JP2003522164A - ヘテロ環式アミド誘導体 - Google Patents

ヘテロ環式アミド誘導体

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JP2003522164A
JP2003522164A JP2001557855A JP2001557855A JP2003522164A JP 2003522164 A JP2003522164 A JP 2003522164A JP 2001557855 A JP2001557855 A JP 2001557855A JP 2001557855 A JP2001557855 A JP 2001557855A JP 2003522164 A JP2003522164 A JP 2003522164A
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ブラウン，マシュー・フランク
ポス，クリストファー・スタンリー
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ファイザー・プロダクツ・インク
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記に定義される通りである）は、炎症と他の免疫障害を治療するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本発明は、新規へキサン酸誘導体、使用の方法、それらを含有する医薬組成物に
関する。
【０００２】 本発明の化合物は、炎症及び免疫調節の細胞（好ましくは、白血球及びリンパ
球）に見出されるその受容体ＣＣＲ１へのＭＩＰ−１αの結合の強力かつ選択的
な阻害剤である。ＣＣＲ１受容体はまた、ＣＣ−ＣＫＲ１受容体と言われるとき
もある。上記の化合物はまた、ＭＩＰ−１α（及び、ＣＣＲ１と相互作用するこ
とが示されているその関連ケモカイン（例、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３））に
より誘導される、ＴＨＰ−１細胞及びヒト白血球の走化性も阻害し、（慢性関節
リウマチ、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性
硬化症、リウマチ性多発筋痛、ぶどう膜炎、及び脈管炎のような）自己免疫疾患
、（変形性関節症、成人呼吸窮迫症候群、幼児の呼吸窮迫症候群、虚血再灌流損
傷、及び糸球体腎炎のような）急性及び慢性炎症状態、（喘息及びアトピー性皮
膚炎のような）アレルギー状態、（ウイルス性炎症（インフルエンザ及び肝炎を
含む）及びギラン−バレのような）炎症に関連した感染、慢性気管支炎，異種移
植、（慢性及び急性の）移植組織拒絶、（慢性及び急性の）臓器拒絶、アテロー
ム性動脈硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染性（共通受容体の使用）及び（サルコイド
ーシス、らい病及び結核を含む）肉芽腫疾患の治療若しくは予防に潜在的に有用
である。
【０００３】 ＭＩＰ−１α及びＲＡＮＴＥＳは、炎症細胞、特にＣＤ８＋リンパ球、多形核
白血球（ＰＭＮ）及びマクロファージにより産生される可溶性の走化性ペプチド
（ケモカイン）である。J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995)。これ
らケモカインは、主要な炎症及び免疫調節の細胞の遊走及び活性化を誘導するこ
とによって作用する。慢性関節リウマチ患者と慢性の組織移植拒絶患者の滑液や
、アレルゲン曝露後のアレルギー性鼻炎患者の鼻分泌物には、上昇したレベルの
ケモカインが見出されている（Teran, et al., J. Immunol., 1806-1812 (1996)
及び Kuna et al., J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)）。ＭＩＰαを中
和することによってケモカイン／受容体の相互作用に干渉する抗体や遺伝子の破
壊により、ＭＩＰ−１α及びＲＡＮＴＥＳの疾患における役割が、単球及びＣＤ
８＋リンパ球の動員を制限することであるという直接的な証拠が得られている（
Smith et al., J. Immunol., 153, 4704 (1994) 及び Cook et al., Science 26
9, 1583 (1995)）。まとめると、このデータは、ＣＣＲ１拮抗薬がいくつかの免
疫ベースの疾患の治療に有効であり得ることを示す。本明細書に記載される化合
物は、ＣＣＲ１の強力かつ選択的な阻害剤である。
【０００４】 発明の要約 本発明は、式：
【０００５】
【化４】 の化合物、又はその製剤的に許容される塩に関する［式中： Ｒ1は、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合に
より置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）
アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）
−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）
−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）
−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ
）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ
（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ
＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ
Ｏ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2 −（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3
ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロア
ルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール
からなる群から独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換
される（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり； Ｒ2は、フェニル−（ＣＨ2）m−、ナフチル−（ＣＨ2）m−、（Ｃ3〜Ｃ10）シ
クロアルキル−（ＣＨ2）m−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロア
リール−（ＣＨ2）m−であって、ここでｍは０〜４の整数であり、ここで前記フ
ェニル−（ＣＨ2）m−、ナフチル−（ＣＨ2）m−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキ
ル−（ＣＨ2）m−又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）m−基の前記フェ
ニル、ナフチル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリー
ル部分のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそれ以上のフッ素原
子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置換される（
Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−
（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルア
ミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミ
ノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ
−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝
Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、
Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、フェノキシ
、ベンジルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロ
アルキル、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールから独立して選択される１つ又はそ
れ以上の置換基で場合により置換される場合があり； Ｒ3は、水素、重水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキ
ル−（ＣＨ2）n−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n−、（Ｃ2
〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）n−又はアリール−（ＣＨ2）n−であって；
ここでｎは０〜６の整数であり； ここで前記Ｒ3の（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基は、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１
つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子
で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ
）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−
（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ
）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）
−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ
、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（
Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−
（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（
Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−
ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−
ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−
、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキ
ル、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールから独立して選択される、１つ又はそれ以
上の置換基で場合により置換される場合があり；そして、ここで前記（Ｃ1〜Ｃ1 0 ）アルキルの炭素−炭素単結合はいずれも炭素−炭素二重結合により場合によ
り置換される場合があり、 ここで前記Ｒ3の（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）n−基の（Ｃ3〜Ｃ1 0 ）シクロアルキル部分は、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそれ以上のフ
ッ素原子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキ
シ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置換さ
れる（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝
Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ
）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ
−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）
−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ
Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−
ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−
ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（
Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ2〜
Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３つの置換基で
場合により置換される場合があり； ここで前記Ｒ3の（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n−基の（Ｃ2 〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル部分は、窒素、イオウ、酸素、＞Ｓ（＝Ｏ）、＞
ＳＯ2又は＞ＮＲ6から独立して選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する場合
があり、ここで前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n−基の前記
（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル部分は、追加の結合を形成することが可能な
任意の環炭素原子で、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそれ以上のフッ素原
子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置換される（
Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−
（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−
（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルア
ミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミ
ノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ
−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝
Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、
Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10 ）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテ
ロアリールからなる群から独立して選択される１つの置換基で場合により置換さ
れる場合があり； ここで前記Ｒ3の（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）n−基の（Ｃ2〜Ｃ9
）ヘテロアリール部分は、窒素、イオウ又は酸素から独立して選択される１〜３
つのヘテロ原子を含有する場合があり、ここで前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール
−（ＣＨ2）n−基の前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール部分は、追加の結合を形成
することが可能な任意の環炭素原子で、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそ
れ以上のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ
、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合に
より置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ
Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ
）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、
Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）
−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ
（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ
）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ
＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）
−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、
Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
ＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェ
ニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及
び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で場合に
より置換される場合があり；そして ここで前記Ｒ3のアリール−（ＣＨ2）n−基の前記アリール部分は、場合によ
り置換されるフェニル若しくはナフチルであり、ここで前記フェニル及びナフチ
ルは、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により
置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アル
コキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−
、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（
Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝
Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ 2 −、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3Ｓ
Ｏ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアル
キル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールか
らなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で場合により置換される場合
があるか； 又は、Ｒ3とそれに付く炭素は、５〜７員の炭素環式環を形成し、ここで前記
５員の炭素環式環の任意の炭素原子は、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそ
れ以上のフッ素原子（好ましくは、１〜３つのフッ素原子）で場合により置換さ
れる（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
１つ又はそれ以上のフッ素原子（好ましくは、１〜３つのフッ素原子）で場合に
より置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ
Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ
）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、
Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）
−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ
（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ
）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ
＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）
−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、
Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
ＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェ
ニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及
び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で場合に
より置換される場合があり；ここで前記５〜７員の炭素環式環の炭素−炭素結合
の１つは、場合により置換されるフェニル環ヘ場合により縮合される場合があり
、ここで前記置換基は、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそれ以上のフッ素
原子（好ましくは、１〜３つのフッ素原子）で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１つ又はそれ以
上のフッ素原子（好ましくは、１〜３つのフッ素原子）で場合により置換される
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ
−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）
−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
アミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2
アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（
Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6
）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−
、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ 10 ）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘ
テロアリールから独立して選択される場合があり；そして Ｒ4は、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、
Ｒ5Ｒ6Ｎ−スルホニル、又は式：
【０００６】
【化５】 の基であって、ここでＲ5は、水素、重水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキ
シ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）
アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）p−、（Ｃ2 〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）p−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−
（ＣＨ2）p−、フェニル−（ＣＨ2）p−又はナフチル−（ＣＨ2）p−であって、
ここでｐは０〜４の整数であり；ここで前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル
−（ＣＨ2）p−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）p−、フェニル−（Ｃ
Ｈ2）p−又はナフチル−（ＣＨ2）p−の前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル
、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、フェニル及びナフチル基は、追加の結合を支持
することが可能な任意の環原子で、水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそれ以上のフッ
素原子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ
−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置換され
る（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ
Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ
）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）
−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−
（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ 6 ）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ
、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ
Ｏ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−Ｓ
Ｏ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ 6 ）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ 3 〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ2〜Ｃ 9 ）ヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で場合により置換さ
れる場合があるか； 又は、Ｒ5とＲ6は、それらに付く窒素原子とともに、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシク
ロアルキル基を形成し、ここで前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル基の任意
の環原子は、水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置
換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
キシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−
、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（
Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝
Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ 2 −、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3Ｓ
Ｏ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアル
キル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールか
らなる群から選択される１つの置換基で場合により置換される場合があり； Ｒ6は、水素、重水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はアミノであり； Ｘは、ＮＲ7又はＳであって、ここでＲ7は、上記のＲ4のように定義され；そ
して、 但し、Ｒ4が５員のヘテロ環式基である場合、Ｒ2又はＲ3のいずれか一方は、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
キシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ
＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンゾフリル
、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロアルキル又はベンゾピペリジ
ニル以外の官能基により置換されなければならない］。
【０００７】 本発明はまた、式Ｉの化合物の製剤的に許容される酸付加塩にも関する。本発
明の上記塩基性化合物の製剤的に許容される酸付加塩を調製するために使用され
る酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫
酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエ
ン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモエート［即ち、１，１
’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような、薬
理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【０００８】 本発明はまた、式Ｉの塩基付加塩にも関する。本来酸性である式Ｉの化合物の
製剤的に許容される塩基性塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基
は、そのような化合物と無毒の塩基性塩を形成するものである。そのような無毒
の塩基性塩には、限定しないが、アルカリ金属カチオン（例、カリウム及びナト
リウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例、カルシウム及びマグネシウム）の
ような薬理学的に許容されるカチオンから誘導されるもの、アンモニウム又はＮ
−メチルグルカミン−（メグルミン）のような水溶性アミン付加塩、及び低級ア
ルカノールアンモニウムと他の製剤的に許容される有機アミンの塩基性塩が含ま
れる。
【０００９】 本発明の化合物は、オレフィン様の二重結合を含有し得る。そのような結合が
存在する場合、本発明の化合物はｃｉｓ及びｔｒａｎｓ配置として、及びその混
合物として存在する。
【００１０】 特に明記しなければ、本明細書で言及されるアルキル及びアルケニル基は、本
明細書で言及される他の基（例、アルコキシ）のアルキル部分と同じように、直
鎖若しくは分岐鎖であり得て、それらはまた、環式（例、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル）であり得るか
、又は直鎖若しくは分岐鎖であって環式部分を含有し得る。特に明記しなければ
、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。
【００１１】 （Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキルは、本明細書で使用される場合、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シク
ロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエン、シクロヘプチル、シクロヘプテニ
ル、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ノルボルラニル、等のような、０〜２レ
ベルの不飽和を含有する、シクロアルキル基を意味する。
【００１２】 （Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキルは、本明細書で使用される場合、ピロリジ
ニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラ
ニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロ
メニル、イソキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾ
リジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル
、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２
−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル
、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン
−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニ
ル、ピペラジニル、クロマニル、等を意味する。当業者は、前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘ
テロシクロアルキル環の結合が、炭素又はｓｐ3混成窒素ヘテロ原子を介するこ
とを理解されよう。
【００１３】 （Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールは、本明細書で使用される場合、フリル、チエニ
ル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキ
サジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル
、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チ
アジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４
−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，
７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル
、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル
、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル
、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニ
ル、等を意味する。当業者は、前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル環の結合
が、炭素原子又はｓｐ3混成窒素ヘテロ原子を介することを理解されよう。
【００１４】 アリールは、本明細書で使用される場合、フェニル又はナフチルを意味する。 本発明の化合物には、すべての配座異性体（例、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体
）と式Ｉの化合物のあらゆる光学異性体（例、鏡像異性体及びジアステレオマー
）、並びにそのような異性体のラセミ、ジアステレオマー、及び他の異性体が含
まれる。
【００１５】 式Ｉの好ましい化合物には、式：
【００１６】
【化６】 に示される立体化学を有するものが含まれる。
【００１７】 式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ1が、場合により置換されるピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１
］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ナフタレニル、キノキサリニ
ル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル又は
キノリニルであり、より好ましくは、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イ
ル、シンノリン−４−イル、ピリジン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［
１］ピリジン−３−イル、ベンゾチアゾル−２−イル、インドル−２−イル、ピ
ラジン−２−イル、ベンゾイミダゾル−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ナフタレン−２−イル、キノキサリン−２−
イル、キノキサリン−６−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−
イル、イソキノリン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３
−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル又はキ
ノリン−６−イルであり、最も好ましくは、キノキサリン−６−イル、キノリン
−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、キノリン−４−イ
ル又はキノリン−６−イルであるものが含まれる。
【００１８】 式Ｉの他の好ましい化合物には、Ｒ2が場合により置換されるフェニル、ベン
ジル、ナフチル、シクロヘキシル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、オキサゾ
リル、フラニル、又はチオフェニルであるものが含まれ、ここで前記置換基は、
水素、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、ヒドロキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）
アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ
Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ
）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）
−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2
Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2
Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェノキシ、及びベンジルオキシから独立して選択
される。
【００１９】 他の好ましい式Ｉの化合物には、Ｒ3が、場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ10）
アルキル、ベンジル、ピラニル、又は（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2） n −であり｛ここで前記（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルの炭素−炭素単結合は、いずれも
炭素−炭素二重結合により場合により置換され得る｝、より好ましくは、場合に
より置換されるｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、３−メチル−ブチル、
２−メチル−ペンチル、アリル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘ
プチルであり、より好ましくは、置換基がフルオロ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は
ヒドロキシであるものが含まれる。
【００２０】 式Ｉの特定の好ましい化合物の例は、以下の通りである： キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（
Ｓ），７−ジヒドロキシ−４（Ｒ）−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−７−メ
チル−オクチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ），７−ジヒドロ
キシ−４（Ｒ）−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−７−メチル−オクチル］−
アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［７−フルオロ−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベ
ンジル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）
