HRP20020638A2 - Heterocyclic amide derivatives - Google Patents

Heterocyclic amide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20020638A2
HRP20020638A2 HRP20020638A HRP20020638A2 HR P20020638 A2 HRP20020638 A2 HR P20020638A2 HR P20020638 A HRP20020638 A HR P20020638A HR P20020638 A2 HRP20020638 A2 HR P20020638A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
optionally substituted
methyl
fluoro
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Frank Brown
Christopher Stanley Poss
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20020638A2 publication Critical patent/HRP20020638A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Pozadina izuma
Ovaj izum se odnosi na nove derivate heksanske kiseline, postupke uporabe i farmaceutske pripravke koji ih sadržavaju.
Spojevi izuma su potentni i selektivni inhibitori MIP-1α koji se vežu na njegov receptor CCR1 koji se nalazi u inflamatornim i imunomodulatornim stanicama (najčešće leukocitima i limfocitima). CCR1 receptor se također ponekad označava kao CC-CKR1 receptor. Ti spojevi također inhibiraju pomoću MIP-1α (i srodne kemokine za koje se pokazalo da interagiraju s CCR1 (npr. RANTES i MCP-3)) induciranu kemotaksiju THP-1 stanica i humanih leukocita, te su potencijalno pogodni za liječenje ili prevenciju autoimunih bolesti (kao što su reumatoidni artritis, dijabetes tip I (koji se nedavno pojavio), upala mjehura, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, polimijalgija reumatika, uveitis, te vaskulitis), akutnih i kroničnih inflamatornih stanja (kao što su osteoartritis, respiratorni distres sindrom kod odraslih, respiratorni distres sindrom kod djece, ishemija, povreda kod ponovljenog davanja infuzije, te glomerulonefritis), alergijskih stanja (kao što je astma i atopijski dermatitis), infekcija povezanih s upalom (kao što je virusna upala (uključujući gripu i hepatitis) te Guilian-Barre), kroničnog bronhitisa, ksenotransplantacije, odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronični i akutno), ateroskleroze, restenoze, HIV-a (uporaba koreceptora), te granulomatoznih bolesti (uključujući sarkoidozu, lepru i tuberkulozu).
MIP-1α i RANTES su topljivi kemotaktički peptidi (kemokini) koji proizvode inflamatorne stanice, posebice CD8+ limfocite, polimorfonuklearne leukocite (PMNs) i makrofage, J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995). Ti kemokini djeluju tako da induciraju migraciju i aktivaciju ključnih inflamatornih i imunomodulatornih stanica. Povišene razine kemokina dobivene su u sinovijalnoj tekućini kod pacijenta s reumatoidnim artritisom, kod pacijenata s kroničnim odbacivanjem transplantiranog tkiva, te u nazalnom sekretu kod pacijenata s alergijskim rinitisom nakon izlaganja alergenima (Teran, i suradnici, J. Immunol., 1806-1812 (1996), te Kuna i suradnici, J. Allergy Clin, Immunol. 321 (1994)). Antitijela koja interferiraju s interakcijom kemokin/receptor putem neutralizacije MIP-1α ili prekidanja gena omogućile su direktni dokaz za ulogu MIP-1α i RANTES kod bolesti limitirajući nastajanje monocita i CD8+ limfocita (Smith i suradnici, J. Immunol, 153, 4704 (1994), te Cook i suradnici, Science, 269, 1583 (1995)). Ovi podaci zajedno upućuju da bi CCR1 antagonisti mogli biti učinkoviti za liječenje nekoliko bolesti baziranih na imunitetu. Opisani spojevi su potentni i selektivni antagonisti CCR1.
Bit izuma
Ovaj izum odnosi se na spojeve formule
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; gdje je R1 (C2-C9) heteroaril eventualno supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine vodik, deuterij, halogeni, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-(C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)-[N(C1-C6)alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilHN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril;
R2 je fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, (C3-C10)cikloalkil-(CH2)m-, (C1-C6)alkil ili (C2-C9)heteroaril-(CH2)m-, gdje je m cijeli broj od nula do četiri; te gdje svaka od navedenih fenilnih, naftilnih, (C3-C10)cikloalkilnih ili (C2-C9) heteroarilnih skupina navedenih fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, (C3-C10)cikloalkil-(CH2)m-, ili (C2-C9)heteroaril-(CH2)m- grupa može eventualno biti supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine vodik, deuterij, halogeni, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituirani s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O), HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-( C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-( C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)-[N(C1-C6)alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-( C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, fenoksi, benziloksi, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9) heteroaril;
R3 je vodik, deuterij, (C1-C10)alkil, (C3-C10)cikloalkil-(CH2)n-, (C2-C9)heterocikloalkil-(CH2)n-, (C2-C9)heteroaril-(CH2)n- ili aril-(CH2)n-; gdje n je cijeli broj od jedan do šest;
gdje navedena R3 (C1-C10)alkilna skupina može eventualno biti supstituirana s jednim ili više supstituenata, neovisno odabranih iz skupine koju čine vodik, deuterij, halo, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N (C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-( C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)[N(C1-C6)alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkil-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril; te gdje se bilo koja od jednostrukih veza ugljik-ugljik navedenog (C1-C10) alkila može eventualno zamijeniti dvostrukom vezom ugljik-ugljik;
gdje (C3-C10)cikloalkilna jedinica navedene R3 (C3-C10)cikloalkil-(CH2)n- skupine može eventualno biti supstituirana s jednim do tri supstituenta neovisno odabranih iz skupine koju čine skupina vodik, deuterij, halogeni, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6)alkil, (C1-C6) alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil (C=O)-O-(C1-C6)alkil, H (O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-(C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O)[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)-[N(C1-C6)alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9) heteroaril;
gdje (C2-C9)heterocikloalkilna jedinica navedene R3 (C2-C9)heterocikloalkilne-(CH2)n- skupine može sadržavati od jednog do tri heteroatoma neovisno odabranih iz skupine koju čine dušik, sumpor, kisik, >S(=O), >SO2 ili >NR6, gdje navedena (C2-C9)heterocikloalkilna jedinica navedene (C2-C9)heterocikloalkil-(CH2)n- skupine može eventualno biti supstituirana na bilo kojem ugljikovom atomu iz prstena koji može formirati dodatnu vezu sa supstituentom neovisno odabranim iz skupine koju čine vodik, deuterij, halogeni, CN, (C1-C6) alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil (C=O)-O-( C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-( C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-(C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)-[N(C1-C6)alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilHN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril;
gdje (C2-C9)heteroarilna jedinica navedene R3 (C2-C9)heteroaril-(CH2)n- skupine može sadržavati od jednog do tri heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koju čine dušik, sumpor ili kisik, te gdje navedena (C2-C9)heteroaril jedinica navedene (C2-C9)heteroaril-(CH2)n- skupine može eventualno biti supstituirana na bilo kojem ugljikovom atomu iz prstena koji može formirati dodatnu vezu sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine vodik, deuterij, halo, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-( C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)[N(C1-C6) alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkilSO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril;
te gdje je navedena arilna jedinica navedene R3 aril(CH2)n- skupine eventualno supstituirani fenil ili naftil, gdje navedeni fenil i naftil mogu eventualno biti supstituirani s jednim do tri supstituenta neovisno odabrana iz skupine koju čine vodik, deuterij, halo, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-(C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)[N(C1-C6) alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkilSO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril;
ili R3 i ugljik na koji je vezan formiraju petero- do sedmeročlani karbociklički prsten, gdje bilo koji od ugljikovih atoma navedenog peteročlanog karbocikličkog prstena može eventualno biti supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine vodik, deuterij, halo, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-(C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)[N(C1-C6) alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkilSO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril;
gdje jedna od veza ugljik-ugljik navedenog peteročlanog do sedmeročlanog karbocikličkog prstena može eventualno biti spojena na eventualno supstituirani fenilni prsten, gdje navedeni supstituenti mogu biti neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, deuterij, halo, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-(C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)[N(C1-C6) alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkilSO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril;
te R4 je (C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil, R5R6N-sulfonil ili skupina formule
[image]
gdje je R5 vodik, deuterij, (C1-C6)alkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-(CH2)p-, (C2-C9)heterocikloalkil-(CH2)p-, (C2-C9)heteroaril-(CH2)p-, fenil-(CH2)p-, ili naftil-(CH2)p-, gdje je p cijeli broj od nula do četiri; gdje navedena (C2-C9)heterocikloalkilna, (C2-C9)heteroarilna, fenilna i naftilna skupina navedenog (C2-C9)heterocikloalkila-(CH2)p-, (C2-C9)heteroarila-(CH2)p-, fenila-(CH2)p-, ili naftila-(CH2)p- mogu eventualno biti supstituirane na bilo kojem atomu prstena koji može stvarati dodatnu vezu sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine vodik, deuterij, halo, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-(C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)[N(C1-C6) alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkilSO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril;
ili R5 i R6 zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani formiraju (C2-C9)heterocikloalkilnu skupini, gdje bilo koji od atoma iz prstena navedene (C2-C9)heterocikloalkilne skupine može eventualno biti supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine vodik, deuterij, halo, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-(C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)[N(C1-C6) alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkilSO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril;
R6 je vodik, deuterij, (C1-C6)alkil ili amino;
X je NR7 ili S, gdje je R7 definiran kao R4 u gornjem dijelu; te
uz uvjet da je R4 peteročlana heterociklička skupina, ili R2 ili R3 moraju biti supstituirani s funkcionalnom skupinom koja nije (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, benzofuril, indolil, azacikloalkil, azabicikloalkil ili benzopiperidinil.
Ovaj se izum također odnosi na farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli spojeva formule I. Kiseline koje su rabe za pripravu farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli prethodno spomenute bazičnih spojeva ovog izum su one soli koje tvore netoksične kisele adicijske soli, tj. soli koji sadržavaju farmakološki prihvatljive anione, kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartrat, bitartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3- naftoat)].
Izum se također odnosi na bazične adicijske soli formule I. Kemijske baze koje se mogu rabiti kao reagensi za pripravu farmaceutski prihvatljivih bazičnih soli tih spojeva formule I koje su u osnovi kisele one su soli koje tvore netoksične bazične soli s takvim spojevima. Takve netoksične bazične soli uključuju, no bez ograničenja, one soli dobivene od takvih farmakološki prihvatljivih kationa kao što su kationi alkalijskih metala (tj. kalij i natrij) i kationi zemnoalkalijskih metala (tj. kalcij i magnezij), amonijeve ili amino adicijske soli topljive u vodi kao što je N-metilglukamin-(meglumin), te niže alkanolamonijeve i ostale bazične soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
Spojevi ovog izuma mogu sadržavati dvostruku vezu kao kod olefina. Ako su prisutne takve veze, spojevi izuma postoje u obliku cis i trans konfiguracija i njihovih smjesa.
Osim ako nije drukčije naznačeno, alkilne i alkenilne skupine kao što je ovdje navedeno, kao i alkilne jedinice ostalih skupina kao što je ovdje navedeno (tj. alkoksi), mogu biti linearne ili razgranate, a također mogu biti cikličke (tj. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil) ili mogu biti linearne ili razgranate i sadržavati cikličke jedinice. Osim ako nije drukčije naznačeno, halogen uključuje fluor, klor, brom, te jod.
(C3-C10)Cikloalkil, kao što se ovdje rabi, odnosi se na cikloalkilne skupine koje imaju indeks manjka vodika od nula do dva, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, 1,3-cikloheksadien, cikloheptil, cikloheptenil, biciklo[3.2.1]oktan, norbornanil itd.
