CN109071405A - 使用治疗有效量的二羧酸化合物预防、治疗和逆转疾病 - Google Patents

使用治疗有效量的二羧酸化合物预防、治疗和逆转疾病 Download PDF

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Abstract

本发明的各种实施方式涉及用于治疗疾病的药物组合物和方法。这些实施方式的组合物包括含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物。各种实施方式的方法包括向需要治疗的患者给药有效量的任何这些药物组合物。

Description

使用治疗有效量的二羧酸化合物预防、治疗和逆转疾病
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年3月4日提交的美国临时申请No.62/303,960的优先权，其通过引用并入本文。
发明内容
在一些实施方式中，治疗疾病的方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物。在一些实施方式中，药物组合物包括治疗有效量的二羧酸化合物、二羧酸的烷基酯、式I至X的化合物和药学上可接受的赋形剂。本发明的各种实施方式涉及含有吸电子基团的二羧酸化合物，并且在一些实施方式中，这种化合物可以还含有与吸电子基团相关的烯烃。本发明的各种实施方式涉及含有吸电子基团的二羧酸化合物的烷基酯，并且在一些实施方式中，这种化合物可以还含有与吸电子基团相关的烯烃。本发明的各种实施方式涉及式I至X的化合物。
具体实施方式
本发明不限于所述的特定过程、组合物或方法，因为它们可以变化。本说明书中使用的术语仅用于描述特定版本或实施方式的目的，并且不旨在限制本发明的范围。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。本文提及的所有出版物的全部内容通过引用并入。本文中的任何内容均不得解释为承认本发明无权凭借在先发明而先于此类公开。
在本说明书中使用的术语“烷基”表示1至24个碳原子的支链或非支链饱和烃基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等等。“低级烷基”基团是含有从一至六个碳原子的烷基基团。
“烯基基团”是2至24个碳原子的支链或非支链烃基团，并且结构式含有至少一个碳-碳双键。
这里使用的短语“炔基基团”是指2至24个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的支链或非支链烃基团。
如本文所用，“芳基”是指单环或多环芳香基团，优选单环或双环芳香基团，例如苯基或萘基。除非另有说明，否则芳基基团可以是未取代的或被独立地选自例如卤代、烷基、烯基、OCF3、NO2、CN、NC、OH、烷氧基、氨基、CO2H、CO2烷基、芳基和杂芳基的一个或多个，并且特别是一个至四个基团取代的。示例性的芳基基团包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、氯苯基、甲苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基和2,4-甲氧基氯苯基。
术语“卤素”和“卤代”是指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)和硫(S)。
术语“羟烷基”是指具有指定碳原子数的烷基基团，其中一个或多个烷基基团的氢原子被-OH基团替换。羟烷基基团的实例包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH及其支链形式。
术语“卤代烷基”是指-(C1-C8)烷基基团，其中C1-C8烷基基团中的一个或多个氢原子被卤素原子替换，该卤素原子可以相同或不同。卤代烷基基团的实例包括但不限于二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、五氯乙基和1,1,1-三氟-2-溴-2-氯乙基。
术语“胺或氨基”是指-NRPRq基团，其中Rp和Rq各自独立地指氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基和(C1-C6)羟烷基基团。
术语“氧代”是指连接到饱和或不饱和(C3-C8)环或(C1-C8)无环部分的＝O原子。该＝O原子可以连接到碳、硫和氮原子上，该碳、硫和氮原子是环或无环部分的一部分。
术语“杂环”是指单环、双环、三环或多环体系，其为不饱和的或芳香族的并且其含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中氮和硫杂原子任选地被氧化并且氮杂原子任选地被季铵化，包括双环和三环环系。杂环可以经由任何杂原子或碳原子连接。杂环包括如上文定义的杂芳基。杂环的代表性实例包括但不限于苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、异吲哚基、吲唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、嘌呤基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基和喹唑啉基。杂环基团可以是未取代的或任选地被一个或多个取代基取代的。
“杂环烷基”表示含有一个或两个饱和或不饱和环并且在环中含有至少一个氮、氧或硫原子的单环或双环环系。术语“环烷基”是指含有一个或两个饱和或不饱和环的单环或双环环系。
术语“卤代烷基”是指C1-C8烷基基团，其中C1-C8烷基基团中的一个或多个氢原子被卤素原子替换，该卤素原子可以相同或不同。卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、五氯乙基和1,1,1-三氟-2-溴-2-氯乙基。
这里使用的术语“杂芳基”是指含有一个或两个芳环并且在芳环中含有至少一个氮、氧或硫原子的单环或双环环系。除非另有说明，否则杂芳基基团可以是未取代的或被选自例如卤代、烷基、烯基、OCF3、NO2、CN、NC、OH、烷氧基、氨基、CO2H、CO2烷基、芳基和杂芳基的一个或多个，并且优选地一至四个取代基取代的。杂芳基基团的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡啶基、噁唑基、喹啉基、苯硫基、异喹啉基、吲哚基、三嗪基、三唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。
术语“衍生物”是指衍生自类似化合物的化合物，或者即使一个或多个原子被另一个原子或原子基团替换，也可想而知由另一化合物产生的化合物。
术语“生物样品”是指组织、细胞、细胞提取物、匀浆组织提取物、在合适的生理学上可接受的载体中一种或多种酶的混合物，诸如包括但不限于羟基脱氢酶和环氧酶的混合物。
本发明的化合物可以以各种同分异构形式存在，包括构型、几何和构象异构体，以及以各种互变异构形式存在，特别是氢原子连接点不同的那些。术语“异构体”旨在涵盖本发明化合物的所有同分异构形式，包括化合物的互变异构形式。
