CN101239979A - 逆转肿瘤细胞耐药性的杂环化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

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CN101239979A CNA2007100636765A CN200710063676A CN101239979A CN 101239979 A CN101239979 A CN 101239979A CN A2007100636765 A CNA2007100636765 A CN A2007100636765A CN 200710063676 A CN200710063676 A CN 200710063676A CN 101239979 A CN101239979 A CN 101239979A
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Abstract

本发明公开了能够逆转肿瘤细胞耐药性的杂环化合物，还公开了该杂环化合物的制备方法及其应用。本发明杂环化合物为通式(I)所示的结构，其制备方法包括：按现有技术方法制备咔啉羧酸；将咔啉羧酸的仲胺基用保护基保护后与L－氨基酸苄酯偶联生成N位保护的咔啉酰－L－氨基酸苄酯；脱去保护基后在三乙胺催化下在甲醇中与丙酮缩合即得。体外试验表明，本发明杂环化合物可有效逆转肿瘤细胞对于抗肿瘤药物的耐药倍数，临床中可作为肿瘤细胞耐药抑制剂。

Description

逆转肿瘤细胞耐药性的杂环化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一类杂环化合物，尤其涉及具有逆转肿瘤细胞耐药性的杂环化合物；本发明还涉及该杂环化合物的制备方法以及该杂环化合物作为肿瘤多药耐药抑制剂的应用，属于生物医药领域。
背景技术
肿瘤的临床治疗虽然面临多种问题，例如化疗药物的选择性低、耐受性差和毒副作用强，需要不断发现选择性高而耐受性好和毒副作用小的优秀抗肿瘤药物，但是肿瘤临床治疗面对的最大挑战是肿瘤细胞耐药，包括多重耐药和交叉耐药。肿瘤细胞获得的耐药性使得越来越多的优秀抗肿瘤药物迅速丧失临床疗效。
在肿瘤细胞表面广泛存在一类膜蛋白，这类膜蛋白的主要作用就是把已经进入肿瘤细胞的抗肿瘤药物转运到肿瘤细胞外。抗肿瘤药物从癌细胞内转运到癌细胞外的现象又称为抗肿瘤药物外渗。造成抗肿瘤药物外渗的膜蛋白又称外渗泵。当抗肿瘤药物外渗泵的活性升高时，癌细胞内抗肿瘤药物的浓度迅速下降，癌细胞出现耐药。这类被称为外渗泵的膜蛋白主要有P-糖蛋白和多重耐药蛋白(Sikic，B.I.Oncology，1999，13，183)。在针对肿瘤耐药展开的研究中，抗肿瘤药物外渗泵抑制剂的设计被公认为是最有临床意义的研究领域之一。2001年，按照P-糖蛋白调节剂真菌来源的天然产物GF120918设计的Fumitremorgin C类似物对外渗泵有非常有限的逆转性抑制作用(Loevezijn A.et al，Bioorg.Med.Chem.Lett，2001，11，29)。在研究芳构化β-咔啉-3-羧酸的抗肿瘤活性时，发明人揭示游离羧酸的活性比苄酯的活性弱许多(Ming Zhao，Lanrong Bi，Wei Wang，Chao Wang，Michèle Baudy-Floc’h，Jingfang Ju，Shiqi Peng，Synthesis and cytotoxic activities of β-carboline amino acidester conjugates，Bioorg.& Med.Chem.2006，14，6998-7010)。针对咪唑啉的研究表明，咪唑啉核可以构成各种重要的药效团(Ozola，V.；Thorand，M.；Diekmann，M.；Qurishi，R.；Schumacher，B.；Jacobsonb，A.K.；and Christa E.Mullera，E.C.2-Phenylimidazo[2，1-i]purin-5-ones：Structure-Activity Relationships andCharacterization of Potent and Selective Inverse Agonists at Human A3 AdenosineReceptors，Bioorg.& Med.Chem.2003，11，347-356；Merriman，G.H.；Ma，L.；Shum，P.；McGarry，D.；Volz，F.；Sabol，J.S.；Gross，A.；Zhao，Z.；Rampe，D.；Wang，L.；Wirtz-Brugger，F.；Harris，B.A.；Macdonald，D.Synthesis and SAR of novel4，5-diarylimidazolines as potent P2X7 receptor antagonists，Bioorg.& Med.Chem.Letters，2005，15，435-438；Robin D.Clark，R.D.；Jahangir，A.；Severance，D.；Salazar，R.；Chang，T.；Chang，D.；Jett，M.F.；Smithc，S.；Bley，K.Discovery and SARdevelopment of 2-(phenylamino)imidazolines as postacyclin receptor antagonists，Bioorg.& Med.Chem.Letters，2004，14，1053-1056)。
在发明人看来，利用Fumitremorgin C的咔啉核、咪唑啉的咪唑啉核和芳构化β-咔啉-3-羧酸苄酯的苄酯包含的活性信息可以把它们融合成为2，2-二甲基-2-[1-取代乙羰氧苄]-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚，使之具有逆转耐药细胞对抗肿瘤药物的耐药性的功能。
Fumitremorgin C类似物    芳构化β-咔啉-3-羧酸苄酯        咪唑啉
2，2-二甲基-2-[1-取代乙羰氧苄]-4-氧代-四氢咪唑并[1′，2′：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚
发明内容
针对肿瘤细胞多重耐药和交叉耐药使越来越多的优秀抗肿瘤药物迅速丧失临床疗效这样一个事实，以及P-糖蛋白和多重耐药蛋白把抗肿瘤药物从癌细胞内转运到癌细胞外是肿瘤耐药的基本机制，本发明把Fumitremorgin C的咔啉核、咪唑啉的咪唑啉核和芳构化β-咔啉-3-羧酸苄酯的苄酯融合成为2，2-二甲基-2-[1-取代乙羰氧苄]-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚，使之具有逆转耐药细胞对抗肿瘤药物的耐药性的功能。
本发明的目的之一是提供一种能够逆转肿瘤细胞耐药性的杂环化合物。
本发明的目的之一是通过以下技术方案来实现的：
一种逆转肿瘤细胞耐药性的杂环化合物，为通式(I)所示的结构：
Figure A20071006367600051
通式(1)
其中，R1选自CH2CH(CH3)2、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH3、H、CH2C6H5、CH2C6H4-OH-p、吲哚-5-基-CH2、CH2CO2Bzl、CH2CH2CO2Bzl、CH2OBzl、CH2CH2CH2CH2NHCBz、CH2CONH2或CH2CH2CONH2.