(C2-C9)Heterocikloalkil, kao što se ovdje rabi, odnosi se na pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidropiranil, piranil, tiopiranil, aziridinil, oksiranil, metilendioksil, kromenil, izoksazolidinil, 1,3-oksazolidin-3-il, izotiazolidinil, 1,3-tiazolidin-3-il, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-1-il, piperidinil, tiomorfolinil, 1,2-tetrahidrotiazin-2-il, 1,3-tetrahidrotiazin-3-il, tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, 1,2-tetrahidrodiazin-2-il, 1,3-tetrahidrodiazin-1-il, tetrahidroazepinil, piperazinil, kromanil, itd. Stručna osoba razumjet će da se veza spomenutih (C2-C9)heterocikloalkilnih prstena ostvaruje preko ugljika ili sp3 hibridiziranog dušičnog heteroatoma.
(C2-C9)Heteroaril, kao što se ovdje rabi, odnosi se na furil, tienil, tiazolil, pirazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, 1,3,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,3,5-tiadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,3,5-triazinil, pirazolo[3,4b]piridinil, cinolinil, pteridinil, purinil, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinil, benzo [b]tiofenil, 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-il, benzoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzimidazolil, tianaftenil, izotianaftenil, benzofuranil, izobenzofuranil, izoindolil, indolil, indolizinil, indazolil, izokinolil, kinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil, benzoksazinil, itd. Stručna osoba razumjet će da se veza spomenutih (C2-C9)heterocikloalkilnih prstena ostvaruje preko ugljika ili sp3 hibridiziranog dušičnog heteroatoma.
Aril, kao što se ovdje rabi, odnosi se na fenil ili naftil.
Spojevi ovog izuma uključuju sve konformacijske izomere (tj. cis i trans izomere) te sve optičke izomerne spojeve formule I (tj. enantiomere i diastereomere), kao i racemične, diastereomerne i ostale smjese takvih izomera.
Preferirani spojevi formule I uključuju one spojeve sa stereokemijom prikazanom u formuli
[image]
Preferirani spojevi formule I uključuju one spojeve gdje je R1 eventualno supstituirani pirazolo[3.4-b]piridinil, cinolinil, piridinil, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinil, benzotiazolil, indolil, pirazinil, benzoimidazolil, benzofuranil, benzo[b]tiofenil, naftalenil, kinoksalinil, izokinolinil, 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-il ili kinolinil, još pogodnije pirazol[3.4-b]piridin-5-il, cinolin-4-il, piridin-2-il, 6,7-dihidro-5H-[1]piridin-3-il, benzotiazol-2-il, indol-2-il, pirazin-2-il, benzoimidazol-2-il, benzofuran-2-il, benzo[b]tiofen-2-il, naftalen-2-il, kinoksalin-2-il, kinoksalin-6-il, izokinolin-1-il, izokinolin-3-il, izokinolin-4-il, 5,6,7, 8-tetrahidro-kinolin-3-il, kinolin-2-il, kinolin-3-il, kinolin-4-il ili kinolin-6-il, a najpogodnije kinoksalin-6-il, kinolin-2-il, kinolin-3-il, kinoksalin-2-il, kinolin-4-il ili kinolin-6-il.
Ostali preferirani spojevi formule I uključuje one spojeve gdje je R2 eventualno supstituirani fenil, benzil, naftil, cikloheksil, tienil, tiazolil, piridil, oksazolil, furanil, ili tiofenil; gdje su spomenuti supstituenti neovisno jedan o drugome odabrani iz skupine koju čine vodik, halo, (C1-C6)alkil, trifluorometil, trifluorometoksi, hidroksi, -C(=O)-OH, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi(C=O)-, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O), H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-(C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil (C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)-[N(C1-C6)alkil](C1-C6)alkil, fenoksi, te benziloksi.
Ostali preferirani spojevi formule I uključuje one spojeve gdje je R3 eventualno supstituirani (C1-C10)alkil, benzil, piranil ili (C3-C10)cikloalkil-(CH2)n-, gdje bilo koja od ugljik-ugljik jednostrukih veza spomenutog (C1-C10)alkila može biti eventualno zamijenjena s ugljik-ugljik dvostrukom vezom; pri čemu je pogodnije da to bude eventualno supstituirani n-butil, izobutil, n-pentil, 3-metil-butil, 2-metil-pentil, alil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, te još pogodnije da supstituent bude fluor, (C1-C6) alkil ili hidroksi.
Primjeri specifičnih preferiranih spojeva formule I su:
[1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-4(R)-(1H-imidazol-2-il)-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline;
[1(S)-benzil-2(S),7-dihidroksi-4(R)-(1H-imidazol-2-il)-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; [7-fluoro-1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-4(R)-(1H-imidazol-2-il)-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline;
[1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-4(R)-(1H-imidazol2-il)-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline;
[1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-4(R)sulfamoil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline;
(1(S)-benzil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-4(R)-sulfamoil-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline;
[7-fluoro-1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-sulfamoil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline;
(1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)sulfamoil-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline;
[1(S)-(3-fluoro-benzil)-(2(S),7-dihidroksi-7-metil-4(R)metilsulfamoil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline;
(1(S)-benzil-2(S)-7-dihidroksi-7-metil-4(R)metilsulfamoil-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline;
[(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S),7-hidroksi-7-metil-4(R)metilsulfamoil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline;
[1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)metilsulfamoil-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline;
[4(R)-(4-kloro-1H-imidazol-2-il)-1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S)-7-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline;
[1(S)-benzil-4(R)(4-kloro-1H-imidazol-2-il)-2(S)-7-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline;
[4(R)-(4-kloro-1H-imidazol-2-il)-7-fluoro-1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline;
[1(S)-benzil-4(R)(4-kloro-1H-imidazol-2-il)-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline;
[1(S)-(3-fluoro-benzil)-4(R)-(4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline;
[1(S)-benzil-4(R)-(4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2(S)-7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline;
[7-fluoro-1(S)-(3-fluoro-benzil)-4(R)-(4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; te
[1(S)-benzil-7-fluoro4(R)-(4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline.
Ovaj se izum također odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje ili prevenciju autoimunih bolesti (kao što su reumatoidni artritis, dijabetes tip I (koji se nedavno pojavio), upala mjehura, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, polimijalgija reumatika, uveitis, te vaskulitis), akutna i kronična inflamatorna stanja (kao što su osteoartritis, respiratorni distres sindrom kod odraslih, respiratorni distres sindrom kod djece, ishemija, povreda kod ponovljenog davanja infuzije, te glomerulonefritis), alergijskih stanja (kao što je astma i atopijski dermatitis), infekcija povezanih s upalom (kao što je virusna upala (uključujući gripu i hepatitis) te Guilian-Barre), kroničnog bronhitisa, ksenotransplantacije, odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronični i akutno), ateroskleroze, restenoze, HIV-a (uporaba koreceptora), te granulomatoznih bolesti (uključujući sarkoidozu, lepru i tuberkulozu), kod sisavaca, po mogućnosti čovjeka, koji uključuje količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, učinkovitu za liječenje ili prevenciju takvog poremećaja ili stanja, te farmaceutski prihvatljivi prijenosnik.
Ovaj se izum također odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje ili prevenciju poremećaja ili stanja koje se može liječiti ili prevenirati inhibiranjem MIP-1α vezanjem na receptor CCR1 kod sisavaca, po mogućnosti čovjeka, koji uključuje količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, učinkovitu za liječenje ili prevenciju takvog poremećaja ili stanja, te farmaceutski prihvatljivi prijenosnik. Primjeri takvih poremećaja i stanja su oni koji su pobrojani u prethodnom paragrafu.
Ovaj se izum također odnosi na postupak liječenja ili prevencije autoimunih bolesti (kao što su reumatoidni artritis, dijabetes tip I (koji se nedavno pojavio), upala mjehura, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, polimijalgija reumatika, uveitis, te vaskulitis), akutna i kronična inflamatorna (kao što su osteoartritis, respiratorni distres sindrom kod odraslih, respiratorni distres sindrom kod djece, ishemija, povreda kod ponovljenog davanja infuzije, te glomerulonefritis), alergijskih stanja (kao što je astma i atopijski dermatitis), infekcija povezanih s upalom (kao što je virusna upala (uključujući gripu i hepatitis) te Guilian-Barre), kroničnog bronhitisa, ksenotransplantacije, odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronični i akutno), ateroskleroze, restenoze, HIV-a (uporaba koreceptora), te granulomatoznih bolesti (uključujući sarkoidozu, lepru i tuberkulozu), kod sisavaca, po mogućnosti čovjeka, koji uključuje davanje sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje ili prevencija količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, učinkovite za liječenje ili prevenciju takvog poremećaja ili stanja.
Ovaj se izum također odnosi na postupak liječenja ili prevencije poremećaja ili stanja koje se može liječiti ili prevenirati antagoniziranjem CCR1 receptora kod sisavaca, po mogućnosti čovjeka, koji uključuje davanje sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje ili prevencija količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, učinkovite za liječenje ili prevenciju takvog poremećaja ili stanja.
Ovaj se izum također odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje ili prevenciju autoimunih bolesti (kao što su reumatoidni artritis, dijabetes tip I (koji se nedavno pojavio), upala mjehura, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, polimijalgija reumatika, uveitis, te vaskulitis), akutna i kronična inflamatorna stanja (kao što su osteoartritis, respiratorni distres sindrom kod odraslih, respiratorni distres sindrom kod djece, ishemija, povreda kod ponovljenog davanja infuzije, te glomerulonefritis), alergijskih stanja (kao što je astma i atopijski dermatitis), infekcija povezanih s upalom (kao što je virusna upala (uključujući gripu i hepatitis) te Guilian-Barre), kroničnog bronhitisa, ksenotransplantacije, odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronični i akutno), ateroskleroze, restenoze, HIV-a (uporaba koreceptora), te granulomatoznih bolesti (uključujući sarkoidozu, lepru i tuberkulozu), kod sisavaca, po mogućnosti čovjeka, koji uključuje učinkovitu količinu spoja formule I koja antagonizira CCR1 receptor ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, te farmaceutski prihvatljivi prijenosnik.
Ovaj se izum također odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje ili prevenciju poremećaja ili stanja koje se može liječiti ili prevenirati antagoniziranjem CCR1 receptora kod sisavaca, po mogućnosti čovjeka, koji uključuje davanje sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje ili prevencija količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, učinkovite za liječenje ili prevenciju takvog poremećaja ili stanja.
Ovaj se izum također odnosi na a postupak za liječenje ili prevenciju autoimunih bolesti (kao što su osteoartritis, respiratorni distres sindrom kod odraslih, respiratorni distres sindrom kod djece, ishemija, povreda kod ponovljenog davanja infuzije, te glomerulonefritis), alergijskih stanja (kao što je astma i atopijski dermatitis), infekcija povezanih s upalom (kao što je virusna upala (uključujući gripu i hepatitis) te Guilian-Barre), kroničnog bronhitisa, ksenotransplantacije, odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronični i akutno), ateroskleroze, restenoze, HIV-a (uporaba koreceptora), te granulomatoznih bolesti (uključujući sarkoidozu, lepru i tuberkulozu), kod sisavaca, po mogućnosti čovjeka, koji uključuje davanje sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje ili prevencija učinkovite količine spoja formule I, koja antagonizira CCR1 receptor, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Iscrpni opis izuma
Slijedeće reakcijske Sheme ilustriraju pripravke spojeva ovog izuma. Osim ako nije drukčije naznačeno, R1, R2, R3 i R4 na reakcijskim Shemama i u raspravi koja slijedi, definirani su na isti način kao u gornjem dijelu.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Spojevi formule I mogu se pripraviti postupcima opisanim u WO 98/38167, koji je u cijelosti inkorporiran kao referenca.
U reakciji 1 Sheme 1, alkoholni spoj formule XII konvertira se u odgovarajući acetatni spoj formule XI u reakciji XII s acetanhidridom u prisustvu 4-dimetilaminopiridina (DMAP) i piridina. Reakcija 1 miješa se na temperaturi od oko 0°C do oko sobne temperature, pogodnije oko 0°C, u vremenskom periodu od oko 1 sata do oko 3 sata, pogodnije oko 2 sata.