这里描述的某些化合物可具有不对称中心，并且因此以不同的对映体和非对映体的形式存在。本发明的化合物可以是以光学异构体或非对映体的形式。因此，本发明涵盖其光学异构体、非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)形式的化合物。本发明的化合物的光学异构体可通过已知技术获得，诸如不对称合成、手性色谱、模拟移动床技术或通过使用光学活性拆分剂经由立体异构体的化学分离。除非另有说明，否则“立体异构体”意为化合物的一种立体异构体，其基本上不含该化合物的其他立体异构体。因此，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含该化合物的相反对映体。具有两个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含该化合物的其它非对映体。典型的立体异构纯化合物包含大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约20％重量的该化合物的其他立体异构体，例如大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约10％重量的该化合物的其他立体异构体，或大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约5％重量的该化合物的其他立体异构体，或大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。
术语“前药”表示可在生理条件下体外或体内水解、氧化或以其他方式反应，以提供活性化合物特别是本发明的化合物的化合物衍生物。前药的实例包括但不限于本发明化合物的衍生物和代谢物，其包括可生物水解的基团，诸如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸盐、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸盐类似物(例如，单磷酸盐、二磷酸盐或三磷酸盐)。例如，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。通过酯化分子上存在的任何羧酸部分容易形成羧酸酯。前药通常可以使用众所周知的方法制备，诸如由BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUGDISCOVERY第6版(Wiley，2001)和DESIGN AND APPLICATION OF PRODRUGS(HarwoodAcademic Publishers Gmbh，1985)所描述的那些。
除非上下文另有明确规定，否则如本文和所附权利要求中所使用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数引用。因此，例如，引用“细胞”是对一个或多个细胞及本领域技术人员已知的等同物的引用，等等。
如本文所用，术语“约”意为用正被使用的数加或减该数数值的10％。因此，约100mg意指在90mg-110mg的范围内。
当与治疗剂共同使用时，“给药”意为向患者给药治疗剂，据此该治疗剂积极地影响靶组织。因此，当与本文所述的化合物共同使用时，如本文所用，术语“给药”可以包括但不限于通过例如静脉注射向受试者全身性地提供本文所述的化合物，据此该治疗剂到达靶组织。“给药”组合物可以通过例如注射、口服给药、局部给药或通过这些方法与其他已知技术的联用来实现。给药可以是自身给药，其中向需要这种治疗的受试者给药治疗剂，或者可以由医学或其他健康护理专业人员或需要这种治疗的受试者的看护人进行给药。
如本文所用的术语“动物”、“患者”或“受试者”包括但不限于人类和非人类脊椎动物，诸如野生的、驯养的和农场动物。
术语“改善”用于表达本发明改变供药、施药或给药组织的特性和/或物理属性。术语“改善”还可以与疾病状态共同使用，使得当疾病状态“改善”时，与疾病状态相关的症状或物理特性被削弱、降低或消除。
术语“抑制”包括给药本发明的化合物以预防症状的发作、缓解症状或消除疾病、病症、疾患或其一个或多个症状。
至于“药学上可接受的”，其意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
如本文所用，术语“治疗剂”意指用于阻止、对抗、减轻、改善、预防、抑制、阻断或逆转患者的有害的病症、疾病或症状的药剂，如具体实施方式所示。在某种程度上，本发明的实施方式涉及实体器官纤维化、炎性疾病、心血管疾病、肾脏疾病、肾衰竭、缺血性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、慢性肾损伤(CKI)、慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病肾病、肾脏纤维化、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝病、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、过敏性呼吸道疾病、肥胖、抗脂肪形成性疾病、II型糖尿病、镰状细胞疾病、镰状细胞危象、特发性肺纤维化(IPF)、炎性胃肠疾病、结肠炎、炎症性肠病、神经退行性疾病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、代谢综合征，神经病、腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease)和线粒体相关疾病。
组合物的“治疗有效量”或“有效量”是为了达到所需效果，即为了阻止、对抗、减轻、改善、预防、抑制、阻断或逆转患者的有害的病症、疾病或症状而计算出的预定量，如具体实施方式所示。例如，“治疗方法”实施方式中所列举的“治疗有效量”是为了达到所需治疗效果，即为了阻止、对抗、减轻、或改善有害的病症、疾病或症状而计算出的预定量。例如，“预防方法”实施方式中所列举的“治疗有效量”是为了达到所需治疗效果，即在其发生之前预防或抑制或阻断有害的病症、疾病或症状而计算出的预定量。在某种程度上，本发明的实施方式涉及实体器官纤维化、炎性疾病、心血管疾病、肾脏疾病、肾衰竭、缺血性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、慢性肾损伤(CKI)、慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病肾病、肾脏纤维化、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝病、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、过敏性呼吸道疾病、肥胖、抗脂肪形成性疾病、II型糖尿病、镰状细胞疾病、镰状细胞危象、特发性肺纤维化(IPF)、炎性胃肠疾病、结肠炎、炎症性肠病、神经退行性疾病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、代谢综合征、神经病、腓骨肌萎缩症和线粒体相关疾病。本方法所考虑的活性包括医学治疗性和/或预防性治疗两者，视情况而定。当然，根据本发明给药化合物以获得治疗性和/或预防性效果的具体剂量将由围绕病例的特定情况，包括例如给药的化合物、给药途径和正在治疗的病症来确定。然而，应当理解的是，给药的有效量将由医师根据相关情况，包括待治疗的病症、待给药的化合物的选择和所选择的给药途径来确定，并且因此，本文包括的剂量范围不旨在以任何方式限制本发明的范围。本发明化合物的治疗有效量通常是，当以生理学上可耐受的赋形剂组合物给药时，足以在组织中达到有效的全身浓度或局部浓度的量。