本发明目的之二是提供一种制备上述逆转肿瘤细胞耐药性杂环化合物的方法。
本发明目的之二是通过以下技术方案来实现的：
一种制备上述逆转肿瘤细胞耐药性杂环化合物的方法，包括：
(1)按现有技术方法制备咔啉羧酸；
(2)将咔啉羧酸的仲胺基用保护基保护后与L-氨基酸苄酯偶联生成N位保护的咔啉酰-L-氨基酸苄酯；
(3)将N位保护基保护的咔啉酰-L-氨基酸苄酯脱去保护基后在三乙胺催化下在甲醇中与丙酮缩合，即得。
咔啉羧酸的制备方法为本领域技术人员所熟知，作为一种优选的方案，可参考以下方法制备：L-色氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成咔啉羧酸。
步骤(2)中，所述的保护基优选为Boc；所述的L-氨基酸苄酯优选为L-异亮氨酸苄酯、L-缬氨酸苄酯、L-亮氨酸苄酯、L-丙氨酸苄酯、L-甘氨酸苄酯、L-苯丙氨酸苄酯、L-酪氨酸苄酯、L-色氨酸苄酯、L-天冬氨酸二苄酯、L-谷氨酸二苄酯、L-丝氨酸(苄醚)苄酯、L-ε-苄氧羰基-赖氨酸苄酯、L-天冬酰胺苄酯或L-谷氨酰胺苄酯。
步骤(3)中，所述的脱去保护基反应优选在以下条件下进行：将N位用保护基保护的咔啉酰-L-氨基酸苄酯用4N的氯化氢乙酸乙酯脱去保护基。
体外试验表明，本发明化合物可有效降低肿瘤细胞对于抗肿瘤药物的耐药倍数，临床中可作为逆转肿瘤细胞耐药性的药物。
附图说明
图1.本发明化合物(2，2-二甲基-2-[1-取代乙羰氧苄]-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚)的合成路线。
i)稀硫酸、甲醛；ii)(Boc)2O、DMF；iii)DCC、HOBt、NMM；iv)4N HCl/EtOAc、甲醇、丙酮、三乙胺.1R＝CH(CH3)CH2CH3；2R＝CH(CH3)2；3R＝CH2CH(CH3)2；4R＝CH3；5R＝H；6R＝CH2C6H5；7R＝CH2C6H4-OH-p；8R＝Indole-5-yl-CH2；9R＝CH2CO2Bzl；10R＝CH2CH2CO2Bzl；11R＝CH2Obzl；12R＝CH2CH2CH2CH2NHCBz；13R1＝CH2CONH2；14R＝CH2CH2CONH2。
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1 1-(1’-苄氧羰基-2’-甲基)丁基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(化合物1)的制备
1)S-咔啉羧酸的制备
将400ml水置于500ml的圆底烧瓶中，缓慢加入0.2ml浓硫酸。往得到的稀硫酸水溶液中加入5.0g(24.5mmol)L-色氨酸并超声振荡至L-色氨酸完全溶解。往得到的溶液中加入10ml浓度为35％的甲醛溶液。反应混合物室温搅拌6小时，薄层层析监测到L-色氨酸消失，终止反应。往反应溶液中缓慢滴加浓氨水，调反应混合物至pH6，静置半小时。减压滤出的生成的沉淀用水洗，将滤出的无色固体平铺于培养皿，置于柜子中空气干燥后得S-咔啉羧酸，为无色固体5.05g(95.4％)。Mp 280-282℃；EI/MS：217[M+H]+；IR(KBr)：3450，3200，3000，2950，2850，1700，1601，1452，1070，900cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝10.99(s，1H)，9.89(s，1H)，7.30(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，4.01(t，J＝4.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝10.5Hz，J＝5.0Hz，1H)，3.64(dd，J＝10.5Hz，J＝2.4Hz，1H)，2.91(d，J＝10.5Hz，2H)，2.86(s，1H).元素分析C12H12N2O2理论值C66.65，H，5.59，N 12.96.实测值C 66.45，H 5.72，N 12.79。
2)N-Boc-S-咔啉羧酸的制备
将4.0g(18.5mmol)S-咔啉羧酸悬浮于40ml DMF中。冰浴搅拌下往该悬浮液中加入5.2g(23.9mmol)Boc2O。加三乙胺将反应混合物的pH值调至10，反应混合物室温搅拌48小时，薄层层析监测至S-咔啉羧酸消失，终止反应。将反应液倒入表面皿，在风扇下吹约24小时至干。将吹干的油状物用200ml乙酸乙酯溶解，然后置于250ml分液漏斗中，用KHSO4(5％)水溶液洗涤(20ml×3)。分出合并的乙酸乙酯层，在250ml三角瓶中加入无水硫酸钠干燥0.5h，常压过滤。滤液减压浓缩至干，析出白色固体。得到的白色固体中加入氯仿，减压过滤，得到N-Boc-S-咔啉羧酸，为无色固体4.50g(76.9％)。Mp 165-170℃；TOF/MS：317[M+H]+339[M+Na]+，355[M+K]；IR(KBr)：3452，3205，3001，2952，2848，1705，1645，1600，1450，1072，901cm-1；1H NMR(BHSC-500，DMSO-d6)：δ＝10.873(s，1H)，9.862(s，1H)，7.325(t，J＝7.6Hz，1H)，7.214(t，J＝7.9Hz，1H)，7.006(d，J＝7.9Hz，1H)，6.844(t，J＝7.6Hz，1H)，4.841(t，J＝5.0Hz，1H)，4.202(dd，J＝10.2Hz，J＝4.8Hz，1H)，3.980(dd，J＝10.2Hz，J＝3.2Hz，1H)，2.933(d，J＝10.2Hz，2H)，1.462(s，9H).元素分析C17H20N2O4理论值C64.54，H，6.37，N 8.86.实测值C 64.41，H 6.25，N 8.74。