U reakciji 2 Sheme 1, spoj formule XI konvertira se u odgovarajući spoj formule X u reakciji XI s N,N-dimetilformamid dimetil acetalom u prisustvu polarnog protičnog otapala, kao što je metanol. Reakcijska se smjesa miješa na temperaturi od oko 40°C do oko 60°C, pogodnije oko 50°C, u vremenskom periodu od oko 30 minuta do oko 2 sata, pogodnije oko 1 sata.
U reakciji 3 Sheme 1, spoj formule X konvertira se u odgovarajući triazolni spoj formule IX u reakciji X s hidrazinom u prisustvu octene kiseline. Reakcijska se smjesa miješa na temperaturi od oko 40°C do oko 60°C, pogodnije oko 50°C, u vremenskom periodu od oko 30 minuta do oko 2 sata, pogodnije oko 1 sata.
U reakciji 4 Sheme 1, spoj formule IX konvertira se odgovarajući spoj formule II uklanjanjem zaštitne skupine s IX pomoću kalijevog karbonata u prisustvu metanola, na sobnoj temperaturi preko noći.
U reakciji 1 Sheme 2, laktonski spoj formule XIV konvertira se u odgovarajući hidrazidni spoj formule XII u reakciji XIV s hidrazinom u polarnom protičnom otapalu, kao što je metanol. Reakcijska se smjesa miješa na sobnoj temperaturi preko noći.
U reakciji 2 Sheme 2, hidrazinski spoj formule XIII konvertira se u odgovarajući 1,2,4-oksadiazolni spoj formule III u reakciji XIII s cijanogen bromidom u prisustvu dioksana i vode. Reakcija se zagrijava uz povrat tijekom perioda od oko 30 minuta do oko 2 sata, pogodnije oko 1 sata.
U reakciji 3 Sheme 2, hidrazidni spoj formule XIII konvertira se u odgovarajući spoj formule IV u reakciji XIII s CDI u prisustvu baze, kao što je trietilamin, te polarnog aprotičnog otapala, kao što je tetrahidrofuran. Reakcijska se smjesa miješa na sobnoj temperaturi u vremenskom periodu od oko 10 sati do oko 20 sati, pogodnije preko noći.
U reakciji 1 Sheme 3, laktonski spoj formule XVIII konvertira se u odgovarajući spoj formule XVII u reakciji XVIII s aminoacetaldehid dimetil acetalom u prisustvu dioksana. Reakcijska se smjesa miješa preko noći na temperaturi od oko 30°C do oko 70°C, pogodnije oko 50°C.
U reakciji 2 Sheme 3, alkoholni spoj formule XVII konvertira se u odgovarajući acetatni spoj formule XVI prema postupku opisanom u gornjem dijelu u reakciji 1 Sheme 1.
U reakciji 3 Sheme 3, spoj formule XVI konvertira se u odgovarajući imidazolni spoj formule XV u reakciji XVI s amonijevim acetatom u prisustvu octene kiseline. Reakcijska se smjesa miješa na temperaturi od oko 105°C do oko 125°C, pogodnije oko 115°C, u vremenskom periodu od oko 3 sata do oko 5 sati, pogodnije oko 4 sati.
U reakciji 4 Sheme 3, spoj formule XV konvertira se u odgovarajući spoj formule V prema postupku opisanom u gornjem dijelu u reakciji 4 Sheme 1.
U reakciji 1 Sheme 4, epoksidni spoj formule XXI konvertira se u odgovarajući spoj formule XX u reakciji XXI sa spojem formule, CHR3R4, u prisustvu baze, kao što je n-butilitij, te polarnog aprotičnog otapala, kao što je tetrahidrofuran. Reakcija se provodi na temperaturi od oko -78°C do oko 0°C, pogodnije od oko -78°C, u vremenskom periodu od oko 1 sata do oko 4 sati, pogodnije oko 2 sata.
U reakciji 2 Sheme 4, spoj formule XX konvertira se u odgovarajući spoj formule XIX uklanjanjem karbobenziloksi zaštitne skupine pomoću hidriranja XX u prisustvu paladija na ugljiku i polarnog protičnog otapala, kao što je etanol. Reakcija se provodi na temperaturi od oko 0°C do sobne temperature, pogodnije na sobnoj temperaturi, u vremenskom periodu od oko 1 sata do oko 24 sata, pogodnije oko 15 sati.
U reakciji 3 Sheme 4, spoj formule XIX konvertira se u odgovarajući spoj formule I u reakciji XIX sa spojem formule, R1-CO-Cl, u prisustvu baze, kao što je trietilamin, te polarnog aprotičnog otapala, kao što je metilen klorid. Reakcija se provodi na temperaturi od oko -20°C do oko 40°C, pogodnije oko 0°C, u vremenskom periodu od oko 1 sata do oko 24 sata, pogodnije oko 2 sata.
U reakciji 1 Sheme 5, spoj formule XXVI konvertira se u odgovarajući spoj formule XXV prema postupku opisanom u gornjem dijelu u reakciji 1 Sheme 1.
U reakciji 2 Sheme 5, amidni spoj formule XXV konvertira se u tioacetamidni spoj formule XXIV u reakciji XXV s Lawessonovim reagensom, [2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid], u prisustvu polarnog aprotičnog otapala, kao što je tetrahidrofuran. Reakcija se provodi na temperaturi od oko 0°C do oko 60°C, pogodnije oko 25°C, u vremenskom periodu od oko 1 sata do oko 24 sata, pogodnije oko 5 sati.
U reakciji 3 Sheme 5, tioacetamidni spoj formule XXIV konvertira se u odgovarajući spoj formule XXIII prvo tretiranjem XXIV s metil jodidom, nakon čega slijedi reakcija tako nastalog spoja s amonijakom u metil alkoholu. Reakcija se provodi na temperaturi od oko 0°C do oko 60°C, pogodnije oko 25°C, u vremenskom periodu od oko 1 sata do oko 24 sata, pogodnije oko 15 sati.
U reakciji 4 Sheme 5, spoj formule XXIII konvertira se u odgovarajući spoj formule XXII u reakciji XXII s (a) R8 sulfonil kloridom kada je R7 R8S(O)2; (b) cijanogen bromidom kada je R7 cijano; (c) L-N=C=O kada je R7 amid i L je a odlazeća skupina; ili (d) acil kloridnim spojem formule, R8-CO-Cl kada je R7 R8C(O).
U reakciji 5 Sheme 5, spoj formule XXII konvertira se u odgovarajući spoj formule VI prema postupku opisanom u gornjem dijelu u reakciji 1 Sheme 1.
U reakciji 1 Sheme 6, lakton formule XXXII konvertira se u odgovarajući spoj formule XXXI u reakciji XXXII s bazom, kao što je litijev hidroksid, u prisustvu smjese vode i polarnog aprotičnog otapala, kao što je tetrahidrofuran. Reakcija se provodi na temperaturi od oko 0°C do oko 60°C, pogodnije oko 25°C, u vremenskom periodu od oko 1 sata do oko 24 sata, pogodnije oko 2 sata.
U reakciji 2 Sheme 6, spoj formule XXXI konvertira se u odgovarajući spoj formule XXX u reakciji XXXI s terc-butildimetilsilil kloridom u prisustvu imidazola i polarnog protičnog otapala, kao što je dimetilformamid. Reakcija se provodi na temperaturi od oko 0°C do oko 60°C, pogodnije oko 25°C, u vremenskom periodu od oko 1 dana do 7 dana, pogodnije 1 dana.
U reakciji 3 Sheme 6, spoj formule XXX konvertira se u odgovarajući spoj formule XXIX u reakciji XXX sa spojem formule
[image]
u prisustvu 1-hidroksibenzotriazol hidrata, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida, te polarnog aprotičnog otapala, kao što je metilen klorid. Reakcija se provodi na temperaturi od oko 0°C do oko 30°C, pogodnije oko 25°C, u vremenskom periodu od oko 1 sata do oko 24 sata, pogodnije oko 25 sati.
U reakciji 4 Sheme 6, spoj formule XXIX konvertira se u odgovarajući oksazolni spoj formule XXVII prvo oksidacijom XXIX s Dess-Martinovim perjodatnim oksidacijskim reagensom formule
[image]
nakon čega slijedi tretiranje tako nastalog spoja s trifenilfosfinom, trietilaminom, heksakloretanom te polarnim aprotičnim otapalom, kao što je metilen klorid. Reakcija se provodi na temperaturi od oko 0°C do oko 40°C, pogodnije oko 25°C, u vremenskom periodu od oko 5 sati do oko 24 sata, pogodnije oko 15 sati.
U reakciji 5 Sheme 6, spoj formule XXIX konvertira se u odgovarajući oksazolinski spoj formule XXVIII tretiranjem XXIX s trifenilfosfinoma, heksakloroetanom, trietilaminom, te polarnim aprotičnim otapalom, kao što je metilen klorid. Reakcija se provodi na temperaturi od oko 0°C do oko 40°C, pogodnije oko 25°C, u vremenskom periodu od oko 5 sati do oko 24 sata, pogodnije oko 15 sati.
U reakciji 6 Sheme 6, spoj formule XXVII konvertira se u odgovarajući spoj formule VII tretiranjem XXVII s terc-butil amonijevim fluoridom. Reakcija se provodi na temperaturi od oko 0°C do oko 40°C, pogodnije oko 25°C, u vremenskom periodu od oko 1 sata do oko 24 sata, pogodnije oko 2 sata.
U reakciji 7 Sheme 6, spoj formule XXVIII konvertira se u odgovarajući spoj formule VIII prema postupku opisanom u gornjem dijelu u reakciji 6 Sheme 6.
Ako nije drukčije naznačeno, tlak pojedinih reakcija navedenih u gornjem dijelu nije kritičan. Općenito, reakcije se provode pri tlaku od oko jedne do oko tri atmosfere, odnosno pogodnije pri atmosferskom tlaku (oko jedne atmosfere).
Spojevi formule I koji su po prirodi bazični mogu tvoriti mnogobrojne različite soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama, često je poželjno da se isprva izolira spoj formule I iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljiva sol, te se tada potonji jednostavno konvertira u slobodnu bazu tretiranjem s alkalnim reagensom, te se nakon toga slobodna baza konvertira u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli bazičnih spojeva iz ovog izuma lako se pripravljaju tretiranjem bazičnog spoja s ekvivalentnom količinom odabrane anorganske ili organske kiseline u vodenom mediju ili u odgovarajućem organskom otapalu, kao što je metanol ili etanol. Nakon pažljivog uparavanja otapala dobivena je željena sol u obliku krutine.
Kiseline koje se rabe za pripravu farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli bazičnih spojeva ovog izuma one su kiseline koje tvore netoksične kisele adicijske soli, tj. soli koje sadržavaju farmakološki prihvatljive anione, kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili kiselina fosfat, acetat, laktat, citrat ili kiseli citrat, tartrat ili bitartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat i pamoat [tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)].
