TW200804311A - Novel heterocyclic amide derivatives - Google Patents
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Description
200804311 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之己酸衍生物類，使用方法及含彼 之醫藥組成物。 【先前技術】 本發明化合物是ΜΙΡ-1α結合至其在發炎及免疫調節 細胞（較宜是白血球細胞及淋巴細胞）上發現的受體CCR1 之可行且選擇性的抑制劑，CCR1受體有時候也稱爲CC-CKR1受體，這些化合物也抑制ΜΙΡ-1α (及顯示與CCR1 相互作用的相關化學激動素（例如RANTES及MCP-3))引 發的Τ Η Ρ -1細胞及人類白血球細胞之趨化性，且可用於 治療或預防自發免疫性病症（例如類風溼性關節炎、I型糖 尿病（新近開始）、發炎性腸疾、視神經炎、牛皮癬、多發 性硬化、風溼性多肌痛、葡萄膜炎及血管炎）、急性及慢 性發炎情形（例如骨關節炎、成人呼吸窘徵候群、嬰兒呼 吸窘徵候群、局部缺血再灌流傷害及血管球性腎炎）、過 敏情形（例如氣喘及異位性皮膚炎）、與發炎相關的感染（ 例如病毒發炎（包括感冒及肝炎）及Guillian-Barre)、慢性 支氣管炎、異種移植、移植組織排斥（慢性及急性）、器官 排斥（慢性及急性）、動脈粥樣硬化、再狹窄、HIV感染性（ 共同受體用途）、及肉芽腫病症（包括類肉瘤病、麻風及結 核病）。 ΜΙΡ-1 α及RANTES是可溶性的趨化性肽（化學激動 200804311 (2) 素），其係由發炎細胞產生，尤其是CD8 +淋巴細胞、多形 核白血球細胞（PMNs)及巨噬細胞（J. Biol. Chem.，270(3 0) 2967 1 -296 7 5 ( 1 99 5 ))，這些化學激動素作用經由引發主要 的發炎及免疫調節細胞之移動及活化，在類風溼性關節炎 病人、慢性及排斥性組織移植病人的滑膜液及過敏性鼻炎 病人在過敏原暴露後的鼻分泌物中經發現化學激動素的量 增力口（Teran et al.，J. Immunol., 1806-1812 (1996)及 Kuna et al·，J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994))，經由中和 化Μ IP 1 α或基因破壞而干擾化學激動素/受體相互作用 之抗體提供ΜΙΡ-1 α及RAN TES在疾病中經由限制募集 單核細胞及 CD8+淋巴細胞之角色（Smith et al.，J. Immunol·，153，4707 ( 1 994))及 Cook et al.，Science，269, 1 5 8 3 ( 1 99 5 )，綜合這些數據顯示CCR1拮抗劑將可有效地 治療數種免疫本質的疾病，本發明揭示的化合物是C C R 1 之可行且選擇性的拮抗劑。 【發明內容】 〔發明槪述〕 本發明係關於下式之化合物 O R2
OH R°
A Η 或其藥學上可接受之鹽，其中 R1是視需要經一或多個獨立地選自包括氫、氘、鹵 -5- 200804311 (3) 基、C N、視需要經一或多個氟原子取 一 一 似代之（Ci'C6)烷基、 羥基、羥基-(C,-。)烷基 '關要經〜或多個氟原子取代 之（Cl-C6)^ 氧基、（Cl-C6)院氧基（C]_C6)院基、H〇_ (C = 0)-、（Cl-C6)院基-0-(C = 0)-、烷基 、（CW6)院基-0-(C = 0)-(Cl-C6)烷基、（Ci_c6)院基 _ (c = 0)-0-' (Cl-C6)院基-(C = 〇)-〇-(Cl.C6)院基、H(〇 = c)_ 、H(0 = C)-(Ci-C6)院基、（C1-C6)院基（〇%)_ (Ci-Cs)院其 (0 = C)-(Cl-C6)烷基、no2、胺基、（Ci_C6)烷基胺基、 [(c】-C 6 )烷基]2胺基、胺基（C 1 - C 6 )烷基、（c 1 _ c 6 )烷基胺基 (Ci-C6)院基、[(C^-Cd；!：完基]2 胺基（CVC6)烷基、H2N-(c = 0)·、 （Cl-C6)烷基-NH-(C = 0)-、 [(Ci_c6)烷基]2N_ (C = 0)-、H2N(C = 0)-(Ci-C6)烷基、（Ci-Cs)烷基-HN(C = 0)-(Ci-Cd 烷基、[(Cl-c6)烷基]2N-(C = 〇)_(Cl_C6)烷基、 H(0 = C)-NH、（Ci-CJ 烷基（C = 0)-NH、（(^-(：6)烷基（C = 0)-[NH](ci-C6)烷基、（Ci-C6)烷基（OOHNCCrCd 烷基](C^ C6)院基、（Ci-Cd 院基- S-、（Cl-C6)院基 _(s = 0)-、（C1_C6) 烷基- S02-、（Ci-c6)烷基- S〇2-NH-、h2n-so2-、h2n-so2-(c!-c6)烷基、（Cl-C6)烷基 HN-SOriCrCJ 烷基、[(CrCd 烷基]2N-s〇2_(Cl-c6)烷基、CF3S03_、（CrCd烷基-S03-、 苯基、（C3_Ci。）環院基、（C2_c9)雜環院基及（c2-c9)雜芳基 之取代基取代之（c 2 - C9)雜芳基； r2 是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、（C3-C1G)環烷基-(CH2)m-、（Ci_C6)烷基或（c2-C9)雜芳基 _(CH2)m-，其中 m 是從〇至4之整數，其中該苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m- 200804311 (4) 、（C3-C1())環烷基- (CH2)m-或（C2-C9)雜芳基、（CH2)m_之各該 苯基、诩基、（c 3 - C i ο)環院基或（C 2 - c 9 )雜芳基部份可視需 要經一或多個獨立地選自包括氫、氛、_基、CN、視需 要經一或多個氟原子取代之（C 1 - c 6)院基、經基、經基_ (CrC6)烷基、視需要經一或多個氟原子取代之（Ci_c6)垸 氧基、（Ci-Cd 烷氧基（Ci-Cj烷基、H〇、（c；=：〇)_、（Ci_C6) 烷基- 〇-(c = o)-、= 烷基、（Ci_c6)院基 _〇_ (¢ = 0)-((^-06)烷基、（Ci-C6)烷基-(c = o)、〇' (Ci_c6)院 基-(CsCO-O'CrCd 烷基、H(〇 二 C)-、H(c^Ch(Cl_C6)院基 、（CrCJ 烷基（0 = C)-、（CrCd 烷基（〇 = c 卜（Ci_c6)院基、 N〇2、胺基、（Ci-CJ烷基胺基、[(Ci-Cd烷基]2胺基、胺 基（C^-Cd烷基、（Ci-Ce)烷基胺基（CrCy烷基、[(Ci_c6)烷 基]2 胺基（Ci-C6)院基、H2N-(C==〇) -、院基-NH- (C = 0)-、[(Ci-C6)院基]2N-(C = 0)-、H2N(C = 〇)__(Ci-C6)院基 、（Ci-CJ 院基-111^(0 = 0)-((^-06)院基、[(CpCs)院基]2N-(C = 0)-(Ci-C6)院基、H(〇 = C)-NH-、（Ci-C^)院基（c = 0)-NH 、（Ci-Cs)烷基（OCO-fNHKCi-Ce)烷基、（c】_c6)烷基 (¢ = 0)-1^((^-06)院基](Ci — Cs)烷基、（CrCd 院基- S-、（Ci-C6)烷基-(S = 0)-、（C]-C6)烷基-S02-、（Ci-CJ 烷基-8 02-NH-、H2N-S02-、HA-SOyCpCO 烷基、（C】-C6)烷基 HN-SO^Ci-Cd 烷基、[(Ci-CJ 烷基]sN-SO^Ci-Cd 烷基、 cf3so3-、（CrCj 烷基 _s〇3-、苯基、（C3_CiG)環烷基、 (C2-C9)雜環烷基及（C2-C9)雜芳基之取代基取代； R3是氫、氘、（C^C】。）烷基、（C3-C1G)環烷基-(CH2)n· 200804311 (5) 、（C2-C9)雜環烷基-(CH2)n-、（C2-C9)雜芳基-(CH2)n-或芳 基- (CH2)n-，其中η是從0至6之整數； 其中該R'C^C^)烷基可視需要經一或多個獨立地選 自包括氫、氘、鹵基、CN、視需要經一或多個氟原子取 代之（C 1 - C 6 )院基、經基、經基-(c 1 - C 6 )院基、視需要經一* 或多個氟原子取代之（CrCJ烷氧基、（C^CU烷氧基（Ci-c6)烷基、H0_(C = 0)-、 （CrCJ 烷基-0_(00)-、 HO-(¢: = 0)-((^46)烷基、（Ci-CJ烷基- OJC^Ohd-C^)烷基、 (C^cu 烷基 _(c = o)-o-、（CrCd 烷基-(00)-0-((^-06)烷 基、H(0 = C)-、= 烷基、（Ci-Cd 烷基（o = c)- 、（Κ6)烷基（0 = 0)-((^-06)烷基、N02、胺基、（Ci-Cd 院基胺基、[(C1-C6)院基]2胺基、胺基（C1-C6)院基、（Cl-c6)烷基胺基（CrCU烷基、[(Ci-CJ烷基]2胺基（Ci-CU烷 基、H2N-(C = 0)-、（CrCJ 烷基-NH-(C = 0)·、[(q-CO 烷基 ]2N-(C = 0)-、 1121^((: = 0)-((^-06)烷基、（CrCd 烷基- HN ((: = 0)-((^-06)烷基、[(Ci-CU 烷基]"-(OCO-d-CU 烷 基、H(0 = C)_NH-、（CrCO 烷基（C = 0)-NH、（CrCJ 烷基 烷基、（CrCJ 烷基（C^CO-t^CrCU 烷 基](C^Cd烷基、（Ci-CO烷基- S-、（C^CU 烷基- (s = o)-、 (Ci-Cd 烷基-S02-、（Ci-CJ 烷基-so2-nh-、h2n-so2-、 H^N-SC^^Ci-Cd烷基、（CrCO 烷基 HN-SC^^CrCd烷基 、[(CrCJ 烷基]aN-SC^^Ci-Cd烷基、CF3S03-、(C!-C6) 烷基- S03 -、苯基、（C3-C1G)環烷基、（C2-C9)雜環烷基及 (C 2 - C 9 )雜芳基之取代基取代；且其中該（C i - C ! ο )烷基之任 -8- 200804311 (6) 何碳-碳單鍵可視需要經碳-碳雙鍵取代； 其中g亥R3(C3-Ci〇)環院基- (CH2)n -基之（C3-C1。）環院基 部份可視需要經一或多個獨立地選自包括氫、氘、鹵基、 CN、視需要經一或多個氟原子取代之（C^CU烷基、羥基 、羥基-(Ci-CU烷基、視需要經一或多個氟原子取代之 (Κ6)烷氧基、（C^Cd烷氧基（C^CJ烷基、H0-(C = 0)-、（Ci-CJ 烷基-0-(C = 0)-、= 烷基、（Cr c6)烷基-0-((: = 0)-((^-06)烷基、（κ6)烷基- (〇〇)-〇-、 (C^CJ 烷基-(C = 0)-0-(C「C6)烷基、H(0 = C)-、H(0 = C)-(c!-c6)烷基、（C】-C6)烷基（0 = C)-、（Ci-CJ 烷基（o = c)-(Ci-CO烷基、N02、胺基、（CrCd烷基胺基、[(CrCd烷 基]2胺基、胺基（Ci-Cd烷基、（Ci-Cd烷基胺基（Ci-CU烷 基、[(Κ6)烷基]2 胺基（C^Cs)烷基、H2N-(C = 0)-、（Ci-c6)烷基-NH-(C = 0)-、 [(Ci-CO 烷基]2N-(C = 0)-、 烷基、（C!-C6)烷基-111^((: = 0)-((^-06)烷 基、[(Ci-C6)烷基]2.(00)-((^-06)烷基、H(0 = C)-NH-、 (CrCJ 烷基（C = 0)-NH、（CrCJ 烷基（C = 0)-[NH](C】_C6)烷 基、（Ci-CJ 烷基（OOMNN^Cd 烷基](Ci-CU烷基、（c「 c6)烷基-S-、（CrCs)烷基-(S = 0)-、（CrCJ 烷基-so2-、 (c!