本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”、“治疗(treating)”、“减轻”、“改善”或“促进”是指治疗性治疗和预防性或预防措施两者，其目的是预防或减缓(减轻)非期望的生理病症、疾患或疾病，或获得有益的或期望的临床结果。对于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓和病症、疾患或疾病的症状；削弱病症、疾患或疾病的程度；稳定(即不恶化)病症、疾患或疾病的状态；维持病症、疾患或疾病；延迟病症、疾患或疾病的发作或减缓病症、疾患或疾病的进展；和缓解(无论部分的还是全部的)，无论可检测的还是不可检测的，或者改进或改善病症、疾患或疾病。减轻或促进包括引起临床上显着的响应而没有超标的副作用。
一般而言，术语“组织”是指联合在一起执行特定功能的同样特化细胞的任何聚集。
本发明的各种实施方式涉及含有吸电子基团的二羧酸化合物，并且在一些实施方式中，这种化合物可以还含有与吸电子基团相关的烯烃。本发明的各种实施方式涉及含有吸电子基团的二羧酸化合物的烷基酯，并且在一些实施方式中，这种化合物可以还含有与吸电子基团相关的烯烃。本发明的各种实施方式涉及式I至X的化合物。另外的实施方式涉及含有这些化合物的药物组合物和通过给药这些化合物用于治疗各种疾病的方法。
各种实施方式的化合物可以具有通式I或II：
其中X是吸电子基团，每个可以单独地是单键或双键，并且每个m和n独立地是1至10的整数。在具体实施方式中，式I和II中描绘的至少一个是双键。在一些实施方式中，式I和II中描绘的两者均可以是单键，并且在其他实施方式中，式I和II中描绘的两者均可以是双键。在其他实施方式中，化合物可以具有通式III和IV：
其中X是吸电子基团，并且每个m和n独立地是1至10的整数。
其它实施方式涉及含有吸电子基团的二羧酸化合物的烷基酯，诸如例如通式V和VI的化合物：
其中X是吸电子基团，每个Y和Z单独地是氢或C1至C10烷基，每个单独地是单或双键，并且每个m和n独立地不存在或者是1至10的整数。在具体实施方式中，式V和VI中描绘的至少一个是双键。在一些实施方式中，式V和VI中描绘的两者均可以是单键，并且在其他实施方式中，式V和VI中描绘的两者均可以是双键。在一些实施方式中，含有吸电子基团的二羧酸化合物的烷基酯可以是式VII和VIII的化合物：
其中X是吸电子基团，每个Y和Z单独地是氢或C1至C10烷基，并且每个m和n独立地是1至10的整数。在某些实施方式中，上文所示的式V、VI、VII和VIII的化合物的每个Y和Z可以是甲基(C1烷基)或乙基(C2烷基)。
在上文所示的式I-VIII的每个化合物中，除了式III、IV、VII和VIII中描绘的或者任选地呈现为由式I、II、V和VI的所示双键之外，由m和n产生的亚烷基也可以包括碳-碳双键。例如，一些实施方式的化合物可以具有式IX和X：
其中X是吸电子基团，每个Y和Z单独地是氢或C1至C10烷基，并且每个p和t独立地是1至10的整数，每个s不存在或者是1至10的整数，并且每个r是1至5的整数。在某些实施方式中，上文所示的式IX和X的化合物的每个Y和Z可以是甲基(C1烷基)或乙基(C2烷基)。
本发明另外的实施方式涉及含有吸电子基团的二羧酸化合物，其还含有与式I、III、V、VII和IX的吸电子基团相关的至少一种烯烃，其中与吸电子基团相关的至少一种烯烃通过迈克尔加成反应(Michael addition reaction)的方法减少了亲核试剂“A”的引入，产生式IA、IIIA、VA、VB、VIIA和IXA的化合物。
其中X是吸电子基团，A是亲核试剂，每个Y和Z单独地是氢或C1至C10烷基，并且每个m、n、p和t独立地是1至10的整数，每个s不存在或者是1至10的整数，并且每个r是1至5的整数。在某些实施方式中，每个Y和Z可以是甲基(C1烷基)或乙基(C2烷基)。
可以设想式IA、IIIA、VA、VB、VIIA和IXA的化合物可用作式I、III、V、VII和IX的化合物的前药或作为活性治疗性药剂本身。如果用作前药，可以设想式IA、IIIA、VA、VB、VIIA和IXA的化合物在向有需要的患者给药后将在体内代谢，以提供治疗有效量的根据式I、III、V、VIII和IX的活性药剂。
术语“亲核试剂”在本领域中是公认的，并且表示将电子对给予亲电试剂以形成与反应相关的化学键的化学物质。具有自由电子对或至少一个π键的所有分子或离子可充当亲电子试剂。亲核试剂，即A，可包括但不限于烯醇、氢氧根离子、醇、醇盐阴离子、过氧化氢、羧酸根阴离子、硫化氢、硫醇、硫醇盐阴离子、硫代羧酸的阴离子、二硫代碳酸根阴离子、氨、叠氮化物、胺类和腈类。
术语“吸电子基团”在本领域中是公认的，并且表示取代基从相邻原子吸引价电子的趋势，即取代基相对于相邻原子是带负电的。哈米特西格玛(Hammett sigma)(σ)常数给出了吸电子能力水平的量化(参见，例如，J.March,Advanced Organic Chemistry,McGrawHill Book Company,New York,(1977版)pp.251-259)。哈米特常数(Hammett constant)值通常对于给电子基团是负的并且对于吸电子基团是正的。例如，对位取代的NH2(σ[P])的哈米特常数为约-0.7，并且硝基基团的σ[P]为约0.8。吸电子基团可包括但不限于醛(-COH)酰基(-COR)、羰基(-CO)、羧基(-COOH)、酯(-COOR)、卤化物(-Cl，-F，-Br等)、氟甲基(-CFn)、氰基(-CN)、磺酰基(-SOn)、砜(-SO2R)、磺酸基(-SO3H)、1°，2°和3°铵基(-NR3+)和硝基(-NO2)。在一些实施方式中，吸电子基团可以是具有至少约0.2的σ的强吸电子基团，并且在某些实施方式中，吸电子基团可以形成偶极子。例如，在具体实施方式中，吸电子基团可以是硝基、铵基或磺酰基。
一些实施方式涉及含有上文所述化合物，包括含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸化合物的烷基酯和式I至X的化合物的药物组合物。这种药物组合物可包括含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯、式I至X的化合物或化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合。
上文所述的含有吸电子基团的二羧酸化合物，含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯和式I至X的化合物可以被制备成药学上可接受的制剂。本文所用的术语“药学上可接受的”意指该化合物适合用于药物产品中。例如，药学上可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括但不限于合适的碱金属盐、碱土金属盐和其他生理上可接受的金属离子。示例性离子包括在其通常化合价的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季铵阳离子，部分地包括三甲胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲葡糖胺)和普鲁卡因。示例性的药学上可接受的酸包括但不限于盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲基磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富马酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等等。