−７−メチル−オクチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−７−フルオロ−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−４（Ｒ）−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−７−メチル−オク
チル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（
Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−スルファモイル−オクチル］
−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸（１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ），７−ジヒドロ
キシ−７−メチル−４（Ｒ）−スルファモイル−オクチル）−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［７−フルオロ−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベ
ンジル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−スルファモイル−オ
クチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸（１（Ｓ）−ベンジル−７−フルオロ−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−スルファモイル−オクチル）−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（
Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−メチルスルファモイル−オク
チル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸（１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ），７−ジヒドロ
キシ−７−メチル−４（Ｒ）−メチルスルファモイル−オクチル）−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ
），７−ヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−メチルスルファモイル−オクチル
］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−７−フルオロ−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−メチルスルファモイル−オクチル］−ア
ミド； キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−
２−イル）−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），−７−フルオ
ロ−ベンジル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル
］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）（４−クロロ−
１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２（Ｓ），−７−ヒドロキシ−７−メチル−オ
クチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル−
２−イル）−７−フルオロ−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）（４−クロロ−
１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−７−フルオロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メ
チル−オクチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−４（
Ｒ）−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２（Ｓ），７−ジヒド
ロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−（４−フルオ
ロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル
−オクチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［７−フルオロ−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベ
ンジル）−４（Ｒ）−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２（Ｓ
）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；及び キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−７−フルオロ−４（Ｒ）
−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７
−メチル−オクチル］−アミド。
【００２１】 本発明はまた、（慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、炎症性腸疾
患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ぶどう膜炎、及び脈
管炎のような）自己免疫疾患、（変形性関節症、成人呼吸窮迫症候群、幼児の呼
吸窮迫症候群、虚血再灌流損傷、及び糸球体腎炎のような）急性及び慢性炎症状
態、（喘息及びアトピー性皮膚炎のような）アレルギー状態、（ウイルス性炎症
（インフルエンザ及び肝炎を含む）及びギラン−バレのような）炎症に関連した
感染、慢性気管支炎，異種移植、移植組織拒絶、アテローム性動脈硬化症、再狭
窄、ＨＩＶ感染性（共通受容体の使用）及び（サルコイドーシス、らい病及び結
核を含む）肉芽腫疾患から選択される、哺乳動物、好ましくはヒトの障害若しく
は病態を治療又は予防するための、そのような障害若しくは病態を治療又は予防
するのに有効である量の式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩と、製剤的
に許容される担体を含んでなる、医薬組成物に関する。
【００２２】 本発明はまた、ＭＩＰ−１αの受容体ＣＣＲ１への結合を阻害することによっ
て治療又は予防され得る、哺乳動物、好ましくはヒトの障害若しくは病態を治療
又は予防するための、そのような障害若しくは病態を治療又は予防するのに有効
な量の式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩と、製剤的に許容される担
体を含んでなる、医薬組成物に関する。そのような障害及び病態の例は、上記の
パラグラフに列挙されるものである。
【００２３】 本発明はまた、（慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、炎症性腸疾
患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ぶどう膜炎、及び脈
管炎のような）自己免疫疾患、（変形性関節症、成人呼吸窮迫症候群、幼児の呼
吸窮迫症候群、虚血再灌流損傷、及び糸球体腎炎のような）急性及び慢性炎症状
態、（喘息及びアトピー性皮膚炎のような）アレルギー状態、（ウイルス性炎症
（インフルエンザ及び肝炎を含む）及びギラン−バレのような）炎症に関連した
感染、慢性気管支炎，異種移植、移植組織拒絶、アテローム性動脈硬化症、再狭
窄、ＨＩＶ感染性（共通受容体の使用）及び（サルコイドーシス、らい病及び結
核を含む）肉芽腫疾患から選択される哺乳動物、好ましくはヒトの障害若しくは
病態を治療又は予防するための方法に関し、前記方法は、そのような障害若しく
は病態を治療又は予防するのに有効である量の式Ｉの化合物、又はその製剤的に
許容される塩を、そのような治療若しくは予防の必要な哺乳動物へ投与すること
を含んでなる。
【００２４】 本発明はまた、ＣＣＲ１受容体に拮抗することによって治療又は予防され得る
哺乳動物、好ましくはヒトの障害若しくは病態を治療又は予防する方法に関し、
前記方法は、そのような障害若しくは病態を治療又は予防するのに有効である量
の式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩を、そのような治療若しくは予
防の必要な哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００２５】 本発明はまた、（慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、炎症性腸疾
患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ぶどう膜炎、及び脈
管炎のような）自己免疫疾患、（変形性関節症、成人呼吸窮迫症候群、幼児の呼
吸窮迫症候群、虚血再灌流損傷、及び糸球体腎炎のような）急性及び慢性炎症状
態、（喘息及びアトピー性皮膚炎のような）アレルギー状態、（ウイルス性炎症
（インフルエンザ及び肝炎を含む）及びギラン−バレのような）炎症に関連した
感染、慢性気管支炎，異種移植、移植組織拒絶、アテローム性動脈硬化症、再狭
窄、ＨＩＶ感染性（共通受容体の使用）及び（サルコイドーシス、らい病及び結
核を含む）肉芽腫疾患から選択される哺乳動物、好ましくはヒトの障害若しくは
病態を治療又は予防するための、ＣＣＲ１受容体に拮抗するのに有効な量の式Ｉ
の化合物、又はその製剤的に許容される塩と、製剤的に許容される担体を含んで
なる、医薬組成物に関する。
【００２６】 本発明はまた、ＣＣＲ１受容体に拮抗することによって治療又は予防され得る
哺乳動物、好ましくはヒトの障害若しくは病態を治療又は予防するための、ＣＣ
Ｒ１受容体に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容され
る塩と、製剤的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物に関する。
【００２７】 本発明はまた、（慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、炎症性腸疾
患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ぶどう膜炎、及び脈
管炎のような）自己免疫疾患、（変形性関節症、成人呼吸窮迫症候群、幼児の呼
吸窮迫症候群、虚血再灌流損傷、及び糸球体腎炎のような）急性及び慢性炎症状
態、（喘息及びアトピー性皮膚炎のような）アレルギー状態、（ウイルス性炎症
（インフルエンザ及び肝炎を含む）及びギラン−バレのような）炎症に関連した
感染、慢性気管支炎，異種移植、移植組織拒絶、アテローム性動脈硬化症、再狭
窄、ＨＩＶ感染性（共通受容体の使用）及び（サルコイドーシス、らい病及び結
核を含む）肉芽腫疾患から選択される哺乳動物、好ましくはヒトの障害若しくは
病態を治療又は予防するための方法に関し、前記方法は、ＣＣＲ１受容体に拮抗
するのに有効な量の式Ｉの化合物、又はその製剤的に許容される塩を、そのよう
な治療若しくは予防の必要な哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００２８】 発明の詳細な説明 以下の反応スキームは、本発明の化合物の製法を示す。特に明記しなければ、以
下に続く反応スキーム及び考察のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記のように定義さ
れる。
【００２９】
【化７】
【００３０】
【化８】
【００３１】
【化９】
【００３２】
【化１０】
【００３３】
【化１１】
【００３４】
【化１２】
【００３５】
【化１３】 式Ｉの化合物は、そのまま参照により本明細書に組込まれる、ＷＯ９８／３８
１６７号に記載される方法により製造され得る。
【００３６】 スキーム１の反応１では、式ＸＩＩのアルコール化合物が、４−ジメチルアミ
ノピリジン（ＤＭＡＰ）及びピリジンの存在下でＸＩＩを無水酢酸と反応させる
ことによって、対応する式ＸＩの酢酸エステル化合物ヘ変換される。反応１は、
約０℃〜ほぼ室温の温度、好ましくは約０℃で、約１時間〜約３時間、好ましく
は約２時間の間撹拌される。
【００３７】 スキーム１の反応２では、式ＸＩの化合物が、メタノールのような極性のプロ
トン溶媒の存在下でＸＩをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと
反応させることによって、対応する式Ｘの化合物ヘ変換される。この反応物は、
約４０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約５０℃で、約３０分〜約２時間、好ま
しくは約１時間の間撹拌される。
【００３８】 スキーム１の反応３では、式Ｘの化合物が、酢酸の存在下でＸをヒドラジンと
反応させることによって、対応する式ＩＸのトリアゾール化合物ヘ変換される。
この反応物は、約４０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約５０℃で、約３０分〜
約２時間、好ましくは約１時間の間撹拌される。
【００３９】 スキーム１の反応４では、式ＩＸの化合物が、メタノールの存在下、室温で一
晩、ＩＸを炭酸カリウムで脱保護することによって、対応する式ＩＩの化合物へ
変換される。
【００４０】 スキーム２の反応１では、式ＸＩＶのラクトン化合物が、メタノールのような
、極性のプロトン溶媒においてＸＩＶをヒドラジンと反応させることによって、
対応する式ＸＩＩＩのヒドラジド化合物ヘ変換される。この反応物は室温で一晩
撹拌される。
【００４１】 スキーム２の反応２では、式ＸＩＩＩのヒドラジン化合物が、ジオキサン及び
水の存在下でＸＩＩＩを臭化シアンと反応させることによって、対応する式ＩＩ
Ｉの１，２，４−オキサジアゾール化合物ヘ変換される。この反応物は、約３０
分〜約２時間、好ましくは約１時間の間、還流まで加熱される。
【００４２】 スキーム２の反応３では、式ＸＩＩＩのヒドラジド化合物が、トリエチルアミ
ンのような塩基とテトラヒドロフランのような極性の非プロトン溶媒の存在下で
ＸＩＩＩをＣＤＩと反応させることによって、対応する式ＩＶの化合物ヘ変換さ
れる。この反応物は、室温で、約１０時間〜約２０時間、好ましくは一晩の間撹
拌される。
【００４３】 スキーム３の反応１では、式ＸＶＩＩＩのラクトン化合物が、ジオキサンの存
在下でＸＶＩＩＩをアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させるこ
とによって、対応する式ＸＶＩＩの化合物ヘ変換される。この反応物は、約３０
℃〜約７０℃の温度、好ましくは約５０℃で、一晩撹拌される。
【００４４】 スキーム３の反応２では、式ＸＶＩＩのアルコール化合物が、スキーム１の反
応１における上記に記載の方法に従って、対応する式ＸＶＩの酢酸エステル化合
物へ変換される。
【００４５】 スキーム３の反応３では、式ＸＶＩの化合物が、酢酸の存在下でＸＶＩを酢酸
アンモニウムと反応させることによって、対応する式ＸＶのイミダゾール化合物
ヘ変換される。この反応物は、約１０５℃〜約１２５℃の温度、好ましくは約１
１５℃で、約３時間〜約５時間、好ましくは約４時間の間撹拌される。
【００４６】 スキーム３の反応４では、式ＸＶの化合物が、スキーム１の反応４における上
記に記載の方法に従って、対応する式Ｖの化合物へ変換される。 スキーム４の反応１では、式ＸＸＩのエポキシド化合物が、ｎ−ブチルリチウ
ムのような塩基とテトラヒドロフランのような極性の非プロトン溶媒の存在下で
ＸＸＩを式：ＣＨＲ3Ｒ4の化合物と反応させることによって、対応する式ＸＸの
化合物ヘ変換される。この反応は、約−７８℃〜約０℃の温度、好ましくは約−
７８℃で、約１時間〜約４時間、好ましくは約２時間の間、行われる。
【００４７】 スキーム４の反応２では、式ＸＸの化合物が、パラジウム担持カーボンとエタ
ノールのような極性のプロトン溶媒の存在下における、ＸＸの水素化を介したカ
ルボベンジルオキシ保護基の除去により、対応する式ＸＩＸの化合物ヘ変換され
る。この反応は、約０℃〜室温、好ましくは室温で、約１時間〜約２４時間、好
ましくは約１５時間の間、行われる。
【００４８】 スキーム４の反応３では、式ＸＩＸの化合物が、トリエチルアミンのような塩
基と塩化メチレンのような極性の非プロトン溶媒の存在下でＸＩＸを式：Ｒ1−
ＣＯ−Ｃｌの化合物と反応させることによって、対応する式Ｉの化合物ヘ変換さ
れる。この反応は、約−２０℃〜約４０℃の温度、好ましくは約０℃で、約１時
間〜約２４時間、好ましくは約２時間の間、行われる。
【００４９】 スキーム５の反応１では、式ＸＸＶＩの化合物が、スキーム１の反応１におけ
る上記に記載の方法に従って、対応する式ＸＸＶの化合物へ変換される。 スキーム５の反応２では、式ＸＸＶのアミド化合物が、テトラヒドロフランの
ような極性の非プロトン溶媒の存在下で、ＸＸＶをＬａｗｅｓｓｏｎ試薬、［２
，４−ビス（４−メトキシファニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタ
ン−２，４−ジスルフィド］と反応させることによって、式ＸＸＩＶのチオアセ
トアミド化合物ヘ変換される。この反応は、約０℃〜約６０℃の温度、好ましく
は約２５℃で、約１時間〜約２４時間、好ましくは約５時間の間、行われる。
【００５０】 スキーム５の反応３では、式ＸＸＩＶのチオアセトアミド化合物が、まずＸＸ
ＩＶをヨウ化メチルで処理した後に、そのように形成された化合物をメチルアル
コール中でアンモニアと反応させることによって、対応する式ＸＸＩＩＩの化合
物ヘ変換される。この反応は、約０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約２５℃で
、約１時間〜約２４時間、好ましくは約１５時間の間、行われる。
【００５１】 スキーム５の反応４では、式ＸＸＩＩＩの化合物が、ＸＸＩＩＩを（ａ）Ｒ7
がＲ8Ｓ（Ｏ）2である場合は、Ｒ8スルホニルクロリドと；（ｂ）Ｒ7がシアノで
ある場合は、臭化シアンと；（ｃ）Ｒ7がアミドであり、Ｌが脱離基である場合
は、Ｌ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏと；又は（ｄ）Ｒ7がＲ8Ｃ（Ｏ）である場合は、式：Ｒ8−
ＣＯ−Ｃｌの塩化アシル化合物と反応させることによって、対応する式ＸＸＩＩ
の化合物へ変換される。
【００５２】 スキーム５の反応５では、式ＸＸＩＩの化合物が、スキーム１の反応１におけ
る上記に記載の方法に従って、対応する式ＶＩの化合物へ変換される。 スキーム６の反応１では、式ＸＸＸＩＩのラクトンが、水とテトラヒドロフラ
ンのような極性の非プロトン溶媒の混合物の存在下で、ＸＸＸＩＩを水酸化リチ
ウムのような塩基と反応させることによって、対応する式ＸＸＸＩの化合物ヘ変
換される。この反応は、約０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約２５℃で、約１
時間〜約２４時間、好ましくは約２時間の間、行われる。
【００５３】 スキーム６の反応２では、式ＸＸＸＩの化合物が、イミダゾールとジメチルホ
ルムアミドのような極性のプロトン溶媒の存在下で、ＸＸＸＩをｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリドと反応させることによって、対応する式ＸＸＸの化合
物ヘ変換される。この反応は、約０℃〜約６０℃の温度、好ましくは約２５℃で
、約１日〜７日、好ましくは１日の間、行われる。
【００５４】 スキーム６の反応３では、式ＸＸＸの化合物が、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド、及び塩化メチレンのような極性の非プロトン溶媒の存在下で、ＸＸＸを式：
【００５５】
【化１４】 の化合物と反応させることによって、対応する式ＸＸＩＸの化合物へ変換される
。この反応は、約０℃〜約３０℃の温度、好ましくは約２５℃で、約１時間〜約
２４時間、好ましくは２５時間の間、行われる。
【００５６】 スキーム６の反応４では、式ＸＸＩＸの化合物が、まずＸＸＩＸを、式：
【００５７】
【化１５】 のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨウ素酸化試薬で酸化した後に、そのように形成さ
れた化合物をトリフェニルホスフィン、トリエチルアミン、ヘキサクロロエタン
、及び塩化メチレンのような極性の非プロトン溶媒で処理することによって、対
応する式ＸＸＶＩＩのオキサゾール化合物ヘ変換される。この反応は、約０℃〜
約４０℃の温度、好ましくは約２５℃で、約５時間〜約２４時間、好ましくは約
１５時間の間、行われる。
【００５８】 スキーム６の反応５では、式ＸＸＩＸの化合物が、ＸＸＩＸをトリフェニルホ