-c6)烷基- so2-nh-、H2N-S02-、H2N-S02-(C1-C6)烷基 、（Κ6)烷基 HN-SC^^CrCd烷基、[(C^CJ 烷基]2N-SOrWi-Cd烷基、cf3so3-、（Ci-Cd烷基- so3-、苯基、 (c3-c1())環烷基、（c2-c9)雜環烷基及（c2-c9)雜芳基之取代 基取代； -9- 200804311 (7) 其中該R3(C2-C9)雜環烷基- (CH2)n-基之（C2-C9)雜環 烷基部份可含從1至3個獨立地選自氮、硫、氧、>S( = 0) 、>S02或>NR6之雜原子，其中該（C2-C9)雜環烷基-(CH2)n-基之該（C2-C9)雜環烷基部份在可形成額外鍵的環 碳原子上視需要經獨立地選自包括氫、氘、鹵基、CN、 視需要經一或多個氟原子取代之（Ci-Cs)烷基、羥基、羥 基- (Ci-CU烷基、視需要經一或多個氟原子取代之（C^Cs) 烷氧基、（C】-C6)烷氧基（Ci-CJ烷基、H0-(C = 0)-、（C]_ c6)烷基-0-(C = 0)-、= 烷基、（Ci-Cd 烷 基-0_(C = 0)_(Cl_C6)烷基、（Cl_c6)烷基 _(c = 0)-0-、（Cr c6)烷基-((： = 0)-0-(Κ6)烷基、H(0 = C)-、HCO^q^C】-c6)烷基、（C】-C6)烷基（0 = C)-、（Ci-Cd 烷基（o = c)-(c】-c6) 烷基、N02、胺基、（Ci-Ce)烷基胺基、[(q-CU烷基]2胺 基、胺基（Ci-CJ烷基、（Κ6)烷基胺基（C^CJ烷基、 [(Ci-CO 烷基]2 胺基（C^Cd 烷基、H2N-(C = 0)-、（Ci-Cd 烷 基-NH-(C = 0)-、[(CrCd 烷基]2N-(C = 0)-、= c6)烷基、（C^-Cd 烷基- 烷基、[(CrCO 烷 基]21^-((: = 0)-((^46)烷基、H(0 = C)-NH-、 （CrCd 烷基 (C-O)-NH , (CrCJ 烷基（C^CO-tNHKCrCd烷基、（CrCd 烷基（C^OMNCCrCd烷基](CrCs)烷基、（Ci-CJ烷基-s-、（Ci-C6)院基- (S = 0)-、（C1-C6)院基- S〇2-、（C1-C6)院基-S02-NH-、H2N-S02-、Η2Ν-8〇2-(Κ6)烷基、（Ci-CJ 烷基 HN-SC^-iCrCJ 烷基、[(CrCJ 烷基]2N-S 02-((^-C6)烷基 、CF3S03-、（CrCJ 烷基-so3-、苯基、（C3-C1G)環烷基、 -10- 200804311 (8) (c2-c9)雜環烷基及（c2_c9)雜芳基之取代基取代； 其中該R3(C2-C9)雜芳基- (CH2)n-基之（C2-C9)雜芳基 部份可含從丨至3個獨立地選自氮、硫或氧之雜原子，其 中該（C2-C9)雜芳基- (CH2)n-基之該（C2-C9)雜芳基部份在可 形成額外鍵的環碳原子上視需要經獨立地選自包括氫、氘 、鹵基、CN、視需要經一或多個氟原子取代之（Cl_c6)烷 基、羥基、經基-(Ci-Cs)烷基、視需要經一或多個氟原子 取代之（Ci-CJ烷氧基、（c^C6)烷氧基（c^CJ烷基、HO-(c：=〇)' (CrCJ 烷基-0_(C = 0)_、HCMC^OHCrCJ 烷基 、（Ci-Cd 烷基烷基、（Ci-Cd 烷基· (C = 0)_0_、（Cl_c6)烷基（c = 〇) 〇 (Ci Cd 烷基、H(0 = c)-、H(〇：=C)_(Cl_C6)烷基、（Ci_c6)烷基（〇 = c)_、（Ci_c6)烷基 = 烷基、no2、胺基、（c^-cd烷基胺基、 [(C1-C6)烷基]2胺基、胺基（Cl_c6)烷基、（Cl-c6)烷基胺基 (C1-C6)烷基、[(CrCd 烷基]2 胺基（Cl_c6)烷基、H (c==〇)-、 （CrCs)烷基-NH_(C = 0)_、 [(Ci_c6)烷基]21 (C==〇)、烷基、（CrCe)烷基-HN(C = 〇)_ (κ6)烷基、[(Κ6)烷基]= 烷基、 H(〇 = C)-NH、（CrCJ 烷基（C = 0)_NH、（Ci-C6)烷基（c = 〇 卜 [1^]((：1-(：6)烷基、（(：1<6)烷基（0 = 0)-[>^((：1-(：6)烷基]((：1-C6)院基、（CrCU 烷基- s-、（Ci-Ce)烷基- (s = 0)-、（Ci-Cs) 院基- S〇2-、（Q-C6)烷基 _S〇2_NH_、h2N-S02-、H2N-S02-(C1-C6)烷基、（Ci-CJ 烷基 HN-SOdC^CJ 烷基、[(C^Cd 院基]A-SOHCrCd烷基、CF3s〇3_、（Ci_c6)烷基 _s〇3_、 -11 - 200804311
苯基、（C3-C1G)環烷基、（c2-c9)雜環烷基及（c2-c9)雜芳基 之取代基取代；且 其中該R3芳基_(CH2)n-基之該芳基部份是視需要經取 代之苯基或萘基，其中該苯基及萘基可視需要經1至3個 獨立地選自包括氫、氘、鹵基、C N、視需要經一或多個 氟原子取代之（C〗-C6)烷基、羥基、羥基烷基、視 需要經一或多個氟原子取代之（Ci-CJ烷氧基、（Ci-Cd烷 氧基（Ci-Cs)烷基、H0-(C = 0)-、（Ci-Cd 烷基- 0-(C = 0)-、 HO^OOMCi-CU 烷基、（Ci-Cd 烷基- 0-(0 = 0)-((^-06)烷 基、（Ci-C6)院基-(C = 0)-0 -、（Ci_C6)院基-(C = 0)-0-(Ci_ c6)烷基、H(0 = C)-、H(0 = C)-(C】-C6)烷基、（κ6)烷基 (0 = C)-、（Ci-CJ 烷基（Ο 二 C)-(Ci-C6)烷基、Ν02、胺基、 (Cr-CU烷基胺基、[(C^-Cd烷基]2胺基、胺基（Ci-C6)烷基 、（Ci-CJ烷基胺基（Ci-CJ烷基、[(Ci-CJ烷基]2胺基（C!-c6)烷基、H2N-(C = 0)-、（CrCJ 烷基-NH-(C = 0)-、[(Cr c6)烷基]2N-(C = 0)-、H 2N (¢: = 0)-((^-(:6)烷基、（C「C6)烷 基烷基、[(CrCd 烷基]2^((2 = 0)-((^-c6)烷基、H(0 = C)-NH-、（CrCd烷基（C = 0)-NH、（C】-C6) 烷基（C^O^tNHKCi-C6)烷基、（Ci-CJ 烷基（C^OMNN^ C6)烷基](C^CJ 烷基、（Κ6)烷基-S-、 （C^-CJ 烷基-(S = 0)、（CrCJ 烷基- so2-、（c】-c6)烷基- so2_nh-、h2n-S02-、H^N-SOrCCi-CO烷基、（C】-C6)烷基 HN-SOriC】· C6)烷基、[(CrCJ烷基]烷基、CF3S03-、 ((^-(：6)烷基- S03 -、苯基、（C3-C1G)環烷基、（C2-C9)雜環 -12- 200804311 (10) 院基及（C 2 - c 9 )雜芳基之取代基取代； 或R3及其連接的碳形成5至7員碳環，其中該5員 fee環之任何碳原子可視需要經選自包括氫、筑、鹵基 CN、視需要經一或多個氟原子取代之（Ci_C6)烷基（較宜是 1至3個氟原子）、羥基、羥基_ (c 1 _ c 6)烷基、視需要經— 或多個氟原子取代之（CrC6)烷氧基（較宜是1至3個氟原 子）、（Ci-C6)烷氧基（Ci-CJ烷基、h〇-(C = 0)-、完 基-0-(C = 0)-、HCKC^OHCrC,)烷基、（C】-C6)烷基·〇· (OOHCi-CJ 烷基、（C^-Cd 烷基-(C = 〇)·〇_、（Cl-c6)院 基- (00)-0-((^-(36)烷基、H(0 = C)-、Η(0 = (：)-(Κ6)院基 、（Ci-CJ 烷基（0 = C)·、（CrCs)烷基（〇 = C)-(C「C6)烷基、 Ν Ο 2、胺基、（C丨-C 6)烷基胺基、[(c丨-C 6 )烷基]2胺基、胺 基（Ci_C6)；t兀基、（Ci_C6)jbr:基 fee 基（C〗-C6)院基、[(C】-C6)院 基]2 胺基（CrCd 院基、H2N-(C = 〇)-、（Ci-C6)院基-NH- (C = 0)-、[(C^-Cd 烷基]2N-(C = 0)-、= 烷基 、（Ci-CJ烷基= 烷基、[(CkCJ 烷基]2n_
(C = 0)-(Ci-C6)院基、H(0 = c)-NH-、（Ci-Cs)院基（C = 0)-NH 、（Ci-CJ 烷基（C^OXNHKCrCJ 烷基、（CrCj 烷基 (Ο0)·[Ν(Κ6)烷基](Ci_C6)烷基、（Ci-CO烷基- S-、（Cr c6)院基-(s = 0) -、（C^-Cg)院基-S〇2·、（Ci-C6)院基-8〇2- NH-、H2N-S02_、HaN-SOHCrCJ 烷基、（Ci-C6)烷基 HN- SOHCrCd 院基、[(Ci-C6)院基]院其 CF3S03-、（CrCd 烷基-S〇3-、苯基 dr L1G)環烷基、 (CrC9)雜環烷基及（CrC9)雜芳基之取代基取 代；其中該 -13- 200804311 (11) 5至7員碳環之其中一個碳-碳鍵可視需要稠合成視需要 經取代之苯環，其中該取代基可獨立地選自包括氫、氘、 鹵基、CN、視需要經一或多個氟原子取代之（Cl-c6)烷基（ 較宜是1至3個氟原子）、羥基、羥基_(Cl_C6)烷基、視需 要經一或多個氟原子取代之（C^CJ烷氧基（較宜是1至3 個氟原子）、（C^Cs)烷氧基（Ci-D烷基、H0-(C = 0)-、 (Ci-CJ烷基-0-(C = 〇)-、HO-CC^OHCrCd烷基、（CrCJ 院基- = 院基、（Ci-C6)院基，（C = 0)-0-、（Ci- c6)院基= 院基、H(0 = c) -、H(0 = C)-(Ci- 基、（C1-C6)院基（〇 = C)-、（C1-C6)院基（0 = C)-(Ci-C6) 烷基、N 0 2、胺基、（c丨-C 6 )烷基胺基、[(c〗-C 6 )烷基]2胺 基、胺基（Ci-C6)院基、（Ci-C6)院基胺基（CrCd院基、 [(Ci-C6)院基]2 胺基（Ci-C6)院基、H2N-(C = 0)-、（Ci-C^)院 基-NH-(C = 0)-、[(CrCJ 烷基]2N-(C = 0)-、I^NCOOXCp c6)烷基、（CrCJ 烷基-HNiCzOMC^Cd 烷基、[(c广c6)烷 基]2Ν-((^0)-((^-ί：6)烷基、H(0 = c)-NH-、 （CrCU 烷基 (C = 0)-NH、（CrCJ 烷基（bOHNHHCrCd 烷基、（CrCJ 烷基烷基](Ci-CJ烷基、（Cl-C6)烷基- s-、（C1-C6)院基- (S = 0)-、（C】-C6)院基- S〇2-、（C〗-C6)院基_ S〇2-NH-、H2N-SO2-、i^N-SC^-CCi-Cs)院基、（Ci-C^)院基 HN-S C6)烷基、[(CrCJ烷基]2N-802-((^-C6)烷基 、CF3SO3-、（C】-C6)院基-S〇3-、苯基、（C3-C1G)環院基、 (c2-c9)雜環烷基及（c2-c9)雜芳基；且 R4是（c2-c9)雜芳基、（C2-C9)雜環烷基、R5R6N_磺醯 -14-
X 200804311 (12) 基或下式之基
其中R5是氫、氘、（C^CU烷基、羥基、（Ci-Ce)烷氧 基、經基（Ci_C6)院基、（Ci_C6)垸氧基（c = 0)-、（C3_CiQ)i哀 烷基- (CH2)P-、（C2-C9)雜環烷基- (CH2)P-、（c2-c9)雜芳基- (CH2)P-、苯基-(CH2)P-或萘基-(CH2)P-，其中p是從0至4 之整數，其中該（C2-C9)雜環烷基-(CH2)P -、（C2-C9)雜芳 基- (CH2)P-、苯基- (CH2)P-或萘基- (CH2)P-之該（c2-c9)雜環 烷基、（c2-c9)雜芳基、苯基及萘基在可形成額外鍵之任 何環原子上可視需要經選自包括氫、鹵基、CN、視需要 經一或多個氟原子取代之（CKC6)烷基、羥基、羥基-(C!- c6)烷基、視需要經一或多個氟原子取代之（C^CJ烷氧基 、（C]-C6)烷氧基（CrCJ烷基、H0-(C = 0)-、（κ6)烷基- 0-(C = 0)-、 HO^C^CO-CCrCO 烷基、（CrCd 烷基-ο- (C^OMCrCO 烷基、（Ci-CU 烷基-(C = 0)-0-、（Ci-CU 烷 基- (00)-0-((^-(:6)烷基、H(0 = C)-、Η(0 = 0)-((^<6)烷基 、（Ci-Cd 烷基（0 = C)-、（C^CU 烷基（0 = 0)-((^-06)烷基、 N02、胺基、烷基胺基、[(CrCJ烷基]2胺基、胺 基（CrCJ烷基、（C^C6)烷基胺基（C^Cd烷基、[(Ci-Cd烷 基]2 胺基（CrCJ烷基、H2N-(C = 0)-、（C〗-C6)烷基-NH- (〇0)-、[(C^Ce)烷基]2N-(C = 0)-、烷基 、（Ci-CJ 烷基-HN(C二0)-((：,-C6)烷基、[((^-(：6)烷基]2>^