本发明的含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐的同分异构和互变异构形式也涵盖在本发明中。示例性的药学上可接受的盐由甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(帕莫酸)、甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸、.β.-羟基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸制备。
与本发明的含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物一起使用的合适的药学上可接受的碱加成盐包括金属离子盐和有机离子盐。示例性的金属离子盐包括但不限于适当的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其他生理上可接受的金属离子。这些盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的离子制成。优选的有机盐可以由叔胺和季铵盐，部分地包括三甲胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲葡糖胺)和普鲁卡因制成。所有上述盐可由本领域技术人员通过常规手段从本发明的相应化合物制备。
在上文所述的各种实施方式中，含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物的治疗有效量可以在下限量和上限量的范围内作为日剂量或单次剂量。在一些实施方式中，下限量为约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg或约900mg。在一些实施方式中，上限量为约1,000mg、约975mg、约950mg、约900mg、约875mg、约850mg、约825mg、约800mg、约775mg、约750mg、约725mg、约700mg、约675mg、约650mg、约625mg、约600mg、约575mg、约550mg、约525mg、约500mg、约475mg、450mg、约425mg、约400mg、约375mg、约350mg、约325mg、约300mg、约275mg、约250mg、约225mg、约200mg、约175mg、约150mg、约125mg、约100mg、约75mg或约50mg。
在一些实施方式中，日剂量可以是先前公开的范围的上限和下限之间的任何范围。在一些实施方式中，日剂量可以为约25mg至小于约1,000mg、约25mg至约1,000mg、约50mg至约975mg、约75mg至约950mg、约100mg至约925mg、约125mg至约900mg、约150mg至约875mg、约175mg至约850mg、约200mg至约825mg、约225mg至约800mg、约250mg至约775mg、约275mg至约750mg、约300mg至约725mg、约325至约700mg、约350mg至约675mg、约375mg至约650mg、约400mg至约625mg或约425mg至约600mg。在一些实施方式中，日剂量范围的下限可选自25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg。在一些实施方式中，日剂量范围的上限可选自1,000mg、975mg、950mg、925mg、900mg、875mg、850mg、825mg、800mg、775mg、750mg、825mg、800mg、775mg、750mg、725mg、700mg、675mg、650mg、625mg、600mg、575mg、550mg、525mg、475mg、450mg、425mg、400mg、375mg、350mg、325mg、300mg或275mg。
在一些实施方式中，如上文所述的日剂量可以每天给药一次。在一些实施方式中，如上文所述的日剂量可以每天等量给药两次。在一些实施方式中，如上文所述的日剂量可以每天等量给药三次。在一些实施方式中，如上文所述的日剂量可以每天等量给药四次。
在一些实施方式中，含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物的治疗有效量是作为单次剂量，其每天给药一次或每天给药多次。例如，上文提及的单次剂量可以作为单次剂量每天两次、每天三次或每天四次给药。
但在其他实施方式中，含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物的治疗有效量可随治疗进展而变化。例如，当治疗通过给药周期进行时，日剂量(或剂量方案)可以增加或减少，或者日剂量可以在整个给药期间增加或减少。
另外的实施方式涉及通过给药上文所述的化合物来治疗疾病的方法，该化合物包括含有吸电子基团的二羧酸化合物，含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯，或式I至X的化合物。在一些实施方式中，上文所述的化合物可以作为如上文所述的药物组合物给药。
尽管本发明的各种化合物可用于治疗许多疾病状态，但在某些实施方式中，待治疗的疾病可以是实体器官纤维化、炎性疾病、心血管疾病、肾脏疾病、肾衰竭、缺血性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、慢性肾损伤(CKI)、慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病肾病、肾脏纤维化、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝病、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、过敏性呼吸道疾病、肥胖、抗脂肪形成性疾病、II型糖尿病、镰状细胞疾病、镰状细胞危象、特发性肺纤维化(IPF)、炎性胃肠疾病、结肠炎、炎症性肠病、神经退行性疾病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、代谢综合征、神经病、腓骨肌萎缩症和线粒体相关疾病。
本发明的含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物可以以任何常规方式通过任何途径给药，只要它们在其中是活性的。给药可以是全身的或局部的。例如，给药可以是但不限于肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、透皮、口服、口腔或眼部途径或鼻内、阴道内、通过吸入、通过积存注射或通过植入。在某些实施方式中，给药可以是肠胃外的或静脉内的，所有给药均存在或不存在有利于延长的全身性吸收、组织半衰期和细胞内传递的稳定添加剂。因此，用于本发明化合物(单独或与其它药物联用)的给药模式可以是可注射的(包括短效、积存、植入和颗粒形式的皮下或肌内注射)。在一些实施方式中，包括含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物的可注射制剂可以积存到损伤或炎症部位，诸如，例如，由于关节镜检查、血管成形术、支架置入、绕道手术(心脏搭桥手术)等的手术切口部位或炎症部位。