3)N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸苄酯的制备
冰浴冷却下往置于150ml烧瓶中的由1.70g(6.61mmol)盐酸L-异亮氨酸苄酯、2.00g(6.33mmol)N-Boc-S-咔啉羧酸和0.90g(6.67mmol)N-羟基苯并三唑(HOBt)与70ml THF构成的溶液中滴入1.70g(8.33mmol)二环己基羰二亚胺(DCC)和5ml THF构成的溶液。往得到的溶液通过滴入N甲基吗啉(NMM)与THF的溶液调pH值到8。反应混合物0℃搅拌2小时后抽滤，滤液减压浓缩至干。得到的残余物用150ml乙酸乙酯溶解、置于250ml分液漏斗中、依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗(30ml×3)、饱和氯化钠水溶液洗(30ml×3)、5％硫酸氢钾水溶液洗(30ml×3)、饱和氯化钠水溶液洗(30ml×3)、饱和碳酸氢钠水溶液洗(30ml×3)、饱和氯化钠水溶液洗(30ml×3)。合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩至干，得到3.15g(96％)目标化合物，为无色固体。ESI+-MS(m/e)520[M+H]+；
4)N-(1’-苄氧羰基-2’-甲基)丁基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(1)的制备
将2.0g(3.85mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸苄酯置于100ml茄形瓶中并用8ml乙酸乙酯溶解。冰浴下往得到的溶液中缓慢滴入16ml 4N HCl/EtOAc。反应混合物0℃搅拌1.5小时后减压浓缩至干。残留物溶于60ml甲醇和20ml丙酮的混合溶剂中、用三乙胺调整pH值到9、避光反应7-10天、薄层层析监测至N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸苄酯消失，终止反应。反应混合物减压浓缩至干、残留物用200ml乙酸乙酯溶解、溶液置于250ml分液漏斗中并用30ml饱和氯化钠水溶液洗(30ml×8)。洗后的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、0.5h后过滤。滤液减压浓缩至干。残留物用5ml甲醇溶解、静置、滤出0.92g(52％)目标化合物，为淡黄色固体。Mp 192-193℃；ESI+-MS(m/e)460[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.714(s，1H)，7.410(m，5H)，7.350(d，J＝7.5Hz，1H)，7.274(d，J＝7.5Hz，1H)，7.023(t，J＝7.5Hz，1H)，6.957(t，J＝7.5Hz，1H)，5.183(s，2H)，4.356(t，1H)，3.970(d，J＝16.5Hz，1H)，3.919(d，J＝16.5Hz，1H)，3.567(dd，J＝10Hz，J＝5Hz，1H)，2.869(dd，J＝4Hz，J＝15Hz，1H)，2.629(t，1H)，1.875(m，1H)，1.414(m，1H)，1.215(m，1H)，1.073(s，3H)，1.059(s，3H)，0.880(d，J＝6.6Hz，3H)，0.833(t，J＝6.6Hz，3H).13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝173.39，171.84，136.34，136.18，134.19，128.92，128.62，128.42，127.52，120.88，118.74，117.61，111.33，106.79，78.65，66.48，56.50，52.55，42.14，36.98，25.29，25.21，24.54，19.04，15.92，11.62；[α]D 20＝-128.04°(c＝0.25，丙酮)。
实施例2 N-(1’-苄氧羰基-2’-甲基)丙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(化合物2)的制备
1)N-Boc-S-咔啉酰-L-缬氨酸苄酯的制备
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸苄酯的操作，由2.00g(8.21mmol)盐酸L-缬氨酸苄酯制得3.90g(94％)目标化合物，为无色固体。ESI/MS 506[M+H]+.