(OOMCrCJ烷基、H(0 = C)-NH-、（CrCd烷基（OO)-NH -15- 200804311 (13) 、（Ci-CJ 烷基（OOMNHKCrCd 烷基、（CrCJ 烷基 (¢: = 0)-1^((^-(:6)烷基](CrCJ烷基、（CrCJ 烷基-s-、（c】-c6)烷基-(S = 0)-、（Ci-Cd 烷基-S02-、（C^Cd 烷基-so2_ NH-、H2N-S02-、Η2Ν_8〇2-(ίΜ6)烷基、（CrCJ 烷基 HN-烷基、[(C^Cd 烷基]2Ν-802-((^-(：6)烷基、 CF3S03-、（CrCJ 烷基- so3-、苯基、（C3-C1G)環烷基、 (c2-c9)雜環烷基及（c2-c9)雜芳基之取代基取代； 或R5及R6 —起與和其連接之氮原子形成一個（C2-C9) 雜環烷基，其中該（C2-C9)雜環烷基之任何環原子可視需 要經選自包括氫、鹵基、CN、視需要經一或多個氟原子 取代之（C^CU烷基、羥基、羥基-(Ci-Cd烷基、視需要經 一或多個氟原子取代之（Ci-C6)烷氧基、（C^Cd烷氧基（Cr c6)烷基、H0-(C = 0)-、 （CrCd 烷基-0-(C = 0)-、 HO-(oomc^Cs)烷基、（c^Cs)烷基- ojc^OMCi-cu烷基、 (CrCd 烷基-(C = 0)-0-、（κ6)烷基-(C^CO-CKCrCO 烷 基、H(0 = C)-、= 烷基、（Ci-Ce)烷基（0 = C)， 、（Ci-Cd 烷基（0 = (:)-((^46)烷基、N02、胺基、（Ci-CJ 烷基胺基、[(Ci-CJ烷基]2胺基、胺基（C^Cd烷基、（c!-c6)烷基胺基（Ci-CJ烷基、[(κ6)烷基]2胺基（κ6)烷 基、H2N-(C = 0)-、（CrCd 烷基-NH-(C = 0)_、[(CrCJ 烷基 ]2n-(c = o)-、 烷基、（κ6)烷基- = 烷基、[(C^CU 烷基]21^(0 = 0)-((^-06)烷 基、H(0 = C)-NH-、（C广C6)烷基（C = 0)-NH、（Ci-Cd 烷基 (CzCO-ENHKC^Cd烷基、（CrCU 烷基（C^OMNCCrCJ 烷 -16- 200804311 (14) 基](CpCU烷基、（C〗-C6)烷基- S-、（Ci-CJ 烷基- (s = o)·、 (CrCd 烷基-S02·、（Ci-C6)烷基-so2-nh-、h2n-so2-、 H2N-S02-(C】-C6)烷基、（Ci-Cd 烷基 HN-SC^^CrCd 烷基 、[(CrCJ 烷基]2N 402-((^-06)烷基、CF3S03-、（CrCJ 烷基- so3 -、苯基、（C3-C1G)環烷基、（c2-c9)雜環烷基及 (c2-c9)雜芳基之取代基取代·， R6是氫、氘、（G-C6)烷基或胺基； X是NR7或S其中R7是相同於上述R4之定義；且 條件是當R4是5員雜環時，R2或R3必須經不是（C!-〇6)烷基、羥基（(：1-0：6)烷基、（(3 1-06)烷氧基、（0：1-〇：6)烷 基- (C = 0)-0-、（C1-C6)院基- (C = 0)-0-(Ci_C6)院基、肢基、 (Ci-Cd烷基胺基、[(C^Cd烷基]2胺基、胺基（C^Cd烷基 、苯并呋喃基、吲哚基、氮雜環烷基、氮雜二環烷基或苯 并六氫吡啶基之取代基取代。 本發明也關於式I化合物之藥學上可接受的酸加成鹽 ，用於製備上述本發明鹼化合物之藥學上可接受的酸加成 鹽之酸是可形成無毒酸加成鹽例如含藥理上可接受的陰離 子鹽之酸，例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽 、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳 酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽 、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽 、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺 酸鹽及巴莫酸鹽[也就是1，卜亞甲基-雙- (2-羥基-3-萘酸）] 鹽。 -17- 200804311 (15) 本發明也關於式I之鹼加成鹽，可作爲試劑用於製備 酸性本質之式I化合物之藥學上可接受的鹼鹽之化學鹼是 可與此化合物形成無毒驗鹽者，此無毒驗鹽包括但不限於 衍生自此藥學上可接受的陽離子例如鹼金屬陽離子（例如 鉀及鈉）及鹼土金屬陽離子（例如鈣及鎂）、銨或水溶性胺 加成鹽例如N -甲基還原葡糖胺-(葡甲胺）及低碳院醇錶及 藥學上可接受的有機胺之其他鹼鹽。 本發明化合物可含類似烯烴之雙鍵，當此鍵存在時， 本發明化合物可存在順及反組態及其混合物。 除非另外說明，本文提到的烷基及烯基，以及本文提 到的其他基之烷基部份（例如烷氧基），可爲直鏈或支鏈， 且其可爲環狀（例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或 環庚基）或直鏈或支鏈且含環狀部份，除非另外說明，鹵 基包括氟、氯、溴及碘。 (C3-C1G)環烷基當在本文使用時係指含0至2個不飽 和度之環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基 、環己基、環己烯基、環己二烯、環庚基、環庚烯基 、二環[3.2.1]辛烷、原冰片基等。 (C2-C9)雜環烷基當在本文使用時係指吡咯啶基、四 氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、硫吡喃基 、氮丙啶基、環氧乙烷基、亞甲二氧基、氧萘基、異噚唑 啶基、1，3 -噚唑啶-3 -基、異噻唑啶基、1，3 -噻唑啶-3 -基、 1，2 -吡唑啶-2 -基、1，3 -吡唑啶-1 -基、六氫吡啶基、硫嗎福 啉基、1，2_四氫噻嗪-2-基、1，3 -四氫噻嗪-3-基、四氫噻二 -18- 200804311 (16) 嗪基、嗎福啉基、15 2 -四氫二嗪-2 _基、1，3 -四氫二嗪-1 -基 、四氫d丫庚因基、六氫D[t D井基、色滿基等，一般從事此項 技藝者將瞭解該（C 2 - C 9 )雜環院基環是經由碳或s p 3混雜氮 雜原子連接。 (c 2 - C 9 )雜芳基當在本文使用時係指呋喃基、噻吩基 、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噚唑基、異鸣唑基、吡咯 基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3 , 5 _鸣二唑基、1，2，4 -曙 二唑基、1,2，3 - Df二唑基、1，3，5 -噻二唑基、1，2，3 -噻二唑 基、1，2，4 -噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基、嗒畊基 、：l，2,4-三畊基、1，2,3-三哄基、1，3,5-三哄基、吡唑并 [3，4 - b ]吡啶基、哮啉基、喋啶基、嘌呤基、6，7 -二氫-5 Η -Π]吡啶基、苯并[b]苯硫基、5,6,7,8-四氫-喹啉-3-基、苯 幷吗唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異鳄唑基、 苯并咪唑基、硫茚基、異硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋 喃基、異吲哚基、吲哚基、吲畊基、吲唑基、異喹啉基、 D奎啉基、酞畊基、喹噚啉基、喹唑啉基、苯并噚哄基等， 一般從事此項技藝者將瞭解該（C2-C 9)雜芳基環是經由碳 或sp3混雜氮雜原子連接。 芳基當在本文使用時係指苯基或诩基。 本發明化合物包括式I化合物之全部構形異構物（例 如順及反異構物）及全部光學異構物（例如對掌異構物及非 對掌異構物），以及此異構物之外消旋性、非對掌異構性 及其他混合物。 較佳的式I化合物包括彼等具有下式說明之立體化學 -19- 200804311 (17) 〇 R2 r1 人 la H 三 £3 OH R3 較佳的式I化合物包括彼等其中R1是視需要經取代 之吡唑并[3，4 - b ]吼啶基、哮啉基、吡啶基、6，7 -二氫-5 Η -[1 ]吼啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吡畊基、苯并咪唑基 、苯并呋喃基、苯并[b]苯硫基、萘基、喹鸣啉基、異喹 啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉-3-基或喹啉基，更宜是吡唑并 [3，4 - b ]吼啶-5 -基、哮啉-4 -基、吡啶-2 -基、6，7 -二氫-5 Η -[1 ]吼D疋-3 -基、本并喧口坐-2 -基、D引卩朵-2 -基、D比哄-2 -基、 苯并咪唑-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并[b]苯硫-2-基、萘- 2 -基、嗤鳴琳-2 -基、D奎D亏琳-6 -基、異喧琳-1 -基、異嗤琳- 3 -基、異喧琳-4 -基、5,6,7,8 -四氯-D奎琳-3-基、D奎琳-2-基 、喹啉-3 -基、喹啉-4 -基或喹啉-6 -基，最宜是喹噚啉-6 -基 、喹啉· 2 -基、喹啉-3 -基、喹鳄啉-2 -基、喹啉-4 -基或喹 琳-6 -基。 其他較佳的式I化合物包括彼等其中R2是視需要經 取代之苯基、苄基、萘基、環己基、噻吩基、噻唑基、吡 啶基、噚唑基、呋喃基或苯硫基；其中該取代基是獨立地 選自氫、鹵基、（C】-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、 羥基、-C( = 0)-0H、（Ci-CJ烷氧基、（Ci-CJ烷氧基（C = 0)-、N02、胺基、（Ci-C^烷基胺基、[(Ci-CU烷基]2胺基、 (Κ6)烷基-0_(C = 0)-、110-(00)-((^46)烷基、（CrCJ 烷基- 0-(0 = 0)-((^-(:6)烷基、烷基- (C = 0)-0-、（C!- -20- 200804311 (18) c6)烷基-(〇 = c)_〇_(Ci_C6)烷基、h2N-(C = 0)-、（Cl_C6)烷 基（C = 0)-NH-(C = 0)-、[(Ci-CJ 院基]2N-(C 二 〇)-、H2N- (C = 0)-(C”C6)烷基、（Ci-Cd烷基- NH(C = 0)-(Ci-C6)院基、 [(CrCd烷基]2N_(c = 〇)_(Ci_c6)烷基、H(0 = C)-NH-、（c” c6)烷基（C = 〇)_NH、（κ6)烷基（C = 〇)-[NH](Ci-C6)烷基、 (Ci-Cd烷基（c = 〇)_[n(Ci_c6)烷基](G-C6)烷基、本氧基及 苄氧基。 其他較佳的式I化合物包括彼等其中R3是視需要經 取代之（C卜Cl。）烷基、苄基、呋喃基或（C3-Cig)環烷基-(CHOn-，其中該（CrC^)烷基之任何碳-碳單鍵可視需要 經碳-碳雙鍵取代；更宜是視需要經取代之正丁基、異丁 基、正戊基、
3 -甲基-丁 r - m - 基、環己基或環庚基，更較宜是其中 C6)烷基或羥基。 2(s)57-二羥基-4(R)- 特定較佳式I化合物之實例如下： 喹鳴啉-2_羧酸[1(s)_(3_氟-苄基）_ (1H-咪唑-2-基）_7_甲基-辛基醯胺； 口奎聘啉-2-羧酸[l(S)-苄基- 2(S)，7_~ _-2-基）-7-甲基-辛基醯胺； 献、爷基）-2(S)-二羥基-醯胺； l2(S)_ 羥基-4(R)-(1H- 11奎唱啉-2-羧酸[7-氟-l(S)-(3-氟 4(以-(111-咪唑-2_基）_7_甲基-辛基]_麟胺 喹哼啉-2-羧酸[1(S)-苄基氟、 咪Π坐-2-基）-7 -甲基-辛基卜醯胺； 2^s)，7-二羥基-7-甲 喹嗜啉-2-羧酸[i(S)-(3-氟-苄基） -21 - 200804311 (19) 基-4(R)-胺磺醯基-辛基]-醯胺； 口奎曙琳-2 -竣酸（1(8)-干基-2(S)，7 - __•經基-7-甲基_ 4(R)-胺礦酸基-半基）-釀胺， D 奎[I·琳-2-竣酸[7 -截- l(S)-(3-^ -卡基）-2(S) -經基-7-甲 基- 4(R) -胺擴釀基-羊基]-釀胺， 喹噚啉-2 -羧酸（1(S) -苄基-7-氟-2(S) -羥基-7 -甲基-4(R)-胺磺醯基-辛基）-醯胺； 喹噚啉-2-羧酸[l(S)-(3-氟-苄基）-(2(S),7-二羥基-7-甲 基_4(R)_甲基胺磺醯基-辛基）-醯胺； 口奎啤琳-2 -竣酸（1(S) -爷基-2(S)-7 - _•經基-7-甲基_ 4(R)-甲基胺磺醯基-辛基）-醯胺； 喹哼啉-2-羧酸[(S)-(3-氟-苄基）-2(S)，7-羥基-7-甲基-4(R)-甲基胺磺醯基-辛基]-醯胺； 喹鸣啉-2 -羧酸[1(S)_苄基-7 -氟-2(S) -羥基-7 -甲基-4(R)-甲基胺磺醯基-辛基]-醯胺； 喹噚啉-2-羧酸[4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基）-l(S)_(3-氟-绨基）-2(S)，-7 -氟-苄基_2(3)_羥基-二羥基-7-甲基-辛基]-醯 胺； 喹噚啉-2-羧酸[1(S)-苄基-4(R)(4-氯-1H-咪唑-2-基）-2(S),-7-羥基-7-甲基-辛基]-醯胺； 喹鸣啉-2-羧酸[4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基）-7-氟-1(S)-(3-氟-苄基）-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-醯胺； 喹噚啉-2-羧酸[1(S)_苄基- 4(R)(4-氯-1H-咪唑-2-基）-7 -氟- 2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-醯胺； -22- 200804311 (20) 喹噚啉-2-羧酸[l(S)-(3-氟-苄基）-4(R)-(4-氯-1H-咪 口坐-2-基）-2(S)，7-一經基-7-甲基-辛基]-醯胺； 喹噚啉-2-羧酸[1(S)-苄基-4(11)-(4_氯-1H-咪唑-2-基）-2(S)-7-二羥基-7-甲基-辛基]-醯胺； 喹鸣啉-2-羧酸[7·氟-l(S)-(3-氟-苄基）_4(R)-(4-氯-1H-咪唑-2-基）-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-醯胺；及 [I奎聘啉-2 -殘酸[1 ( S )-爷基-7 _氟-4 (R) - (4 -氯-1 Η -咪口坐-2-基）-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-醯胺。 