在某些其他实施方式中，本发明的化合物可以作为直接施用于需要治疗的区域的药膏或洗剂而局部施用。例如，在一些实施方式中，可以制备包括本发明的含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物的洗剂或药膏，并将其施用于烧伤、放射性烧伤、皮肤疾患部位、水肿、关节炎关节等等。
本发明的各种实施方式还涉及给药含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物的方法。具体的给药模式可以变化并且可以取决于适应症。临床医生可以根据临床医生已知的方法调整或加减选定的具体的给药途径和剂量方案，以获得最佳的临床响应。待给药的化合物的量是治疗上有效的量。待给药的剂量将取决于被治疗的受试者的特性，例如，所治疗的具体动物、年龄、体重、健康状况、同步治疗的类型(如果有的话)和治疗频率，并且可以由本领域技术人员(例如，由临床医生)容易地确定。本领域技术人员将理解，可以在例如Goodman&Goldman的The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第九版(1996)，附录II，pp.1707-1711或Goodman&Goldman的ThePharmacological Basis of Therapeutics，第十版(2001)，附录II，pp.475-493的指导下确定剂量，二者的全部内容通过引用并入本文。关于常规的异戊烯化酶抑制剂，可以从例如如J.E.Karp等人，Blood，97(11):3361-3369(2001)和A.A.Adjei等人，Cancer Research，60:1871-1877(2000)所描述的本领域公认的剂量的量获得指导，其全部内容通过引用并入本文。
另外的实施方式涉及药物组合物，该药物组合物含有可用于治疗上文提及的疾病的含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物。在某些实施方式中，此类药物组合物可含有有效量的含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在一些实施方式中，药物组合物包括足够量的含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物，以提供约5mg至小于约450mg、约10mg至约450mg、约25mg至小于450mg、约25mg至约425mg、约25mg至约400mg、约25mg至约375mg、约25mg至约350mg、约25mg至约325mg、约25mg至约300mg、约25mg至约275mg、约25mg至约250mg、约25mg至约225mg、约25mg至约200mg、约25mg至约175mg或约25mg至约150mg。在一些实施方式中，日剂量可为从约50mg至约450mg、约75mg至约450mg、约100mg至约450mg、约150mg至约450mg、约175mg至约450mg、约200mg至约450mg、约225mg至约450mg、约250mg至约450mg或约275mg至约450mg。
含有上述本发明的含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物和合适的载体的药物制剂可以是各种形式，包括但不限于固体、溶液、粉末、流体乳剂、流体混悬剂、半固体和干粉。本领域还已知的是，活性成分可与药学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、表面活性剂、疏水载体、水溶性载体、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、保湿剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂等等一起包含在此类制剂中。给药的手段和方法是本领域已知的，并且技术人员可以参考各种药理学参考文献用于指导。例如，可以查阅Modern Pharmaceutics，Banker&Rhodes，Marcel Dekker，Inc.(1979)；和Goodman&Oilman的The Pharmaceutical Basis of Therapeutics，第6版，MacMillanPublishing Co.，New York(1980)，二者的全部内容通过引用并入本文。
可以将本发明的含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物配制成通过注射，例如通过快速浓注(弹丸注射)或连续输注用于肠胃外或静脉内给药。用于注射的制剂可以与添加的防腐剂一起以单位剂型呈现，例如在安瓿中或多剂量容器中。该组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，并且可以含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
可以使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据已知技术配制可注射制备剂，例如无菌注射水性或油性混悬剂。无菌注射制备剂还可以是在无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如，如在1,3-丁二醇中的溶液剂。可采用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸稀释剂诸如油酸可用于注射剂的制备。可用于本发明实施方式的额外的脂肪酸稀释剂包括，例如，硬脂酸、金属硬脂酸盐、硬脂酰富马酸钠、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、山嵛酸甘油酯、矿物油、植物油、石蜡、亮氨酸、二氧化硅、硅酸、滑石、丙二醇脂肪酸酯、聚乙氧基蓖麻油、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亚烷基二醇、聚氧乙烯-甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙氧基甾醇、聚乙氧基蓖麻油、聚乙氧基植物油等等中的一种或多种。在一些实施方式中，脂肪酸稀释剂可以是脂肪酸的混合物。在一些实施方式中，脂肪酸可以是脂肪酸酯、脂肪酸的糖酯、脂肪酸的甘油酯或乙氧基脂肪酸酯，并且在其他实施方式中，脂肪酸稀释剂可以是脂肪醇，诸如，例如，硬脂醇、月桂醇、棕榈醇、棕榈醇酸、鲸蜡醇、辛醇、辛酰醇、油醇、亚麻醇、花生四烯酸醇、山嵛醇、异山嵛醇、鲨油醇、鲛肝醇和亚油醇等等及其混合物。
本发明的其他实施方式包括将如上文所述制备的含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物配制成用于口服给药的固体剂型，包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类实施方式中，活性化合物可以与一种或多种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如在正常的实践中，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂之外的额外的物质，例如润滑剂诸如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂，并且此外可以用肠溶衣制备。