2)N-(1’-苄氧羰基-2’-甲基)丙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(2)的制备
按照实施例1制备N-(1’-苄氧羰基-2’-甲基)丁基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚的操作，由2.00g(3.96mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-缬氨酸苄酯制得1.06g(60％)目标化合物，为无色固体。Mp 196-198℃；ESI+-MS(m/e)446[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.725(s，1H)，7.425(m，5H)，7.353(d，J＝7.5Hz，1H)，7.279(d，J＝7.5Hz，1H)，7.032(t，J＝7.5Hz，1H)，6.963(t，J＝7.5Hz，1H)，5.188(s，2H)，4.452(t，1H)，3.854(d，J＝14Hz，1H)，3.701(d，J＝14Hz，1H)，3.536(dd，J＝4.5Hz，J＝11Hz，1H)，3.092(dd，1H，J＝14.4，J＝4.5)，2.951(m，1H)，2.726(t，1H)，1.452(s，3H)，1.325(s，3H)，1.121(m，J＝6.6Hz，3H)，0.963(m，J＝6.6Hz，3H)；13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝173.356，171.856，136.349，136.124，130.974，128.896，128.529，127.965，127.175，121.682，119.238，118.022，110.550，108.235，78.851，66.366，61.785，57.148，41.682，33.936，27.854，23.902，20.497，19.830，18.822；[α]D 20＝-111.23°(c＝0.25，丙酮)。
实施例3 1-(1’-苄氧羰基-3’-甲基)丁基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(化合物3)的制备
1)N-Boc-S-咔啉酰-L-亮氨酸苄酯的制备按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸苄酯的操作，由1.70g(6.61mmol)盐酸L-亮氨酸苄酯制得3.23g(98％)目标化合物，为无色固体。ESI+-MS(m/e)520[M+H]+；
2)1-(1’-苄氧羰基-3’-甲基)丁基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(3)的制备
按照实施例1制备N-(1’-苄氧羰基-2’-甲基)丁基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚的操作，由2.00g(3.85mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-亮氨酸苄酯制得0.97g(55％)目标化合物，为无色固体。Mp 190-192℃；ESI+-MS(m/e)460[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.834(s，1H)，7.445(d，J＝7.2Hz，1H)，7.268(d，J＝7.2Hz，1H)，7.064(t，J＝7.2Hz，1H)，7.007(t，J＝7.2Hz，1H)，5.186(s，2H)，4.438(t，1H)，4.023(d，J＝14Hz，1H)，3.859(d，J＝14Hz，1H)，3.560(dd，J＝4.2Hz，J＝10.5Hz，1H)，3.092(dd，J＝4.2Hz，J＝15Hz，1H)，2.734(t，1H)，2.226(m，2H)，1.865(m，1H)，1.435(s，3H)，1.284(s，3H)，0.937(d，6H)；13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝171.648，171.332，136.266，136.121，131.124，128.856，128.334，128.147，127.156，121.640，119.545，118.094，110.762，108.092，78.478，66.580，57.852，52.466，41.656，39.082，25.218，25.086，23.633，22.425，22.412，19.801；[α]D 20＝-103.78°(c＝0.25，丙酮)。
实施例4 1-(1’-苄氧羰基)乙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(化合物4)的制备
1)N-Boc-S-咔啉酰-L-丙氨酸苄酯的制备
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸苄酯的操作，由1.42g(6.61mmol)盐酸L-亮氨酸苄酯制得2.81g(93％)目标化合物，为无色固体。ESI/MS 478[M+H]+；
2)1-(1’-苄氧羰基)乙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(1d)的制备
按照实施例1制备N-(1’-苄氧羰基-2’-甲基)丁基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚的操作，由2.00g(4.19mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-丙氨酸苄酯制得0.79g(45％)目标化合物，为无色固体。Mp 198-200℃；ESI+-MS(m/e)418[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.722(s，1H)，7.486(m，5H)，7.329(d，J＝7.5Hz，1H)，7.265(d，J＝7.5Hz，1H)，7.014(t，J＝7.5Hz，1H)，6.959(t，J＝7.5Hz，1H)，5.192(s，2H)，4.384(m，1H)，3.972(d，J＝16.5Hz，1H)，3.756(d，J＝16.5Hz，1H)，3.465(dd，J＝4.3Hz，J＝10.0Hz，1H)，3.063(dd，J＝4.3Hz，J＝15.0Hz，1H)，2.752(t，1H)，1.491(d，J＝4.8Hz，3H)，1.435(s，3H)，1.264(s，3H).13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝173.545，170.826，136.714，136.214，131.442，129.635，128.564，128.125，127.722，122.345，120.115，118.944，111.245，108.904，70.870，66.026，60.134，44.547，42.109，30.114，29.115，25.044，14.117；[α]D 20＝-157.00°(c＝0.25，甲醇)。
实施例5 1-(1’-苄氧羰基)甲基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(化合物5)的制备
1)N-Boc-S-咔啉酰-L-甘氨酸苄酯的制备
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸苄酯的操作，由1.33g(6.61mmol)盐酸L-甘氨酸苄酯制得2.84g(97％)目标化合物，为无色固体。ESI/MS 464[M+H]+
2)1-(1’-苄氧羰基)甲基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(5)的制备