本發明也關於一種醫藥組成物，其係在哺乳動物較宜 是人類中用於治療或預防選自包括自發免疫性病症（例如 類風溼性關節炎、I型糖尿病（新近開始）、發炎性腸疾、 視神經炎、牛皮癬、多發性硬化、風溼性多肌痛、葡萄膜 炎及血管炎）、急性及慢性發炎情形（例如骨關節炎、成人 呼吸窘徵候群、嬰兒呼吸窘徵候群、局部缺血再灌流傷害 及血管球性腎炎）、過敏情形（例如氣喘及異位性皮膚炎） 、與發炎相關的感染（例如病毒發炎（包括感冒及肝炎）及 Guillian-Barre)、慢性支氣管炎、異種移植、移植組織排 斥（慢性及急性）、器官排斥（慢性及急性）、動脈粥樣硬化 、再狹窄、HIV感染性（共同受體用途）、及肉芽腫病症（包 括類肉瘤病、麻風及結核病）之病症或情形，其含有效量 可用於治療或預防此病症或情形之式I化合物或其藥學上 可接受的鹽類及藥學上可接受之載劑。 本發明也關於一種醫藥組成物，其係在哺乳動物較宜 是人類中用於治療或預防可經由抑制MIP- 1 α結合至受體 -23 - 200804311 (21) C C R 1而治療或預防之病症或情形，其含有效量可用於治 療或預防此病症或情形之式I化合物或其藥學上可接受的 鹽類及樂學上可接受之載劑，此病症或情形之實例係列舉 在下文。 本發明也關於一種方法，其係在哺乳動物較宜是人類 中用於治療或預防選自包括自發免疫性病症（例如類風溼 性關節炎、I型糖尿病（新近開始）、發炎性腸疾、視神經 炎、牛皮癬、多發性硬化、風溼性多肌痛、葡萄膜炎及血 管炎）、急性及慢性發炎情形（例如骨關節炎、成人呼吸窘 徵候群、嬰兒呼吸窘徵候群、局部缺血再灌流傷害及血管 球性腎炎）、過敏情形（例如氣喘及異位性皮膚炎）、與發 炎相關的感染（例如病毒發炎（包括感冒及肝炎）及 Guillian-Barre)、慢性支氣管炎、異種移植、移植組織排 斥（慢性及急性）、器官排斥（慢性及急性）、動脈粥樣硬化 、再狹窄、HIV感染性（共冋受體用途）、及肉芽腫病症（包 括類肉瘤病、麻風及結核病）之病症或情形，其包括將有 效量可用於治療或預防此病症或情形之式I化合物或其藥 學上可接受的鹽類用藥至需要此治療或預防之哺乳動物。 本發明也關於一種方法，其係在哺乳動物較宜是人類 中用於治療或預防可經由抑制ΜΙΡ-1 α結合至受體CCR1 而治療或預防之病症或情形，其包括將有效量可用於治療 或預防此病症或情形之式I化合物或其藥學上可接受的鹽 類用藥至需要此治療或預防之哺乳動物。 本發明也關於一種醫藥組成物，其係在哺乳動物較宜 -24- 200804311 (22) 是人類中用於治療或預防選自包括自發免疫性病症（例如 類風溼性關節炎、I型糖尿病（新近開始）、發炎性腸疾、 視神經炎、牛皮癬、多發性硬化、風溼性多肌痛、葡萄膜 炎及血管炎）、急性及慢性發炎情形（例如骨關節炎、成人 呼吸窘徵候群、嬰兒呼吸窘徵候群、局部缺血再灌流傷害 及血管球性腎炎）、過敏情形（例如氣喘及異位性皮膚炎） 、與發炎相關的感染（例如病毒發炎（包括感冒及肝炎）及 Guillian-Barre)、慢性支氣管炎、異種移植、移植組織排 斥（慢性及急性）、器官排斥（慢性及急性）、動脈粥樣硬化 、再狹窄、HIV感染性（共同受體用途）、及肉芽腫病症（包 括類肉瘤病、麻風及結核病）之病症或情形，其含C C R 1 受體拮抗有效量之式I化合物或其藥學上可接受的鹽類及 藥學上可接受之載劑。 本發明也關於一種醫藥組成物，其係在哺乳動物較宜 是人類中用於治療或預防可經由抑制ΜIP - 1 α結合至受體 C C R 1而治療或預防之病症或情形，其含c C R 1受體拮抗 有效量之式I化合物或其藥學上可接受的鹽類及藥學上可 接受之載劑。 本發明也關於一種方法，其係在哺乳動物較宜是人類 中用於治療或預防選自包括自發免疫性病症（例如類風溼 性關節炎、I型糖尿病（新近開始）、發炎性腸疾、視神經 炎、牛皮癬、多發性硬化、風溼性多肌痛、葡萄膜炎及血 管炎）、急性及慢性發炎情形（例如骨關節炎、成人呼吸窘 徵候群、嬰兒呼吸窘徵候群、局部缺血再灌流傷害及血管 -25- 200804311 (23) 球性腎炎）、過敏情形（例如氣喘及異位怕 炎相關的感染（例如病毒發炎（包括$ G u i lli a η - B a r r e)、慢性支氣管炎、異種移 斥（慢性及急性）、器官排斥（慢性及急性） 、再狹窄、HIV感染性（共同受體用途）、' 括類肉瘤病、麻風及結核病）之病症或f C C R 1受體诘抗有效量之式I化合物或其 鹽類用藥至需要此治療或預防之哺乳動物 〔發明之詳細說明〕 下列反應圖式說明本發明化合物之製 明，反應圖式及後續討論中的R1、R2、R 述之定義。 皮膚炎）、與發 冒及肝炎）及 植、移植組織排 、動脈粥樣硬化 泛肉芽腫病症（包 I形，其包括將 藥學上可接受的 備，除非另外說 3及R4相同於上 -26- 200804311 (24) 圖式1 R1
XII
R1
XI 2 R1
N= CH. I 3 CH,
X 3 R1
IX 4 R1
27- 200804311 (25) 圖式2
-28- 200804311 (26) 圖式3
XVIII
XVII
-29-
XXI 200804311 (27) 圖式4
XX
XIX
-30- 200804311 (28) 圖式5
νι -31 -
XXXII 200804311 (29) 圖式6
XXXI
XXX
XXIX
XXVIII -32-
XXVII 200804311 (30) 圖式6 (續）
XXVII
6
-33- 200804311 (31) 式Ϊ化合物可經由W Ο 9 8 / 3 8 1 6 7揭示之方法製備， 整份倂於本文供參考。 在圖式1之反應1中，式XII之醇化合物轉化成 XI之對應的醋酸酯化合物係經由使X11與醋酸酐在4 -甲胺基吡啶（DMAP)及吡啶存在下反應，反應1是在介 約〇°C至約室溫之溫度下攪拌，較宜是約〇t：，歷經約 小時至約3小時，較宜是約2小時。 在圖式1之反應2中，式XI之化合物轉化成式X 對應的化合物係經由使XI與N，N -二甲基甲醯胺二甲基 醛在極性質子溶劑例如甲醇存在下反應，反應是在介於 4 0 °C至約6 0 °C之溫度下攪拌，較宜是約5 0 °C，歷經約 分鐘至約2小時，較宜是約1小時。 在圖式1之反應3中，式X之化合物轉化成式IX 對應的三唑化合物係經由使X與肼在醋酸存在下反應 反應是在介於約4 0 °C至約6 0 °C之溫度下攪拌，較宜是 5 0 °C，歷經約3 0分鐘至約2小時，較宜是約1小時。 在圖式1之反應4中，式IX之化合物轉化成式π ^寸應的化合物係經由在室溫下用碳酸鉀在甲醇存在下 IX去除保護過夜。 在圖式2之反應1中，式XIV之內酯化合物轉化 式X111之對應的醯勝化合物係經由使X Z V與肼在極性 子溶劑例如甲醇中反應，反應是在室溫下攪拌過夜。 在圖式2之反應2中，式XIII之肼化合物轉化成 ΙΠ之對應的1，2,4-哼二唑化合物係經由使χπι與溴化 其 式 於 之 縮 約 30 之 5 約 之 將 成 質 式 氰 -34- 200804311 (32) 在二辁院及水存在下反應，反應是在迴流下加熱經約3 0 分鐘至約2小時，較宜是約1小時。 在圖式2之反應3中，式XIII之醯肼化合物轉化成 式IV之對應的化合物係經由使X 111與c D I在鹼例如三乙 胺及極性非質子溶劑例如四氫呋喃存在下反應，反應是在 室溫下攪拌經約1 〇小時至約2 0小時，較宜是過夜。 在圖式3之反應1中，式XVIII之內酯化合物轉化成 式X V 11之對應的化合物係經由使X v 111與胺基乙醛二甲 基縮醛在二鸣烷存在下反應，反應是約3 (TC至約7 0 t之 溫度下攪拌過夜，較宜是約5 。 在圖式3之反應2中，式XVII之醇化合物轉化成式 X VI之對應的醋酸酯化合物係根據上述圖式1反應1之步 驟。 在圖式3之反應3中，式XVI之化合物轉化成式χν 之對應的咪唑化合物係經由使XVI與醋酸銨在醋酸存在 下反應，反應是在約1 0 5 °C至約1 2 5 °C之溫度下攪拌，較 宜是約1 1 5 °C，歷經約3小時至約5小時，較宜是約4小 時。 在圖式3之反應4中，式XV之化合物轉化成式V之 對應的化合物係根據上述圖式1反應4之步驟。 在圖式4之反應1中，式XXI之環氧化合物轉化成 式XX之對應的化合物係經由使XXI與式CHR3R4之化合 物在鹼例如正丁基鋰及極性非質子溶劑例如四氫呋喃存在 下反應，反應是在約-7 8 °C至約〇 °C之溫度下進行，較宜 - 35- 200804311 (33) 是約-7 8 °C，歷經約1小時至約4小時，較宜是約2小時 〇 在圖式4之反應2中，式XX之化合物轉化成式ΧΙχ 之對應的化合物係經由在Pd/C及極性質子溶劑例如乙醇 存在下經由氫化XX而去除苄酯基保護基，反應是在約〇 °C至室溫之溫度下進行，較宜是室溫，歷經約丨小時至約 2 4小時，較宜是約1 5小時。 在圖式4之反應3中，式XIX之化合物轉化成式I之 對應的化合物係經由使XIX與式R、C0-C1之化合物在鹼 例如三乙胺及極性非質子溶劑例如二氯甲烷存在下反應， 反應是在約-20°C至約4(TC之溫度下進行，較宜是約〇。(： ，歷經約1小時至約24小時，較宜是約2小時。 在圖式5之反應1中，式XXVI之化合物轉化成式 XXV之對應的化合物係根據上述圖式1反應1之步驟。 在圖式5之反應2中，式XXV之醯胺化合物轉化成 式XXIV之硫乙醯胺化合物係經由使XXV與Lawes son氏 試劑[2,4-雙（4-甲氧基苯基）-1，3-二氮雜-2,4-二磷-2,4-二硫 化物]在極性非質子溶劑例如四氫呋喃存在下反應，反應 是在約 〇°C至約60°c之溫度下進行，較宜是約25°c，歷經約1小 時至約2 4小時，較宜是約5小時。 在圖式5之反應3中，式XXIV之硫乙醯胺化合物轉 化成式 XXIII之對應的化合物係經由先用甲基碘處理 XXIV，再使如此形成的化合物與氨在甲醇中反應，反應 -36- 200804311 (34) 是在約 〇°C至約60 °C之溫度下進行，較宜是約25 t：，歷經約1小 時至約2 4小時，較宜是約1 5小時。 在圖式5之反應4中，式χχιπ之化合物轉化成式 ΧΧΠ之對應的化合物係經由使χχιΙ與（a) R8磺醯氯當R7 是 R8S(0)2; (b)溴化氰當 R7 是氰基；（c) L_N = c = 〇g r7 是醯胺且L是釋離基；或（d)式r8_c〇-C1之醯基氯化合物 當R7是R8C(0)反應。 在圖式5之反應5中，式XXII之化合物轉化成式VI 之對應的化合物係根據上述圖式1反應1之步驟。 在圖式 6之反應1中，式XXXII之內酯轉化成式 XXXI之對應的化合物係經由使XXXII與鹼例如氫氧化鋰 在水及極性非質子溶劑例如四氫呋喃之混合物存在下反應 ，反應是在約〇 °C至約6 0 °C之溫度下進行，較宜是約2 5 °C，歷經約1小時至約2 4小時，較宜是約2小時。 在圖式6之反應2中，式XXXI之化合物轉化成式 X X X之對應的化合物係經由使X X XI與第三丁基二甲基石夕 院基氯在咪13坐及極性質子溶劑例如二甲基甲醯胺存在下反 應，反應是在約〇 °C至約6 0 °c之溫度下進行，較宜是約 2 5 °C，歷經約1天至7天，較宜是1天。 在圖式6之反應3中，式XXX之化合物轉化成式 XXIX之對應的化合物係經由使XXX與下式化合物 200804311 (35) 在1-羥基苯并三唑、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化 二亞胺及極性非質子溶劑例如二氯甲烷存在下反應，反應 是在約〇°C至約30°C之溫度下進行，較宜是約25t，歷 經約1小時至約24小時，較宜是約25小時。
在圖式6之反應4中，式XXIX之化合物轉化成式 XXVII之對應的鸣唑化合物係經由先用下式之 Dess-Martin 全碘茚 滿氧化 劑氧化 XXIX
