基。
22.根据权利要求2的化合物，其中R3是任选被取代的正丁基，叔丁基，异丁基，正戊基，2-甲基-戊基，环戊基，或环己基。
23.根据权利要求6的化合物，其中R3是任选被取代的正丁基，叔丁基，异丁基，正戊基，2-甲基-戊基，环戊基，或环己基。
24.根据权利要求8的化合物，其中R3是任选被取代的正丁基，叔丁基，异丁基，正戊基，2-甲基-戊基，环戊基，或环己基。
25.根据权利要求1的化合物，其中R3被氟或羟基取代。
26.根据权利要求2的化合物，其中R3被氟或羟基取代。
27.根据权利要求1的化合物，其中R3是4，4-二氟-环己基甲基，2-氟-2-甲基-丁基，异丁基，或者1-羟基-环己基。
28.根据权利要求2的化合物，其中R3是4，4-二氟-环己基甲基，2-氟-2-甲基-丁基，异丁基，或者1-羟基-环己基。
29.根据权利要求6的化合物，其中R3是4，4-二氟-环己基甲基，2-氟-2-甲基-丁基，异丁基，或者1-羟基-环己基。
30.根据权利要求8的化合物，其中R3是4，4-二氟-环己基甲基，2-氟-2-甲基-丁基，异丁基，或者1-羟基-环己基。
31.根据权利要求16的化合物，其中R3是4，4-二氟-环己基甲基，2-氟-2-甲基-丁基，异丁基，或者1-羟基-环己基。
32.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-4(R)-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-2(S)，7-二羟基-4(R)-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)-羟基-4(R)-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-4(R)-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-4(R)-氨磺酰-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-2(S)，7-二羟基-7-甲基-4(R)-氨磺酰-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-氨磺酰-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-氨磺酰-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨磺酰-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-2(S)，7-二羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨磺酰-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[(S)-(3-氟-苄基)-2(S)，7-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨磺酰-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-4(R)-甲基氨磺酰-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)，-7-氟-苄基]-2(S)-羟基-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-2(S)，7-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-7-氟-1(S)-(3-氟-苄基)-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-7-氟-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氟-苄基-4(R)-(4-氟-1H-咪唑-2-基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-4(R)-(4-氟-1H-咪唑-2-基)-2(S)，7-二羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1(S)-(3-氟-苄基)-4(R)-(4-氟-1H-咪唑-2-基)-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺；和
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-苄基-7-氟-4(R)-(4-氟-1H-咪唑-2-基)-2(S)-羟基-7-甲基-辛基]-酰胺。
33.一种用于治疗或预防选自哺乳动物自身免疫疾病、急性和慢性炎症疾病、变应性症状、与炎症相关的感染、病毒、慢性支气管炎、异体移植、移植组织排异、动脉粥样硬化、再狭窄、HIV感染和肉芽肿疾病的疾病或症状的药物组合物，其含有有效治疗或预防这些疾病或症状量的权利要求1的化合物和药学可接受载体。
34.一种用于治疗或预防哺乳动物疾病或症状的药物组合物，所述疾病或症状可以通过抑制与受体CCR1结合的MIP-1α而治疗或预防，其含有有效治疗或预防这些疾病和症状量的权利要求1的化合物或者其药学可接受盐和药学可接受载体。
35.一种治疗或预防选自哺乳动物自身免疫疾病，急性和慢性炎症疾病、变应性症状、与炎症相关的感染、病毒、慢性支气管炎、异体移植、移植组织排异、动脉粥样硬化、再狭窄、HIV感染和肉芽肿疾病的疾病或症状的方法，包括对需要这样的治疗或预防的哺乳动物施用有效治疗或预防这些疾病或症状量的权利要求1的化合物或者其药学可接受盐。
36.一种治疗或预防哺乳动物疾病或症状的方法，所述疾病或症状可以通过拮抗哺乳动物CCR1受体而治疗或预防，包括对需要这样的治疗或预防的哺乳动物施用有效治疗或预防这些疾病或症状量的权利要求1的化合物或者其药学可接受盐。
37.一种用于治疗或预防选自哺乳动物自身免疫疾病、急性和慢性炎症疾病、变应性症状、与炎症相关的感染、病毒，慢性支气管炎、异体移植、移植组织排异、动脉粥样硬化、再狭窄、HIV感染和肉芽肿疾病的疾病或症状的药物组合物，其含有CCR1受体拮抗有效量的权利要求1的化合物或者其药学可接受盐以及药学可接受载体。
38.一种用于治疗或预防哺乳动物疾病或症状的药物组合物，所述疾病或症状可以通过拮抗CCR1受体而治疗或预防，其含有CCR1受体拮抗有效量的权利要求1的化合物或者其药学可接受盐以及药学可接受载体。
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