スフィン、ヘキサクロロエタン、トリエチルアミン、及び塩化メチレンのような
極性の非プロトン溶媒で処理することによって、対応する式ＸＸＶＩＩＩのオキ
サゾリン化合物ヘ変換される。この反応は、約０℃〜約４０℃の温度、好ましく
は約２５℃で、約５時間〜約２４時間、好ましくは約１５時間の間、行われる。
【００５９】 スキーム６の反応６では、式ＸＸＶＩＩの化合物が、ＸＸＶＩＩをｔｅｒｔ−
ブチルアンモニウムフルオリドで処理することによって、対応する式ＶＩＩの化
合物ヘ変換される。この反応は、約０℃〜約４０℃の温度、好ましくは約２５℃
で、約１時間〜約２４時間、好ましくは約２時間の間、行われる。
【００６０】 スキーム６の反応７では、式ＸＸＶＩＩＩの化合物が、スキーム６の反応６に
おける上記に記載の方法に従って、対応する式ＶＩＩＩの化合物へ変換される。 特に明記しなければ、上記反応のそれぞれの気圧は、決定的ではない。概して
言えば、上記の反応は、約１〜約３気圧の圧力、好ましくは周囲気圧（約１気圧
）で実施される。
【００６１】 本来塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機及び有機酸と多種多様な塩を形
成することが可能である。そのような塩は動物への投与について製剤的に許容さ
れなければならないが、実際には、式Ｉの化合物を製剤的に許容されない塩とし
ての反応混合物から単離し、次いで後者を、アルカリ試薬を用いた処理によりフ
リーの塩基化合物へ変換して戻し、後続して後者のフリー塩基を製剤的に許容さ
れる酸付加塩へ変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加
塩は、水性溶媒又は、メタノール若しくはエタノールのような適した有機溶媒に
おいて、実質的に等量の選択された鉱酸若しくは有機酸で当該塩基性化合物を処
理することによって、容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、望まし
い固形塩が容易に得られる。
【００６２】 本発明の上記塩基性化合物の製剤的に許容される酸付加塩を調製するために使
用される酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくは酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、
クエン酸塩若しくは酸クエン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩及びパモエート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−
３−ナフトエート）］塩のような、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩
を形成するものである。
【００６３】 本来酸性でもある式Ｉの化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩
基性塩を形成することが可能である。そのような塩の例にはアルカリ金属若しく
はアルカリ土類金属の塩、特に、ナトリウム及びカリウムの塩が含まれる。これ
らの塩はいずれも従来技術により製造される。本発明の製剤的に許容される塩基
性塩を製造するために試薬として使用される化学塩基は、本明細書に記載される
式Ｉの酸性化合物と無毒の塩基性塩を形成するものである。そのような無毒の塩
基性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム等のような
薬理学的に許容されるカチオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩は、
対応する酸性化合物を、望ましい薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶
液で処理し、次いで生成する溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固させることに
よって、容易に製造され得る。他のやり方では、それらはまた、酸性化合物の低
級アルカノール溶液と望ましいアルカリ金属アルコキシドをともに混合し、次い
で、生成した溶液を上記と同じやり方で蒸発乾固させることによっても製造され
得る。いずれの場合でも、反応の完結性と最終生成物の最大収量を確実にするた
めに、好ましくは、化学量論的な量の試薬が利用される。
【００６４】 式Ｉの化合物とそれらの製剤的に許容される塩（以下、まとめて、「活性化合
物」とも呼ぶ）は、ＣＣＲ１受容体の強力な拮抗剤である。活性化合物は、（慢
性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、
多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ぶどう膜炎、及び脈管炎のような）自己免
疫疾患、（変形性関節症、成人呼吸窮迫症候群、幼児の呼吸窮迫症候群、虚血再
灌流損傷、及び糸球体腎炎のような）急性及び慢性炎症状態、（喘息及びアトピ
ー性皮膚炎のような）アレルギー状態、（ウイルス性炎症（インフルエンザ及び
肝炎を含む）及びギラン−バレのような）炎症に関連した感染、慢性気管支炎，
異種移植、移植組織拒絶、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染性（共
通受容体の使用）及び（サルコイドーシス、らい病及び結核を含む）肉芽腫疾患
の治療又は予防に有用である。
【００６５】 本発明の化合物の活性は、当業者に知られた方法に従って評価され得る。ＣＣ
Ｒ１で誘導される遊走を決定するための認知された方法の例は、Coligan, J. E.
, Kruisbeek, A. M., Margulies, D. H., Shevach, E. M., Strober, W. 編、「
免疫学の最新プロトコール（Current Protocols in Immunology）」6. 12. 1-6.
12. 3（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ＮＹ，1991）に見出し得る。化合
物の遊走阻害活性を決定する方法の１つの特別な例を以下に詳しく記載する。
【００６６】 走化性アッセイ 様々なケモカインヘの走化性を阻害する化合物の能力は、５ミクロンポリカーボ
ネートフィルターの付いた標準的な４８若しくは９６穴Ｂｏｙｄｅｎ Ｃｈａｍ
ｂｅｒｓを使用して評価され得る。すべての試薬及び細胞は、１ｍｇ／ｍｌのウ
シ血清アルブミンを補充した標準ＲＰＭＩ（ＢｉｏＷｈｉｔｉｋｋｅｒ社）組織
培養基において調製され得る。簡潔に言えば、ＭＩＰ−１α（Ｐｅｐｒｏｔｅｃ
ｈ社、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ２７５，ロッキーヒル、ＮＪ）又は他の試験作用薬をＢ
ｏｙｄｅｎチャンバの下室へ置いた。次いでポリカーボネートフィルターをのせ
、上室を締めた。選択される作用薬の量は、この系で最大量の走化性を与えるよ
うに決定されたものである（例えば、ＭＩＰ−１αでは１ｎＭで十分である）。
【００６７】 次いで、標準技術により単離した、ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ ＴＩＢ−２０
２）、一次ヒト単球、又は一次リンパ球を、様々な濃度の試験化合物とともに、
同一３検体で上室へ加え得る。化合物の希釈物は標準的な血清学の技術を用いて
調製し、チャンバへ加える前に細胞と混合する。
【００６８】 ３７℃での適したインキュベーション時間（例えば、ＴＨＰ−１細胞では３．
５時間、一次単球では９０分）の後で、チャンバを取り除き、上室の細胞を吸引
し、フィルターの上部を拭き、遊走した細胞の数を以下の方法に従って決定し得
る。
【００６９】 ＴＨＰ−１細胞では、チャンバ（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ製の９６穴プレート）
を遠心分離して、細胞を下室から離し、その細胞数を、フルオロセインジアセテ
ート色素の色変化により、標準曲線をもとに定量化し得る。
【００７０】 一次ヒト単球又はリンパ球では、フィルターをＤｉｆ Ｑｕｉｋ（登録商標）
色素（アメリカン・サイエンティフィック・プロダクツ）で染色することが可能
であり、遊走した細胞数を顕微鏡下で決定し得る。
【００７１】 化合物の存在下で遊走した細胞の数を（化合物がない）対照ウェルで遊走した
細胞の数で割る。この商がその化合物の阻害比率（％）であるので、これを標準
的なグラフィック技術を用いて、使用した化合物の濃度に対してプロットし得る
。次いで、すべての試験濃度について線形適合分析を使用して５０％阻害点を決
定し得る。すべてのデータ点の線形適合は、正しいアッセイであるとみなされる
には、９０％を超える相関係数（Ｒ２乗）を有さなければならない。
【００７２】 この走化性アッセイにおいて、試験した本発明の化合物はすべて２５μＭ未満
のＩＣ50を有していた。 本発明の組成物は１種又はそれ以上の製剤的に許容される担体を使用する慣用
法で製剤化され得る。このように、本発明の活性化合物は、経口、頬内、鼻腔内
、腸管外（例、静脈内、筋肉内又は皮下）又は直腸投与用に、又は吸入若しくは
通気による投与に適した形態で製剤化され得る。本発明の活性化合物はまた、持
続デリバリー用に製剤化され得る。
【００７３】 経口投与では、医薬組成物は、例えば、結合剤（例、ゼラチン化トウモロコシ
デンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；
充填剤（例、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム）；潤滑剤
（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例、ジャガイ
モデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例、ラウリル
硫酸ナトリウム）のような製剤的に許容される賦形剤とともに慣用法により調製
される錠剤若しくはカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当技術分野でよく知
られた方法により被覆され得る。経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液剤、
シロップ剤又は懸濁液剤の形態をとり得るか、又は、それらは、使用前に水又は
他の適した担体とともに構成される乾燥品として提供される場合がある。そのよ
うな液体調製物は、懸濁剤（例、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は
水素添加食用脂肪）；乳化剤（例、レシチン又はアカシア）；非水性担体（例、
ヘントウ油、油状エステル又はエチルアルコール）；及び保存剤（例、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸）のような製剤的に許
容される添加物を用いた慣用法により調製され得る。
【００７４】 頬内投与では、組成物は慣用法で製剤化される錠剤若しくはトローチ剤の形態
をとり得る。 本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル形成技術若しくは注入を使用するこ
とを含む、注射による腸管外投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、加え
られる保存剤を含む、単位投与形態、例えばアンプル又は多用量容器で提示され
得る。この組成物は、油性若しくは水性の担体にある懸濁液、溶液又は乳化液の
ような形態をとる場合があり、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤
化の薬剤を含有し得る。他のやり方では、活性化合物は、適した担体、例えば発
熱性物質フリーの滅菌水で使用前に再構成される散剤の形態であり得る。
【００７５】 本発明の活性化合物はまた、例えばココア脂や他のグリセリドのような慣用の
坐剤基剤を含有する、坐剤又は貯留浣腸剤のような直腸投与用の組成物でも製剤
化され得る。
【００７６】 鼻腔内投与又は吸入による投与では、本発明の化合物は、患者により絞り出さ
れるか又は押し出されるポンプスプレー容器から溶液若しくは懸濁液の形態で、
又は、適した噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロ
メタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適したガスの使用
により、加圧容器若しくはネブライザーからの形態で、好便にもデリバリーされ
る。加圧エアゾールの場合、投与量の単位は、目盛量をデリバリーするバルブを
提供することによって決定され得る。加圧容器又はネブライザーは、活性化合物
の溶液又は懸濁液を含有し得る。吸入器又は通気器に使用される（例えば、ゼラ
チンから製造される）カプセル及びカートリッジは、本発明の化合物とラクトー
ス若しくはデンプンのような適した粉末基剤との粉末混合物を含有するように製
剤化され得る。
【００７７】 上記に述べられた病態（例、慢性関節リウマチ）の治療のために平均的な成人
ヘ経口、腸管外又は頬内投与される本発明の活性化合物の提唱量は、単位用量に
つき０．１〜１０００ｍｇの有効成分であり、例えば、１日につき１〜４回投与
され得る。
【００７８】 平均的な成人の上記に述べられた病態（例、慢性関節リウマチ）の治療用エア
ゾール製剤は、好ましくは、エアゾールの各目盛量若しくは「パフ」が本発明の
化合物の２０μｇ〜１０００μｇを含有するように配合される。エアゾールを用
いた１日の全体量は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。投与は１日数回
、例えば２、３、４又は８回で、例えば各回に１、２、３用量を与え得る。
【００７９】 本発明の活性剤は、当業者によく知られた方法に従って、持続デリバリーのた
めに製剤化され得る。そのような製剤の例は、米国特許第３，５３８，２１４号
、４，０６０，５９８号、４，１７３，６２６号、３，１１９，７４２号及び３
，４９２，３９７号に見出し得る。
【００８０】 本発明の化合物はまた、シクロスポリンＡ及びＦＫ−５０６のようなＴ細胞免
疫抑制剤、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）のようなステロイド節約剤、又は、テ
ニダップ、アスピリン、アセトアミノフェン、ナプロキセン及びピロキシカムの
ような模範的な抗炎症剤（例、シクロオキシゲナーゼ／リポキシゲナーゼ阻害剤
）のような他の治療薬と一緒に複合療法でも活用され得る。
【００８１】 以下の実施例は、本発明の化合物の製造を示す。融点は不正確である。ＮＭＲ
データは百万分率（δ）で報告し、サンプル溶媒（他に明記しなければ、重水素
クロロホルム）からの重水素ロックシグナルを意味する。市販試薬はさらに精製
せずに利用した。ＴＨＰはテトラヒドロフランを意味する。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドを意味する。クロマトグラフィーはカラムクロマトグラフィ
ーを意味し、３２−６３ｍｍシリカゲルを用いて実施され、窒素圧（フラッシュ
クロマトグラフィー）の条件下で実行される。化学イオン化（アンモニウム）を
活用するヒューレット・パッカード ５９８９（登録商標）か、又は０．１％の
ギ酸を含むアセトニトリル／水の５０／５０混液をイオン化剤として使用するフ
ァイソンズ（又はマイクロ・マス）大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）プラットフ
ォームのいずれかで低解像質量スペクトル（ＬＲＭＳ）を記録した。室温又は周
囲温度は２０〜２５℃を意味する。非水性の反応はすべて簡便性と収率最大化の
ために窒素気体下で実行した。減圧濃縮は回転式蒸留器が使用されたことを意味
する。本発明の化合物の名称は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ
ｓｓｙｓｔｅｍｅ ＧｍｂＨ（バイルシュタイン情報システム社）のＡｕｔｏｎ
ｏｍ ２．０ ＰＣ−バッチ・バージョン（ＩＳＢＮ ３−８９５３６−９７６
−４）によって創出した。
【００８２】
【実施例】
実施例１ キノキサリン−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−ジ
ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−７−メチル−オクチル］ア
ミド メタノール（４ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸３−（５−｛２−（３−フルオロ
−フェニル）−１−［（キノキサリン−２−カルボニル）アミノ］−エチル｝−
２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，１−ジメチル−１−プロ
ピルエステル（２１２ｍｇ，０．３７８ミリモル）の溶液にアミノアセタールア
ルデヒドジメチルアセタール（０．３７５ｍｌ，３．４４ｍＭ）を加えて１４日
間撹拌した。反応物を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにより精製して、表題化合物（１９７ｍｇ，９１％）を得た。
【００８３】 酢酸３−（２，２−ジメトキシ−エチルカルバモイル）−１−｛２−（３−フ
ルオロ−フェニル）−１−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エ
チル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル ピリジン（０．６ｍＬ）中のキノキサリン−２−カルボン酸［４−（２，２−ジ
メトキシ−エチルカルバモイル）−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−
ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド（１９２ｍｇ，０．３３６ミリ
モル）の溶液にジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１０ｍｇ，０．０８２ミ
リモル）と無水酢酸（０．０９３ｍＬ，０．９８４ミリモル）を加えた。その溶
液を３時間撹拌した後、塩化メチレンで希釈し１Ｍ塩酸で洗浄した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮して表題化合物（１９８ｍｇ，９６％）を
白い泡状物として得た。
【００８４】 酢酸１−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１−［（キノキサリン−２−カ
ルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾル−
２−イル）−６−メチル−ヘプチルエステル 酢酸（２ｍＬ）中の酢酸３−（２，２−ジメトキシ−エチルカルバモイル）−１
−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１−［（キノキサリン−２−カルボニル
）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプチルエステル（１
５０ｍｇ，０．２４５ミリモル）の溶液に酢酸アンモニウム（１．５ｇ，１９．
５ミリモル）を加えた。その混合物を１１５℃まで３時間加熱して、周囲温度へ
冷やし、酢酸エチルで希釈した。次いで、この溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液で中和した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シ
リカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（２２．５ｍｇ，１７％）を得
た。
【００８５】 キノキサリン−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−
ジヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−７−メチル−オクチル］
アミド メタノール（１ｍＬ）中の酢酸１−｛２−（３−フルオロ−フェニル）−１−［
（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−６−ヒドロキシ−３
−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−６−メチル−ヘプチルエステル（３２ｍｇ
，０．０５８ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２４ミリモ
ル）を加えた。その溶液を２時間撹拌した後、濃縮した。この粗生成物を塩化メ
チレンと水の混合液に溶かした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃
縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（３２ｍｇ，＞１０
０％）を得た。
【００８６】 実施例２〜１５の表題化合物は、実施例１の記載に類似した方法で製造した。
【００８７】
【化１６】
【００８８】
【表１】
【００８９】
【表２】
【００９０】
【表３】 実施例１６ キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル７−フルオロ−２−ヒドロキシ−
７−メチル−４−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−オクチル］
−アミド 酢酸３−カルバモイル−６−フルオロ−６−メチル−１−｛２−フェニル−１
−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−ヘプチルエステ
ル ピリジン（４ｍＬ）中のキノキサリン−２−カルボン酸（１−ベンジル−４−カ
ルバモイル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド
（１．０１ｇ，２．１４ミリモル）の溶液にジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ
）（６５ｍｇ，０．５３３ミリモル）と無水酢酸（０．４００ｍＬ，４．２３ミ
リモル）を加えた。その溶液を２時間撹拌した後、塩化メチレンで希釈し１Ｍ塩
酸で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮して表題化合物
（１．１６ｇ，＞１００％）を白い泡状物として得た。
【００９１】 酢酸３−（ジメチルアミノメチレン−カルバモイル）−６−フルオロ−６−メ
チル−１−｛２−フェニル−１−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ
］エチル｝−ヘプチルエステル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍＬ）中の酢酸３−カル
バモイル−６−フルオロ−６−メチル−１−｛２−フェニル−１−［（キノキサ
リン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−ヘプチルエステル（５２２ｍｇ
，１．０３ミリモル）の溶液を５０℃まで２時間加熱して、室温に冷却し、ジク
ロロメチルと水で希釈した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮して表題化合物（５８０ｍｇ，１００％）
を白い泡状物として得た。
【００９２】 酢酸６−フルオロ−６−メチル−１−｛２−フェニル−１−［（キノキサリン
−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−３−（４Ｈ−［１，２，４］トリア
ゾル−３−イル）−ヘプチルエステル 酢酸（２．５ｍＬ）中の酢酸３−（ジメチルアミノメチレン−カルバモイル）−
６−フルオロ−６−メチル−１−｛２−フェニル−１−［（キノキサリン−２−
カルボニル）−アミノ］エチル｝−ヘプチルエステル（５８０ｍｇ，１．０３ミ
リモル）の溶液にヒドラジン（３５ｗｔ．％水溶液，０．０４０ｍＬ）を加えた
。その溶液を５０℃まで４時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した後
、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で中和した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５８０ｍｇ，＞１００％）を白い泡状物
として得た。
【００９３】 キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−７−フルオロ−２−ヒドロキ
シ−７−メチル−４−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−オクチ
ル］−アミド メタノール（１０ｍＬ）中の酢酸６−フルオロ−６−メチル−１−｛２−フェニ
ル−１−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−３−（４
Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−ヘプチルエステル（５７５ｍｇ，
１．０８ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．００ミリモル）を
加えて５時間撹拌し、濃縮した。この粗生成物を酢酸エチルと水に溶解した。次
いで、有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（４５
９ｍｇ，８７％）を得た。
【００９４】 実施例１７〜１８の表題化合物を、実施例１６の記載に類似した方法で製造し
た。
【００９５】
【化１７】
【００９６】
【表４】 実施例１９ キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾル−２−イル）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−オク
チル］−アミド トルエン（２ｍＬ）中のエチレンジアミン（０．０４０ｍＬ，０．５９８ミリ
モル）の溶液へ−１０℃でトリメチルアルミニウム（２．０Ｍヘキサン溶液，０
．３００ｍＬ，０．６００ミリモル）を加え、１５分間撹拌した。それから、ト
ルエン（３ｍＬ）中のキノキサリン−２−カルボン酸｛１−［４−（３−フルオ
ロ−３−メチル−ブチル）−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−
２−フェニル−エチル｝−アミド（２５０ｍｇ，０．５５６ミリモル）の溶液を
加えて反応液を周囲温度まで温めた後、３時間還流加熱した。反応液を周囲温度
へ冷やし、水（１ｍＬ）で注意深く反応を停止した。溶液を塩化メチレンとメタ
ノールで希釈し、次いで濾過し、濾液をメタノールで洗浄した。その有機物を濃
縮し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（７４
ｍｇ，１７％）を得た。
【００９７】 実施例２０〜２１の表題化合物は、実施例１９の記載に類似した方法で製造し
た。
【００９８】
【化１８】
【００９９】
【表５】 実施例２２ キノキサリン−２−カルボン酸［４−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジア
ゾル−２−イル）−１−ベンジル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メチル
−オクチル］−アミド キノキサリン−２−カルボン酸（１−ベンジル−７−フルオロ−４−ヒドラジ
ノカルボニル−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド メタノール（５ｍＬ）中のキノキサリン−２−カルボン酸｛１−［４−（３−フ
ルオロ−３−メチル−ブチル）−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル
］−２−フェニル−エチル｝−アミド（２２０ｍｇ，０．４８９ミリモル）の溶
液へ過剰のヒドラジン（０．５００ｍＬ）を加えて１８時間撹拌した。反応液を
濃縮して表題化合物（２２２ｍｇ，９４％）を得た。
【０１００】 キノキサリン−２−カルボン酸［４−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジ
アゾル−２−イル）−１−ベンジル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メチ
ル−オクチル］−アミド ジオキサン（０．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）中のキノキサリン−２−カルボン
酸（１ベンジル−７−フルオロ−４−ヒドラジノカルボニル−２−ヒドロキシ−
７−メチル−オクチル）−アミド（１１０ｍｇ，０．２２８ミリモル）の溶液に
臭化シアン（３１ｍｇ，０．２９６ミリモル）と炭酸水素カリウム（３１ｍｇ，
０．３１０ミリモル）を加えた。この反応物を１時間還流加熱し、次いで周囲温
度へ冷やした。ベンゼン（５ｍL）を加えることによりジオキサン／水を除去し
濃縮（２ｘ）した。残留固形物を酢酸エチルと水に溶解した。層を分離し、水層
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し
た。酢酸エチル、ヘキサン、メタノールの混合液を使用して粗生成物を再結晶し
、表題化合物（６４ｍｇ，５５％）を得た。
【０１０１】 実施例２３〜３３の表題化合物は、実施例２２の記載に類似した方法で製造し
た。
【０１０２】
【化１９】
【０１０３】
【表６】
【０１０４】
【表７】 実施例３４ キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ
−７−メチル−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジ
アゾル−２−イル）−オクチル］−アミド キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−７−フルオロ−ヒドロキシ−
７−メチル−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］−オキサジ
アゾル−２−イル）−オクチル］−アミド テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のキノキサリン−２−カルボン酸（１−ベンジ
ル−７−フルオロ−４−ヒドラジノカルボニル−２−ヒドロキシ−７−メチル−
オクチル）−アミド（６２ｍｇ，０．１２９ミリモル）の溶液にトリエチルアミ
ン（０．０１８ｇ，０．１２９ミリモル）を０℃で加え、カルボニルジイミダゾ
ール（２３ｍｇ，０．１４２ミリモル）を加えた。反応液を周囲温度に温めて２
０時間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）とヘキサン（２ｍＬ）で希釈した。
この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、そ
して塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（５４
ｍｇ，８２％）を得た。
【０１０５】 実施例３５〜３６の表題化合物は、実施例３４の記載に類似した方法で製造さ
れた。
【０１０６】
【化２０】
【０１０７】
【表８】 実施例３７ キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−４−（４，５−ジヒドロ−オキ
サゾル−２−イル）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］
アミド ２−（３−フルオロ−３−メチル−ブチル）−４−ヒドロキシ−６−フェニル
−５−［（キノキサリン−２−カルボニル）アミノ］−ヘキサン酸 テトラヒドロフラン中のキノキサリン−２−カルボン酸｛１−［４−（３−フル
オロ−３−メチル−ブチル）−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］
−２−フェニル−エチル｝−アミド（４ｇ，８．９０ミリモル）の溶液へ水酸化
リチウム（１Ｍ水溶液，２８ｍＬ）を加えて２時間撹拌した。次いで、この反応
物を濃縮し、ベンゼンから濃縮（２ｘ）して表題化合物（４．２ｇ，１００％）
を得た。
【０１０８】 ４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（３−フルオロ
−３−メチル−ブチル）−６−フェニル−５−［（キノキサリン−２−カルボニ
ル）−アミノ］−ヘキサン酸 ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−３−メチル−ブチ
ル）−４−ヒドロキシ−６−フェニル−５−［（キノキサリン−２−カルボニル
）アミノ］−ヘキサン酸（１．６３ｇ，３．４９ミリモル）の溶液へｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルクロリド（３．２ｇ，２０．９ミリモル）とイミダゾール
（２．９ｇ，４１．９ミリモル）を加えた。この反応物を４日間撹拌した後、メ
タノールで反応を停止し、さらに０．５時間撹拌した。その溶液をエーテルと水
で希釈した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過し濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物
（７８４ｍｇ，３９％）を得た。
【０１０９】 キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジ
メチル−シラニルオキシ）−７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチルカル
バモイル）−７−メチル−オクチル］−アミド 塩化メチレン（９ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキ
シ）−２−（３−フルオロ−３−メチル−ブチル）−６−フェニル−５−［（キ
ノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−ヘキサン酸（５１５ｍｇ，０．８８
５ミリモル）の溶液へ、エタノールアミン（０．０８０ｍＬ，１．３３ミリモル
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１５ｍｇ，１．５９ミリモル）、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８８
ｍｇ，１．５０ミリモル）とトリエチルアミン（０．２４７ｍＬ，１．７７ミリ
モル）を加えた。その溶液を１７時間撹拌した後酢酸エチルで希釈し、水、次い
で塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物
（３４３ｍｇ，６２％）を得た。
【０１１０】 キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−（ｔｅｔｔ−ブチル−ジ
メチル−シラニルオキシ）−４−（４，５−ジヒドロ−オキサゾル−２−イル）
−７−フルオロ−７−メチル−オクチル］−アミド ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中のキノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジ
ル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−フルオロ−４
−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−７−メチル−オクチル］アミド（
１００ｍｇ，０．１６０ミリモル）へトリフェニルホスフィン（６３ｍｇ，０．
２４０ミリモル）、ヘキサクロロエタン（５７ｍｇ，０．２４０ミリモル）、そ
してトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ，０．３２０ミリモル）を加えた。この
反応物を２時間撹拌した後、直接シリカゲルのクロマトグラフィーによって表題
化合物（７２．５ｍｇ，７５％）を得た。
【０１１１】 キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−４−（４，５−ジヒドロ−オ
キサゾル−２−イル）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル
］−アミド テトラヒドロフラン（０．７０ｍＬ）中のキノキサリン−２−カルボン酸［１−
ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（４，
５−ジヒドロ−オキサゾル−２−イル）−７−フルオロ−７−メチル−オクチル
］−アミド（４１ｍｇ，０．０６８ミリモル）の溶液へトリス（ジメチルアミノ
）イオウ（トリメチルシリル）ジフルオリド（５６ｍｇ，０．２０３ミリモル）
を加えた。この反応物を１時間撹拌した後メタノールで反応を停止し、そして濃
縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（２７．８ｍｇ，８
４％）を得た。
【０１１２】 実施例３８〜４９の表題化合物は、実施例３７の記載に類似した方法で製造さ
れた。
【０１１３】
【化２１】
【０１１４】
【表９】
【０１１５】
【表１０】
【０１１６】
【表１１】 実施例５０ キノキサリン−２−カルボン酸（１−ベンジル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ
−７−メチル−４−オキサゾル−２−イル−オクチル）−アミド キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジ
メチル−シラニルオキシ）−７−フルオロ−7−メチル−４−（２−オキソ−エ
チルカルバモイル）−オクチル］−アミド 塩化メチレン中のキノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−（ｔｅｒ
ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−フルオロ−４−（２−ヒドロキ
シ−エチルカルバモイル）−７−メチル−オクチル］−アミド（２５０ｍｇ，０
．４００ミリモル）の溶液へ１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−
１，２−ベンジオドキソル−３（１Ｈ）−オン［Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨウ
素酸化試薬］（３４０ｍｇ，０．８００ミリモル）を加えた。その反応物を２時
間撹拌し、次いでエーテルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液と重炭酸ナ
トリウムの１：１混合物を加え、反応を停止した。その層を分離し、水層を酢酸
エチルで抽出した。その合わせた有機物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液と重炭
酸ナトリウムの１：１混合物、水、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次に
、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのク
ロマトグラフィーにより表題化合物（２３３ｍｇ，９４％）を得た。
【０１１７】 キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジ
メチル−シラニルオキシ）−７−フルオロ−７−メチル−４−オキサゾル−２−
イル−オクチル］−アミド 塩化メチレン（３．５ｍＬ）中のキノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル
−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７−フルオロ−７−
メチル−４−（２−オキソ−エチルカルバモイル）−オクチル］−アミド（２３
０ｍｇ，０．３６９ミリモル）の溶液ヘトリフェニルホスフィン（１４５ｍｇ，
０．５５４ミリモル）、ヘキサクロロエタン（１３１ｍｇ，０．５５４ミリモル
）及びトリエチルアミン（０．１０３ｍＬ，０．７３９ミリモル）を加えた。そ
の反応物を１６時間撹拌し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにより
表題化合物（１３７ｍｇ，６２％）を得た。
【０１１８】 キノキサリン−２−カルボン酸（１−ベンジルー７−フルオロ−２−ヒドロキ
シ−７−メチル−４−オキサゾル−２−イル−オクチル）−アミド テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のキノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジ
ル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルーシラニルオキシ）−７−フルオロー７
−メチルー４−オキサゾル−２−イル−オクチル］−アミド（１３３ｍｇ，０．
２２０ミリモル）の溶液ヘトリス（ジメチルアミノ）イオウ（トリメチルシリル
）ジフルオリド（１８０ｍｇ，０．６６０ミリモル）を加えた。その反応物を１
時間撹拌し、メタノールで反応を停止し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラ
フィーにより表題化合物（７３ｍｇ，６８％）を得た。
【０１１９】 実施例５１〜６１の表題化合物は、実施例５０の記載に類似した方法で製造さ
れた。
【０１２０】
【化２２】
【０１２１】
【表１２】
【０１２２】
【表１３】
【０１２３】