隨後使如此形成的化合物與二苯基鱗、二乙胺、六氯乙院 及極性非質子溶劑例如二氯甲烷反應，反應是在約〇 °C至 約4 0 °C之溫度下進行，較宜是約2 5 °C，歷經約5小時至 約2 4小時，較宜是約1 5小時。 在圖式6之反應5中，式XXIX之化合物轉化成式 XXVIII之對應的Df唑啉化合物係經由使XXIX與三苯基 膦、六氯乙院、三乙胺及極性非質子溶劑例如二氯甲院反 應，反應是在約 0 °C至約 4 0 °C之溫度下進行，較宜是約 2 5它，歷經約5小時至約24小時，較宜是約15小時。 在圖式6之反應6中，式XXVII之化合物轉化成式 VII之對應的化合物係經由使XX VII與第三丁基氟化錢反 應，反應是在約〇 C至約4 0 °C之溫度下進行，較宜是約 2 5 °C，歷經約1小時至約24小時，較宜是約2小時。 在圖式6之反應7中，式XXVIII之化合物轉化成式 -38- 200804311 (36) VIII之對應的化合物係根據上述圖式6反應6之步驟。 除非另外說明，各上述反應之壓力不重要，通常反應 是在壓力約1至約3大氣壓下進行，較宜是在環境壓力（ 約1大氣壓）。 鹼性本質之式I化合物可與不同的無機及有機酸形成 多種不同的鹽類，雖然這些鹽類必須是藥學上可接受供用 藥至動物，實際上經常需要先從反應混合物以藥學上不可 接受的鹽類分離式I化合物，然後經由用鹼性試劑處理再 將後者轉化回復至自由態鹼化合物，且隨後將自由態鹼轉 化成藥學上可接受的酸加成鹽，本發明鹼化合物之酸加成 鹽可經由用實質上等當量選用之無機或有機酸在水性溶劑 介質或合適的有機溶劑例如甲醇或乙醇中處理而輕易地製 備，小心將溶劑蒸發後，得到所要的固體鹽。 用於製備本發明鹼化合物之藥學上可接受的酸加成鹽 之酸是彼等其可形成無毒的酸加成鹽，也就是含藥學上可 接受的陰離子之鹽，例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽 、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、醋 酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒 石酸氫鹽、號班酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、 糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽及巴莫酸鹽[也就是1,1-亞甲基-雙气2-羥基-3-萘酸）]鹽。 也是酸性本質之彼等式I化合物可與多種藥學上可接 受的陽離子形成鹼鹽，此鹽之實例包括鹼金屬或鹼土金屬 鹽且尤其是鈉及鉀鹽，這些鹽全都經由慣用的技術製備， -39- 200804311 (37) 可作爲試劑使用供製備本發明藥學上可接受的鹼鹽之化學 鹼是彼等其可與本文說明的酸性式I化合物形成無毒的鹼 鹽，這些無毒的鹼鹽包括彼等衍生自此藥學上可接受的陽 離子例如鈉、鉀、鈣及鎂等，這些鹽可以容易地製備，經 由用含所要的藥學上可接受的陽離子之水溶液處理對應的 酸性化合物，然後將所得的溶液蒸乾，較宜在減壓下進行 ，或者是，其製備也可經由將酸性化合物之低碳烷醇溶液 與所要的鹼金屬醇鹽混合在一起，然後如同上述將所得的 溶液蒸乾，在任一種情形下，較宜使用化學計量的試劑以 便確實完成反應及最大產物產量。 式I化合物及其藥學上可接受的鹽（以下也統稱爲”活 性化合物”）是CCR1受體之可行的拮抗劑，此活性化合物 可用於治療或預防自發免疫性病症（例如類風溼性關節炎 、I型糖尿病（新近開始）、發炎性腸疾、視神經炎、牛皮 癬、多發性硬化、風溼性多肌痛、葡萄膜炎及血管炎）、 急性及慢性發炎情形（例如骨關節炎、成人呼吸窘徵候群 、嬰兒呼吸窘徵候群、局部缺血再灌流傷害及血管球性腎 炎）、過敏情形（例如氣喘及異位性皮膚炎）、與發炎相關 的感染（例如病毒發炎（包括感冒及肝炎）及Gui Ilian-Barr e) 、慢性支氣管炎、異種移植、移植組織排斥（慢性及急性） 、器官排斥（慢性及急性）、動脈粥樣硬化、再狹窄、HIV 感染性（共同受體用途）、及肉芽腫病症（包括類肉瘤病、 麻風及結核病）。 本發明化合物之活性可根據從事此項技藝者已知的步 -40- 200804311 (38) 驟評估，用於測定CCR1引發的轉移之已知方法實例 於 Coligan， J.E·， Kruisbeek, A.M., Margulies, Shevach，E.M.，Strober，W . editors: Current P r o t o c o Immunology, 6.12.1-6.12.3. (John Wiley and Sons， 1 99 1)，以下詳細說明如何測定化合物抑制轉移的活 特定實例。 趨化性測試法 化合物對不同化學激動素之趨化性可以使用含5 聚碳酸醋灑網之標準48或96槽Boyden Chambers評 全部試劑及細胞可在補充1毫克/毫升牛血淸蛋白之 RPMI (BioWhitikker Inc·)組織培養介質中製備，簡要 ，將 MIP_la (Peprotech，Inc.，P.O. Box 275，Rocky NJ)或其他測試激動劑放入Boyden腔室之下層腔室內 後應用聚碳酸酯濾網並將上層腔室關緊，選用的激動 量是決定在此系統中得到最大趨化性之量（例如1毫 耳濃度對於ΜΙΡ-1 α應該合適）。 ΤΗΡ-1細胞（ATCC TIB-202)、主要人類單核細胞 要淋巴細胞經由標準技術分離後可在三重複下加入上 室並加入不同濃度之測試化合物，化合物稀釋液可以 標準血淸學技術製備並與細胞混合後加入腔室內。 在3 7 °C下經適當的培養期後（例如3.5小時用於 1細胞，90分鐘用於主要單核細胞），取出腔室，將 腔室內的細胞吸出，擦拭濾網之上層部份且轉移的細 可見 D.H., ► Is in NY, 性之 微米 估， 標準 地說 Hill ，然 劑之 微莫 或主 層腔 使用 THP- 上層 胞數 -41 - 200804311 (39) 量可根據下列方法測定。 對於Τ Η P - 1細胞，可以將腔室（N e u r 〇 p r 〇 b e製造的多 種96槽型式）離心將細胞壓迫離開下層腔室，且細胞數量 可經由染料氫化螢光素二醋酸酯顏色變化之標準曲線定量 〇 對於主要人類單核細胞或淋巴細胞，可用Dif Quik® 染料（American Scientific Products)染色並用顯微鏡測定 轉移的細胞數量。 在化合物存在下的轉移細胞數量除以對照組槽（沒有 化合物）內的轉移細胞數量，所得的商是化合物之抑制％， 其隨後可使用標準繪圖技術對使用化合物之濃度製圖，然 後對全部測試的濃度使用直線配合分析而決定50%抑制點 ，全部數據點之直線配合必須有>90%之相關係數（R平方） 才視爲有效的測試。 測試的全部本發明化合物在趨化性測試中，IC5G都低 於25微莫耳濃度。 本發明之組成物可使用一或多種藥學上可接受的載劑 在慣用方法下調製，據此，本發明之活性化合物可調製成 用於口服、含劑、鼻內、不經腸道（例如靜脈內、肌肉內 或皮下）或直腸用藥或合適用於經由吸入或吹入用藥之形 式，本發明之活性化合物也可調製成用於持續輸送。 對於口服用藥，此醫藥組成物之形式可爲例如經由慣 用方法製備之片劑或膠囊劑，含藥學上可接受的賦形劑例 如黏合劑（例如預先膠化的玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮 -42- 200804311 (40) 或羥丙基甲基纖維素）、塡充劑（例如乳糖、微晶纖維素或 磷酸鈣）、潤滑劑（例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽）、分 解劑（例如馬鈴薯澱粉或澱粉羥基乙酸鈉）、或溼化劑（例 如硫酸月桂酯鈉），此片劑可經由從事此項技藝者熟知的 方法包衣。用於口服用藥之液體製劑形式可爲例如溶液、 漿劑或懸浮液，或其可呈現爲乾燥產品並在使用前用水或 其他合適的媒劑組成，此液體製劑可經由慣用的方法製備 ，含藥學上可接受的添加劑例如懸浮劑（例如山梨糖醇漿 、甲基纖維素或氫化食用脂肪）、乳化劑（例如卵磷脂或阿 拉伯膠）、非水性媒劑（例如杏仁油、油性酯類或乙醇）、 及防腐劑（例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸）。 對於含劑用藥，此組成物之形式可爲在慣用方式下調 製之片劑或錠劑。 本發明之活性化合物可調製經由注射供不經腸道用藥 ，包括使用慣用的導管技術或灌注，用於注射之調製物可 呈現爲單位給藥劑量形式，例如在瓿或多重劑量容器內並 加入防腐劑，此組成物之形式可爲在油性或水性媒劑中的 懸浮液、溶液或乳液，且可含調製劑例如懸浮劑、安定劑 及/或分散劑，或者是，此活性成份可爲粉末形式並在使 用前用合適的媒劑例如無菌無病原的水再組成。 本發明之活性化合物也可調製成直腸組成物例如栓劑 或保留灌腸例如含慣用栓劑基質例如可可奶油或其他甘油 酯。 對於鼻內用藥或經由吸入用藥，本發明之活性化合物 -43- 200804311 (41) 一般是在溶液或懸浮液之形式下經由病人擠壓或用泵抽送 而從泵噴霧容器輸送，或作爲氣溶膠噴霧製劑從使用適當 拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、 二氧化碳或其他合適的氣體之壓力容器或噴霧器輸送，在 壓力氣溶膠之情形下，給藥劑量單位可經由提供輸送計量 化量的閥決定，壓力容器或噴霧器內可含活性化合物之溶 液或懸浮液，在吸入器或吹入器內使用的膠囊劑及彈射劑 (例如由明膠製成）可調製成含本發明化合物及合適的粉末 基質例如乳糖或澱粉之粉末混合物。 本發明之活性化合物供口服、不經腸道或含劑用藥至 一般成人用於治療上述情形（例如類風溼性關節炎）之建議 給藥劑量是每單位劑量含0 . 1至1 0 0 0毫克活性成份，其 每天可用藥例如1至4次。 在一般成人用於治療上述情形（例如類風溼性關節炎） 之氣ί谷膠調製物較宜安排使每次計量化的劑量或氣溶膠之 ”吹噗”含20微克至1 000微克之本發明化合物，使用氣溶 膠之每日總劑量範圍是在0 · 1毫克至1 ο 〇 〇毫克內，每臼 可用藥數次，例如2、3、4或8次，每次可提供例如1、 2或3個劑量。 根據從事此項技藝者熟知的方法，可將活性劑調製成 持續輸送，此調製之實例可見於美國專利3,5 3 8，2 14、 4，060，598、4,173,626、3, 119,742 及 3，492,397 號。 本發明化合物也可與其他醫療劑在組合療法下使用， 例如與Τ-細胞免疫抑制劑例如環孢菌素a及FK-5 06，與 -44- 200804311 (42) 類固醇保護劑例如Cellcept®或與典型的抗發炎劑（例如環 氧酶/脂肪氧化酶抑制劑）例如帖尼大（tenidap)、阿斯匹靈 、醋胺酣、納普心（n a p r ο X e η)及炎痛喜康。 下列實例說明本發明化合物之製備，熔點未經校正， NMR數據是以每百萬組份（6 )並對照從樣本溶劑（氘氯仿 ，除非另外說明）之氖鎖定訊號報導，商業化的試劑使用 時不再純化，THF係指四氫呋喃，DMF係指Ν，Ν-二甲基 甲醯胺，層析係指使用3 2-63毫米矽膠並在氮氣壓（快速 層析）情形下進行之管柱層析，記錄低解析質譜（L R M S )是 在Hewlett Packard 5 989®使用化學游離（銨）或Fisons (或 Micro Mass) Atmospheric Pressure Chemical Ionization (A P C I)平台使用乙羟/水之5 〇 / 5 〇混合物並含〇 .丨％甲酸作 爲游離劑進行，室溫或環境溫度係指20-25 °C，爲了方便 及最大產量，全部非水性反應是在氮氣壓下進行，在減壓 下濃縮係指使用旋轉蒸發器，本發明化合物之名稱係經由
Beilstein Informationssysteme GmbH 之 Autonom 2.0 PC-batch 版本（ISBN 3 - 8 95 3 6-976-4)產生。 【實施方式】 實例1 咱噚啉-2-羧酸[1-(3-氟-苄基）-2,7-二羥基-4-(1Η-咪唑-2-基）-7-甲基-辛基]-醯胺 在三氟-醋酸3-(5-{2-(3-氟-苯基）-1-[(喹Df啉-2_羰基 )-胺基]-乙基}-2-酮基-四氫-D夫喃-3-基）-1，1-二甲基-丙酯 -45- 200804311 (43) (212毫克，0.3 7 8毫莫耳）在甲醇（4毫升）之溶液中加入胺 基乙醛二甲基縮醛（0.375毫升，3.44毫莫耳濃度）並攪拌 1 4天，將反應濃縮後得到粗產物，其經由矽膠層析後得 到標題化合物（1 9 7毫克，9 1 %)。 醋酸3-(2,2-二甲氧基-乙基胺基甲醯基）-卜{2-(3_氟-苯基）-卜[(喹_啉-2-羰基）-胺基]-乙基}-6-羥基-6-甲基-庚酯 在D奎鸣啉-2-羧酸[4-(2,2-二甲氧基-乙基胺基甲醯基）-1-(3-氟-苄基）-2,7-二羥基-7-甲基-辛基]•醯胺（192毫克， 0.3 3 6毫莫耳）於吡啶（0.6毫升）之溶液中加入二甲胺基吡 啶（DMAP) (10毫克，0.082毫莫耳）及醋酸酐（0.093毫升 ，0.9 8 4毫莫耳），將所得的溶液攪拌3小時後用二氯甲烷 稀釋並用1莫耳濃度氫氯酸淸洗，將有機層經由硫酸鈉乾 燥，過濾並濃縮後得到標題化合物之白色泡沬（1 98毫克 ，96%) 〇 醋酸1 - { 2 _ (3 -氟-苯基）-1 -[(喹pf啉-2 -羰基）-胺基]-乙基}-6-羥基- 3-(1Η·咪唑-2-基）-6-甲基-庚酯 在醋酸 3-(2,2-二甲氧基-乙基胺基甲醯基）-1-{2-(3· 氟-苯基）-1-[喹噚啉-2-羰基）-胺基]-乙基卜6 -羥基-6-甲基- 庚酯（150毫克，0.245毫莫耳）於醋酸（2毫升）之溶液中加 入醋酸銨（1·5毫克，19.5毫莫耳），將所得的混合物在 1 1 5 °C下加熱3小時，冷卻至環境溫度並用醋酸乙酯稀釋 ，然後用飽和的碳酸氫鈉水溶液將溶液中和，將有機層經 -46- 200804311 (44) 由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，在矽膠上層析後得到標題化 合物（22.5毫克，17%)。 喹噚啉-2-羧酸[by —氟-苄基）-2,7-二羥基-4-(1Η-咪唑-2-基）-7-甲基-辛基μ醯胺 在醋酸1-{2-(3-氟-苯基）-1-[(喹哼啉-2-羰基）-胺基]- 乙基}-6-羥基-3_(1η_咪唑-2-基）-6-甲基-庚酯（32毫克， 0.058毫莫耳）於甲醇（1毫升）之溶液中加入碳酸鉀（100毫 克，0.724毫莫耳），將所得的溶液攪拌2小時後濃縮，將 粗產物溶解在二氯甲烷及水之混合物中，將有機層經由硫 酸納乾燥，過濾並濃縮，在矽膠上層析後得到標題化合物 (32 毫克，>1〇〇%)。 實例2- 1 5之標題化合物是在類似於實例1說明之方 法下製備。 -47- 200804311 (45)