按照实施例1制备N-(1’-苄氧羰基-2’-甲基)丁基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚的操作，由2.00g(4.32mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-甘氨酸苄酯制得0.87g(50％)目标化合物，为无色固体。Mp 203-205℃；ESI-MS(m/e)404[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.725(s，1H)，7.484(m，5H)，7.322(d，J＝7.5Hz，1H)，7.265(d，J＝7.5Hz，1H)，7.012(t，J＝7.5Hz，1H)，6.956(t，J＝7.5Hz，1H)，5.183(s，2H)，4.335(s，2H)，3.962(d，J＝16.5Hz，1H)，3.756(d，J＝16.5Hz，1H)，3.523(dd，J＝4.5Hz，J＝10.0Hz，1H)，3.092(dd，J＝4.1Hz，J＝15Hz，1H)，2.744(t，1H)，1.438(s，3H)，1.283(s，3H)；13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝172.168，170.831，136.651，136.256，131.224，128.965，128.689，127.352，124.333，121.922，120.400，119.113，111.363，109.223，71.152，66.986，61.144，44.545，42.854，30.224，29.543，25.534；[α]D 20＝-81.98°(c＝0.5，甲醇)。
实施例6 1-(1’-苄氧羰基-2’-苯基)乙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(化合物6)的制备
1)N-Boc-S-咔啉酰-L-苯丙氨酸苄酯的制备
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸苄酯的操作，由1.93g(6.61mmol)盐酸L-苯丙氨酸苄酯制得3.33g(95％)目标化合物，为无色固体。ESI/MS 554[M+H]+；
2)1-(1’-苄氧羰基-2’-苯基)乙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(6)的制备
按照实施例1制备N-(1’-苄氧羰基-2’-甲基)丁基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吡哚的操作，由2.00g(3.62mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-苯丙氨酸苄酯制得0.80g(45％)目标化合物，为无色固体。Mp 179-181℃；ESI-MS(m/e)494[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.912(s，1H)，7.425～7.243(m，12H)，7.023(t，J＝7.5Hz，1H)，6.956(t，J＝7.5Hz，1H)，5.138(s，2H)，4.252(t，1H)，3.944(d，J＝14Hz，1H)，3.774(d，J＝14Hz，1H)，3.552(dd，J＝4.5Hz，J＝10.5Hz，1H，)，3.514(d，J＝4.5Hz，2H)，2.924(dd，1H，J＝3.9，J＝14.7)，2.500(t，1H)，1.324(s，3H)，1.128(s，3H)；13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝171.124，170.445，138.247，136.002，135.654，132.526，132.544，129.587，128.123，126.525，119.458，118.502，112.263，105.565，77.665，66.784，56.856，56.326，41.658，33.235，24.987，23.348，22.888；[α]D 20＝-203.84°(c＝0.25，丙酮)。
实施例7 1-(1’-苄氧羰基-2’-(4-羟基)苯基)乙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(化合物7)的制备
1)N-Boc-S-咔啉酰-L-酪氨酸苄酯的制备
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸苄酯的操作，由2.03g(6.61mmol)盐酸L-酪氨酸苄酯制得3.43g(92％)目标化合物，为无色固体。ESI-MS570[M+H]+；
2)1-(1’-苄氧羰基-2’-(4-羟基)苯基)乙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(7)的制备
按照实施例1制备N-(1’-苄氧羰基-2’-甲基)丁基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚的操作，由2.00g(3.51mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-酪氨酸苄酯制得0.84g(47％)目标化合物，为无色固体。Mp 182-184℃、ESI-MS(m/e)510[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.792(s，1H)，7.405～7.017(m，9H)，6.934～6.600(m，4H)，5.638(s，1H)，5.201(s，2H)，4.252(t，1H)，3.900(d，J＝14.5Hz，1H)，3.844(d，J＝14.5Hz，1H)，3.656(dd，J＝3.8Hz，J＝10.5Hz，1H)，3.237(d，J＝4.8Hz，2H)，2.924(dd，1H，J＝3.8，J＝15)，2.635(t，1H)，1.423(s，3H)，1.245(s，3H)；13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝171.014，170.532，156.215，136.034，135.655，132.652，132.574，130.710，128.271，127.856，126.568，120.532，118.458，117.812，115.021，110.907，105.811，78.028，66.258，56.806，56.324，41.256，30.694，24.856，23.356，17.994；[α]D 20＝-208.33°(c＝0.25，甲醇)。
实施例8 1-(1’-苄氧羰基-2’-吲哚基)乙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(化合物8)的制备
1)N-Boc-S-咔啉酰-L-色氨酸苄酯的制备
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸苄酯的操作，由2.18g(6.61mmol)盐酸L-色氨酸苄酯制得3.37g(90％)目标化合物，为无色固体。ESI-MS 593[M+H]+；
2)1-(1’-苄氧羰基-2’-吲哚基)乙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(8)的制备
按照实施例1制备N-(1’-苄氧羰基-2’-甲基)丁基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚的操作，由2.00g(3.38mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-色氨酸苄酯制得0.94g(52％)目标化合物，为无色固体。Mp 176-177℃、ESI-MS(m/e)533[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.796(s，1H)，10.635(s，1H)，7.567～7.247(m，9H)，7.022～7.010(m，4H)，6.782(s，1H)，5.143(s，2H)，4.261(t，1H)，3.954(d，J＝14Hz，1H)，3.714(d，J＝14Hz，1H)，3.514(d，J＝4.5Hz，2H)，3.199(dd，1H，J＝3.9，J＝10.5)，2.911(dd，1H，J＝3.9，J＝14.7)，2.500(t，1H)，1.500(s，3H)，1.232(s，3H)；13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝170.865，170.651，136.034，135.985，135.562，132.532，132.383，129.863，128.965，128.324，127.595，126.663，124.385，120.896，120.525，118.449，118.012，117.484，111.426，110.865，110.554，105.797，77.9742，66.218，56.884，56.660，52.262，41.253，27.692，24.444，23.748，23.365；[α]D 20＝-211.33°(c＝0.25，丙酮)。
