CN111529716B - 一种多肽-紫杉醇偶联物及其应用 - Google Patents

一种多肽-紫杉醇偶联物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种多肽‑紫杉醇偶联物，该偶联物由2‑(吡啶‑2‑二硫基)‑乙氧基甲酸‑紫杉醇‑2'‑酯与SEQ ID NO：1所示的多肽桥接构成；其中所述的桥接是所述多肽的羧基端与2‑(吡啶‑2‑二硫基)‑乙氧基甲酸‑紫杉醇‑2'‑酯的2'位羟基连接。本偶联物既具有靶向作用，又可透过肿瘤细胞膜，因此可显著提高抗肿瘤的效果。

Description

一种多肽-紫杉醇偶联物及其应用
技术领域
本发明涉及三环二萜类衍生物，具体涉及接有多于20个氨基酸直链肽的紫杉醇，该化合 物适用于制备抗肿瘤药物。
背景技术
肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，化疗作为肿瘤治疗的重要手段，常用于全身播撒 倾向或已转移肿瘤的医治。紫杉醇作为经典化疗药物之一，临床上常用于乳腺癌、卵巢癌等 疾病的治疗。然而紫杉醇自身缺陷限制了其临床应用，如水溶性差，注射时需借助聚氧乙烯 蓖麻油和乙醇混合溶液助溶，而聚氧乙烯蓖麻油可引起机体过敏反应、肾毒性和神经毒性等 问题；靶向性不佳，因无法区分正常细胞和肿瘤细胞，常导致严重毒副作用，如贫血、脱发、 外周神经病变等。因此，开发溶解性好、靶向性强的新型紫杉醇衍生物具有良好的市场前景 和临床应用价值。
多肽-药物偶联物(Peptide-drug conjugate,PDC)通过化学键将小分子药物和多肽合理整 合，得到的一类新兴药物分子，在抗肿瘤领域得以广泛应用。PDC借助多肽自身性质，有效 改善小分子药物的不足，如增强药物水溶性、靶向性。目前，大多数抗肿瘤PDC的多肽部分 由单一功能的多肽构成，如细胞渗透肽或肿瘤靶向肽，因此细胞渗透性与靶向性两者不能兼 得，治疗肿瘤的效果仍不理想。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型多肽-紫杉醇偶联物，该偶联物可显著提高抗 肿瘤的效果。
本发明解决上述技术问题的方案如下：
一种多肽-紫杉醇偶联物，该偶联物由2-(吡啶-2-二硫基)-乙氧基甲酸-紫杉醇-2'-酯与SEQ ID NO：1所示的多肽桥接构成；其中所述的桥接是所述多肽的羧基端与2-(吡啶-2-二硫基)- 乙氧基甲酸-紫杉醇-2'-酯的2'位羟基连接。
上述方案中，所述桥接的方法如下：
将SEQ.ID NO:1所示的多肽与2-(吡啶-2-二硫基)-乙氧基甲酸-紫杉醇-2'-酯按1︰1.1的摩 尔比混合并溶于甲醇中，氮气保护下室温反应得到所述的多肽-紫杉醇偶联物。
上述方案中的多肽可按SEQ ID NO：1所示序列采用多肽合成仪合成得到。
本发明所述的偶联物适用于制备抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物优选治疗乳腺癌或卵巢癌的 药物。
上述抗肿瘤药物可以是所述的偶联物和药学上可接受辅料组成的各种常见的药物制剂， 如注射剂或口服制剂。
本发明所述的多肽(SEQ.ID NO:1)依次由水溶性好的肿瘤靶向肽促黄体激素释放激素 (luteinizing hormone releasing hormone，LHRH)Xaa-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly、 基质金属蛋白酶-2(MMP-2)敏感肽Pro-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly和细胞渗透肽Phe-Lys-Lys-Phe-Phe-Arg-Lys-Leu-Leu-Cys连接构成，而其末端的半胱氨酰胺巯基又与2-(吡 啶-2-二硫基)-乙氧基甲酸-紫杉醇-2'-酯的2'位羟基偶联。