固体剂型的含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物的制备可以变化。例如，在一种实施方式中，含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物的液体或明胶制剂可通过将含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物与一种或多种脂肪酸稀释剂(诸如上文所述的那些)合并并且在液体混合物中添加增稠剂以形成明胶来制备。然后可将明胶包封在单位剂型中以形成胶囊。在另一示例性实施方式中，如上文所述的制备的含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物的油性制备剂可以冻干以形成固体，该固体可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂混合以形成片剂，而在又一实施方式中，含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物的油性制备剂可以结晶以形成固体，其可以与药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂合并以形成片剂。
可用于口服给药含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物的其它实施方式包括液体剂型。在此类实施方式中，液体剂量可包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂，其含有本领域常用的惰性稀释剂，诸如水。此类组合物还可包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂，以及甜味剂、调味剂和芳香剂。
在其它实施方式中，本发明的含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物可以配制成积存型制备剂。这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射给药。积存注射可以以约1至约6个月或更长的间隔给药。因此，例如，化合物可以用合适的聚合物或疏水材料(例如，作为可接受油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或配制成微溶性衍生物，例如配制成微溶性盐。
用于可注射制剂的其他合适的稀释剂包括但不限于下文描述的那些：
植物油：如本文所用，术语“植物油”是指由植物油的乙氧基化形成的化合物或化合物的混合物，其中至少一条聚乙二醇链与植物油共价结合。在一些实施方式中，脂肪酸具有约十二个碳至约十八个碳之间。在一些实施方式中，乙氧基化的量可以从约2至约200、约5至100、约10至约80、约20至约60或约12至约18个乙二醇重复单元变化。植物油可以是氢化的或未氢化的。合适的植物油包括但不限于蓖麻油、氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油、橄榄油、向日葵油、红花油、大豆油、苯甲酸苄酯、芝麻油、棉籽油和棕榈油。其他合适的植物油包括可商购的合成油，诸如但不限于MiglyolTM 810和812(可从瑞典的Dynamit NobelChemicals购得)、NeobeeTM M5(可从Drew Chemical Corp.购得)、AlofineTM(可从JarchemIndustries购得)、LubritabTM系列(可从JRS Pharma购得)、SterotexTM(可从Abitec Corp.购得)、SoftisanTM 154(可从Sasol购得)、CroduretTM(可从Croda购得)、FancolTM(可从Fanning Corp.购得)、CutinaTM HR(可从Cognis购得)、SimulsolTM(可从CJ Petrow购得)、EmConTM CO(可从Amisol Co.购得)、LipvolTM CO、SES和HS-K(可从Lipo购得)和SterotexTMHM(可从Abitec Corp.购得)。其他合适的植物油，包括芝麻油、蓖麻油、玉米油和棉籽油，包括在R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of Pharmaceutical Excipients，(2006)，第5版中列出的那些，其全部内容通过引用并入本文。合适的聚乙氧基植物油包括但不限于CremaphorTM EL或RH系列(可从BASF购得)、EmulphorTM EL-719(可从Stepan products购得)和EmulphorTM EL-620P(可从GAF购得)。
矿物油：如本文所用，术语“矿物油”是指未精制和精制(轻质)矿物油两者。合适的矿物油包括但不限于AvatechTM等级(可从Avatar Corp.购得)、DrakeolTM等级(可从Penreco购得)、SiriusTM等级(可从Shell购得)和CitationTM等级(可从Avater Corp.购得)。
蓖麻油：如本文所用，术语“蓖麻油”是指由蓖麻油的乙氧基化形成的化合物，其中至少一条聚乙二醇链与蓖麻油共价结合。蓖麻油可以是氢化的或未氢化的。对于聚乙氧基蓖麻油的同义词包括但不限于聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)、氢化聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯醚芝麻油(mcrogolglyceroli ricinoleas)、聚乙二醇羟基硬脂酸(macrogolglyceroli hydroxystearas)、聚氧乙烯35蓖麻油和聚氧乙烯40氢化蓖麻油。合适的聚乙氧基蓖麻油包括但不限于NikkolTM HCO系列(可从Nikko Chemicals Co.Ltd.购得)，诸如Nikkol HCO-30、HC-40、HC-50和HC-60(聚乙二醇-30氢化蓖麻油、聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚乙二醇-50氢化蓖麻油和聚乙二醇-60氢化蓖麻油，EmulphorTM EL-7 19(蓖麻油40摩尔-乙氧基化物，可从Stepan Products购得)，CremophoreTM系列(可从BASF购得)，其包括Cremophore RH40、RH60和EL35(分别为聚乙二醇-40氢化蓖麻油、聚乙二醇-60氢化蓖麻油和聚乙二醇-35氢化蓖麻油)，和RO和HRE系列(可从Cognis PharmaLine购得)。其它合适的聚氧乙烯蓖麻油衍生物包括在R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook ofPharmaceutical Excipients，(2006)，第5版中列出的那些，其全部内容通过引用并入本文。
甾醇：如本文所用，术语“甾醇”是指衍生自甾醇分子的乙氧基化的化合物或化合物的混合物。合适的聚乙氧基甾醇包括但不限于PEG-24胆甾醇醚，SolulanTM C-24(可从Amerchol购得)；PEG-30胆甾烷醇，NikkolTMDHC(可从Nikko购得)；植物甾醇，GENEROLTM系列(可从Henkel购得)；PEG-25植物甾醇，NikkolTM BPSH-25(可从Nikko购得)；PEG-5大豆甾醇，NikkolTM BPS-5(可从Nikko购得)；PEG-10大豆甾醇，NikkolTM BPS-10(可从Nikko购得)；PEG-20大豆甾醇，NikkolTM BPS-20(可从Nikko购得)；和PEG-30大豆甾醇，NikkolTM BPS-30(可从Nikko购得)。如本文所用，术语“PEG”是指聚乙二醇。