实施例9 1-(1’-苄氧羰基-2’-苄氧羰基)乙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(化合物9)的制备
1)N-Boc-S-咔啉酰-L-天冬氨酸二苄酯的制备按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸苄酯的操作，由2.31g(6.61mmol)盐酸L-天冬氨酸二苄酯制得3.83g(99％)目标化合物，为无色固体。ESI-MS 612[M+H]+；
2)1-(1’-苄氧羰基-2’-苄氧羰基)乙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(9)的制备
按照实施例1制备N-(1’-苄氧羰基-2’-苄氧羰基)丁基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚的操作，由2.00g(3.63mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-天冬氨酸二苄酯制得1.10g(55％)目标化合物，为无色固体。Mp 187-189℃；ESI-MS(m/e)552[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.848(s，1H)，7.426～7.286(m，12H)，7.023(t，J＝7.5Hz，1H)，7.015(t，J＝7.5Hz，1H)，5.226(s，4H)，4.336(t，1H)，3.898(d，J＝14Hz，1H)，3.758(d，J＝14Hz，1H)，3.436(dd，J＝4.2Hz，J＝10.8Hz，1H)，3.257(dd，J＝4.2Hz，J＝15Hz，1H)，2.865(dd，J＝4.5Hz，J＝14.5，1H)，2.796(dd，J＝4.2Hz，J＝14.5，1H)，2.504(t，1H)，1.445(s，3H)，1.362(s，3H)；13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝171.056，170.986，169.859，136.451，135.923，134.784，132.424，129.256，128.455，128.102，121.632，120.608，118.463，113.515，110.914，71.056，66.635，66.289，56.556，50.084，41.262，34.409，24.595，23.515，23.298；[α]D 20＝-104.89°(c＝0.25，丙酮)。
实施例10 1-(1’-苄氧羰基-3’-苄氧羰基)丙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(化合物10)的制备
1)N-Boc-S-咔啉酰-L-谷氨酸二苄酯的制备
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸苄酯的操作，由2.40g(6.61mmol)盐酸L-谷氨酸二苄酯制得3.82g(96.5％)目标化合物，为无色固体。ESI-MS626[M+H]+；
2)1-(1’-苄氧羰基-3’-苄氧羰基)丙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(10)的制备
按照实施例1制备N-(1’-苄氧羰基-2’-苄氧羰基)丁基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚的操作，由2.64g(4.23mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-谷氨酸二苄酯制得1.08g(45％)目标化合物，为无色固体。Mp 182-184℃；ESI-MS(m/e)566[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.824(s，1H)，7.436～7.269(m，12H)，7.045(t，J＝7.5Hz，1H)，6.976(t，J＝7.5Hz，1H)，5.166(s，4H)，4.252(t，1H)，3.944(d，J＝14Hz，1H)，3.774(d，J＝14Hz，1H)，3.527(dd，J＝4.5Hz，J＝11Hz，1H)，2.877(dd，J＝3.5Hz，J＝14.5Hz，1H)，2.445(t，1H)，2.613～2.413(m，3H)，2.316(m，1H)，1.375(s，3H)，1.314(s，3H).13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝172.92，171.34，170.59，136.59，136.35，133.09，128.93，128.42，127.99，127.17，121.03，118.29，117.95，111.41，106.43，78.45，66.64，66.10，57.07，53.05，41.85，31.13，25.09，24.96，23.79，19.93；[α]D 20＝-70.63°(c＝0.25，丙酮)。
实施例11 1-(1’-苄氧羰基-2’-苄氧基)乙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(化合物11)的制备
1)N-Boc-S-咔啉酰-L-丝氨酸(苄醚)苄酯的制备
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸苄酯的操作，由2.13g(6.61mmol)盐酸L-丝氨酸(苄醚)苄酯制得3.40g(92％)目标化合物，为无色固体。ESI-MS584[M+H]+
2)1-(1’-苄氧羰基-2’-苄氧基)乙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(11)的制备
按照实施例1制备N-(1’-苄氧羰基-2’-苄氧基)丁基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚的操作，由2.00g(3.82mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-丝氨酸(苄醚)苄酯制得1.08g(54％)目标化合物，为无色固体。Mp 186-187℃、ESI-MS(m/e)524[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.528(s，1H)，7.429～7.293(m，12H)，7.012(t，J＝7.4Hz，1H)，6.978(t，J＝7.4Hz，1H)，5.135(s，2H)，5.012(s，2H)，4.176(t，J＝5.4Hz，1H)，4.094(d，J＝13.5Hz，1H)，3.956(d，J＝5.4Hz，2H)，3.814(d，J＝13.5Hz，1H)，3.440(dd，J＝4.2Hz，J＝10.2Hz，1H)，2.879(dd，J＝4.2Hz，J＝15Hz，1H)，2.453(t，1H)，1.379(s，3H)，1.310(s，3H)；13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝170.989，169.454，136.256，135.856，132.568，128.685，127.589，127.326，126.526，120.585，118.456，117.521，110.825，105.868，78.185，66.528，65.354，58.386，56.794，56.481，41.465，24.502，23.342，19.267；[α]D 20＝-128.61°(c＝0.25，丙酮)。
实施例12 1-(1’-苄氧羰基-5’-苄氧羰氨基)戊基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(化合物12)的制备
1)N-Boc-S-咔啉酰-L-ε-苄氧羰基-赖氨酸苄酯的制备