-48- 200804311 (46) 實例 R7"
OH o
F
F
10 a:
-49- 200804311 (47)
-50- 200804311 (48) 實例1 6 奎D亏啉-2 -羧酸[1-;基-7-氟-2 -經基-7-甲基- 4- (4Η-[1，2,4] 三唑-3-基）-辛基]-醯胺 醋酸3-胺基甲醯基-6-氟-6-甲基- l-{2-苯基-1-[(D奎曙啉_2_ 羰基）-胺基]-乙基卜庚酯 在喹鸣啉-2-羧酸（1-苄基-4-胺基甲醯基-7-氟_2_羥基_ 7-甲基-辛基）-醯胺（1.01克，2.14毫莫耳）於吡啶（0·6毫升 )之溶液中加入二甲胺基吡啶（DMAP) (65毫克，0.5 3 3毫 莫耳）及醋酸酐（0.400毫升，4.23毫莫耳），將所得的溶液 攪拌2小時後用二氯甲烷稀釋並用丨莫耳濃度氫氯酸淸洗 ，將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到標題化合 物之白色泡沬（1 . 1 6克，> 1 0 0 %)。 醋酸3-(二甲胺基亞甲基-胺基甲醯基）_6_氟甲基-苯基-1-[(D奎哼啉-2-羰基）-胺基]-乙基卜庚酯 將醋酸3-胺基甲醯基-6 -氟-6 -甲基-l-{2 -苯基-1-[(喹 口f啉-2-羰基）-胺基]-乙基}-庚酯（522毫克，1.03毫莫耳） 於N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（2毫升）之溶液在50°C下 加熱2小時，冷卻至環境溫度並用二氯甲烷及水稀釋，將 有機層用飽和的氯化鈉淸洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃 縮，在矽膠上層析後得到標題化合物之白色泡沬（5 8 0毫 克，100%)〇 醋酸-6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹鸣啉-2-羰基）-胺基]-乙 -51 - 200804311 (49) 基卜3-(411-[1，2,4]三唑-3-基）-庚酯 在醋酸3-(二甲胺基亞甲基-胺基甲醯基）_6_氟-6_甲 基- -苯基- ：l-[(D奎鳄啉-2-羰基）-胺基]-乙基卜庚酯（580 毫克，1 . 0 3毫莫耳）於醋酸（2.5毫升）之溶液中加入肼（3 5 重量％於水中，〇 · 〇 4 0毫升），將所得的溶液在5 0 °C下加熱 4小時，冷卻至環境溫度並用醋酸乙酯稀釋，用飽和的碳 酸氫鈉水溶液中和，將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃 縮後得到標題化合物之白色泡沬（5 8 0毫克，> 1 〇 〇 %)。 喹鸣啉-2-羧酸[1-苄基-7-氟-2-羥基-7-甲基- 4-(4Η-[1，2,4] 三唑-3-基）-辛基]-醯胺 在醋酸-6-氟-6-甲基- 苯基-1-[(嘻哼啉-2-羰基）- 胺基]-乙基卜3-(4H-[15254]三唑-3-基）-庚酯（575毫克， 1.08毫莫耳）於甲醇（10毫升）之溶液中加入碳酸鉀（2 76毫 克，2·〇〇毫莫耳），攪拌5小時並濃縮，將粗產物溶解在 醋酸乙酯及水，將有機層用飽和的氯化鈉淸洗，經由硫酸 鈉乾燥，過濾並濃縮，在矽膠上層析後得到標題化合物 (4 5 9 毫克，8 7 %)。 實例1 7 · 1 8之標題化合物是在類似於實例丨6說明之 方法下製備。
R
-52- 200804311 (50)
實例1 9 喹噚啉-2-羧酸[1-苄基·4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-7-氟- 2- 羥基-7-甲基-辛基]-醯胺 口奎鸣啉-2-羧酸[1-苄基- 4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基）-7-氟- 2- 羥基-7-甲基-辛基]-醯胺 在乙二胺（0.040毫升，0.598毫莫耳）於甲苯（2毫升） 在-1 〇 °C之溶液中加入三乙基鋁（2 · 0莫耳濃度於己烷中， 0.300毫升，0.600毫莫耳）並攪拌15分鐘，然後加入D奎口琴 啉-2-羧酸{1-[4-(3-氟-3-甲基-丁基）-5-酮基-四氫-呋喃- 2-基]-2-苯基-乙基卜醯胺（250毫克，0.556毫莫耳）於甲苯（3 毫升）之溶液並使反應溫熱至環境溫度，然後在迴流下加 熱3小時，使反應冷卻至環境溫度並小心用水（1毫升）淬 火，將溶液用二氯甲烷及甲醇稀釋後過濾，將過濾液用甲 醇淸洗，將有機層濃縮並將粗產物在矽膠上經由層析純化 後得到標題化合物（74毫克，1 7%)。 -53- 200804311 (51) 實例20-21之標題化合物是在類似於實例19說明之 方法下製備。
實例 R1 R" R4 20 C01 / C \ 〕Η 21 α;^ / F \ 實例22 喹鳄啉-2 -羧酸[4 - ( 5 -胺基-[1，3，4 ]鳄二唑-2 -基）-1 -苄基-7 -氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-醯胺 D奎鸣啉-2 -殘酸（1 -苄基-7 -氟-4 -肼基羰基-2 -經基-7 -甲基-辛 基卜釀胺 在喹鸣啉-2 -羧酸{ 1 - [ 4 - ( 3 -氟-3 -甲基-丁基）-5 -酮基-四 氫-呋喃-2-基]-2-苯基-乙基}-醯胺（220毫克，0.4 8 9毫莫 耳）於甲醇（5毫升）之溶液中加入過量的肼（〇 . 5 〇 〇毫升）鰾 攪拌1 8小時，將反應濃縮後得到標題化合物（222毫克， 9 4%) ° - 54- 200804311 (52) D奎噚啉-2 -羧酸[4 - ( 5 -胺基-[1 , 3，4 ]噚二唑-2 -基）_ 1 -苄基-7 _ 氟-2-羥基-7·甲基-辛基]-醯胺 在喹鸣啉-2 -羧酸（卜苄基-7 -氟-4 _肼基羰基-2 -羥基-7 -甲基-辛基）-醯胺（110毫克，〇·228毫莫耳）於二哼烷（〇·5 毫升）及水（0.5毫升）之溶液中加入溴化氰（31毫克，〇·296 毫莫耳）及碳酸氫鉀（31毫克，0.310毫莫耳），將反應在迴 流下加熱1小時後冷卻至環境溫度，經由加入苯（5毫升） 並濃縮（2次）將二鸣烷/水去除，將殘留的固體溶解在醋酸 乙酯及水，將液層分離並將水層用醋酸乙酯萃取，將合倂 的有機層經由硫酸鈉乾燥，使用醋酸乙酯、己院及甲醇之 混合物將粗產物再結晶後得到標題化合物（6 4毫克，5 5 °/〇) 〇 實例2 3 - 3 3之標題化合物是在類似於實例2 2說明之 方法下製備。 -55- 200804311 (53) R2
-56- 200804311 (54)
-57- 200804311 (55) 實例3 4 口奎鸣啉_2-羧酸[1-苄基氟_2_羥基 一 中基-4-(5-酮基-4,5- 一氫-[1，3,4]哼一唑_2-基^辛基]_醯胺 喹哼啉羧酸Π-苄基氟_2_羥基 一 中基-4-(5-酮基-4,5- 一氫-[1，3，4 ]鳄一唑_ 2 -基）_辛基]_醯胺 在喧Df啉-2-羧酸（1_苄基-7_氟 _ 肼基羰基-2-羥基-7- 甲基-半基）-醯胺（62毫克，0129毫莫 一 吴耳）於四氫呋喃（2毫 升)之溶液中加入三乙胺(0.018毫克，0 129毫莫耳)，在〇 °c下加入羰基二咪唑（23毫克，毫莫耳），使反應溫 熱至環境溫度並縱共攪拌2 0小時後用醋酸乙酯（1 〇毫升） 及己烷（2毫升）稀釋，將混合物用飽和的氯化銨水溶液、 飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液淸洗，將有 機層經由硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮，在矽膠上層析後得到 標題化合物（5 4毫克，8 2 %)。 實例35-36之標題化合物是在類似於實例34說明之 方法下製備。 -58- 200804311 (56)
實例 R1 RJ R4 35 α;^ Λ OH N—NH 36 α;^ Ν\/ OH N—NH >KK 實例3 7 喹嗜啉-2-羧酸[1-苄基-4-(4,5-二氫-Uf唑-2-基）-7-氟-2-羥 基-7-甲基-辛基]-醯胺 2-(3-氟_3_甲基_丁基）-4 -經基苯基-5-[(喹tJf啉_2_羰基）_ 胺基；I -己酸 在喹Df啉-2-羧酸{1-[4-(3 -氟-3-甲基-丁基）_5_酮基-四 氫_呋喃-2-基]-2 -苯基_乙基卜醯胺㈠克，8.9()毫莫耳）在 四氫呋喃之溶液中加入氫氧化鋰（丨莫耳濃度於水中，2 8 毫升）並攪拌2小時，然後將反應濃縮並從苯濃縮（2次）後 得到標題化合物（4.2克，1〇〇%)。 4-(第二丁基-二甲基-矽烷氧基）_2_(3_氟_3_甲基_丁基卜6_ -59- 200804311 (57) 苯基-5-[(喹Df啉-2_羰基）_胺基卜己酸 在 2-(3-氟-3-甲基-丁基）-4-羥基-6-苯基-5-[(D奎哼啉-2-羰基）-胺基卜己酸（1.63克，3.49毫莫耳）於二甲基甲醯 胺（1 0毫升）之溶液中加入第三丁基二甲基矽烷基氯（3.2克 ，20.9毫莫耳）及咪唑（2.9克，41.9毫莫耳），將反應攪拌 4天後用甲醇淬火並再攪拌〇. 5小時，將溶液用乙醚及水 稀釋，將有機層用飽和的氯化鈉水溶液淸洗，經由硫酸鎂 乾燥，過濾並濃縮，在矽膠上層析後得到標題化合物（7 8 4 毫克，3 9 %)。 喹鸣啉-2-羧酸[1-苄基- 2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-7-氟- 4-(2-羥基-乙基胺基甲醯基）-7-甲基-辛基]-醯胺 在4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-2-(3-氟-3-甲基-丁 基）-6-苯基-5-[(喹鸣啉-2-羰基）-胺基]-己酸（515毫克， 0.8 8 5毫莫耳）於二氯甲烷（9毫升）之溶液中加入乙醇胺 (0.080毫升，1.33毫莫耳）、1-羥基苯並三唑（215毫克， 1.59毫莫耳）、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（2 8 8毫克，1.50毫莫耳）及三乙胺（0.247毫升，1.77 毫莫耳），將所得的溶液攪拌1 7小時後用醋酸乙酯稀釋並 用水及飽和的氯化鈉水溶液淸洗，將有機層經由硫酸鈉乾 燥，過濾並濃縮，在矽膠上層析後得到標題化合物（343 毫克，62%)。 喹鸣啉-2-羧酸[1-苄基- 2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-4- -60 - 200804311 (58) (4,5-二氫-哼唑-2-基）-7-氟-7_甲基_辛基醯胺 在喹哼啉-2-羧酸Π-苄基_2_(第三丁 一 土一中基_矽烷氧 基）-7-氟-4-(2-羥基-乙基胺基甲醯基_ 一 干巻 '半基醯胺 (1〇〇毫克，0.160毫莫耳）於二氯甲 毛汁）之浴液中 加入三苯基膦（63毫克，0·24〇臺草 丄 毛吳耳）、/、氯乙烷（57毫 克，0.240毫莫耳）及三乙胺（〇·〇45毫升，〇32〇毫莫耳）， 將反應攪拌2小時後直接在矽膠上層析’得到標題^合物 (7 2 · 5 毫克，7 5 %)。 13奎Π等啉-2-殘酸[1-爷基- 4- (4，5 -二氫-U等哇-2-基）-7-氟-2-經 基-7-甲基-辛基]-醯胺 在喹鳄啉-2-羧酸[1-苄基- 2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧 基）_4-(4,5-二氫-噚唑-2-基）-7-氟-7 -甲基-辛基]-醯胺（41 毫克，0.068毫莫耳）於四氫呋喃（〇·7〇毫升）之溶液中加入 參（二甲胺基）硫（三甲矽烷基）二氟化物（5 6毫克，0 · 2 0 3毫 莫耳），將反應攪拌1小時後用甲醇淬火並濃縮，在矽膠 上層析後得到標題化合物（27.8毫克，84%)。 實例3 8 -4 9之標題化合物是在類似於實例3 7說明之 方法下製備。 -61 - 200804311 (59)
-62- 200804311 (60)