聚乙二醇：如本文所用，术语“聚乙二醇”或“PEG”是指含有式-O-CH2-CH2-的乙二醇单体单元的聚合物。合适的聚乙二醇可以在聚合物分子的每个末端具有游离羟基基团，或者可以具有一个或多个与低级烷基，例如甲基基团醚化的羟基基团。同样合适的是具有可酯化的羧基基团的聚乙二醇的衍生物。可用于本发明的聚乙二醇可以是任何链长或分子量的聚合物，并且可以包括支链。在一些实施方式中，聚乙二醇的平均分子量为约200至约9000。在一些实施方式中，聚乙二醇的平均分子量为约200至约5000。在一些实施方式中，聚乙二醇的平均分子量为约200至约900。在一些实施方式中，聚乙二醇的平均分子量为约400。合适的聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600和聚乙二醇-900。名称中的破折号后面的数字是指聚合物的平均分子量。在一些实施方式中，聚乙二醇是聚乙二醇-400。合适的聚乙二醇包括但不限于CarbowaxTM和CarbowaxTM Sentry系列(可从Dow购得)、LipoxolTM系列(可从Brenntag购得)、LutrolTM系列(可从BASF购得)和PluriolTM系列(可从BASF购得)。
丙二醇脂肪酸酯：如本文所用，术语“丙二醇脂肪酸酯”是指在丙二醇或聚丙二醇与脂肪酸之间形成的单醚或二酯，或其混合物。可用于衍生丙二醇脂肪醇醚的脂肪酸包括但不限于本文限定的那些。在一些实施方式中，单酯或二酯衍生自丙二醇。在一些实施方式中，单酯或二酯具有约1至约200个氧丙烯单元。在一些实施方式中，分子的聚丙二醇部分具有约2至约100个氧丙烯单元。在一些实施方式中，单酯或二酯具有约4至约50个氧丙烯单元。在一些实施方式中，单酯或二酯具有约4至约30个氧丙烯单元。合适的丙二醇脂肪酸酯包括但不限于丙二醇月桂酸酯：LauroglycolTMFCC和90(可从Gattefosse购得)；丙二醇辛酸盐：CapryolTM PGMC和90(可从Gatefosse购得)；和丙二醇二癸酰基癸酯(dicaprylocaprates)：LabrafacTM PG(可从Gatefosse购得)。
硬脂酰聚乙二醇甘油酯：硬脂酰聚乙二醇甘油酯是指主要由硬脂酸或由主要由硬脂酸衍生的化合物合成的聚乙二醇化甘油酯，尽管其他脂肪酸或衍生自其它脂肪酸的化合物也可用于合成。合适的硬脂酰聚乙二醇甘油酯包括但不限于50/13(可从Gattefosse购得)。
在一些实施方式中，稀释剂组分包含甘露醇、乳糖、蔗糖，、麦芽糖糊精、山梨糖醇、木糖醇，、粉状纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素，、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、磷酸钙、金属碳酸盐、金属氧化物或金属铝硅酸盐中的一种或多种。
用于固体和/或液体剂型的示例性赋形剂或载体包括但不限于：
山梨糖醇：合适的山梨糖醇包括但不限于PharmSorbidex E420(可从Cargill购得)、Liponic 70-NC和76-NC(可从Lipo Chemical购得)、Neosorb(可从Roquette购得)、Partech SI(可从Merck购得)和Sorbogem(可从SPI Polyols购得)。
淀粉，羟基乙酸淀粉钠和预胶化淀粉包括但不限于在R.C.Rowe和P.J.Shesky，Handbook of Pharmaceutical Excipients，(2006)，第5版中描述的那些，其全部内容通过引用并入本文。
崩解剂：崩解剂可包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交聚维酮、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、离子交换树脂、基于食品酸和碱性碳酸盐组分的泡腾体系、粘土、滑石、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、纤维素絮状物、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸钙、金属碳酸盐、碳酸氢钠、柠檬酸钙或磷酸钙中的一种或多种。
在一些实施方式中，如上文所述的治疗方案可以与第二治疗形式或第二药剂联用。本发明的其它实施方式包括将含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯或式I至X的化合物与其它活性成分诸如，例如，佐剂、蛋白酶抑制剂或其他可相容的药物或化合物联合给药，其中这种联合被认为在实现本文所述方法的预期效果方面是令人满意的或有利的。
在其它实施方式中，活化脂肪酸可以通过在亨利反应(Henry reaction)条件下将醛或酮化合物与硝基烷烃化合物偶联来制备，该醛或酮化合物额外地含有羧酸，被保护成酯A，而硝基烷化合物含有羧酸，被保护成酯B。通过与乙酸酐反应，将所得含羟基化合物C保护成乙酸酯D。皂化酯基团然后酸处理导致羟基基团脱水，以产生所需的α-硝基烯烃E。在迈克尔加成(Michael addition)条件下向α-硝基烯烃中加入过量的烷基硫醇，产生所需的活化脂肪酸F，如下面的方案1所示。
方案1
亨利反应(Henry reaction)和与亨利方法(Henry method)有关的方法的综述可以例如在Frederick A.Luzzio,F.A.“The Henry reaction:recent examples”Tetrahedron 2001，57，915-945中找到，其全部内容通过引用并入本文。亨利反应的已知变化也可用于制备活化脂肪酸，并且所有这些方法都体现在本文中。例如，在一些实施方式中，亨利反应的变化包括但不限于亨利反应的维蒂希样(Wittig-like)变化，亨利反应的荷马-沃兹沃思-埃蒙斯(Homer-Wadsworth-Emmons)变化，以及亨利反应的彼得森-烯化(Peterson-olefination)变化。在这些方法中，使用暂时包含在反应物中但不包含在产物中的基团辅助形成双键。例如，维蒂希反应(Wittig reaction)使用膦叶立德以帮助与羰基的缩合反应和在脱水反应中形成烯烃。荷马-沃兹沃思-埃蒙斯反应使用膦酸酯，以及彼得森烯化使用硅试剂用于缩合和脱水步骤。通过官能化试剂与羰基化合物的反应(包括维蒂希反应、罗默-维蒂希(Romer-Wittig)、荷马-沃兹沃思-埃蒙斯)的主要烯烃形成人名反应的综述可以在例如彼得森(Peterson)、约翰逊(Johnson)和朱莉娅反应(Julia reaction)中找到。Blakemore，P.R.“The modified Julia olefination:alkene synthesis via thecondensation of metallated heteroarylalkylsulfones with carbonyl compoundsJ.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2002，2563-2585，其全部内容通过引用并入本文。