Oni spojevi formule I koji su također po prirodi kiseli, mogu tvoriti bazične soli s različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala a posebice natrijeve i kalijeve soli. Sve su te soli pripravljene uobičajenim tehnikama. Kemijske baze koji se rabe kao reagensi za pripravu farmaceutski prihvatljivih bazičnih soli ovog izuma one su baze koje tvore netoksične bazične soli s ovdje opisanim kiselim spojevima formule I. Te netoksične bazične soli uključuje one soli dobivene od takvih farmakološki prihvatljivih kationa kao što su natrij, kalij, kalcij i magnezij, itd. Te se soli mogu lako pripraviti tretiranjem odgovarajućih kiselih spojeva s vodenom otopinom koja sadržava željene farmakološki prihvatljive katione, te tada uparavanjem nastala otopine do suha, po mogućnosti uz sniženi tlak. Alternativno, oni se također mogu pripraviti miješanjem otopina kiselih spojeva koje su manje bazične i alkoksida željenog alkalijskog metala, te zatim uparavanjem nastala otopine do suha na isti način kao i prije. U oba slučaja, pogodnije je da se rabe stehiometrijske količine reagensa kako bi se osiguralo da se reakcija dovede do kraja, te da se dobije maksimalno iskorištenje produkta.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (koje se u nastavku također skupno navode kao "djelatne tvari") potentni su antagonisti CCR1 receptora. Djelatne tvari pogodni su za liječenje ili prevenciju autoimunih bolesti (kao što su reumatoidni artritis, dijabetes tip I (koji se nedavno pojavio), upala mjehura, optički neuritis, psorijaza, multipla skleroza, polimijalgija reumatika, uveitis, te vaskulitis), akutnih i kroničnih inflamatornih stanja (kao što su osteoartritis, respiratorni distres sindrom kod odraslih, respiratorni distres sindrom kod djece, ishemija, povreda kod ponovljenog davanja infuzije, te glomerulonefritis), alergijskih stanja (kao što je astma i atopijski dermatitis), infekcija povezanih s upalom (kao što je virusna upala (uključujući gripu i hepatitis) te Guilian-Barre), kroničnog bronhitisa, ksenotransplantacije, odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronični i akutno), ateroskleroze, restenoze, HIV-a (uporaba koreceptora), te granulomatoznih bolesti (uključujući sarkoidozu, lepru i tuberkulozu).
Aktivnost spojeva ovog izuma može se odrediti prema postupcima koji su poznati stručnim osobama. Primjeri priznatih postupaka za određivanje CCR1 inducirane migracije mogu se naći u Coligan, J. E., Kruisbeek, A. M., Margulies, D. H., Shevach, E. M., Strobe, W. urednici: Current Protocols u Immunology, 6. 12,1- 6. 12.3, (John Wiley and Sons, NY, 1991). Specifični primjer određivanja aktivnosti spoja za inhibiranje migracije iscrpno je opisano u nastavku.
Ispitivanje kemotaksije:
Sposobnost spojeva da inhibiraju kemotaksiju izazvanu različitim kemokinima može se evaluirati uporabom standardnih Boyden komora s 48 ili 96 jažica s 5 mikronskim polikarbonatnim filterom. Svi reagensi i stanice mogu se pripraviti u standardnom mediju RPMI (BioWhitikker Inc.) kulture tkiva s 1 mg/ml albumina goveđeg seruma. Ukratko, MIP-1α (Peprotech, Inc., P. O. Box 275, Rocky Hil NJ) ili ostali agonisti, stavljaju se u niže komore Boyden komore. Tada se upotrebljava polikarbonatni filtar, te pričvrsti gornje komora. Količina odabranih agonista se tako određuje kako bi se dobila maksimalna količina kemotaksije u tom sustavu (npr. 1 nM za MIP-1α mora bit adekvatan).
THP-1 stanice (ATCC TIB-202), primarni humani monociti, ili primarni limfociti, izolirani standardnim tehnikama mogu se tada dodati u gornje komore u triplikatu, zajedno s različitim koncentracijama ispitivanog spoja. Razrjeđenja spoja mogu se pripraviti uporabom standardnih seroloških tehnika, te se pomiješatiu sa stanicama prije dodavanja u komoru.
Nakon odgovarajućeg perioda inkubacije na 37 stupnjeva Celzija (npr. 3,5 sata za THP-1 stanice, 90 minuta za primarne monocite), komora se ukloni, stanice u gornjoj komori se aspiriraju, gornji se dio filtra prebriše, te se prema slijedećem postupku može odrediti broj stanica koje migriraju.
Kod THP-1 stanica, komora (s 96 jažica proizvedena u Neuroprobe) se može centrifugirati kako bi se stanice potisnule u nižu komoru, a broj se stanica može kvantificirati pomoću standardne krivulje promjenom boje bojila fluorocein diacetata.
Kod primarnih humanih monocita ili limfocita, filtar se može premazati s Dif Quik® bojilom (American Scientific Products), a broj stanica koje migriraju može se odrediti mikroskopski.
Broj stanica koje migriraju u prisustvu spoja dijeli se s brojem stanica koje migriraju u poredbenim jažicama (bez spoja). Kvocijent predstavlja % inhibicije za spoj, koji se tada može ucrtati uporabom standardnih grafičkih tehnika u odnosu na koncentraciju rabljenog spoja. Točka od 50% inhibicije se tada određuje linearnom regresijom za sve ispitivane koncentracije. Odstupanje od pravca za sve dobivene točke mora imati koeficijent korelacije (R kvadrat) > 90% kako bi se ispitivanje moglo smatrati valjanim.
Svi ispitivani spojevi ovog izuma imaju IC50 manji od 25 μM kod ispitivanja kemotaksije.
Pripravci ovog izuma mogu se formulirati na uobičajene načine uporabom jednog ili više farmaceutski prihvatljivih prijenosnika. Shodno tome, djelatne tvari iz ovog izum mogu se formulirati tako da budu za oralnu, bukalnu, intranazalnu, parenteralnu (npr. intravensku, intramuskularnu ili supkutanu) ili rektalnu primjenu ili u obliku pogodnom za davanje inhaliranjem ili insufliranjem. Djelatne tvari iz ovog izum mogu također biti tako formulirane da su namijenjene za produženo otpuštanje.
Za oralnu primjenu, farmaceutski pripravci mogu biti na primjer u obliku tableta ili kapsula pripravljenih na uobičajene načine s farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima kao što su veziva (npr. preželatinizirani kukuruzni škrob, polivinil pirolidon ili hidroksipropilmetilceluloza); punila (npr. laktoza, mikrokristalinična celuloza ili kalcijev fosfat); lubrikanti (npr. magnezijev stearat, talk ili silicijev dioksid); sredstva za raspadljivost (npr. krumpirov škrob ili natrijev škrob glikolat); ili sredstva za močenje (npr. natrijev laurilsulfat). Tablete mogu biti presvučene ovojnicom pomoću postupaka koji su dobro poznati u struci. Tekući pripravci za oralnu primjenu mogu biti na primjer u obliku otopina, sirupa ili suspenzija ili mogu biti u obliku suhog produkta za rekonstituciju s vodom ili ostalim odgovarajućim vehiklimae prije uporabe. Takvi se tekući pripravci mogu pripraviti uobičajenim postupcima s farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su sredstva za suspendiranje (npr. sirup sorbitola, metilceluloza ili hidrogenirane jestive masti); emulgatori (npr. lecitin ili akacija); nevodeni vehikli (npr. bademovo ulje, uljasti esteri ili etil alkohol); te prezervansi (npr. metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbatna kiselina).
Za bukalnu primjenu, pripravak može biti u obliku tableta ili pastila formuliran na uobičajeni način.
Djelatne tvari iz ovog izuma mogu se formulirati za parenteralnu primjenu u obliku injekcija, uključujući uporabu uobičajenih tehnika kateterizacije ili infuzije. Formulacije za injekcije mogu biti u obliku jedinične doze, npr. u ampulama ili u spremnicima s više doza, s dodatnim konzervansom. Pripravci mogu biti u obliku suspenzija, otopina ili emulzija u uljnim ili vodenim vehiklima, te mogu sadržavati formulacijske agense kao što su sredstva za suspendiranje, stabilizatore i/ili sredstva za dispergiranje. Alternativno, djelatna tvar može biti u obliku praška koji je napravljen za rekonstituiranje s odgovarajućim vehiklom, npr. sterilnom apirogenom vodom, prije uporabe.
Djelatne tvari iz ovog izuma također se mogu formulirati u obliku rektalnih pripravaka kao što su supozitoriji ili retencijske klizme, koji npr. sadržavaju uobičajene supozitorijske baze kao što je kakao maslac ili ostali gliceridi.
Za intranazalnu primjenu ili primjenu inhaliranjem, djelatne tvari iz ovog izum uobičajeno se apliciraju u obliku otopina ili suspenzija sprejanjem iz spremnika kojeg pacijent stišće ili pumpa, ili u obliku aerosolnog spreja u spremniku pod tlakom ili nebulizatora, uz uporabu odgovarajućeg propelanta, npr. diklordifluormetana, triklorfluormetana, diklortetrafluoretana, ugljik dioksida ili drugog odgovarajućeg plina. Kod aerosola pod tlakom, jedinična se doza može odrediti uz pomoć ventila koji propušta izmjerenu količinu. Spremnik pod tlakom ili nebulizator može sadržavati otopinu ili suspenziju djelatne tvari. Kapsule i spremnici (koji su napravljeni na primjer od želatine) koji se rabe u inhaleru ili insuflatoru mogu biti tako formulirane da sadržavaju praškastu smjesu spoja ovog izuma te pogodnu praškastu bazu kao što je laktoza ili škrob.
Predložena doza djelatne tvari iz ovog izuma za oralnu, parenteralnu ili bukalnu primjenu kod prosječnog odraslog čovjeka za liječenje stanja navedena u gornjem dijelu (npr. reumatoidni artritis) je 0,1 do 1000 mg djelatne tvari po jediničnoj dozi koja se može primijeniti, na primjer, 1 do 4 puta na dan.
Pogodno je da su aerosolne formulacije za liječenje stanja navedenih u gornjem dijelu (npr. reumatoidni artritis) kod prosječnog odraslog čovjeka tako podešene da svaka odmjerna doza ili "štrcanje" aerosola sadržava od 20 μg do 1000 μg spoja ovog izuma. Ukupna dnevna doza aerosola je unutar područja od 0,1 mg do 1000 mg. Primjena može biti nekoliko puta dnevno, na primjer 2, 3, 4 ili 8 puta, pri čemu se na primjer svaku put daju 1, 2 ili 3 doze.
Djelatne tvari mogu se formulirati i za produženo djelovanje prema postupcima koji su dobro poznati stručnim osobama. Primjeri takvih formulacija mogu se naći u US patentima 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742, te 3,492,397.
Spojevi iz ovog izuma mogu se također rabiti u kombiniranoj terapiji s ostalim terapeuticima kao što su imunosupresivi T-stanica kao što su ciklosporin A i FK-506, sa tvarima koji štede steroide kao što je Cellcept® ili s klasičnim antiinflammatornim tvarima (npr. inhibitori ciklooksigenaze/lipoksegenaze) kao što je tenidap, aspirin, acetaminofen, naproksen i piroksikam.
Slijedeći primjeri ilustriraju pripravu spojeva ovog izuma. Točke tališta nisu korigirane. NMR podaci su prikazani u ppm (δ) i odnose se na signal deuterija iz otapala uzorka (deuterirani kloroform osim ako nije drukčije specificirano). Komercijalni se reagensi rabe bez daljnjeg pročišćavanja. THF se odnosi na tetrahidrofuran. DMF se odnosi na N,N-dimetilformamid. Kromatografija se odnosi na kromatografiju na stupcu koja se provodi uporabom 32-63 mm silikagela te provodi pod tlakom dušika (flash kromatografija). Maseni spektar niske rezolucije (LRMS) snima se ili na Hewlett Packard 5989®. uporabom kemijske ionizacije (amonijak), ili Fizons platformi (ili Micro Mass) za kemijsku ionizaciju uz atmosferski tlak (APCI) koji upotrebljava 50/50 smjesu acetonitril/voda s 0,1% mravlje kiseline kao ionizatora. Sobna temperatura odnosi se na 20-25°C. Sve se nevodene reakcije provode u atmosferi dušika kako bi se dobila maksimalna iskorištenja. Ukoncentriravanje uz sniženi tlak označava da se rabi uparivač. Imena spojeva ovog izuma kreirana su pomoću Autonom 2,0 PC-batch verzije od Beilstein Informationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4).