-63- 200804311 (61) 實例 R1 - RJ R4 47 α;^ Λ Ο—\ 48 Λ Γ\ α：^ λ 49 0 α;^ 參 —^Λ/V Λ 實例50 口奎！％啉-2 -羧酸（1 -苄基-7 -氟_ 2 -羥基_ 7 -甲基_ 4 - Hf唑· 2 -基_ 辛基）-醯胺 D奎鳄啉-2-羧酸[1-苄基-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_7_ 氟_7_甲基-4-(2-酮基-乙基胺基甲醯基卜辛基]_醯胺 在喹鳴啉-2-竣酸[1 -苄基第三丁基-二甲基-矽烷氧 基）-7-氟-4-(2-經基-乙基胺基甲醯基）_7_甲基-辛基]_醯胺 (2 5 0毫克，0.400毫莫耳）於二氯甲烷之溶液中加入m 一^乙釀戰基-1，卜一氣-1，2-苯並硕醇- 3(1H)-酮[Dess-Martin 全碘茚滿](3 40毫克，0· 800毫莫耳），將反應攪拌2小時 後用水稀釋並用硫代硫酸鈉：碳酸氫鈉飽和水溶液之1:1 混合物淬火，將液層分離並將水層用醋酸乙酯萃取，將合 倂的有機層用硫代硫酸鈉：碳酸氫鈉飽和水溶液之1: 1混 -64- 200804311 (62) 合物、水及飽和的氯化鈉淸洗，然後將有機層經由硫酸鈉 乾燥，過濾並濃縮，在矽膠上層析後得到標題化合物（2 3 3 毫克，9 4 %)。 D奎聘啉-2-竣酸[1-卡1基- 2- (第三丁基-二甲基-砂院氧基）-7-氟甲基_4_噚唑-2-基-辛基]-醯胺 在D奎Df啉-2-竣酸[1-节基- 2- (第三丁基-二甲基-砍院氧 基）_7_氟-7-甲基-4-(2-酮基-乙基胺基甲醯基）_辛基]-醯胺 (23 0毫克，0.3 69毫莫耳）於二氯甲烷（3.5毫升）之溶液中 加入三苯基膦（145毫克，0.554毫莫耳）、六氯乙烷（131 毫克，0.554毫莫耳）及三乙胺（〇·1〇3毫升，0.739毫莫耳） ，將反應攪拌1 6小時後濃縮，在矽膠上層析後得到標題 化合物（1 3 7毫克，6 2 % )。 喹聘啉-2 ·竣酸（1 -苄基-7 -氟-2 ·經基-7 -甲基-4 - Df Π坐_ 2 -基_ 辛基）-醯胺 在D奎噚啉-2 -羧酸[1 -苄基-2 -(第三丁基-二甲基-砂院氧 基氟·7 -甲基_4-HfD坐-2-基-辛基]_醯胺（丨33毫克，0.220 毫莫耳）於四氫呋喃（2毫升）之溶液中加入參（二甲胺基）硫（ 三甲矽烷基）二氟化物（1 8 0毫克，〇 · 6 6 0毫莫耳），將反應 攪拌1小時後用甲醇淬火並濃縮，在矽膠上層析後得到標 題化合物（73毫克，68%)。 貝例5 1 - 6 1之標題化合物是在類似於實例5 〇說明之 方法下製備。 -65- 200804311 (63) R2
-66- 200804311 (64)
-67- 200804311 (65) 實例 ^R7" - "r3 R4 60 α;^ Λ —^ Vv A 61 ό 實例62 D奎噚啉-2-羧酸（4-苯磺醯基-1-苄基-2_羥基-7_甲基_辛基）_ 醯胺 (4-苯磺醯基-1-苄基-2-羥基-7-甲基-辛基）_胺基甲酸绨酯 在3.0當量的（4 -甲基-戊基-1-磺醯基）_苯（先前經由 Gaoni，J· Org· Chem. 1982，47，2564 製備）於四氫呋喃冷 卻至-78 °C之溶液中加入3.0當量的正丁基鋰並攪拌3〇分 鐘，然後逐滴加入在THF之1當量的（1_環氧乙烷基-2-苯 基-乙基）-胺基甲酸苄酯（先前經由Kaldor，et al. J. Med. Chem.，1 997，ρ· 3 9 79製備）並將反應攪拌1.5小時，然後 將反應用飽和的碳酸氫鈉水溶液淬火並溫熱至環境溫度， 經標準的水溶液處理及萃取，濃縮及矽膠層析後得到標題 化合物。 2-胺基-5-苯磺醯基-8-甲基-卜苯基-壬-3-醇 -68- 200804311 (66) 在（4 -苯磺醯基-1-苄基-2-羥基甲基-辛基）_胺基甲 酸卡酯於乙醇之溶液中加入1 0莫耳％在碳上的氫氧化鈀 ，將混合物在50 psi氫氣壓之Parr搖動器上搖動約18小 時，將觸媒過濾並將溶液濃縮後得到標題化合物。 喹鸣啉-2-羧酸（4-苯磺醯基-1-苄基羥基-7_甲基-辛基）_ 醯胺 在1當量的2 -胺基-5-苯磺醯基-8-甲基-1-苯基-壬- 3- 醇於二氯甲烷之溶液中加入1.0 5當量的各2 - D奎Df啉羧酸 、N-甲基嗎福啉及0-苯並三唑-1-基-N,N，N，，N，-四甲基脲 鏺六氟磷酸鹽，將反應混合物在環境溫度下攪拌1 8小時 ，經標準的水溶液處理及萃取，濃縮及矽膠層析後得到標 題化合物。 實例63 -72之標題化合物是在類似於實例62說明之 方法下製備。 -69- 200804311 (67)
實例 R1 RJ R4 63 Λ w V° i N OH 、X) 64 F 一 Λ/V \ OH °V° xX) 65 F Ό —^ Vv —^»w \ OH °V° 'X) 66 F n OH °^s/〇 xt>. -70- 200804311 (68)
•71 - 200804311 (69) 實例73 口奎Df啉-2-羧酸（1-苄基-7-氟-2-羥基-7-甲基-4-硫胺基甲醯 基-羊基）-釀胺 醋酸-6-氟-6-甲基- l-{2-苯基奎鸣啉-2-羰基）-胺基]-乙 基}-3-硫胺基甲醯基-庚酯 在1.0當量的醋酸3-胺基甲醯基-6-氟-6-甲基 苯基奎啤啉-2-羯基）-胺基]乙基}-3-硫胺基甲醯基-庚 酯於四氫呋喃並冷卻至〇 °c之溶液中逐滴加入〇 · 5當量的 L a w e s s ο η氏試劑，使黃色懸浮液溫熱至環境溫度並攪拌 約5小時，將反應混合物濃縮至乾，然後經由矽膠層析法 純化後得到標題化合物。 喹鸣啉-2-羧酸（卜苄基-7-氟-2-羥基-7-甲基-4-硫胺基甲醯 基-辛基）-醯胺 在1.0當量的醋酸-6-氟-6-甲基-1-{2-苯基-1-[(喹哼 啉-2-羰基）-胺基]-乙基}-3-硫胺基甲醯基-庚酯於甲醇之溶 液中加入2.0當量的碳酸鉀，攪拌約5小時並濃縮，將粗 產物溶解在醋酸乙酯及水中，然後將有機層用飽和的氯化 鈉水溶液淸洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，在矽膠上 層析後得到標題化合物。 實例74-76之標題化合物是在類似於實例73說明之 方法下製備。 -72- 200804311 (70)
R1\ N
-73- 200804311 (71) 實例7 7 喹噚啉-2 -羧酸（1 -苄基-4 -胺基甲醯基-7 -氟-2 -羥基-7 -甲基- 辛基）-醯胺 醋酸-3-胺基甲醯基-6-氟-6-甲基- -苯基-卜[(喹鸣啉-2- 羰基）-胺基]-乙基卜庚酯 在醋酸6_氟-6 -甲基- -苯基-1-[(喹鸣啉-2 -羰基）- 胺基]-乙基} - 3 -硫胺基甲醯基-庚酯於丙酮之溶液中加入過 量的甲基碘，然後使反應迴流約2小時，然後冷卻並濃縮 ，將粗產物溶解在氨於甲醇之飽和溶液中並攪拌約1 5小 時，將反應混合物濃縮至乾，然後經由矽膠層析法純化後 得到標題化合物。 喹噚啉-2-羧酸（1-苄基-4-胺基甲醯基-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基）-醯胺 在1.0當量的醋酸-3-胺基甲醯基-6-氟-6-甲基-l-{2- 苯基- l-[(喹噚啉-2-羰基）·胺基]-乙基卜庚酯於甲醇之溶液 中加入2.0當量的碳酸鉀，攪拌約5小時並濃縮，將粗產 物溶解在醋酸乙酯及水中，然後將有機層用飽和的氯化鈉 水溶液淸洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，在矽膠上層 析後得到標題化合物。 實例7 8 - 8 0之標題化合物是在類似於實例7 7說明之 方法下製備。 -74- 200804311 (72)
-75- 200804311 (73) 實例8 1 喹鸣啉-2-羧酸[4-(乙醯亞胺基-胺基-甲基）-卜苄基-7-氟- 2- 羥基-7-甲基-辛基]-醯胺 喹鳄啉-2-羧酸[4-(乙醯亞胺基-胺基-甲基）-卜苄基-7-氟-2- 羥基-7-甲基-辛基]-醯胺 在1.0當量的喹鸣啉-2-羧酸（1-苄基-4-胺基甲醯基-7-氟-2 -羥基-7 -甲基-辛基）-醯胺於二氯甲烷之溶液中加入 1 .0當量的三乙胺及1 .0當量的乙醯氯，將反應在環境溫 度下攪拌約5小時，經標準的水溶液處理及萃取，濃縮及 矽膠層析後得到標題化合物。 實例8 2 - 8 6之標題化合物是在類似於實例8 1說明之 方法下製備。 -76- 200804311 (74)
-77- 200804311 (75) 實例 R1 RJ RA 86 Λ F 0 N^CH3 Ul ^ nh2 實例8 7 喹噚啉-2 -羧酸[4 -(胺基-甲磺醯基亞胺基-甲基）-卜苄基-7 _ 氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-醯胺 喹曙啉-2 -羧酸[4 -(胺基-甲磺醯基亞胺基-甲基）-1 -苄基-7 _ 氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-醯胺 在1.0當量的喹噚啉-2-羧酸（1-苄基-4-胺基甲醯基-7-氟-2 -經基-7 -甲基-辛基）-酸胺於二氯甲院之溶液中加入 1 . 0當量的三乙胺及1 . 〇當量的甲磺醯氯，將反應在環境 溫度下攪拌約5小時，經標準的水溶液處理及萃取，濃縮 及矽膠層析後得到標題化合物。 實例8 8 -94之標題化合物是在類似於實例87說明之 方法下製備。 -78- 200804311 (76)
R 實例 R1 R" R" R4 88 α;^ Λ OH 〇、/〇 V H vch3 认 ^ nh2 -79- 200804311 (77)
-80- 200804311 (78) 實例9 5 喹鸣啉-2 -羧酸[4 -(氰基亞胺基-胺基-甲基）-1 -〒基-7 -氟-2 - 羥基-7-甲基-辛基]-醯胺 喹曙啉-2 -羧酸[4 -(氰基亞胺基-胺基-甲基）-1 -苄基-7 -氟-2 - 羥基-7-甲基-辛基卜醯胺 在1.0當量的喹噚啉-2-羧酸（卜苄基-4-胺基甲醯基-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基）-醯胺於二氯甲烷之溶液中加入 1 .0當量的溴化氰，將反應在環境溫度下攪拌約5小時， 經標準的水溶液處理及萃取，濃縮及矽膠層析後得到標題 化合物。 實例9 6 - 9 8之標題化合物是在類似於實例9 5說明之 方法下製備。 R2
實例 R1 R" R4 96 Λ —^N\f / C \ )Η N，CN ^^νη2 97 / ( \ 〕Η n-CN ^^νη2 -81 - 200804311 (79) 實例 R1 R" RJ R· 98 α;^ _^ό F n-CN ^^νη2 -82-
Claims (1)
- 200804311 (1) 十、申請專利範圍 1.—種式XXXI之化合物 or2 οoh R3 或其藥學上可接受之鹽；其中 R1係可選擇經1或多個而 一 @取代基取代之喹噁啉基，該 取代基係各別選自Η、氘、_ | 国基、CN、可選擇經 1或多 個氟原子取…“院基、0Η、經基_c"院基、可選擇 經1或多個氟原子取代之Cl_6院氧基、6院氧基_Ci 6 烷基、HO-(C,-、Cl_6 烷基·〇# = 〇)、H〇(c = 〇)_Ci6 烷基、Cb6 烷基-CMC = o)-Cl.6 烷基、Ci6 烷基·〇〇)_〇_ 、C】-6 烷基- (C = 0)-0-Ci.6 烷基、H(〇 = c)·、h(〇 = c)_c】_6 院基、Cu 院基（0 = C)-、Ch6 烷基（0 = C)-Ci6 烷基、n〇2 、nh2、Cu烷基胺基、（cv6烷基）2胺基、胺基-Cl6烷基 、Cii烷基胺基-c】_6烷基、（(^_6烷基）2胺基-Cu烷基、 H2N-(C = 0)-、Ch6 烷基-νη-(οο)-、（(^·6 烷基）2n-(c = o)-、烷基、Cm 烷基-HNiOCO-CM 烷基、 (C“6 院基）2N-(C = 0)-Ci_6 院基、H(0 = C)-NH-、C】.6 院基 (C-O)-NH , Cu 烷基（C = 0)-[NH]Ci_6 烷基、Cu 烷基 (C = 0)-[N-C〗_6烷基]Ch6烷基、C】-6烷基-S-、Cu烷基-(s = 〇)、c】.6 烷基-S02-、Cb6 烷基-so2-nh-、h2n-so2-、 烷基、Cb6 烷基 hn-so2-c】.6 烷基、（c】.6 烷 基）2N-S〇2-C]-6 院基、CF3SO3-、C】-6 院基- S〇3-、C3_】〇 環 -83- 200804311 (2) 烷基、C2_9雜環烷基及C29雜芳基； R2 係苯基-(CH2)m-、萘基 _(CH2)m、c3_1G 環烷基-(CH2)m-、c】_6烷基或c2-9雜芳基_(cH2)m-，其中m係0 至4之整數；其中該苯基- (CH2)m-、萘基- (CH2)m-、C3-10 環;U基（CH2)m-或CrC9雜芳基_(cH2)m-基團之每一個該 本基、奈基、環烷基或C2_9雜芳基部份係可選擇地 經1或多個取代基取代，該取代基係各別選自Η、氘、鹵 基、c Ν、可選擇經丨或多個氟原子取代之c 1 _ 6烷基、〇 Η 、經基_Cl~6烷基、可選擇經1或多個氟原子取代之Cw 院氧基、C]_6烷氧基_Ci6烷基、η〇·((： = 〇)·、c]6烷基一 0-(C 0)-、h〇-(c = 〇)-Ci_6 烷基、c】_6 烷基- 〇- (C = 0)-Ci-6 太兀基、Cl~6烷基_(C = 〇)-〇' Ch6烷基- (oOhO-Cu烷基 、H(0 = C)' H(0 = C)-Cl_6 烷基、Cl_6 烷基（0 = c)-、Cu 烷 基（0==C)-Cb6烷基、N02、NH2、Cb6烷基胺基、（C】_6烷 基）2胺基、胺基_Cb6烷基、Cl6烷基胺基-Ci6烷基、（c】_ 6 院基）2 胺基-Cl_6 烷基、H2N-(C = 0) -、Cb6 烷基-NH-(C = 0)-、（Ch,烷基）2N-(C = 0)-、烷基、C!