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸苄酯的操作，由2.69g(6.61mmol)对盐酸L-ε-苄氧羰基-赖氨酸苄酯制得3.97g(94％)目标化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)669[M+H]+；
2)1-(1’-苄氧羰基-5’-苄氧羰氨基)戊基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(12)的制备
按照实施例1制备1-(1’-苄氧羰基-5’-苄氧羰氨基)戊基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚的操作，由2.00g(3.00mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-ε-苄氧羰基赖氨酸苄酯制得1.00g(55％)目标化合物，为无色固体。Mp 196-198℃；ESI-MS(m/e)609[M+H]+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝8.863(s，1H)，8.017(s，1H)，7.320(t，J＝7.5Hz，1H)，7.297(t，J＝7.5Hz，1H)，7.292(t，J＝7.5Hz，1H)，7.282(t，J＝7.5Hz，1H)，7.280(d，J＝7.3Hz，2H)，7.277(d，J＝7.3Hz，2H)，7.274(t，J＝7.3Hz，2H)，7.271(t，J＝7.3Hz，2H)，7.007(d，J＝7.5Hz，1H)，6.966(d，J＝7.5Hz，1H)，5.395(s，2H)，5.363(s，2H)，4.561(t，J＝5.6Hz，1H)，4.055(t，J＝4.6Hz，1H)，3.757(dd，J＝4.2Hz，J＝10.2Hz，1H)，3.490(dd，1H，J＝4.2Hz，J＝10.2Hz，1H)，2.977(d，J＝5.6Hz，2H)，2.870(d，J＝4.6Hz，2H)，1.879(m，J＝5.6Hz，2H)，1.568(m，J＝5.6Hz，2H)，1.370(s，3H)，1.312(s，3H)，1.336(m，J＝5.6Hz，2H)，。13C-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝173.221，172.138，160.806，141.101，140.897，135.930，135.601，132.571，128.881，128.704，128.651，128.516，126.484，126.300，121.583，120.733，117.528，111.237，106.436，78.222，72.606，69.804，58.420，52.495，45.924，45.080，32.552，29.954，24.990，23.764，23.337，22.276；[α]D 20＝-135.82°(c＝0.25，丙酮)。
实施例13 1-(1’-苄氧羰基-2’-甲酰胺基)乙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(化合物13)的制备
1)N-Boc-S-咔啉酰-L-天冬酰胺苄酯的制备按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸苄酯的操作，由1.71g(6.61mmol)盐酸L-天冬酰胺苄酯制得2.13g(76％)目标化合物，为无色固体。ESI-MS：521[M+H]+；
2)1-(1’-苄氧羰基-2’-甲酰胺基)乙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(13)的制备
按照实施例1制备N-(1’-苄氧羰基-2’-甲酰胺基)乙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚的操作，由2.00g(3.84mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-天冬酰胺苄酯制得0.80g(45％)目标化合物，为无色固体。Mp 186-188℃；ESI-MS(m/e)461[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.429(s，1H)，7.524(m，5H)，7.427(d，J＝7.4Hz，1H)，7.348(d，J＝7.4Hz，1H)，7.010(t，J＝7.4Hz，1H)，6.994(t，J＝7.4Hz，1H)，6.217(s，2H)，5.204(s，2H)，4.253(t，1H)，3.936(d，J＝14Hz，1H)，3.784(d，J＝14Hz，1H)，3.277(dd，J＝4.5Hz，J＝10Hz，1H)，2.973(d，J＝4.5Hz，J＝15Hz，1H)，2.812(d，J＝4.7Hz，2H)，2.458(t，1H)，1.452(s，3H)，1.396(s，3H)；13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝177.124，172.984，171.876，136.256，135.976，134.732，132.463，129.356，128.558，127.846，121.614，120.622，118.403，113.594，111.025，71.108，66.156，56.587，46.214，45.589，34.998，24.626，23.514，23.296；[α]D 20＝-63.38°(c＝0.25，甲醇)。
实施例14 1-(1’-苄氧羰基-3’-甲酰胺基)丙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(化合物14)的制备
1)N-Boc-S-咔啉酰-L-谷氨酰胺苄酯的制备
按照实施例1制备N-Boc-S-咔啉酰-L-异亮氨酸苄酯的操作，由1.80g(6.61mmol)盐酸L-谷氨酰胺苄酯制得2.87g(85％)目标化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)535[M+H]+
2)1-(1’-苄氧羰基-3’-甲酰胺基)丙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚(14)的制备
按照实施例1制备N-(1’-苄氧羰基-2’-甲酰胺基)丙基-2，2-二甲基-4-氧代-四氢咪唑并[1’，2’：1，5]吡啶并[3，4-b]吲哚的操作，由2.00g(4.22mmol)N-Boc-S-咔啉酰-L-谷氨酰胺苄酯制得0.90g(45％)目标化合物，为无色固体。Mp 196-198℃；ESI-MS(m/e)475[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝＝10.836(s，1H)，7.458～7.241(m，7H)，7.042(t，J＝7.5Hz，1H)，6.985(t，J＝7.5Hz，1H)，6.242(s，2H)，5.201(s，2H)，4.248(t，1H)，3.965(d，J＝14Hz，1H)，3.784(d，J＝14Hz，1H)，3.534(dd，J＝4.5Hz，J＝11Hz，1H)，2.885(dd，J＝4.5Hz，J＝14.5Hz，1H)，2.472(t，1H)，2.625～2.416(m，3H)，2.323(m，1H)，1.387(s，3H)，1.336(s，3H)；13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝176.023，172.987，170.882，136.487，135.947，134.776，132.445，129.635，128.54，128.124，121.656，120.627，118.506，113.747，111.204，71.156，66.708，56.551，50.668，44.881，31.440，25.884，24.912，23.516，23.308；[α]D 20＝-69.20°(c＝0.25，甲醇)。
试验例1 MES-SA与MES-SA/Dx5对阿霉素的敏感性评价
1)材料
对阿霉素敏感的子宫癌细胞株MES-SA及对阿霉素耐药的子宫癌细胞株MES-SA/Dx5(Sigma)；McCoy’s 5A培养液(90％)，胎牛血清(10％)；37℃，体积分数为0.05的CO2饱和湿度的培养箱耐；全自动酶标仪；阿霉素(Sigma).