因此，当所述的偶联物进入人体后， 先由所述的肿瘤靶向肽引导其到达肿瘤表面，此时在肿瘤表面基质金属蛋白酶-2(MMP-2) 的作用下，所述的敏感肽被分解，使所述的肿瘤靶向肽脱落；此后由细胞渗透肽携带2-(吡啶 -2-二硫基)-乙氧基甲酸-紫杉醇-2'-酯透过细胞膜进入肿瘤细胞内部；此时，在胞浆中富含的谷 胱甘肽的作用下，切断2-(吡啶-2-二硫基)-乙氧基甲酸-紫杉醇-2'-酯的二硫基结构，使紫杉醇 分子脱落而发挥治疗作用。由此可见，本发明所述的多肽-紫杉醇偶联物实现了药物的精准释 放，达到了提高治疗肿瘤效果的目的。
上述SEQ.ID NO:1序列和肿瘤靶向肽序列Xaa-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly中的 Xaa为焦谷氨酸结构，其常见代号为pGlu。
以下结合附图和具体实施方案对本发明作进一步说明。
附图说明
图1为本发明所述多肽-紫杉醇偶联物的液相色谱图。
图2为本发明所述多肽-紫杉醇偶联物的结构示意图。
图3为不同环境中本发明所述偶联物逐级释放的液相色谱图，其中，(a)图为所述偶联 物PBS溶液的检测结果；(b)图为所述偶联物经MMP-2作用后的检测结果；(c)图为渗透肽-紫杉醇偶联物PBS溶液的检测结果；(d)图为渗透肽-紫杉醇偶联物经谷胱甘肽作用后的检测结果。
图4为本发明所述渗透肽-紫杉醇偶联物的液相色谱图。
图5为本发明所述渗透肽-紫杉醇偶联物的结构示意图。
具体实施方式
实施例1(多肽-紫杉醇偶联物的制备)
紫杉醇购置于江苏艾康生物医药研发有限公司；4-硝基苯基2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基碳 酸酯购置于北京百灵威科技有限公司；其余试剂购置于上海阿拉丁生化科技股份有限公司； SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2所示的多肽委托南京肽业生物科技有限公司按本申请人所提 供的序列合成。
具体制备流程包括下列步骤：
(1)紫杉醇侧链改构
称取紫杉醇0.853g(1.0mmol)、4-硝基苯基2-(吡啶-2-基二硫烷基)乙基碳酸酯0.370g(1.05 mmol)和DMAP 0.134g(1.1mmol)溶于30mL无水二氯甲烷中，在氮气保护下室温反应 12h，薄层板检测反应完毕后，反应液减压浓缩，柱层析分离得到白色粉末0.951g，收率90.5％。
上述方法的反应式为：
Figure BDA0002519902320000031
上述的白色粉末上核磁共振波谱仪检测得到的氢谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.17(s,3H)；1.26(s,3H)；1.71(s,3H)；1.83-1.99(m,5H)；2.23 (s,3H)；2.29(m,1H)；2.36-2.43(m,1H)；2.43-2.49(s,3H)；2.52-2.63(m,1H)；3.06(t,2H,J＝6.4 Hz)；3.83(d,1H,J＝7.0Hz)；4.07-4.17(m,1H)；4.24(d,1H,J＝8.4Hz)；4.33(d,1H,J＝8.4Hz)； 4.36-4.51(m,3H)；5.00(d,1H,J＝9.5Hz)；5.45(d,1H,J＝2.6Hz)；5.72(d,1H,J＝7.0Hz)；6.02 (dd,1H,J＝9.0Hz)；6.25-6.34(m,2H)；7.10(m,2H)；7.34-7.48(m,7H)；7.48-7.56(m,3H)； 7.57-7.67(m,3H)；7.76(d,2H,J＝7.4Hz)；8.16(d,2H,J＝7.4Hz)；8.47(d,1H,J＝4.7Hz).