【表１４】 実施例６２ キノキサリン−２−カルボン酸（４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−２−
ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド （４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−７−メチル−オ
クチル）−カルバミン酸ベンジルエステル −７８℃に冷却したテトラヒドロフラン中の３．０当量の（４−メチル−ペンタ
ン−１−スルホニル）−ベンゼン（Gaoni, J. Org. Chem. 1982, 47, 2564 によ
り以前製造された）の溶液ヘ３．０当量のｎ−ブチルリチウムを加え、３０分間
撹拌する。次に、ＴＨＦ中の１当量の（１−オキシラニル−２−フェニル−エチ
ル）−カルバミン酸ベンジルエステル（Kaldor, et al. J. Med. Chem., 1997,
p. 3979 により以前製造された）溶液を滴下して加え、その反応物を１．５時間
撹拌する。次に、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でその反応を停止し、周囲温度ま
で温める。その後、通常の水溶液の後処理、抽出、次いで、濃縮、シリカゲルの
クロマトグラフィーにより表題化合物を得る。
【０１２４】 ２−アミノ−５−ベンゼンスルホニル−８−メチル−１−フェニル−ノナン−
３−オール エタノール中の（４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−７
−メチル−オクチル）−カルバミン酸ベンジルエステル溶液へ１０モル％の水酸
化パラジウム担持カーボンを加える。次に、その混合物をＰａｒｒシェーカーで
５０ｐｓｉの水素下、約１８時間振る。触媒を濾過し、濾液を濃縮して表題化合
物を得る。
【０１２５】 キノキサリン−２−カルボン酸（４−ベンゼンスルホニル−１−ベンジル−２
−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド 塩化メチレン中の１当量の２−アミノ−５−ベンゼンスルホニル−８−メチル−
１−フェニル−ノナン−３−オールの溶液へ２−キノキサリンカルボン酸、Ｎ−
メチルモルホリン、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩をそれぞれ１．０５当量ずつ加え
る。その反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。通常の水溶液の後処理、抽
出、次いで、濃縮、シリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物を得る。
【０１２６】 実施例６３〜７２の表題化合物は、実施例６２の記載に類似した方法で製造さ
れる。
【０１２７】
【化２３】
【０１２８】
【表１５】
【０１２９】
【表１６】 実施例７３ キノキサリン−２−カルボン酸（１−ベンジル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ
−７−メチル−４−チオカルバモイル−オクタル）−アミド 酢酸６−フルオロ−６−メチル−１−｛２−フェニル−１−［（キノキサリン
−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−３−チオカルバモイル−ヘプチルエ
ステル ０℃に冷却したテトラヒドロフラン中の１．０当量の酢酸３−カルバモイル−６
−フルオロ−６−メチル−１−｛２−フェニル−１−［(キノキサリン−２−カ
ルボニル）−アミノ］−エチル｝−ヘプチルエステルの溶液へ０．５当量のＬａ
ｗｅｓｓｏｎ試薬を滴下して加える。その黄色の懸濁液を室温まで温め、約５時
間撹拌する。その反応混合物を濃縮乾固し、次いでシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製し、表題化合物を得る。
【０１３０】 キノキサリン−２−カルボン酸（１−ベンジルー７−フルオロ−２−ヒドロキ
シ−７−メチル−４−チオカルバモイルーオクチル）−アミド メタノール中の１．０当量の酢酸６−フルオロ−６−メチル−１−｛２−フェニ
ル−１−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−３−チオ
カルバモイル−ヘプチルエステル溶液へ２．０当量の炭酸カリウムを加え、約５
時間撹拌し、濃縮する。その粗生成物を酢酸エチルと水の中に溶かす。次いで、
有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物を得る。
【０１３１】 実施例７４〜７６の表題化合物は、実施例７３の記載に類似した方法で製造さ
れる。
【０１３２】
【化２４】
【０１３３】
【表１７】 実施例７７ キノキサリン−２−カルボン酸（１−ベンジル−４−カルバミミドイル−７−フ
ルオロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド 酢酸３−カルバミミドイル−６−フルオロ−６−メチル−１−｛２−フェニル
−１−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−ヘプチルエ
ステル アセトン中の酢酸６−フルオロー６−メチル−１−｛２−フェニル−１−［（キ
ノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−３−チオカルバモイル−
ヘプチルエステルの溶液へ過剰のヨウ化メチルを加える。次いで、約２時間反応
物を還流し、冷却し、濃縮した。粗生成物をメタノール中のアンモニア飽和溶液
で吸収し、約１５時間撹拌する。その反応物を濃縮乾固し、次いで、シリカゲル
のクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得る。
【０１３４】 キノキサリン−２−カルボン酸（１−ベンジル−４−カルバミミドイル−７−
フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド メタノール中の１．０当量の酢酸３−カルバミミドイルー６−フルオロ−６−メ
チル−１−｛２−フェニル−１−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ
］−エチル｝ヘプチルエステルの溶液へ２．０当量の炭酸カリウムを加え、約５
時間撹拌し、濃縮する。その粗生成物を酢酸エチルと水の中に溶かす。次に、そ
の有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物を得る。
【０１３５】 実施例７８〜８０の表題化合物は、実施例７７の記載に類似した方法で製造さ
れる。
【０１３６】
【化２５】
【０１３７】
【表１８】 実施例８１ キノキサリン−２−カルボン酸［４−（アセチルイミノ−アミノ−メチル）−１
−ベンジル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド キノキサリン−２−カルボン酸［４−（アセチルイミノ−アミノ−メチル）−
１−ベンジル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミ
ド 塩化メチレン中の１．０当量のキノキサリン−２−カルボン酸（１−ベンジル−
４−カルバミミドイル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル
）−アミドの溶液へ１．０当量のトリエチルアミンに次いで、１．０当量の塩化
アセチルを加える。その反応物を、約５時間、周囲温度で撹拌する。その後、通
常の水溶液の後処理、抽出、次いで、濃縮、シリカゲルのクロマトグラフィーに
より表題化合物を得る。
【０１３８】 実施例８２〜８６の表題化合物は、実施例８１の記載に類似した方法で製造さ
れる。
【０１３９】
【化２６】
【０１４０】
【表１９】 実施例８７ キノキサリン−２−カルボン酸［４−（アミノ−メタンスルホニルイミノ−メチ
ル）−１−ベンジル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］
−アミド キノキサリン−２−カルボン酸［４−（アミノ−メタンスルホニルイミノ−メ
チル）−１−ベンジル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル
］−アミド 塩化メチレン中の１．０当量のキノキサリン−２−カルボン酸（１−ベンジルー
４−カルバミミドイル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル
）−アミドの溶液へ１．０当量のトリエチルアミンに次いで１．０当量のメタン
スルホニルクロリドを加える。その反応物を周囲温度で約５時間撹拌する。その
後、通常の水溶液の後処理、抽出、次いで、濃縮、シリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより表題化合物を得る。
【０１４１】 実施例８８〜９４の表題化合物は、実施例８７の記載に類似した方法で製造さ
れる。
【０１４２】
【化２７】
【０１４３】
【表２０】
【０１４４】
【表２１】 実施例９５ キノキサリン−２−カルボン酸［４−（シアノイミノ−アミノ−メチル）−１−
ベンジル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド キノキサリン−２−カルボン酸［４−（シアノイミノ−アミノ−メチル）−１
−ベンジル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド
塩化メチレン中の１．０当量のキノキサリン−２−カルボン酸（１−ベンジル−
４−カルバミミドイル−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル
）−アミドの溶液へ１．０当量の臭化シアンを加える。その反応物を周囲温度で
約１５時間撹拌する。その後、通常の水溶液の後処理、抽出、次いで、濃縮、シ
リカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物を得る。
【０１４５】 実施例９６〜９８の表題化合物は、実施例９５の記載に類似した方法で製造さ
れる。
【０１４６】
【化２８】
【０１４７】
【表２２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 13/12 13/12 17/06 17/06 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/06 31/06 31/08 31/08 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 241/44 Ｃ０７Ｄ 241/44 401/12 401/12 403/12 403/12 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ポス，クリストファー・スタンリー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C031 NA01 4C063 AA01 BB09 CC25 CC34 CC41 CC52 CC58 DD14 DD23 DD25 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC38 BC52 BC60 BC69 BC71 GA07 GA09 MA02 MA05 NA14 ZA02 ZA33 ZA36 ZA59 ZA81 ZA89 ZB07 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZC42 ZC55

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 の化合物、又はその製剤的に許容される塩；［式中： Ｒ1は、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合に
    より置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）
    −、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）
    −Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）
    −（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ
    ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ
    （Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ
    ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ
    Ｏ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2 −（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3
    ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロア
    ルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール
    からなる群から独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換
    される（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールであり； Ｒ2は、フェニル−（ＣＨ2）m−、ナフチル−（ＣＨ2）m−、（Ｃ3〜Ｃ10）シ
    クロアルキル−（ＣＨ2）m−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロア
    リール−（ＣＨ2）m−であって、ここでｍは０〜４の整数であり、ここで前記フ
    ェニル−（ＣＨ2）m−、ナフチル−（ＣＨ2）m−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキ
    ル−（ＣＨ2）m−又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）m−基の前記フェ
    ニル、ナフチル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル又は（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリー
    ル部分のそれぞれは、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそれ以上のフッ素原
    子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置換される（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−
    （Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−
    （Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    （Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルア
    ミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミ
    ノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ
    −（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝
    Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、
    Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、フェノキシ
    、ベンジルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロ
    アルキル、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールから独立して選択される１つ又はそ
    れ以上の置換基で場合により置換される場合があり； Ｒ3は、水素、重水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキ
    ル−（ＣＨ2）n−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n−、（Ｃ2
    〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）n−又はアリール−（ＣＨ2）n−であって；
    ここでｎは０〜６の整数であり； ここで前記Ｒ3の（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基は、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１
    つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒ
    ドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子
    で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ
    ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−
    （Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−
    、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ
    ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）
    −、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ
    、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（
    Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−
    （Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（
    Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−
    ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−
    ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−
    、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキ
    ル、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールから独立して選択される、１つ又はそれ以
    上の置換基で場合により置換される場合があり；そして、ここで前記（Ｃ1〜Ｃ1 0 ）アルキルの炭素−炭素単結合はいずれも炭素−炭素二重結合により場合によ
    り置換される場合があり、 ここで前記Ｒ3の（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）n−基の（Ｃ3〜Ｃ1 0 ）シクロアルキル部分は、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそれ以上のフ
    ッ素原子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキ
    シ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置換さ
    れる（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝
    Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ
    ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ
    −（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）
    −（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ
    Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−
    ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−
    ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（
    Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ2〜
    Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、１〜３つの置換基で
    場合により置換される場合があり； ここで前記Ｒ3の（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n−基の（Ｃ2 〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル部分は、窒素、イオウ、酸素、＞Ｓ（＝Ｏ）、＞
    ＳＯ2又は＞ＮＲ6から独立して選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する場合
    があり、ここで前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n−基の前記
    （Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル部分は、追加の結合を形成することが可能な
    任意の環炭素原子で、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそれ以上のフッ素原
    子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置換される（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−
    （Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−
    （Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    （Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルア
    ミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミ
    ノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ
    −（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝
    Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、
    Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10 ）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテ
    ロアリールからなる群から独立して選択される１つの置換基で場合により置換さ
    れる場合があり； ここで前記Ｒ3の（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）n−基の（Ｃ2〜Ｃ9
    ）ヘテロアリール部分は、窒素、イオウ又は酸素から独立して選択される１〜３
    つのヘテロ原子を含有する場合があり、ここで前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール
    −（ＣＨ2）n−基の前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール部分は、追加の結合を形成
    することが可能な任意の環炭素原子で、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそ
    れ以上のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ
    、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合に
    より置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ
    Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ
    ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、
    Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）
    −、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ
    （Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ
    ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ
    ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）
    −、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、
    Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    ＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェ
    ニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及
    び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で場合に
    より置換される場合があり；そして ここで前記Ｒ3のアリール−（ＣＨ2）n−基の前記アリール部分は、場合によ
    り置換されるフェニル若しくはナフチルであり、ここで前記フェニル及びナフチ
    ルは、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により
    置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    コキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
    −（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−
    、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（
    Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝
    Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ 2 −、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3Ｓ
    Ｏ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアル
    キル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールか
    らなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で場合により置換される場合
    があるか； 又は、Ｒ3とそれに付く炭素は、５〜７員の炭素環式環を形成し、ここで前記
    ５員の炭素環式環の任意の炭素原子は、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそ
    れ以上のフッ素原子（好ましくは、１〜３つのフッ素原子）で場合により置換さ
    れる（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    １つ又はそれ以上のフッ素原子（好ましくは、１〜３つのフッ素原子）で場合に
    より置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ
    Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ
    ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、
    Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）
    −、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ
    （Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ
    ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ
    ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）
    −、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、
    Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    ＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェ
    ニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及
    び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で場合に
    より置換される場合があり；ここで前記５〜７員の炭素環式環の炭素−炭素結合
    の１つは、場合により置換されるフェニル環ヘ場合により縮合される場合があり
    、ここで前記置換基は、水素、重水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそれ以上のフッ素
    原子（好ましくは、１〜３つのフッ素原子）で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１つ又はそれ以
    上のフッ素原子（好ましくは、１〜３つのフッ素原子）で場合により置換される
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ
    −（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）
    −（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    −（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    アミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2
    アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−
    ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（
    Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6
    ）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−
    、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ 10 ）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘ
    テロアリールから独立して選択される場合があり；そして Ｒ4は、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、
    Ｒ5Ｒ6Ｎ−スルホニル、又は式： 【化２】 の基であって、ここでＲ5は、水素、重水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキ
    シ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）p−、（Ｃ2 〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）p−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−
    （ＣＨ2）p−、フェニル−（ＣＨ2）p−又はナフチル−（ＣＨ2）p−であって、
    ここでｐは０〜４の整数であり；ここで前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル
    −（ＣＨ2）p−、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）p−、フェニル−（Ｃ
    Ｈ2）p−又はナフチル−（ＣＨ2）p−の前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル
    、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリール、フェニル及びナフチル基は、追加の結合を支持
    することが可能な任意の環原子で、水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそれ以上のフッ
    素原子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ
    −（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置換され
    る（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ
    Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ
    ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）
    −（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
    ルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キルアミノ、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    ］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    −ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−
    （Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ 6 ）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ
    、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ
    Ｏ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−Ｓ
    Ｏ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ 6 ）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ 3 〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ2〜Ｃ 9 ）ヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で場合により置換さ
    れる場合があるか； 又は、Ｒ5とＲ6は、それらに付く窒素原子とともに、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシク
    ロアルキル基を形成し、ここで前記（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル基の任意
    の環原子は、水素、ハロ、ＣＮ、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置
    換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、１つ又はそれ以上のフッ素原子で場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
    キシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
    −（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（
    Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−
    、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｈ（
    Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ＝
    Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ 2 −、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＦ3Ｓ
    Ｏ3−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアル
    キル、（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、及び（Ｃ2〜Ｃ9）ヘテロアリールか
    らなる群から選択される１つの置換基で場合により置換される場合があり； Ｒ6は、水素、重水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はアミノであり； Ｘは、ＮＲ7又はＳであって、ここでＲ7は、上記のＲ4のように定義され；そ
    して、 但し、Ｒ4が５員のヘテロ環式基である場合、Ｒ2又はＲ3のいずれか一方は、
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
    キシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ
    ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、［
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ベンゾフリル
    、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロアルキル又はベンゾピペリジ
    ニル以外の官能基により置換されなければならない］。
  2. 【請求項２】 前記式Ｉの化合物が、式： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１に記載の通りである）に示さ
    れる正確な立体化学を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、場合により置換されるピラゾロ［３，４−ｂ］ピリ
    ジニル、シンノリニル、ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニ
    ル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
    フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ナフタレニル、キノキサリニル、イソキ
    ノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル又はキノリニル
    である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、場合により置換されるピラゾロ［３，４−ｂ］ピリ
    ジニル、シンノリニル、ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニ
    ル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
    フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ナフタレニル、キノキサリニル、イソキ
    ノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル又はキノリニル
    である、請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が、場合により置換されるピラゾロ［３，４−ｂ］ピリ
    ジン−５−イル、シンノリン−２−イル、ピリジン−２−イル、６，７−ジヒド
    ロ−５Ｈ−［１］ピリジン−３−イル、ベンゾチアゾル−２−イル、インドル−
    ２−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾイミダゾル−２−イル、ベンゾフラン−
    ２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ナフタレン−２−イル、キノキ
    サリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、イソキノリン−１−イル、イソキ
    ノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−
    キノリン−３−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４
    −イル又はキノリン−６−イルである、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が、場合により置換されるピラゾロ［３，４−ｂ］ピリ
    ジン−５−イル、シンノリン−２−イル、ピリジン−２−イル、６，７−ジヒド
    ロ−５Ｈ−［１］ピリジン−３−イル、ベンゾチアゾル−２−イル、インドル−
    ２−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾイミダゾル−２−イル、ベンゾフラン−
    ２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ナフタレン−２−イル、キノキ
    サリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、イソキノリン−１−イル、イソキ
    ノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−
    キノリン−３−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４
    −イル又はキノリン−６−イルである、請求項２に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が、場合により置換されるキノキサリン−２−イル、キ
    ノキサリン−６−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−
    ４−イル又はキノリン−６−イルである、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が、場合により置換されるキノキサリン−２−イル、キ
    ノキサリン−６−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−
    ４−イル又はキノリン−６−イルである、請求項２に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2が、場合により置換されるベンジルである、請求項１に
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2が、場合により置換されるベンジルである、請求項２
    に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2が、場合により置換されるベンジルである、請求項３
    に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ2が、場合により置換されるベンジルである、請求項４
    に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ2が、場合により置換されるベンジルである、請求項５
    に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ2が、場合により置換されるベンジルである、請求項６
    に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ2が、場合により置換されるベンジルである、請求項７
    に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ2が、場合により置換されるベンジルである、請求項８
    に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ3が、場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル若し
    くは（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）n−である、請求項１に記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ3が、場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル若し
    くは（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）n−である、請求項２に記載の化
    合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ3が、場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル若し
    くは（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）n−である、請求項６に記載の化
    合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ3が、場合により置換される（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル若し
    くは（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）n−である、請求項８に記載の化
    合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ3が、場合により置換されるｎ−ブチル、ｔ−ブチル、
    イソブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、シクロペンチル又はシクロ
    ヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ3が、場合により置換されるｎ−ブチル、ｔ−ブチル、
    イソブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、シクロペンチル又はシクロ
    ヘキシルである、請求項２に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ3が、場合により置換されるｎ−ブチル、ｔ−ブチル、
    イソブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、シクロペンチル又はシクロ
    ヘキシルである、請求項６に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ3が、場合により置換されるｎ−ブチル、ｔ−ブチル、
    イソブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、シクロペンチル又はシクロ
    ヘキシルである、請求項８に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ3が、フルオロ又はヒドロキシにより置換される、請求
    項１に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ3が、フルオロ又はヒドロキシにより置換される、請求
    項２に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ3が、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル、２
    −フルオロ−２−メチル−ブチル、イソブチル、又は１−ヒドロキシ−シクロヘ
    キシルである、請求項１に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ3が、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル、２
    −フルオロ−２−メチル−ブチル、イソブチル、又は１−ヒドロキシ−シクロヘ
    キシルである、請求項２に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ3が、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル、２
    −フルオロ−２−メチル−ブチル、イソブチル、又は１−ヒドロキシ−シクロヘ
    キシルである、請求項６に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｒ3が、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル、２
    −フルオロ−２−メチル−ブチル、イソブチル、又は１−ヒドロキシ−シクロヘ
    キシルである、請求項８に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ3が、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル、２
    −フルオロ−２−メチル−ブチル、イソブチル、又は１−ヒドロキシ−シクロヘ
    キシルである、請求項１６に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 前記化合物が： キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２
    （Ｓ），７−ジヒドロキシ−４（Ｒ）−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−７−
    メチル−オクチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ），７−ジヒド
    ロキシ−４（Ｒ）−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−７−メチル−オクチル］
    −アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［７−フルオロ−１（Ｓ）−（３−フルオロ−
    ベンジル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル
    ）−７−メチル−オクチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−７−フルオロ−２（Ｓ
    ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−７−メチル−オ
    クチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２
    （Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−スルファモイル−オクチル
    ］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸（１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ），７−ジヒド
    ロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−スルファモイル−オクチル）−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［７−フルオロ−１（Ｓ）−（３−フルオロ−
    ベンジル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−スルファモイル−
    オクチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸（１（Ｓ）−ベンジル−７−フルオロ−２（Ｓ
    ）−ヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−スルファモイル−オクチル）−アミド
    ； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２
    （Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−メチルスルファモイル−オ
    クチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸（１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ），７−ジヒド
    ロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−メチルスルファモイル−オクチル）−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（
    Ｓ），７−ヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−メチルスルファモイル−オクチ
    ル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−７−フルオロ−２（Ｓ
    ）−ヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−メチルスルファモイル−オクチル］−
    アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル
    −２−イル）−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ），−７−フル
    オロ−ベンジル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチ
    ル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）（４−クロロ
    −１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２（Ｓ），−７−ヒドロキシ−７−メチル−
    オクチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾル
    −２−イル）−７−フルオロ−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ
    ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）（４−クロロ
    −１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−７−フルオロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−
    メチル−オクチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−４
    （Ｒ）−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２（Ｓ），７−ジヒ
    ドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−（４−フル
    オロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２（Ｓ），７−ジヒドロキシ−７−メチ
    ル−オクチル］−アミド； キノキサリン−２−カルボン酸［７−フルオロ−１（Ｓ）−（３−フルオロ−
    ベンジル）−４（Ｒ）−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２（
    Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；及び キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−７−フルオロ−４（Ｒ
    ）−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
    ７−メチル−オクチル］−アミドである、請求項１に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 自己免疫疾患、急性及び慢性炎症状態、アレルギー状態、
    ウイルス性炎症のような炎症に関連した感染、慢性気管支炎，異種移植、移植組
    織拒絶、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染性及び肉芽腫から選択さ
    れる哺乳動物の障害若しくは病態を治療又は予防するための、そのような障害若
    しくは病態を治療又は予防するのに有効である量の請求項１に記載の化合物と、
    製剤的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 ＭＩＰ−１αの受容体ＣＣＲ１への結合を阻害することに
    よって治療又は予防され得る哺乳動物の障害若しくは病態を治療又は予防するた
    めの、そのような障害若しくは病態を治療又は予防するのに有効な量の請求項１
    に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩と、製剤的に許容される担体を
    含んでなる、医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 自己免疫疾患、急性及び慢性炎症状態、アレルギー状態、
    ウイルス性炎症のような炎症に関連した感染、慢性気管支炎，異種移植、移植組
    織拒絶、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染性及び肉芽腫から選択さ
    れる哺乳動物の障害若しくは病態を治療又は予防する方法であって、そのような
    障害若しくは病態を治療又は予防するのに有効である量の請求項１に記載の化合
    物、又はその製剤的に許容される塩を、そのような治療若しくは予防の必要な哺
    乳動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
  36. 【請求項３６】 ＣＣＲ１受容体に拮抗することによって治療又は予防され
    得る哺乳動物の障害若しくは病態を治療又は予防する方法であって、そのような
    障害若しくは病態を治療又は予防するのに有効である量の請求項１に記載の化合
    物、又はその製剤的に許容される塩を、そのような治療若しくは予防の必要な哺
    乳動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
  37. 【請求項３７】 自己免疫疾患、急性及び慢性炎症状態、アレルギー状態、
    ウイルス性炎症のような炎症に関連した感染、慢性気管支炎，異種移植、移植組
    織拒絶、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染性及び肉芽腫から選択さ
    れる哺乳動物の障害若しくは病態を治療又は予防するための、ＣＣＲ１受容体に
    拮抗するのに有効な量の請求項１に記載の化合物、又はその製剤的に許容される
    塩と、製剤的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
  38. 【請求項３８】 ＣＣＲ１受容体に拮抗することによって治療又は予防され
    得る哺乳動物の障害若しくは病態を治療又は予防するための、ＣＣＲ１受容体に
    拮抗するのに有効な量の請求項１に記載の化合物、又はその製剤的に許容される
    塩と、製剤的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
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