2)MES-SA与MES-SA/Dx5对阿霉素的敏感性评价
将处于对数生长期的MES-SA细胞和MES-SA/Dx5细胞制成1×105mL-1悬液，接种于96孔培养板内，每孔100μl.该96孔培养板置于体积分数为0.05的CO2饱和湿度的培养箱内37℃培养4h.然后该96孔培养板孔加入含有阿霉素的培养液，每孔25μl，阿霉素以2倍稀释的方法由高到低设置9种浓度的测定液(起始浓度为10μmol/L)，不含阿霉素仅含培养液的孔作对照。阿霉素的每个浓度或空白培养液均重复3个平行孔(n＝3)，另设3个只含同量培养液的无细胞空白孔。培养48h后用MTT法检测MES-SA细胞株和MES-SA/Dx5细胞株对阿霉素的敏感性。按照公式“相对生存率＝(D含药-D空白)/(D对照-D空白)×100％”计算阿霉素在各种浓度下细胞的相对生存率，根据细胞相对生存率-阿霉素浓度绘制细胞生长曲线，并利用该生长曲线求得半数抑制率(IC50)。
3)结果
阿霉素对MES-SA细胞的IC50＝3.47×10-7μmol/L
阿霉素对MES-SA/Dx5细胞的DxIC50＝1.55×10-6μmol/L
耐药倍数＝DxIC50/IC50＝4.47
试验例2 本发明化合物(1-14)逆转MES-SA/Dx5对阿霉素的耐药性试验
制备浓度为1μmol/L本发明化合物(1-14)的培养液及制备2倍稀释的7个浓度的阿霉素培养液(阿霉素起始浓度为10μmol/L)。
将处于对数生长期的MES-SA/Dx5细胞制成1×105mL-1悬液，接种于96孔培养板内，每孔100μl.该96孔培养板置于体积分数为0.05的CO2饱和湿度的培养箱内37℃培养4h.然后向该96孔培养板每孔加入25μl阿霉素培养液，培养4h.再往96孔培养板的孔中加入化合物1-14的培养液。各个孔均重复3次(n＝3)。培养48h后用MTT法检测MES-SA/Dx5细胞对阿霉素的敏感性。同时设不含化合物1-14仅含培养液的对照孔和只含同量培养液无细胞的空白孔。各个孔均重复3次(n＝3)。按照公式“相对生存率＝(D含药-D空白)/(D对照-D空白)×100％”计算有1μmol/L化合物1-14存在时，在不同浓度的阿霉素培养液中MES-SA/Dx5细胞的相对生存率，根据细胞相对生存率和阿霉素的浓度绘制细胞生长曲线，利用该生长曲线求得半数抑制率(DxIC50)。按照公式“耐药倍数＝DxIC50/IC50”计算在1μmol/L化合物1-14存在时MES-SA/Dx5细胞对阿霉素的耐药倍数。把化合物1-14存在时MES-SA/Dx5细胞对阿霉素的耐药倍数和试验例1求得的DxIC50＝4.47的商定义为逆转倍数。结果见表1。
表1-14(1μmol/L)存在下阿霉素对MES-SA/Dx5的DxIC50
  化合物   DxIC50(μmol/L)   耐药倍数   逆转倍数
  1   1.55×10-6   4.47   1.00
  2   1.55×10-6   4.47   1.00
  3   3.28×10-7   0.95   4.70
  4   1.03×10-6   2.99   1.49
  5   1.35×10-6   3.89   1.15
  6   4.62×10-7   1.33   3.36
  7   1.55×10-6   4.47   1.00
  8   9.82×10-7   2.83   1.58
  9   3.59×10-7   1.03   4.34
  10   7.68×10-7   2.21   2.02
  11   1.27×10-6   3.66   1.22
  12   9.41×10-7   2.73   1.64
  13   1.55×10-6   4.47   1.00
  14   1.55×10-6   4.47   1.00
从表中的数据可以看到，在1μmol/L化合物1-14存在时MES-SA/Dx5细胞对阿霉素的耐药倍数大都下降，尤其是在1μmol/L化合物1，6，8-10和12存在时MES-SA/Dx5细胞对阿霉素的耐药性发生逆转。可见，本发明的化合物为克服肿瘤耐药提供了出路。

Claims (7)

1. 逆转肿瘤细胞耐药性的杂环化合物，为通式(I)所示的结构：
Figure A2007100636760002C1
其中，R1选自CH2CH(CH3)2、CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH3、H、CH2C6H5、CH2C6H4-OH-p、吲哚-5-基-CH2、CH2CO2Bzl、CH2CH2CO2Bzl、CH2OBzl、CH2CH2CH2CH2NHCBz、CH2CONH2或CH2CH2CONH2
2. 一种制备权利要求1杂环化合物的方法，包括：
(1)按现有技术方法制备咔啉羧酸；
(2)将咔啉羧酸的仲胺基用保护基保护后与L-氨基酸苄酯偶联生成N位保护的咔啉酰-L-氨基酸苄酯；
(3)将N位保护基保护的咔啉酰-L-氨基酸苄酯脱去保护基后在三乙胺催化下在甲醇中与丙酮缩合，即得。
3. 按照权利要求2的方法，其特征在于，步骤(1)中咔啉羧酸按照以下方法制备：L-色氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成咔啉羧酸。
4. 按照权利要求2的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的保护基为Boc。
5. 按照权利要求2的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的L-氨基酸苄酯选自L-异亮氨酸苄酯、L-缬氨酸苄酯、L-亮氨酸苄酯、L-丙氨酸苄酯、L-甘氨酸苄酯、L-苯丙氨酸苄酯、L-酪氨酸苄酯、L-色氨酸苄酯、L-天冬氨酸二苄酯、L-谷氨酸二苄酯、L-丝氨酸(苄醚)苄酯、L-ε-苄氧羰基-赖氨酸苄酯、L-天冬酰胺苄酯或L-谷氨酰胺苄酯。
6. 按照权利要求2的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的脱去保护基反应在以下条件下进行：将N位用保护基保护的咔啉酰-L-氨基酸苄酯用4N的氯化氢乙酸乙酯脱去保护基。
7. 权利要求1的杂环化合物在制备肿瘤耐药逆转剂中的用途。
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