亨利“硝基-羟醛”反应是硝基烷烃与含醛或酮羰基的化合物缩合形成具有新形成的β-羟基硝基烷基基团的硝基-羟醛产物。从硝基-羟醛产物脱水(失水)导致硝基烯烃的形成。进行硝基烷烃-羰基缩合反应以制得硝基-羟醛有许多方法，并且有许多方法用于脱水反应形成硝基烯烃。这些方法的实例可以在例如Woodcock，S.R.；Marwitz，A.J.V.Bruno，P.；Branchaud，B.P.“Synthesis of Nitrolipids.All Four Possible Diastereomers ofNitrooleic Acids:(E)-and(Z)-,9-and 10-Nitrooctadec-9-enoic Acids”OrganicLetters，2006，8，3931-3934中找到，其提供一种位置异构体(regioisomer)，并且通常是两种可能的烯烃顺式/反式或Z/E非对映体中的一种，具有高纯度并且通常具有高化学产率，其全部内容通过引用并入本文。
对映选择性亨利反应也是可能的并且可能需要使用一种或多种催化剂用于该反应，并且本发明的实施方式包括使用这些方法制备硝基烯烃的立体定向异构体。例如Boruwa，J.；Gogoi，N.；Saikia，P.P.；和Barua，N.C.“Catalytic Asymmetric HenryReaction”Tetrahedron:Asymmetry 2006，17，3315-3326描述了用于制备硝基烯烃的立体定向异构体的方法，其全部内容通过引用并入本文。
迈克尔反应或迈克尔加成是碳负离子或另一亲核试剂对α,β-不饱和羰基化合物的亲核加成。它属于更大类的共轭加成。这是用于温和形成碳-碳键最有用的方法之一。存在许多不对称变体。活化烯烃上的取代基，也称为迈克尔受体，通常是酮，使其成为烯酮；然而，取代基也可以是硝基基团。如由亚瑟迈克尔(Arthur Michael)最初定义的，该反应是酮或醛的烯醇化物在β碳处对α,β-不饱和羰基化合物的加成。由科勒(Kohler)提出的更新的定义是双稳定碳亲核试剂对α,β-不饱和羰基化合物的1,4-加成。亲核试剂的一些实例包括β-酮酯、丙二酸酯和β-氰基酯。所得产物含有非常有用的1,5-二氧化模式。迈克尔反应的经典实例是丙二酸二乙酯(迈克尔供体)与富马酸二乙酯(迈克尔受体)之间的反应、亚异丙基丙酮与丙二酸二乙酯之间的反应、丙二酸二乙酯与巴豆酸甲酯之间的反应、2-硝基丙烷与丙烯酸甲酯之间的反应、苯基氰基乙酸乙酯与丙烯腈之间的反应以及硝基丙烷与甲基乙烯基酮之间的反应。迈克尔加成是非对映选择性和对映选择性碳-碳键形成的重要原子-经济性方法。

Claims (26)

1.一种化合物，包括含有吸电子基团的二羧酸化合物。
2.一种化合物，包括含有吸电子基团的二羧酸化合物的烷基酯。
3.一种包括二羧酸的化合物，具有以下结构：
其中，X是吸电子基团，
是单键或双键，
m是从1至10；和
n是从1至10。
4.一种包括二羧酸的化合物，具有以下结构：
其中，X是吸电子基团，
是单键或双键，
m是从1至10；和
n是从1至10。
5.一种包括的二羧酸的化合物，具有以下结构：
其中，X是吸电子基团，
m是从1至10；和
n是从1至10。
6.一种包括二羧酸的化合物，具有以下结构：
其中，X是吸电子基团，
m是从1至10；和
n是从1至10。
7.一种包括二羧酸的化合物，具有以下结构：
其中，X是吸电子基团；
Y和Z各自独立地是氢或C1至C10烷基；
是单键或双键；
m是从1至10；和
n是从1至10。
8.一种包括二羧酸的化合物，具有以下结构：
其中，X是吸电子基团；
Y和Z各自独立地是氢或C1至C10烷基；
是单或双键；
m是从1至10；和
n是从1至10。
9.一种包括二羧酸的化合物，具有以下结构：
其中，X是吸电子基团；
Y和Z各自独立地是氢或C1至C10烷基；
m是从1至10；和
n是从1至10。
10.一种包括二羧酸的化合物，具有以下结构：
其中，X是吸电子基团；
Y和Z各自独立地是氢或C1至C10烷基；
m是从1至10；和
n是从1至10。
11.一种包括二羧酸的化合物，具有以下结构：
其中，X是吸电子基团；
Y和Z各自独立地是氢或C1至C10烷基；
p和t各自独立地是1至10；
s不存在或是1至10，和
r是1至5。
12.一种包括二羧酸的化合物，具有以下结构：
其中，X是吸电子基团；
Y和Z各自独立地是氢或C1至C10烷基；
p和t各自独立地是1至10；
s不存在是或1至10；和
r是1至5。
13.一种治疗疾病的方法，包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物，所述化合物选自由含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯和式I至X的化合物组成的组。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述疾病选自实体器官纤维化、炎性疾病、心血管疾病、肾脏疾病、肾衰竭、缺血性肾损伤、急性肾损伤(AKI)、慢性肾损伤(CKI)、慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病肾病、肾脏纤维化、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝病、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、过敏性呼吸道疾病、肥胖、抗脂肪形成性疾病、II型糖尿病、镰状细胞疾病、镰状细胞危象、特发性肺纤维化(IPF)、炎性胃肠疾病、结肠炎、炎症性肠病、神经退行性疾病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、代谢综合征、神经病、腓骨肌萎缩症和线粒体相关疾病。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述治疗有效量为从约25毫克至小于450毫克。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述治疗有效量为从约100毫克至约300毫克。
17.根据权利要求13所述的方法，其中，所述治疗有效量为从约100毫克至约200毫克。
18.根据权利要求13所述的方法，其中，所述治疗有效量为约150毫克。
19.根据权利要求13所述的方法，其中，所述治疗有效量是在药物组合物中。
20.根据权利要求13所述的方法，其中，给药选自肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、透皮、口服、口腔的途径或眼部途径，鼻内或阴道内，通过吸入、通过积存注射或通过植入。
21.根据权利要求13所述的方法，其中，每天一次、每天两次、每天三次或每天四次给药所述治疗有效量。
22.一种药物组合物，包括治疗有效量的化合物和药学上可接受的赋形剂，所述化合物选自由含有吸电子基团的二羧酸化合物、含有吸电子基团的二羧酸的烷基酯和式I至X的化合物组成的组。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中，所述治疗有效量为从约25毫克至小于450毫克。
24.根据权利要求22所述的组合物，其中，所述治疗有效量为从约100毫克至约300毫克。
25.根据权利要求22所述的组合物，其中，所述治疗有效量为从约100毫克至约200毫克。
26.根据权利要求22所述的组合物，其中，所述治疗有效量为约150毫克。
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