上述的白色粉末的ESI-MS分析结果为：
ESI-MS：计算值[M+H]+＝1067.3；检测值：1067.2。
由上述数据可推断所得到的白色粉末为2-(吡啶-2-二硫基)-乙氧基甲酸-紫杉醇-2'-酯，该 化合物的化学结构式为：
Figure BDA0002519902320000032
(2)多肽-紫杉醇偶联物的合成
取SEQ ID NO：1所示的多肽30mg(0.01mmol)和步骤(1)中得到的紫杉醇改构物2-(吡啶-2-二硫基)-乙氧基甲酸-紫杉醇-2'-酯11.7mg(0.011mmol)溶于5mL甲醇中，在氮气保护下室温反应12h，HPLC法监测反应结束后，将反应液用5mL水稀释并过滤，收集固体 经液相色谱纯化，获得最终产物28.1mg，收率为71.0％。
所得最终产物的质谱数据为：ESI-MS：计算值[M+3H]3+＝1320.3，[M+4H]4+＝990.5；检测 值：[M+2H]3+＝1320.1，[M+4H]4+＝990.3。
所得最终产物的液相色谱图如图1所示。
上述质谱数据结合图1所示的液相色谱图分析，获得最终产物为图2所示的多肽-紫杉醇 偶联物。
实施例2多肽-紫杉醇偶联物的细胞毒性评价
采用LHRH受体过表达肿瘤细胞MCF-7、A2780和正常细胞NCM460测试多肽-紫杉醇偶联物的细胞毒性。取对数生长期细胞，接种于96孔板中，细胞密度为5000个/孔。置于细胞培养箱中37℃培养24h后，加入浓度梯度药物，以紫杉醇为阳性对照，每个浓度设置5个复孔。药物作用48h后，96孔板中每孔加入20μL噻唑蓝(MTT)溶液，继续放入细胞培养 箱中静置4h。吸出孔总所有液体，每孔加入150μL二甲亚砜，酶标仪测定570nm波长下的 吸光值。计算细胞存活率并通过Graphpad软件计算药物IC50值，多肽-紫杉醇偶联物对各种 细胞的细胞毒性数据见表1。
表1化合物细胞毒性测试结果
Figure BDA0002519902320000041
注：与紫杉醇组相比，**P<0.01。
表1结果表明，多肽-紫杉醇偶联物对两种肿瘤细胞具有显著的增殖抑制活性，且活性优 于紫杉醇。同时，多肽-紫杉醇偶联物对正常细胞毒性较低，表现出良好的选择性。
实施例3LHRH受体竞争性实验
取对数生长期MCF-7细胞，接种于96孔板中，细胞密度为5000个/孔。置于细胞培养箱 中37℃培养24h后，加入1μM LHRH作用1h，分别再加入2.5μM和5μM药物，每个浓 度设置5个复孔。药物作用48h后，96孔板中每孔加入20μL噻唑蓝(MTT)溶液，继续放 入细胞培养箱中静置4h。吸出孔总所有液体，每孔加入150μL二甲亚砜，酶标仪测定570nm 波长下的吸光值。计算细胞存活率，结果如表2所示。
表2 LHRH受体竞争性实验结果
Figure BDA0002519902320000051
注：与多肽-紫杉醇偶联物组相比，**P<0.01。
表2结果可以看出，LHRH作用后，多肽-紫杉醇偶联物对MCF-7细胞的增殖抑制活性显 著降低，表明LHRH和多肽-紫杉醇偶联物之间存在受体竞争关系。
实施例4紫杉醇逐级释放实验
(1)MMP-2作用下，多肽-紫杉醇偶联物对渗透肽-紫杉醇偶联物的释放
使用PBS(pH＝7.2)配置浓度为0.5μM的多肽-紫杉醇偶联物溶液，随后加入50μgMMP-2， 37℃水浴孵育2h后取出少量溶液待测。所取溶液经13000g离心10min后，上清液直接经 LC-MS分析。结果如图3所示，(a)图为多肽-紫杉醇偶联物PBS溶液检测结果，可以看出， 多肽-紫杉醇偶联物在PBS溶液中稳定，未发生分解；(b)图为多肽-紫杉醇偶联物经MMP-2 作用后的检测结果，可以看出，MMP-2可以分解多肽-紫杉醇偶联物得到渗透肽-紫杉醇偶联 物。
(2)谷胱甘肽作用下，渗透肽-紫杉醇偶联物对紫杉醇的释放