PRIMJER 1
[1-(3-Fluoro-benzil)-2,7-dihidroksi-4-(1H-imidazol-2-il)-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu 3-(5-{2-(3-fluoro-fenil)-1-[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]-etil}-2-okso-tetrahidro-furan-3-il)-1,1-dimetil-propil estera trifluorooctene kiseline (212 mg, 0,378 mmol) u metanolu (4 ml) doda se aminoacetalaldehid dimetilacetal (0,375 ml, 3,44 mM) i miješa tijekom 14 dana. Reakcijska se smjesa ukoncentrira čime je dobiven sirovi produkt koji se pročišćava kromatografija na silikagelu, čime je dobiven naslovni spoj (197 mg, 91%).
3-(2,2-Dimetoksi-etilkarbamoil)-1-{2-(3-fluoro-fenil)-1-[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]-etil-6-hidroksi-6-metil-heptil ester octene kiseline
U otopinu [4-(2,2-dimetoksi-etilkarbamoil)-1-(3-fluoro-benzil)-2,7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amida kinoksalin-2-karboksilne kiseline (192 mg, 0,336 mmol) u piridinu (0,6 ml) doda se dimetilaminopiridin (DMAP) (10 mg, 0,082 mmol) i acetanhidrid (0,093 ml, 0,984 mmol). Nastala se otopina miješa tijekom 3 sata, te tada razrijedi metilen kloridom i ispere s 1 M kloridnom kiselinom. Organski se sloj suši na natrijevom sulfatu, filtrira i ukoncentrira, čime je dobiven naslovni spoj kao bijela pjena (198 mg, 96%).
1-2-(3-Fluoro-fenil)-1-{(kinoksalin-2-karbonil)-aminol-etil}-6-hidroksi-3-(1H-imidazol-2-il)-6-metil-heptil ester octene kiseline
U otopinu 3-(2,2-dimetoksi-etilkarbamoil)-1-{2-(3-fluoro-fenil)1-[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]-etil}-6-hidroksi-6-metil-heptil estera octene kiseline (150 mg, 0,245 mmol) u octenoj kiselini (2 ml) doda se amonijev acetat (1,5 g 19,5 mmol). Nastala se smjesa zagrijava na 115°C tijekom 3 sata, ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi etilacetatom. Otopina se tada neutralizira zasićenom vodenom otopinom natrijevog dikarbonata. Organski se sloj suši na natrijevom sulfatu, filtrira i ukoncentrira. Kromatografijom na silikagelu dobiven je naslovni spoj (22,5 mg, 17%).
[1-(3-Fluoro-benzil)-2,7-dihidroksi-4-(1H-imidazol-2-il)-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu 1-{2-(3-fluoro-fenil)-1-[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]etil}-6-hidroksi-3-(1H-imidazol-2-il)-6-metil-heptil estera octene kiseline (32 mg, 0,058 mmol) u metanolu (1 ml) doda se kalijev karbonat (100 mg, 0,724 mmol). Nastala se otopina miješa tijekom 2 sata, te tada ukoncentrira. Sirovi se produkt otopi u smjesi metilen klorida i vode. Organski se sloj suši na natrijevom sulfatu, filtrira i ukoncentrira. Kromatografijom na silikagelu dobiven je naslovni spoj (32 mg, > 100%).
Naslovni spojevi za primjere 2-15 pripravljeni su analognim postupkom kao što je opisano u Primjeru 1.
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 16
[1-Benzil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-4-(4H-[1,2,4-triazol-3-il)-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
3-Karbamoil-6-fluoro-6-metil-1-{2-fenil-1-[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]etil}-heptil] ester octene kiseline
U otopini (1-benzil-4-karbamoil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil)-amida kinoksalin-2-karboksilne kiseline (1,01 g, 2,14 mmol) u piridinu (4 ml) doda se dimetilaminopiridin (DMAP) (65 mg, 0,533 mmol) i acetanhidrid (0,400 ml, 4,23 mmol). Nastala se otopina miješa tijekom 2 sata, te tada razrijedi metilen kloridom i ispere s 1 M kloridnom kiselinom. Organski se sloj suši na natrijevom sulfatu, filtrira i ukoncentrira, čime je dobiven naslovni spoj kao bijela pjena (1,16 g, > 100%).
3-(Dimetilaminometilen-karbamoil)-6-fluoro-6-metil-1-{2-fenil-1[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]-etil}-heptil ester octene kiseline
Otopina 3-karbamoil-6-fluoro-6-metil-1-{2-fenil-1-[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]-etil}-heptil ester octene kiseline (522 mg, 1,03 mmol) u N,N-dimetilformamid dimetilacetalu (2 ml) zagrijava se na 50°C tijekom dva sata, ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi metilen kloridom i vodom. Organski se sloj ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida, suši na natrijevom sulfatu, filtrira i ukoncentrira, čime je dobiven naslovni spoj kao bijela pjena (580 mg, 100%).
6-Fluoro-6-metil-1-{2-fenil-1-(4-kinoksalin-2-karbonil)-aminol-etil-3-(4H-[1,2,4-triazol-3-il)-heptil ester octene kiseline
U otopinu 3-(dimetilaminometilen-karbamoil)-6-fluoro-6-metil-1-{2-fenil-1-[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]-etil}-heptil estera octene kiseline (580 mg, 1,03 mmol) u octenoj kiselini (2,5 ml) doda se hidrazin (35 % masenog udjela u vodi, 0,040 ml). Nastala otopina zagrijava se na 50°C tijekom 4 sata, ohladi na sobnoj temperaturi , razrijedi etilacetatom, te neutralizira zasićenom vodenom otopinom natrijevog dikarbonata. Organski se sloj suši na natrijevom sulfatu, filtrira, i ukoncentrira, čime je dobiven naslovni spoj kao bijela pjena (580 mg, > 100%).
[1-Benzil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-4-(4H-[1,2,3[triazol-3-il)-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu 6-fluoro-6-metil-1-{2-fenil-1-[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]-etil}-3-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-heptil estera octene kiseline (575 mg, 1,08 mmol) u metanolu (10 ml) doda se kalijev karbonat (276 mg, 2,00 mmol), miješa tijekom 5 sati, te ukoncentrira. Sirovi se produkt otopi u etilacetatu i vodi. Organski se sloj tada ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida, suši na natrijevom sulfatu, filtrira i ukoncentrira. Kromatografijom na silikagelu dobiven je naslovni spoj (459 mg, 87%).
Naslovni spojevi za primjere 17-18 pripravljeni su analognim postupkom kao što je opisano u Primjeru 16.
[image]
[image]
PRIMJER 19
[1-Benzil-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
(1-Benzil-4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu etilendiamina (0,040 ml, 0,598 mmol) u toluenu (2 ml) na -10°C doda se trimetilaluminij (2,0 M u heksanu, 0,300 ml, 0,600 mmol) i miješa tijekom 15 minuta. Otopina {1-[4-(3-fluoro-3-metil-butil)-5-oksotetrahidro-furan-2-il]-2-fenil-etil}-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline (250 mg, 0,556 mmol) u toluenu (3 ml) se te tada doda i reakcijska se smjesa zagrije na sobnu temperaturi, te tada zagrijava uz povrat tijekom 3 sata. Reakcijska se smjesa ohladi na sobnu temperaturu i polije pažljivo vodom (1 ml). Otopina se razrijedi metilen kloridom i metanolom, te tada filtrira, te se ispere filtrat metanolom. Organski se sloj ukoncentrira, a sirovi se produkt pročišćava kromatografijom na silikagelu čime je dobiven naslovni spoj (74 mg, 17%).
Naslovni spojevi za primjere 20-21 pripravljeni su analognim postupkom kao što je opisano u Primjeru 19.
[image]
[image]
PRIMJER 22
[4-(5-Amino-[1.3.4]oksadiazol-2-il)-1-benzil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
(1-Benzil-7-fluoro-4-hidrazinokarbonil-2-hidroksi-7-metil-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu (1-[4-(3-fluoro-3-metil-butil)-5-okso-tetrahidro-furan-2-il]-2-fenil-etil}-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline (220 mg, 0,489 mmol) u metanolu (5 ml) doda se suvišak hidrazina (0,500 ml) i miješa tijekom 18 sati. Reakcija se ukoncentrira čime je dobiven naslovni spoj (222 mg, 94%).
(4-(5-amino-[1.3.4]-oksadiazol-2-il)-1-benzil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu (1-benzil-7-fluoro-4-hidrazinokarbonil-2-hidroksi-7-metil-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline (110 mg, 0,228 mmol) u dioksanu (0,5 ml) i vodi (0,5 ml) doda se cijanogen bromid (31 mg, 0,296 mmol) i kalijev hidrogenkarbonat (31 mg, 0,310 mmol). Reakcija se zagrijava uz povrat tijekom 1 sata, te tada ohladi na sobnu temperature. Ukloni se dioksan/voda dodavanjem benzena (5 ml) i ukoncentrira (2×). Preostala se krutina otopi u etilacetatu i vodi. Slojevi se razdvoje i vodeni se sloj ekstrahira etilacetatom. Spojeni se organski slojevi suše na natrijevom sulfatu i ukoncentriraju. Prekristalizacijom sirovog produkta uporabom smjese etilacetata, heksana i metanola dobiven je naslovni spoj (64 mg, 55%).
Naslovni spojevi za primjere 23-33 pripravljeni su analognim postupkom kao što je opisano u Primjeru 22.
[image]
[image]
PRIMJER 34
[1-Benzil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-4-(5-okso-4,5-dihidro-[1.3.4-[1,3,4]-oksadiazol-2-il)-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
[1-Benzil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-4-(5-okso-4,5-dihidro-[1.3.4]-oksadiazol-2-il)-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu (1-benzil-7-fluoro-4-hidrazinokarbonil-2-hidroksi-7-metil-oktil)-amida kinoksalin-2-karboksilne kiseline (62 mg, 0,129 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) doda se trietilamin (0,018, 0,129 mmol), te se na 0°C doda karbonildiimidazol (23 mg, 0,142 mmol). Reakcijska se smjesa pusti da se zagrije na sobnu temperaturu i miješa ukupno 20 sati prije razrjeđivanja etilacetatom (10 ml) i heksanom (2 ml). Smjesa se ispere zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida, zasićenom vodenom otopinom natrijevog dikarbonata, i zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida. Organski se sloj suši na magnezijevom sulfatu, filtrira i ukoncentrira. Kromatografijom na silikagelu dobiven je naslovni spoj (54 mg, 82%).
Naslovni spojevi za primjere 35-36 pripravljeni su analognim postupkom kao što je opisano u Primjeru 34.
[image]
PRIMJER 37
[1-Benzil-4-(4,5-dihidro-oksazol-2-il)-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
2-(3-Fluoro-3-metil-butil)-4-hidroksi-6-fenil-5- (kinoksalin-2-karbonil)-aminol-heksanska kiselina
U otopinu {1-[4-(3-fluoro-3-metil-butil)-5-okso-tetrahidro-furan-2-il]-2-fenil-etil}-amida kinoksalin-2-karboksilne kiseline (4 g, 8,90 mmol) u tetrahidrofuranu doda se litijev hidroksid (1 M u vodi, 28 ml) i miješa tijekom 2 sata. Reakcijska se smjesa tada ukoncentrira, te ukoncentrira iz benzena (2×) čime je dobiven naslovni spoj (4,2 g, 100%).
4-(Terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-3-metil-butil)-6-fenil-5-[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]-heksanska kiselina
U otopinu 2-(3-fluoro-3-metil-butil)-4-hidroksi-6-fenil-5-[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]-heksanske kiseline 1,63 g, 3,49 mmol) u dimetilformamidu (10 ml) doda se t-butildimetilsilil klorid (3,2 g, 20,9 mmol) i imidazol (2,9 g, 41,9 mmol). Reakcijska se smjesa miješa tijekom 4 dana te tada prekine metanolom i miješa slijedećih 0,5 sati. Otopina se razrijedi eterom i vodom. Organski se sloj ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida, suši na magnezijevom sulfatu, filtrira i ukoncentrira. Kromatografijom na silikagelu dobiven je naslovni spoj (784 mg, 39%).