· 6 院基- HN(C = 〇)_Cl 6 烷基、（Cl 6 烷基）2n-(C = 0)-Ci.6 烷基 、H(0 = C)-NH' Cl_6 烷基（C = 0)-NH、Ch6 烷基（C = 0)-[ΝΗ](^·6 院基、Ci6 烷基（c = 〇)-[N_Cl_6 烷基]Cl.6 烷基、 Ci.6 烷基-S' c】_6 烷基-(s = 0)-、C〗_6 烷基-S02-、0：】_6烷 基-S02-NH-、h2N-S02-、HsN-SO^Cm 烷基、Cu 烷基 HN-SOrCh 烷基、（c]_6 烷基）2N-S〇2-C】.6 烷基、CF3S03-、Ci-6烷基-S〇3_、苯基、苯氧基、苄氧基、C3-H)環烷基 -84- 200804311 (3) 、C2_9雜環烷基及C2.9雜芳基； R3 係 Η 氣、C 1 - 1 〇 院基、C 3 - 1 0 環院基-(C Η 2 ) η -、C 2 - 9 雜環烷基_(CH2)n-、C2-C9雜方基_(CH2)n-或芳基_(CH2)n- ，其中η係0至6之整數；其中該C】丨G烷基係可进擇地 經1或多個取代基取代；該取代基係各別選自H、気、齒 基 CN、可選擇經1或多個氟原子取代之Cu烷基、0H 、羥基烷基、可選擇經1或多個氟原子取代之Cl-6 烷氧基、C】.6烷氧基_Cl·6院基、H〇-(C = 〇)_、Cl_6院基· 〇_(C=：〇)_ {^〇-(匸二〇)-匸1-6 火兀基、Ci_6 院基- 〇- (C - 〇)-Ci_6 烷基、Cb6 烷基-(c = 〇)-〇-、ci-6 院基- (c = o)-〇-c】_6 院基 H(〇 = c)- 院基、C!.6 火兀基（0 = C)-、 Ci_6 火兀 基（0 = C)-C】-6 院基、N〇2、NH2、Cl·6 院基胺基、（Cl-6 院 基）2胺基、胺基-c卜6烷基、C卜6院基胺基-C 1 -6院基、（c 1 -6 烷基）2 胺基-Cl-6 烷基、H2N-(C = 〇)-、Cl-6 院基-NH-(C = 0)-、（Ci-6 院基）2N-(C = 0)_、院基、Ci-6 院基- HNXCsOhCu 院基、（Ci-6 院基）2N-(C = 0)-Ci-6 院基 、H(0 = C)-NH-、 Cu 烷基（C = 0)，NH、 Cu 烷基（C = 0)-[NH]C卜6烷基、Ci-6烷基（C^OHN-Cu院基]C]_6院基、 Ci_6 院基- S，、Ci-6 院基- (S = 0)-、Ci_6 院基- S〇2-、Ci.6 院 基- S〇2_NH-、H2N-SO2-、H2N-S〇2，Ci_6 院基、Ci-6 院基 HN-S〇2-Ci.6 烷基、（Ci-6 烷基 hN-SOrCu 烷基、CF3S03-、Ci.6烷基-so3-、苯基、C3_1G環烷基、C2-9雜環烷基及 C 2 _ 9雜芳基；且，其中該C】q 0烷基之任一個碳碳單鍵係 可選擇地經由碳碳雙鍵替代； -85- 200804311 (4) 其中該R3爲C3-10環院基- (CH2)n -基團時’ c3_1G環院 基部份係可選擇地經1至3個取代基取代’該取代基係各 別選自H、氘、鹵基、CN、可選擇經1或多個氟原子取 代之C ^ 6烷基、0 H、經基-C 1 ·6烷基、可選擇經1或多個 氣原子取代之 Cl-6 {兀虱基、¢1-6 ί兀戰基院基、HO_ (C = 0)-、Cu 烷基-0-(C = 0)-、H0_(C = 0)-Cl-6 烷基、Ci-6 烷基- 0- (0 = 0)-0.6 院基、c〗_6 烷基- (C = 0)-0-、（^―烷基-(OCO-O-Cu 烷基、H(0 = C)-、HCO^q-Cu 烷基、c】_6 烷 基（0 = C)-、Cu 院基（0："C)_C1.6 院基、N02、NH2、Cu 院 基胺基、（C 1 · 6院基）2胺基、胺基-C6院基、C 6院基胺 基-Cu院基、（Ci-6院基）2胺基-Cu院基、H2N-(C = 〇)-、 Ci-6 院基-NH-(C = 〇) -、（Cw 院基）2N-(C = 〇)-、h2N(C = 〇）-Ci-6 院基、Ci-6 院基-HNiC^OhCu 院基、（Ci_6 院基）2n_ (C = 〇)-Ci-6 院基、H(0 = C)-NH-、Ci_6 院基（C = 〇)-NH、Ci_6 太元基（CzOj-fNHJCi-G火兀基、Ci.6丈元基（C = 〇)-[n_Ci_6院基 ]C!_6院基、C】-6太兀基- S-、Ci_6院基- (S = 〇)-、Ci.6院基- S〇2·、Ci-6 院基- S〇2-NH-、H2N-S〇2-、H2N-S02-C! 6 院基 、C】_6 烷基 HN-S02-CM 烷基、（Cl.6 烷基）2N_s〇2_Ci6 院 基、CF3SO3-、Ci_6 院基- S03-、苯基、c3_10 環院基 c29 雜環烷基及c2-9雜芳基； 其中該R3爲c2_9雜環烷基-(CH2)n_基團時，該c2_9 雜環烷基部份具有1至3個雜原子，該雜原子係各別選自 N、S、0、>S( = 〇)、>S〇2或^以’且可選擇地於任—個 可形成額外鍵結之環碳原子上經取代基取代，該取代基係 -86- 200804311 (5) 各別選自Η、氘、鹵基、CN、可選擇經1或多個氟原子 取代之Cu烷基、ΟΗ、羥基-CM院基、可選擇經1或多 個氟原子取代之C】_6烷氧基、Cl_6院氧基院基、HO-(C = 0)-、Cm 烷基-〇-(C 二 0)-、HCMC = 〇)、Ci-6 烷基、CU6 烷基烷基、Cm嫁基-(C = 〇)'0、〔以烷基-(OCO-O-Cm 烷基、H(0 = C)-、H(〇 = C)-Cl_6 烷基、Cu 烷 基（0 = C)-、Cm 烷基（〇 = C)-Cb6 病基、N〇2、NH2、Cu 烷 基胺基、（C!_6烷基h胺基、胺基丄卜6〗元基、Ci·6烷基胺 基-Ci_6烷基、（Cu烷基）2胺棊—Cl·6院基、H(c = o)、 C】-6 烷基-NH-(C = 0)-、（Cu 烷基）2N-(C —〇)-、H2N(C = 〇)_ Cu烷基、C】.6烷基-HN(C = 0)-Cl·6院基、（Cu烷基）2n_ (OCO-Cu 烷基、H(0 = c)-NH-、Cl-6j：元基（c==〇)-NH、c】_6 烷基（CiHNHICu烷基、C!』院基（bOMN-Cw烷基 ]Cb6 烷基、c】.6 烷基-s-、Ci-6 院基 _(S==〇)' Cb6 烷基、 S〇2-、Ch 烷基-S〇2-NH-、H2 十s〇2、UsOrCu 烷基 、Ch6 烷基 HN-SC^-Cu 烷基、（Cl·6 火兀基）2N-S02-Cb6 烷 基、CF3S〇3' Cu 烷基-so3-、苯基、C3·1。環烷基、c2-9 雜環烷基及c2_9雜芳基； 其中該R3爲C2_9-雜芳基“CH2)n-基團時，該c2 9雜 芳基部份具有1至3個各別選自N、S或0之雜原子，且 可選擇地於任一個可形成額外鍵結之環碳原子上經取代基 取代，該取代基係各別選自 Η、気、鹵基、CN、可選擇 經1或多個氟原子取代之Cl_6烷基、ΟΗ、羥基-Cu烷基 、可選擇經1或多個氟原子取代之Ci 6烷氧基、Ci_6烷氧 -87- 200804311 (6) 基-Ci-6 烷基、h〇-(C = 〇)-、（：卜6 烷基-〇_(〇0)-、HO-(C = 〇)-Cl-6 燒基、Cl_6 烷基-(^(C^OhCu 烷基、Ci_6 烷 基-(C二0)-〇、 、Ci_6 院基- (C = 0)_〇-C 卜6 院基、H(〇 = c)-、 H(C = C)-CU6 烷基、Ci6 烷基（0 = c)_、Cl_6 烷基（0 = C)-C]_6 fet基、N〇2、NH2、C1-6院基胺基、（Cl-6院基）2胺基、胺 基-Cm烷基、。_6烷基胺基_Ci6烷基、（Cl_6烷基）2胺基_ Ci-6 少兀基、i^N^C^O)-、Ci.6 院基-NH-(C = 0)-、（Ci-6 院 基）2N-(C = 〇h、h2N(C 二 0)-C 卜6 烷基、Cu 烷基- HN(C = 0)-Ci_6；t兀基、（c16 院基）2N-(C = 0)-Ci_6 院基、H(0 = C)-NH-、c]-6 烷基（C = 0)-NH、Cu 烷基（C^CO-tNtnCu 烷基、 〇卜6烷基（(^〇)_[.€16烷基](^_6烷基、〇1.6烷基-8-、（：1_ 6 院基 _(S = 〇）' Cu 烷基-so2-、C】_6 烷基-S02-NH-、H2N-S〇2' H2N、S〇2-Ci 6 烷基、Cl_6 烷基 HN-SOrCu 烷基、 (C】_6 院基）2N-S〇2-Cl_6 烷基、CF3S〇3-、Cu 烷基- S03-、 苯基、C^1()環烷基、C2_9雜環烷基及C29雜芳基； 其中該R3爲芳基-(CH2)„-基團時，該芳基部份係可選 擇地經取代之苯基或萘基，其中該苯基和萘基係可選擇地 糸二1至·3個取代基取代，該取代基係各別選自h、氘、_ 基、CN、、H(0 = C)' h(〇 = C)-C“6 + "兀基、HO-(C = 〇)' c卜6烷基_ 5 丈兀基、Ci-6 烷基- 〇- (C = 0)-Ci-6 玩基、烷基、c = 〇)-〇· ·、Cu 烷基-(c = 〇)-〇-C】_6 烷基 院基、Ch6烷基（0 = c)_、Ci 6烷 -88 - 200804311 (7) 基（O^C^Ch烷基、N〇2、NH2、Ch6烷基胺基、（Cm烷 基）2胺基、胺基-Cu烷基、C】_6烷基胺基-Cu烷基、（Ci_ 6烷基）2胺基-C】_6烷基、H2N-(C = 0)-、Cu烷基-NH， (C = 0)-、（Ch6 烷基）2N-(C = 0)-、H2N(C = 0)-C】_6 烷基、Ch 6 烷基- hn(c = o)-c】_6 烷基、（Ci_6 烷基）2N-(〇〇)-Ci_6 烷基 、H(0 = C)-NH-、 Cu 烷基（C = 0)-NH、 Cu 烷基（C = 0) -[ΝΗ](^·6 烷基、Cm 烷基烷基]C!_6 烷基、 Cu 烷基-S-、Cu 烷基，（S = 0)-、C】_6 烷基-S02-、C】_6 烷 基-S02-NH-、H2N-S02-、H^N-SOrCu 烷基、C]_6 烷基 HN-SOrC^ 烷基、（Ci_6 烷基 hN-SO^Cu 烷基、CF3S03-、烷基-S03-、苯基、C3_]G環烷基、C2_9雜環烷基及 C2_9雜芳基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係可選 擇經取代之喹噁啉-2 -基或喹噁啉-6 -基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係可選 擇經取代之苄基。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R2係可選 擇經取代之苄基。 5. 如申請專利範圍第1項化合物，其中R3係可選擇 經取代之C ! _; 〇烷基或C 3 _! 〇環烷基-(C Η 2) n -。 6. 如申請專利範圍第2項化合物，其中R3係可選擇 經取代之C^o烷基或C3_1G環烷基-(CH2)n-。 7. 如申請專利範圍第3項化合物，其中R3係可選擇 經取代之C^q烷基或C3_1G環烷基-(CH2)n-。 -89- 200804311 (8) \ 8.如申請專利範圍第4項化合物，其 J 經取代之烷基或C3_1G環烷基-(CH2)n-9.如申請專利範圍第1至8項中任-其中R3係經氟或羥基取代。 1 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物， 係 2-(3 -氣-3-甲基-丁基）-4 -經基-6-苯基-5 基）-胺基]-己酸。 11.如申請專利範圍第9項之化合物， 取代。 中R3係可選擇 〇 -項之化合物， 其中該化合物 -[(喧噁啉-2 -羰 其中R2係經氟 -90- 200804311 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圓為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： 式I-3-
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