(2.1)渗透肽-紫杉醇偶联物的制备及鉴定
取SEQ ID NO：2所示的多肽13.3mg(0.01mmol)和所述2-(吡啶-2-二硫基)-乙氧基甲 酸-紫杉醇-2'-酯11.7mg(0.011mmol)，按实施例1步骤(2)同样的方法进行合成，得到最终产物16.9mg，收率为73.7％。该最终产物的质谱数据为：ESI-MS：计算值[M+2H]2+＝1143.1， [M+3H]3+＝762.4；检测值：[M+2H]2+＝1142.8，[M+3H]3+＝762.2。
所得最终产物的液相色谱图如图4所示。
上述质谱数据结合图4所示的液相色谱图分析，获得最终产物为图5所示的多肽-紫杉醇 偶联物。
(2.2)释放研究
使用PBS(pH＝7.2)配置浓度为0.5μM的渗透肽-紫杉醇偶联物溶液，随后加入2μM谷 胱甘肽，37℃水浴孵育2h后取出少量溶液待测。所取溶液经13000g离心10min后，上清液直接经LC-MS分析。结果如图3所示，(c)图为渗透肽-紫杉醇偶联物PBS溶液检测结果， 可以看出，渗透肽-紫杉醇偶联物在PBS溶液中稳定；(d)图为渗透肽-紫杉醇偶联物经谷胱 甘肽作用后的检测结果，可以看出，谷胱甘肽可以降解渗透肽-紫杉醇偶联物并释放紫杉醇。
实施例5多肽-紫杉醇偶联物的体内抗肿瘤活性
取18-22g BALC/c雌性裸鼠，适应性喂养一周后，于裸鼠右腋皮下接种MCF-7细胞。当 肿瘤成长至约200mm3时，裸鼠随机分组，每组6只。每组裸鼠分别给予0.9％生理盐水、紫杉醇(12mmol/kg)和多肽-紫杉醇偶联物(12mmol/kg)，连续治疗2周，测量最终肿瘤大小。如表3所示，多肽-紫杉醇偶联物具有显著的体内抗肿瘤活性，且效果优于紫杉醇。
表3裸鼠移植瘤模型中各组肿瘤体积比较
Figure BDA0002519902320000061
注：与生理盐水组相比，**P<0.01；与紫杉醇组相比，##P<0.01。
序列表
<110> 南方医科大学
<120> 一种多肽-紫杉醇偶联物及其应用
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Xaa His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly Pro Leu Gly Leu Ala Gly
1 5 10 15
Phe Lys Lys Phe Phe Arg Lys Leu Leu Cys
20 25
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Phe Lys Lys Phe Phe Arg Lys Leu Leu Cys
1 5 10

Claims (4)

1.一种多肽-紫杉醇偶联物，该偶联物由2-(吡啶-2-二硫基)-乙氧基甲酸-紫杉醇-2'-酯与SEQ ID NO：1所示的多肽桥接构成；其中所述的桥接是所述多肽的羧基端与2-(吡啶-2-二硫基)-乙氧基甲酸-紫杉醇-2'-酯的2'位羟基连接。
2.根据权利要求1所述的一种多肽-紫杉醇偶联物，其特征在于，所述桥接的方法如下：
将SEQ.ID NO:1所示的多肽与2-(吡啶-2-二硫基)-乙氧基甲酸-紫杉醇-2'-酯按1︰1.1的摩尔比混合并溶于甲醇中，氮气保护下室温反应得到所述的多肽-紫杉醇偶联物。
3.权利要求1或2所述的多肽-紫杉醇偶联物在制备抗肿瘤药物中的应用，其中所述的肿瘤为乳腺癌或卵巢癌。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的药物由所述的多肽-紫杉醇偶联物和药学上可接受辅料组成。
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