[1-Benzil-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-7-fluoro-4-(2-hidroksi-etilkarbamoil)-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu 4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-(3-fluoro-3-metil-butil)-6-fenil-5-[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]-heksanske kiseline (515 mg, 0,885 mmol) u metilen kloridu (9 ml) doda se etanolamin (0,080 ml, 1,33 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (215 mg, 1,59 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (288 mg, 1,50 mmol) i trietilamin (0,247 ml, 1,77 mmol). Nastala se otopina miješa tijekom 17 sati, te tada razrijedi etilacetatom i ispere vodom te tada zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida. Organski se sloj tada suši na natrijevom sulfatu, filtrira, te ukoncentrira. Kromatografijom na silikagelu dobiven je naslovni spoj (343 mg, 62%).
[1-Benzil-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-4-(4,5-dihidrooksazol-2-il)-7-fluoro-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu [1-benzil-2-(terc-butil-dimetil- silaniloksi)-7-fluoro-4-(2-hidroksi-etilkarbamoil)-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline (100 mg, 0,160 mmol) u metilen kloridu (1,5 ml) doda se trifenilfosfin (63 mg, 0,240 mmol), heksakloretan (57 mg, 0,240 mmol), te trietilamin (0,045 ml, 0,320 mmol). Reakcijska se smjesa miješa tijekom 2 sata i tada kromatografira izravno na silikagelu, čime je dobiven naslovni spoj (72,5 mg, 75%).
[1-Benzil-4-(4,5-dihidro-oksazol-2-il)-7-fluoro-2-hidroksi-7- metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu [1-benzil-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-4-(4,5-dihidro-oksazol-2-il)-7-fluoro-7-metil-oktil]-amida kinoksalin-2-karboksilne kiseline (41 mg, 0,068 mmol) u tetrahidrofuranu (0,70 ml) doda se tris(dimetilamino)sumpor (trimetilsilil)difluorid (56 mg, 0,203 mmol). Reakcijska se smjesa miješa tijekom 1 sata, te tada polije metanolom i ukoncentrira. Kromatografijom na silikagelu dobiven je naslovni spoj (27,8 mg, 84%).
Naslovni spojevi za primjere 38-49 pripravljeni su analognim postupkom kao što je opisano u Primjeru 37.
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 50
(1-Benzil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-4-oksazol-2-il-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
[1-Benzil-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-7-fluoro-7-metil-4-(2-okso-etilkarbamoil)-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu [1-benzil-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-7-fluoro-4-(2-hidroksi-etilkarbamoil)-7-metil-oktil]-amida kinoksalin-2-karboksilne kiseline (250 mg, 0,400 mmol) u metilen kloridu doda se 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benzjodoksol-3(1H)-on [Dess-Martin perjodinan] (340 mg, 0,800 mmol). Reakcijska se smjesa miješa tijekom 2 sata i tada razrijedi eterom te polije sa 1:1 smjesom zasićene vodene otopine natrijevog tiosulfata: natrijevog dikarbonata. Slojevi se razdvoje i vodeni se sloj ekstrahira etilacetatom. Spojeni se organski slojevi isperu s 1:1 smjesom zasićene vodene otopine natrijevog tiosulfata: natrijevog dikarbonata, vodom, te zasićenim natrijevim kloridom. Organski se sloj tada suši na natrijevom sulfatu, filtrira, te ukoncentrira. Kromatografijom na silikagelu dobiven je naslovni spoj (233 mg, 94%).
[1-Benzil-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-7-fluoro-7-metil-4-oksazol-2-il-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu [1-benzil-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-7-fluoro-7-metil-4-(2-okso-etilkarbamoil)-oktil]-amida kinoksalin-2-karboksilne kiseline (230 mg, 0,369 mmol) u metilen kloridu (3,5 ml) doda se trifenilfosfin (145 mg, 0,554 mmol), heksakloretan (131 mg, 0,554 mmol) i trietilamin (0,103 ml, 0,739 mmol). Reakcijska se smjesa miješa tijekom 16 sati i tada ukoncentrira. Kromatografijom na silikagelu dobiven je naslovni spoj (137 mg, 62%).
(1-Benzil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-4-oksazol-2-il-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu [1-benzil-2-(terc-butil-dimetilsilaniloksi)-7-fluoro-7-metil-4-oksazol-2-il-oktil]-amida kinoksalin-2-karboksilne kiseline (133 mg, 0,220 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) doda se tris(dimetilamino)sumpor (trimetilsilil) difluorid (180 mg, 0,660 mmol). Reakcijska se smjesa miješa tijekom 1 sata te tada polije metanolom i ukoncentrira. Kromatografijom na silikagelu dobiven je naslovni spoj (73 mg, 68%).
Naslovni spojevi za primjere 51-61 pripravljeni su analognim postupkom kao što je opisano u Primjeru 50.
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 62
(4-Benzensulfonil-1-benzil-2-hidroksi-7-metil-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
Benzil ester (4-benzensulfonil-1-benzil-2-hidroksi-7-metil-oktil)-karbamske kiseline
U otopinu 3,0 ekvivalenta (4-metil-pentan-1-sulfonil)-benzena (prethodno pripravljenog kao u Gaoni, J. Org. Chem. 1982, 47, 2564) u tetrahidrofuranu ohlađenu na -78°C doda se 3,0 ekvivalenta n-butil litija i miješa tijekom 30 min. Jedan ekvivalent benzil estera (1-oksiranil-2-fenil-etil)-karbamske kiseline (prethodno pripravljenog kao u Kaldor, i suradnici J. Med. Chem., 1997, str. 3979) u THF se tada doda kap po kap, a reakcijska se miješa tijekom 1,5 sata. Reakcija se tada prekine zasićenom vodenom otopinom natrijevog dikarbonata i zagrije na sobnu temperaturu. Nakon standardne obrade vodom i ekstrakcije, nakon čega slijedi ukoncentriravanje i kromatografija na silikagelu, dobiven je naslovni spoj.
2-Amino-5-benzensulfonil-8-metil-1-fenil-nonan-3-ol
U otopinu benzil estera (4-benzensulfonil-1-benzil-2-hidroksi-7-metil-oktil)-karbamske kiseline u etanolu doda se 10% molarnog udjela paladijevog hidroksida na aktivnom ugljenu. Smjesa se tada mućka na Parrovoj aparaturi uz tlak vodika od 50 psi približno 18 sati. Katalizator se odfiltrira, a otopina ukoncentrira, čime je dobiven naslovni spoj.
(4-benzensulfonil-1-benzil-2-hidroksi-7-metil-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu jednog ekvivalenta 2-amino-5-benzensulfonil-8-metil-1-fenil-nonanola u metilen kloridu doda se 1,05 ekvivalenata 2-kinoksalinkarboksilne kiseline, N-metil morfolina, te O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-teterametiluronij heksafluorofosfata. Reakcijska se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Nakon standardne obrade vodom i ekstrakcije, nakon čega slijedi ukoncentriravanje i kromatografija na silikagelu, dobiven je naslovni spoj.
Naslovni spojevi za primjere 63-72 su pripravljeni analognim postupkom kao što je opisano u Primjeru 62.
[image]
[image]
PRIMJER 73
(1-Benzil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-4-tiokarbamoil-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
6-Fluoro-6-metil-1-{2-fenil-1-[(4-kinoksalin-2-karbonil)-amino]-etil}-3-tiokarbamoil-heptil ester octene kiseline
U otopinu 1,0 ekvivalenta 3-karbamoil-6-fluoro-6-metil-1-{2-fenil-1-[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]-etil}-heptil estera octene kiseline u tetrahidrofuranu, ohlađenoj na 0°C, doda se kap po kap 0,5 ekvivalenta Lawessonovog reagensa. Žuta se suspenzije pusti da se zagrije na sobnu temperaturu i miješa tijekom oko 5 sati. Reakcijska se smjesa ukoncentrira do suha, te tada pročišćavaju kromatografijom na silikagel, čime je dobiven naslovni spoj.
(1-Benzil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-4-tiokarbamoil-oktil)- amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu 1,0 ekvivalenta 6-fluoro-6-metil-1-{2-fenil-1[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]-etil}-3-tiokarbamoil-heptil estera octene kiseline u metanolu doda se 2,0 ekvivalenta kalijevog karbonata, miješa oko 5 sati, te ukoncentrira. Sirovi se produkt otopi u etilacetatu i vodi. Organski se sloj tada ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida, suši na natrijevom sulfatu, filtrira i ukoncentrira. Kromatografijom na silikagelu dobiven je naslovni spoj.
Naslovni spojevi za primjere 74-76 su pripravljeni analognim postupkom kao što je opisano u Primjeru 73.
[image] [image]
PRIMJER 77
(1-Benzil-4-karbamimidoil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
3-Karbamimidoil-6-fluoro-6-metil-1-{2-fenil-1-[(kinoksalin-2-karbonil)-aminol-etil]-heptil ester octene kiseline
U otopinu 6-fluoro-6-metil-1-{2-fenil-1-[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]-etil}-3-tiokarbamoil-heptil estera octene kiseline u acetonu doda se metil jodid u suvišku. Reakcijska se smjesa tada zagrijava uz povrat tijekom oko 2 sata, te tada ohladi i ukoncentrira. Sirovom se produktu doda zasićena otopina amonijaka u metanolu i miješa tijekom oko 15 sati. Reakcijska se smjesa ukoncentrira do suha, te tada pročišćava kromatografijom na silikagelu, čime je dobiven naslovni spoj.
(1-Benzil-4-karbamimidoil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu 1,0 ekvivalenta 3-karbamimidoil-6-fluoro-6-metil-1-{2- fenil-1-[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]-etil}-heptil estera octene kiseline u metanolu doda se 2,0 ekvivalenta kalijevog karbonata, miješa tijekom oko 5 sati, te ukoncentrira. Sirovi se produkt otopi u etilacetatu i vodi. Organski se sloj tada ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog klorida, suši na natrijevom sulfatu, filtrira i ukoncentrira. Kromatografijom na silikagelu dobiven je naslovni spoj.
Naslovni spojevi za primjere 78-80 su pripravljeni analognim postupkom kao što je opisano u Primjeru 77.
[image]
PRIMJER 81
[4-(Acetilimino-amino-metil)-1-benzil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
[4-(acetilimino-amino-metil)-1-benzil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu 1,0 ekvivalenta (1-benzil-4karbamimidoil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline u metilen kloridu doda se 1,0 ekvivalenta trietilamina nakon čega slijedi 1,0 ekvivalent acetil klorida. Reakcijska se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom oko 5 sati. Nakon standardne obrade vodom i ekstrakcije, nakon čega slijedi ukoncentriravanje i kromatografija na silikagelu, dobiven je naslovni spoj.
Naslovni spojevi za primjere 82-86 su pripravljeni analognim postupkom kao što je opisano u Primjeru 81.
[image]
[image]
PRIMJER 87
(4-(Amino-metansulfonilimino-metil)-1-benzil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
[4-(amino-metansulfonilimino-metil)-1-benzil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu 1,0 ekvivalenta (1-benzil-4-karbamimidoil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline u metilen kloridu doda se 1,0 ekvivalent trietilamin nakon čega slijedi 1,0 ekvivalent metansulfonil klorid. Reakcijska se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom oko 5 sati. Nakon standardne obrade vodom i ekstrakcije, nakon čega slijedi ukoncentriravanje i kromatografija na silikagelu, dobiven je naslovni spoj.
Naslovni spojevi za primjere 88-94 su pripravljeni analognim postupkom kao što je opisano u Primjeru 87.
[image]
[image]
PRIMJER 95
[4-(Cijanoimino-amino-metil)-1-benzil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
[4-(Cijanoimino-amino-metil)-1-benzil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline
U otopinu 1,0 ekvivalenta (1-benzil-4-karbamimidoil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil)-amida kinoksalin-2-karboksilne kiseline u metilen kloridu doda se 1,0 ekvivalent cijanogen bromida. Reakcijska se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom oko 15 sati. Nakon standardne obrade vodom i ekstrakcije, nakon čega slijedi ukoncentriravanje i kromatografija na silikagelu, dobiven je naslovni spoj.
Naslovni spojevi za primjere 96-98 su pripravljeni analognim postupkom kao što je opisano u Primjeru 95.
[image] [image]

Claims (38)

1. Spoj formule [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačeni time da je R1 (C2-C9) heteroaril eventualno supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine vodik, deuterij, halogeni, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-(C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)-[N(C1-C6)alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril; R2 je fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, (C3-C10)cikloalkil-(CH2)m-, (C1-C6)alkil ili (C2-C9)heteroaril-(CH2)m-, gdje je m cijeli broj od nula do četiri; te gdje svaka od navedenih fenilnih, naftilnih, (C3-C10)cikloalkilnih ili (C2-C9) heteroarilnih skupina navedenih fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, (C3-C10)cikloalkil-(CH2)m-, ili (C2-C9)heteroaril-(CH2)m- grupa može eventualno biti supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine vodik, deuterij, halogeni, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituirani s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O), HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-( C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-( C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)-[N(C1-C6)alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-( C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, fenoksi, benziloksi, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9) heteroaril; R3 je vodik, deuterij, (C1-C10)alkil, (C3-C10)cikloalkil-(CH2)n-, (C2-C9)heterocikloalkil-(CH2)n-, (C2-C9)heteroaril-(CH2)n- ili aril-(CH2)n-; gdje n je cijeli broj od jedan do šest; gdje navedena R3 (C1-C10)alkilna skupina može eventualno biti supstituirana s jednim ili više supstituenata, neovisno odabranih iz skupine koju čine vodik, deuterij, halo, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N (C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-( C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)[N(C1-C6)alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkil-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril; te gdje se bilo koja od jednostrukih veza ugljik-ugljik navedenog (C1-C10) alkila može eventualno zamijeniti dvostrukom vezom ugljik-ugljik; gdje (C3-C10)cikloalkilna jedinica navedene R3 (C3-C10)cikloalkil-(CH2)n- skupine može eventualno biti supstituirana s jednim do tri supstituenta neovisno odabranih iz skupine koju čine skupina vodik, deuterij, halogeni, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6)alkil, (C1-C6) alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil (C=O)-O-(C1-C6)alkil, H (O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-(C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O)[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)-[N(C1-C6)alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9) heteroaril; gdje (C2-C9)heterocikloalkilna jedinica navedene R3 (C2-C9)heterocikloalkilne-(CH2)n- skupine može sadržavati od jednog do tri heteroatoma neovisno odabranih iz skupine koju čine dušik, sumpor, kisik, >S(=O), >SO2 ili >NR6, gdje navedena (C2-C9)heterocikloalkilna jedinica navedene (C2-C9)heterocikloalkil-(CH2)n- skupine može eventualno biti supstituirana na bilo kojem ugljikovom atomu iz prstena koji može formirati dodatnu vezu sa supstituentom neovisno odabranim iz skupine koju čine vodik, deuterij, halogeni, CN, (C1-C6) alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil (C=O)-O-( C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-( C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-(C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)-[N(C1-C6)alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril; gdje (C2-C9)heteroarilna jedinica navedene R3 (C2-C9)heteroaril-(CH2)n- skupine može sadržavati od jednog do tri heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koju čine dušik, sumpor ili kisik, te gdje navedena (C2-C9)heteroaril jedinica navedene (C2-C9)heteroaril-(CH2)n- skupine može eventualno biti supstituirana na bilo kojem ugljikovom atomu iz prstena koji može formirati dodatnu vezu sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine vodik, deuterij, halo, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-( C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)[N(C1-C6) alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkilSO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril; te gdje je navedena arilna jedinica navedene R3 aril(CH2)n- skupine eventualno supstituirani fenil ili naftil, gdje navedeni fenil i naftil mogu eventualno biti supstituirani s jednim do tri supstituenta neovisno odabrana iz skupine koju čine vodik, deuterij, halo, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-(C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)[N(C1-C6) alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkilSO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril; ili R3 i ugljik na koji je vezan formiraju petero- do sedmeročlani karbociklički prsten, gdje bilo koji od ugljikovih atoma navedenog peteročlanog karbocikličkog prstena može eventualno biti supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine vodik, deuterij, halo, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-(C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)[N(C1-C6) alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkilSO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril; gdje jedna od veza ugljik-ugljik navedenog peteročlanog do sedmeročlanog karbocikličkog prstena može eventualno biti spojena na eventualno supstituirani fenilni prsten, gdje navedeni supstituenti mogu biti neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, deuterij, halo, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-(C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)[N(C1-C6) alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkilSO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril; te R4 je (C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heterocikloalkil, R5R6N-sulfonil ili skupina formule [image] gdje je R5 vodik, deuterij, (C1-C6)alkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-(CH2)p-, (C2-C9)heterocikloalkil-(CH2)p-, (C2-C9)heteroaril-(CH2)p-, fenil-(CH2)p-, ili naftil-(CH2)p-, gdje je p cijeli broj od nula do četiri; gdje navedena (C2-C9)heterocikloalkilna, (C2-C9)heteroarilna, fenilna i naftilna skupina navedenog (C2-C9)heterocikloalkila-(CH2)p-, (C2-C9)heteroarila-(CH2)p-, fenila-(CH2)p-, ili naftila-(CH2)p- mogu eventualno biti supstituirane na bilo kojem atomu prstena koji može stvarati dodatnu vezu sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine vodik, deuterij, halo, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-(C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)[N(C1-C6) alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkilSO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril; ili R5 i R6 zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani formiraju (C2-C9)heterocikloalkilnu skupini, gdje bilo koji od atoma iz prstena navedene (C2-C9)heterocikloalkilne skupine može eventualno biti supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine vodik, deuterij, halo, CN, (C1-C6)alkil eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6)alkoksi eventualno supstituiran s jednim ili više atoma fluora, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(O=C)-, (C1-C6)alkil(O=C)-(C1-C6)alkil, NO2, amino, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN(C=O)-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-(C=O)-(C1-C6)alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6)alkil(C=O)-NH, (C1-C6)alkil(C=O)-[NH](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)[N(C1-C6) alkil](C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-(S=O)-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkilSO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil-HN-SO2-(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2N-SO2-(C1-C6)alkil, CF3SO3-, (C1-C6)alkil-SO3-, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C2-C9)heterocikloalkil, te (C2-C9)heteroaril; R6 je vodik, deuterij, (C1-C6)alkil ili amino; X je NR7 ili S, gdje je R7 definiran kao R4 u gornjem dijelu; te uz uvjet da je R4 peteročlana heterociklička skupina, ili R2 ili R3 moraju biti supstituirani s funkcionalnom skupinom koja nije (C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-(C1-C6)alkil, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6)alkil]2amino, amino(C1-C6)alkil, benzofuril, indolil, azacikloalkil, azabicikloalkil ili benzopiperidinil.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da spomenuti spoj formule I ima egzaktnu stereokemiju prikazanu na formuli [image] gdje su R2, R3, R4 i R5 kao što je opisano u zahtjevu 1.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je R1 eventualno supstituirani pirazol[3.4-b]piridinil, cinolinil, piridinil, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinil, benzotiazolil, indolil, pirazinil, benzoimidazolil, benzofuranil, benzo[b]tiofenil, naftalenil, kinoksalinil, izokinolinil, 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-il ili kinolinil.
4. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time da je R1 eventualno supstituirani pirazol[3.4-b]piridinil, cinolinil, piridinil, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinil, benzotiazolil, indolil, pirazinil, benzoimidazolil, benzofuranil, benzo[b]tiofenil, naftalenil, kinoksalinil, izokinolinil, 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-il ili kinolinil.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je R1 eventualno supstituirani pirazol [3.4-b]piridin-5-il, cinolin-4-il, piridin-2-il, 6,7-dihidro-5H-[1]piridin-3-il, benzotiazol-2-il, indol-2-il, pirazin-2-il, benzoimidazol-2-il, benzofuran-2-il, benzo[b]tiofen-2-il, naftalen-2-il, kinoksalin-2-il, kinoksalin-6-il, izokinolin-1-il, izokinolin-3-il, izokinolin-4-il, 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-il, kinolin-2-il, kinolin-3-il, kinolin-4-il ili kinolin-6-il.
6. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time da je R1 eventualno supstituirani pirazol [3.4-b]piridin-5-il, cinolin-4-il, piridin-2-il, 6,7-dihidro-5H-[1]piridin-3-il, benzotiazol-2-il, indol-2-il, pirazin-2-il, benzoimidazol-2-il, benzofuran-2-il, benzo[b]tiofen-2-il, naftalen-2-il, kinoksalin-2-il, kinoksalin-6-il, izokinolin-1-il, izokinolin-3-il, izokinolin-4-il, 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-il, kinolin-2-il, kinolin-3-il, kinolin-4-il ili kinolin-6-il.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je R1 eventualno supstituirani kinoksalin-2-il, kinoksalin-6-il, kinolin-2-il, kinolin-3-il, kinolin-4-il ili kinolin-6-il.
8. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time da je R1 eventualno supstituirani kinoksalin-2-il, kinoksalin-6-il, kinolin-2-il, kinolin-3-il, kinolin-4-il ili kinolin-6-il.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je R2 eventualno supstituirani benzil.
10. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time da je R2 eventualno supstituirani benzil.
11. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time da je R2 eventualno supstituirani benzil.
12. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time da je R2 eventualno supstituirani benzil.
13. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time da je R2 eventualno supstituirani benzil.
14. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time da je R2 eventualno supstituirani benzil.
15. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time da je R2 eventualno supstituirani benzil.
16. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time da je R2 eventualno supstituirani benzil.
17. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je R3 eventualno supstituirani (C1-C10)alkil ili (C3-C10)cikloalkil-(CH2)n-.
18. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time da je R3 eventualno supstituirani (C1-C10)alkil ili (C3-C10)cikloalkil-(CH2)n-.
19. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time da je R3 eventualno supstituirani (C1-C10)alkil ili (C3-C10)cikloalkil-(CH2)n-.
20. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time da je R3 eventualno supstituirani (C1-C10)alkil ili (C3-C10)cikloalkil-(CH2)n-.
21. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je R3 eventualno supstituirani n-butil, t-butil, izobutil, n-pentil, 2-metil-pentil, ciklopentil, ili cikloheksil.
22. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time da je R3 eventualno supstituirani n-butil, t-butil, izobutil, n-pentil, 2-metil-pentil, ciklopentil, ili cikloheksil.
23. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time da je R3 eventualno supstituirani n-butil, t-butil, izobutil, n-pentil, 2-metil-pentil, ciklopentil, ili cikloheksil.
24. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time da je R3 eventualno supstituirani n-butil, t-butil, izobutil, n-pentil, 2-metil-pentil, ciklopentil, ili cikloheksil.
25. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je R3 supstituiran s fluorom ili hidroksi.
26. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time da je R3 supstituiran s fluorom ili hidroksi.
27. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je R3 4,4-difluoro-cikloheksilmetil, 2-fluoro-2-metil-butil, izobutil, ili 1-hidroksi-cikloheksil
28. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time da je R3 4,4-difluoro-cikloheksilmetil, 2-fluoro-2-metil-butil, izobutil, ili 1-hidroksi-cikloheksil.
29. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time da je R3 4,4-difluoro-cikloheksilmetil, 2-fluoro-2-metil-butil, izobutil, ili 1-hidroksi-cikloheksil.
30. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time da je R3 4,4-difluoro-cikloheksilmetil, 2-fluoro-2-metil-butil, izobutil, ili 1-hidroksi-cikloheksil.
31. Spoj prema zahtjevu 16, naznačen time da je R3 4,4-difluoro-cikloheksilmetil, 2-fluoro-2-metil-butil, izobutil, ili 1-hidroksi-cikloheksil.
32. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je spomenuti spoj: [1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-4(R)-(1H-imidazol-2-il)-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; [1(S)-benzil-2(S),7-dihidroksi-4(R)-(1H-imidazol-2-il)-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; [7-fluoro-1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-4(R)-(1H-imidazol-2-il)-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; [1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-4(R)-(1H-imidazol2-il)-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; [1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-4(R)sulfamoil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; (1(S)-benzil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-4(R)-sulfamoil-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; [7-fluoro-1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-sulfamoil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; (1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)sulfamoil-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; [1(S)-(3-fluoro-benzil)-(2(S),7-dihidroksi-7-metil-4(R)metilsulfamoil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; (1(S)-benzil-2(S)-7-dihidroksi-7-metil-4(R)metilsulfamoil-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; [(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S),7-hidroksi-7-metil-4(R)metilsulfamoil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; [1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)metilsulfamoil-oktil)-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; [4(R)-(4-kloro-1H-imidazol-2-il)-1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S)-7-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; [1(S)-benzil-4(R)(4-kloro-1H-imidazol-2-il)-2(S)-7-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; [4(R)-(4-kloro-1H-imidazol-2-il)-7-fluoro-1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; [1(S)-benzil-4(R)(4-kloro-1H-imidazol-2-il)-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; [1(S)-(3-fluoro-benzil)-4(R)-(4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; [1(S)-benzil-4(R)-(4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2(S)-7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; [7-fluoro-1(S)-(3-fluoro-benzil)-4(R)-(4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline; te [1(S)-benzil-7-fluoro4(R)-(4-fluoro-1H-imidazol-2-il)-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid kinoksalin-2-karboksilne kiseline.
33. Farmaceutski pripravak za liječenje ili prevenciju poremećaja ili stanja odabranih iz skupine koju čine autoimune bolesti, akutna i kronična inflamatorna stanja, alergijska stanja, infekcije povezane s upalom, virusni, kronični bronhitis, ksenotransplantacija, odbacivanje transplantiranog tkiva, ateroskleroza, restenoza, HIV, te granulomatoza u sisavca, naznačen time da uključuje količinu spoja prema zahtjevu 1, koja je učinkovita za liječenje ili prevenciju takvih poremećaja ili stanja, te farmaceutski prihvatljivi prijenosnik.
34. Farmaceutski pripravak za liječenje ili prevenciju poremećaja ili stanja koje se mogu liječiti ili prevenirati inhibicijom MIP-1α vezanjem na receptor CCR1 u sisavca, naznačen time da uključuje količinu spoja prema zahtjevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, učinkovitu za liječenje ili prevenciju takvih poremećaja ili stanja, te farmaceutski prihvatljivi prijenosnik.
35. Postupak za liječenje ili prevenciju poremećaja ili stanja odabranih iz skupine koju čine autoimune bolesti, akutna i kronična inflamatorna stanja, alergijska stanja, infekcije povezane s upalom, virusni, kronični bronhitis, ksenotransplantacija, odbacivanje transplantiranog tkiva, ateroskleroza, restenoza, HIV, te granulomatoza u sisavca, naznačen time da uključuje davanje sisavcu, kojem je potrebno takvo liječenje ili prevencija, količine spoja prema zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljivi soli, koja je učinkovita za liječenje ili prevenciju takvih poremećaja ili stanja.
36. Postupak za liječenje ili prevenciju poremećaja ili stanja koja se mogu liječiti ili prevenirati antagoniziranjem CCR1 receptora u sisavca, naznačen time da uključuje davanje količine spoja prema zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je učinkovita za liječenje ili prevenciju takvih poremećaja ili stanja.
37. Farmaceutski pripravak za liječenje ili prevenciju poremećaja ili stanja odabranih iz skupine koju čine autoimune bolesti, akutna i kronična inflamatorna stanja, alergijska stanja, infekcije povezane s upalom, virusni, kronični bronhitis, ksenotransplantacija, odbacivanje transplantiranog tkiva, ateroskleroza, restenoza, HIV, te granulomatoza u sisavca, naznačen time da uključuje učinkovitu količina spoja koja antagonizira CCR1 receptor prema zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, te farmaceutski prihvatljiv prijenosnik.
38. Farmaceutski pripravak za liječenje ili prevenciju poremećaja ili stanja koja se mogu liječiti ili prevenirati antagoniziranjem CCR1 receptora u sisavca, naznačen time da uključuje učinkovitu količina spoja koja antagonizira CCR1 receptor prema zahtjevu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, te farmaceutski prihvatljiv prijenosnik.
HRP20020638 2000-02-04 2002-07-26 Heterocyclic amide derivatives HRP20020638A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18015900P 2000-02-04 2000-02-04
PCT/IB2001/000107 WO2001057023A1 (en) 2000-02-04 2001-01-26 Heterocyclic amide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020638A2 true HRP20020638A2 (en) 2004-12-31

Family

ID=22659425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20020638 HRP20020638A2 (en) 2000-02-04 2002-07-26 Heterocyclic amide derivatives

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6548671B2 (hr)
EP (1) EP1252154A1 (hr)
JP (1) JP2003522164A (hr)
KR (2) KR20050009776A (hr)
CN (1) CN1398265A (hr)
AP (1) AP2002002595A0 (hr)
AR (1) AR027349A1 (hr)
AU (1) AU2699701A (hr)
BG (1) BG106922A (hr)
BR (1) BR0108002A (hr)
CA (1) CA2399214A1 (hr)
CZ (1) CZ20022542A3 (hr)
EA (2) EA005320B1 (hr)
EE (1) EE200200432A (hr)
GE (1) GEP20043301B (hr)
GT (1) GT200100021A (hr)
HK (1) HK1050006A1 (hr)
HN (1) HN2001000021A (hr)
HR (1) HRP20020638A2 (hr)
HU (1) HUP0204560A3 (hr)
IL (1) IL150862A0 (hr)
IS (1) IS6468A (hr)
MA (1) MA25653A1 (hr)
NO (1) NO20023675L (hr)
NZ (1) NZ520075A (hr)
OA (1) OA12174A (hr)
PA (1) PA8511401A1 (hr)
PE (1) PE20011057A1 (hr)
PL (1) PL357094A1 (hr)
SK (1) SK10882002A3 (hr)
SV (1) SV2002000302A (hr)
TN (1) TNSN01021A1 (hr)
TW (1) TW200804311A (hr)
UA (1) UA72789C2 (hr)
UY (1) UY26568A1 (hr)
WO (1) WO2001057023A1 (hr)
ZA (1) ZA200206140B (hr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003043997A1 (en) * 2001-11-15 2003-05-30 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
SE0201980D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040087571A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pfizer Inc Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
US20040097554A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-20 Pfizer Inc Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
EP1948657A1 (en) 2005-11-15 2008-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindazoles useful as inhibitors of kinases
CN1971279B (zh) * 2006-12-06 2011-05-18 华中农业大学 喹噁啉-2-羧酸残留的酶联免疫检测方法及试剂盒
PL3609868T3 (pl) 2017-03-13 2024-04-02 Raqualia Pharma Inc. Pochodne tetrahydrochinoliny jako antagoniści receptora P2X7

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL88619A0 (en) * 1987-12-15 1989-07-31 Pfizer Non-peptidic renin inhibitors
EP0374098A3 (de) * 1988-12-15 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Retrovirale Proteasehemmer
JPH06510766A (ja) 1991-09-11 1994-12-01 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｈ．ｉ．ｖ．阻害剤としてのヘテロ環含有ペプチド同配体
JPH07504417A (ja) * 1992-02-26 1995-05-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション レトロウイルスプロテアーゼ拮抗薬
EP0708085B1 (en) * 1994-10-19 2002-07-17 Novartis AG Antiviral ethers of aspartate protease substrate isosteres
US6403587B1 (en) * 1997-02-26 2002-06-11 Pfizer Inc. Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of MIP-1-α binding to its CCR 1 receptor
SK11262000A3 (sk) * 1998-02-05 2001-01-18 Pfizer Products Inc. Deriváty dihydroxyhexánovej kyseliny a farmaceutický prostriedok,ktorý ich obsahuje

Also Published As

Publication number Publication date
IL150862A0 (en) 2003-02-12
EA200200749A1 (ru) 2002-12-26
EE200200432A (et) 2003-12-15
CZ20022542A3 (cs) 2003-08-13
KR20050009776A (ko) 2005-01-25
HUP0204560A3 (en) 2005-03-29
US6548671B2 (en) 2003-04-15
IS6468A (is) 2002-07-11
PL357094A1 (en) 2004-07-12
CA2399214A1 (en) 2001-08-09
CN1398265A (zh) 2003-02-19
SV2002000302A (es) 2002-07-16
UY26568A1 (es) 2001-08-27
KR20020072304A (ko) 2002-09-14
US6689886B2 (en) 2004-02-10
NO20023675L (no) 2002-09-10
TW200804311A (en) 2008-01-16
HUP0204560A2 (en) 2003-05-28
EP1252154A1 (en) 2002-10-30
AR027349A1 (es) 2003-03-26
US20020132810A1 (en) 2002-09-19
PE20011057A1 (es) 2001-10-22
PA8511401A1 (es) 2002-09-17
BG106922A (en) 2003-03-31
JP2003522164A (ja) 2003-07-22
ZA200206140B (en) 2003-08-01
HN2001000021A (es) 2001-07-08
NZ520075A (en) 2004-02-27
SK10882002A3 (sk) 2003-10-07
WO2001057023A1 (en) 2001-08-09
NO20023675D0 (no) 2002-08-02
EA200401099A1 (ru) 2005-02-24
HK1050006A1 (zh) 2003-06-06
GT200100021A (es) 2001-01-31
AP2002002595A0 (en) 2002-09-30
BR0108002A (pt) 2002-10-29
US20030204086A1 (en) 2003-10-30
GEP20043301B (en) 2004-02-10
TNSN01021A1 (fr) 2005-11-10
MA25653A1 (fr) 2002-12-31
AU2699701A (en) 2001-08-14
OA12174A (en) 2006-05-09
UA72789C2 (en) 2005-04-15
EA005320B1 (ru) 2005-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4601293B2 (ja) Ｉｍｐｄｈ酵素のヘテロ環アクリドンインヒビター
US7060720B2 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
JP3771591B2 (ja) ヘテロアリールヘキサン酸アミド誘導体、それらの製造法およびそのＣＣＲ１レセプターと結合するＭＩＰ−１αの選択的な阻害剤としてのそれらの使用
DE60205974T2 (de) Neue Benzotriazole mit entzündungshemmender Wirkung
DE60210755T2 (de) Triazolopyridine als entzündungshemmende mittel
JP2004520387A (ja) 複素環式置換２−メチル−ベンズイミダゾール抗ウイルス剤
JP6383735B2 (ja) Ｒｓウイルスの抗ウイルス剤としてのキノキサリノンおよびジヒドロキノキサリノン
CA2407370A1 (en) Heterocycles that are inhibitors of impdh enzyme
US20230026909A1 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as histone deacetylase 6 inhibitors
HRP20000529A2 (en) Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives
CA1337072C (en) 5-substituted [4,5-c] imidazopyridines
HRP20020638A2 (en) Heterocyclic amide derivatives
WO2004020584A2 (en) Antagonists of chemokine receptors
US9920075B2 (en) Triazolopyridine and triazolopyrimidine inhibitors of myeloperoxidase
US20040087571A1 (en) Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
EP1498417A1 (en) Heterocyclic amide derivatives
JP2005527604A (ja) ジヒドロフラン２オン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20050521

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn