JP2014528478A - 腎症の処置に有用な組成物およびその調製方法 - Google Patents

Abstract

本明細書では、活性脂肪酸、活性脂肪酸を含む医薬組成物、腎症の処置に活性脂肪酸を使用する方法、および活性脂肪酸を調製するための方法を提供する。

Description

発明の概要：
本発明の実施形態は、腎臓障害または疾患を処置するための医薬組成物および方法に関し、特に、腎機能障害の腎前性、内因性および腎後性の原因を包含する、任意の原因による腎臓の低灌流による、内因性腎機能の変化による、または尿路の機能異常による腎臓障害、腎疾患を処置するための医薬組成物および方法に関する。こうした実施形態の組成物は、少なくとも１種の活性脂肪酸および薬学的に有効なキャリア、希釈薬、賦形剤またはこれらの組み合わせを含み、いくつかの実施形態では、少なくとも１種の活性脂肪酸は、単一の医薬組成物としてあるいは多成分処置レジメンの一部として別の処置形態と組み合わせてもよい。種々の実施形態の本方法は、有効量のこれらの医薬組成物のいずれかを、処置を必要とする患者に投与することを含む。

詳細な説明：
本組成物および方法を説明する前に、ここに記載される特定のプロセス、組成物または方法は多様であってもよいため、本発明はこれらに限定されるものではないことを理解されたい。また、説明に使用される用語は特定の形態または実施形態の説明のみを目的としており、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。他に記載がない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、当業者が一般に理解しているのと同じ意味を持つ。本発明の実施形態の実施または試験の際には本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料を使用してもよいが、ここでは好ましい方法、装置および材料を記載する。本明細書に言及される刊行物はすべてその全体を援用する。本明細書のいかなる内容も、本発明が、先行発明によるそうした開示に先行する権利を有していないことを承認するものと解釈してはならない。

また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」および「前記（ｔｈｅ）」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数のものを含むことに留意しなければならない。このため、たとえば、「細胞」という場合は、１つまたは複数の細胞および当業者に公知のその等価物などをいう。

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、それが使用されている数の数値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。したがって、約５０％は４５％〜５５％の範囲を意味する。

「投与すること」は、療法剤に関連して使用される場合、療法剤を標的組織内もしくは標的組織上に直接投与することで、あるいは、作用物質を患者に投与することで、作用物質が標的とする組織にプラスの影響を与えることを意味する。したがって、本明細書で使用する場合、「投与すること」という用語は、ニトロ化脂質に関連して使用される場合、以下に限定されるものではないが、たとえば、静脈内注射によりニトロ化脂質を被検体に全身的に供給することで、作用物質が標的組織に達することを含んでもよい。組成物を「投与すること」は、たとえば、注射、経口投与、局所投与、またはこれらの方法と他の公知の技術との組み合わせにより達成することができる。こうした組み合わせの技術として、加熱、放射線、超音波および送達剤の使用が挙げられる。

「動物」という用語は、本明細書で使用する場合は、以下に限定されるものではないが、ヒトおよび非ヒト脊椎動物、たとえば野生動物、家畜および農用動物を含む。

「改善する」という用語は、本発明が供給、塗布または投与されている組織の特徴および／または物理的属性を変化させることを伝達するために使用される。また、「改善する」という用語は病的状態と一緒に使用してもよく、たとえば病的状態が「改善する」と、症状または病的状態に関連する身体的特徴が減退、減少または除去される。

「阻害すること」という用語は、本明細書の化合物を投与して症状の発現を予防すること、症状を緩和すること、または疾患、状態もしくは障害を除去することを含む。

「薬学的に許容される」とは、キャリア、希釈薬または賦形剤が製剤の他の成分と相性がよく、その被投与者に有害な影響を及ぼしてはならないことを意味する。

「医薬組成物」とは、本明細書で使用する場合、一般に、疾患の予防および健康増進などの生理的効果を発揮し、食事を補完するのに使用してもよい天然の生理活性化学化合物をいう。医薬組成物は、生物工学的方法を用いて精製あるいは濃縮することができ、さらに遺伝学的方法により強化することもでき、その場合高レベルの天然物質を含む。医薬組成物の例として単離された栄養素およびハーブ製品があり、一般には以下の成分、ビタミン、ミネラル、草本もしくは他の植物、アミノ酸、代謝物、構成成分、抽出物またはこれらの成分の組み合わせの少なくとも１つを含む。医薬組成物の一般的な例として、βカロテン、マオウ、イチョウ、ヒドラスチス、カノコソウ、ニンジン、緑茶抽出物およびエキネシアが挙げられる。本明細書に記載の医薬組成物は、たとえば、健康的な関節、皮膚、眼および脳の機能、心臓および循環系ならびに任意の一般的な健康状態の維持および支援に有用であり得る。

本明細書で使用する場合、「作用物質」、「活性剤」、「治療薬」または「療法剤」という用語は、患者の望ましくない状態または疾患の処置、根絶、軽減、予防または改善に利用される化合物または組成物を意味する。部分的には、本発明の実施形態は、炎症、肥満症、肥満症関連疾患、代謝疾患、心血管疾患、心臓関連疾患、脳血管疾患、腎疾患、および神経変性疾患、認知障害、癌または細胞の異常増殖ならびに同種のものに対する影響に関する。

組成物の「治療有効量」または「有効量」は、たとえば、細胞の活性化、遊走、増殖、細胞機能の変化を阻害、阻止または消失させるため、さらに細胞の正常機能を維持するため、所望の効果を達成するように計算された所定の量である。本明細書に記載の方法が意図している行為は、必要に応じて医学的治療および／または予防処置の両方を含み、本発明の組成物は、ここに記載した状態のいずれかを改善するために使用することができる。また、本明細書に記載の組成物は、症状を示していないが、特定の障害を発症するリスクがあり得る健康な被検体または個体に投与してもよいことを意図している。治療効果および／または予防効果を得るために本発明に従い投与される化合物の具体的な用量は、言うまでもなく、たとえば、投与される化合物、投与経路および処置されている状態など症例を取り巻く個々の環境により決定される。ただし、選択される投与量範囲は、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図するものではないことが理解されよう。本発明の化合物の治療有効量は典型的には、本発明の化合物が生理学的に許容される賦形剤組成物において投与されたとき、有効な全身濃度または組織内の局所濃度を達成するのに十分であるような量である。

「処置する」、「処置される」または「処置すること」という用語は、本明細書で使用する場合、その目的が望ましくない生理学的状態、障害または疾患を予防または遅延（軽減）すること、あるいは有益なまたは所望の臨床結果を得ることである治療処置および予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）措置の両方をいう。本発明において、有益な結果または所望の結果には、症状の緩和；状態、障害または疾患の程度の低下；状態、障害または疾患の安定化（すなわち、悪化しないこと）；状態、障害もしくは疾患の発現の遅延または進行の遅延；状態、障害または病状の軽減；および検出可能であるかまたは検出不能であるかを問わず、状態、障害もしくは疾患の寛解（部分寛解または全寛解を問わない）または好転もしくは改善があるが、これに限定されるものではない。処置は、過剰なレベルの副作用を起こさずに臨床的意義がある反応を誘発することを含む。処置は、処置を受けない場合に予想される生存期間と比較して生存期間が延長されることをさらに含む。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、「濃縮された」という用語は、組成物または組成物の一部が、組成物中に天然に生じる特定成分の量より多い濃度の成分を含むことを意味するものとする。たとえば活性脂肪酸を基準にして、活性脂肪酸の濃縮された組成物は、少なくとも５０ｎＭを超える活性脂肪酸を含んでもよい。したがって、活性脂肪酸の濃縮された組成物は、少なくとも０．０５重量％の活性脂肪酸でも、少なくとも０．１重量％の活性脂肪酸でも、少なくとも０．１５重量％の活性脂肪酸でも、少なくとも０．２５重量％の活性脂肪酸でも、少なくとも０．５重量％の活性脂肪酸でも、少なくとも１．０重量％の活性脂肪酸でも、少なくとも２重量％の活性脂肪酸でも、その他でもよい。

腎臓は、抗腫瘍薬、抗生物質、放射線、鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および造影剤、またはヒトもしくは他の哺乳動物の医学的状態の診断、特定または処置に使用される医用イメージングにおいて体内の構造物または液体のコントラストを強調するために使用される他の物質による毒性傷害の影響を非常に受けやすい。その結果、患者は、多くの場合、腎臓の１つまたは複数の機能、以下に限定されるものではないが、水、電解質液および酸塩基のバランスの調節、代謝老廃物の排泄、投与された薬剤および造影剤を含む生理活性物質の排泄、環境毒素の解毒および排泄、動脈圧の制御、赤血球産生およびビタミンＤ合成の制御、ならびに糖新生を妨害または阻害する恐れがある腎臓障害に悩まされる。したがってこうした患者の多くが、腎毒性、高カルシウム血症、高尿酸血症、尿中リゾチーム上昇、微小血管性溶血性貧血、播種性血管内凝固障害、免疫複合体を介した糸球体症、パラプロテイン関連腎症、アミロイドーシス、または微小変化型腎炎および尿路感染症に悩まされる。急性あるいは慢性を問わず、腎機能が損なわれると、体液、電解質および酸塩基のインバランス、代謝老廃物の排泄の変化、ならびに投与された治療薬および環境毒素の蓄積が起こる。急性腎不全は、腎臓への血流が不十分であることに起因して、血管内脱水、腎動脈の構造的病変、腎血流に対する薬剤の作用、および腎低灌流を引き起こす任意の原因による低血圧が起こる腎前性の原因の腎不全として、不十分な灌流または閉塞の二次的影響として間接的にではなく、腎臓内の尿細管、糸球体、間質および／または血管が直接的に損傷される内因性原因の腎障害として、および腎結石、構造的病変（たとえば腫瘍、前立腺過形成または狭窄）あるいは機能異常（たとえば痙攣、または投与された作用物質の影響）による尿路の閉塞に関連する腎後性の原因の腎疾患として説明することができる。

最近の研究から、ニトロ脂肪酸、たとえば９−または１０−ニトロオクタデセン酸（「ニトロオレイン酸」）およびニトロリノール酸の様々な位置異性体（９−、１０−、１２−および１３−ニトロ）が、腎臓での細胞現象を含む根底にある細胞現象と疾患プロセスを関連付けるうえで重要な役割を果たす適応性メディエーターであることが示唆される。

本発明の実施形態は、腎臓障害または疾患を処置するための医薬組成物および方法に関し、特に、上記のような腎機能障害の腎前性、内因性および腎後性の原因を包含する、任意の原因による腎臓の低灌流による、内因性腎機能の変化による、または尿路の機能異常による腎臓障害、腎疾患を処置するための医薬組成物および方法に関する。こうした実施形態の組成物は、少なくとも１種の活性脂肪酸および薬学的に有効なキャリア、希釈薬、賦形剤またはこれらの組み合わせを含み、いくつかの実施形態では、少なくとも１種の活性脂肪酸は、単一の医薬組成物としてあるいは多成分処置レジメンの一部として別の処置形態と組み合わせてもよい。種々の実施形態の本方法は、有効量のこれらの医薬組成物のいずれかを、処置を必要とする患者に投与することを含む。

種々の実施形態の方法では、少なくとも１種の活性脂肪酸を含む医薬組成物を「有効量」で被検体に投与してもよい。有効量は、患者に有益な作用を与えるどのような量でもよく、特定の実施形態では、有効量は、１）被検体が、投与された作用物質、たとえば医学的状態の診断、特定および処置するに使用される作用物質に関連する１つまたは複数の有害作用を経験するのを防止する、２）医学療法により被検体が経験する副作用を減少させる、またはそうした療法に起因することが分かっている副作用を減少させる、および／または３）活性脂肪酸の投与前に被検体が受ける医学的処置に起因する副作用を除去する、またはそうした処置に起因することが分かっている副作用を除去することができる量である。いくつかの実施形態では、副作用として、尿路の一般的な障害または損傷、および１つまたは複数の腎臓の傷害または損傷を挙げることができる。尿路または腎臓の障害または損傷は、薬剤性腎症、放射線性腎症、造影剤性腎症、微小血管性溶血性貧血、微小変化型腎炎、ならびに診断手技および治療手技に関連する他の疾患、以下に限定されるものではないが、高カルシウム血症、高尿酸血症、尿中リゾチーム上昇、播種性血管内凝固障害、免疫複合体を介した糸球体症、パラプロテイン関連腎症、アミロイドーシスおよび尿路感染症またはこれらの傷害または疾患の任意の組み合わせとして現れることがある。こうした処置は一般に、腎機能の改善または増強、腎機能のさらなる悪化の回避、腎代替療法、たとえば間欠的血液透析または持続的腎代替療法の回避、入院の短縮およびこれらから得られる利益、ならびに処置されている患者の健康および幸福の全般的な改善につながる。

上記に記載した医学的処置に関連するこれらの副作用は一般に容易に明らかになり、処置を必要とする患者は簡単に特定することができる。臓器損傷の処置に医薬組成物を使用する実施形態では、よく知られた病理学的技術を用いて、臓器損傷を有する患者を特定することができる。たとえば、いくつかの実施形態では、腎臓損傷は、腎臓形態の検査、尿細管の拡張の観察およびタンパク円柱の出現により特定することができる。他の実施形態では、腎臓障害または損傷などの臓器損傷は、こうした臓器損傷に関連するバイオマーカー、以下に限定されるものではないが、臓器機能不全、酸化ストレス、壊死、アポトーシスまたはこれらの組み合わせに関連するバイオマーカーを測定することによりを特定してもよい。臓器機能不全に関連するバイオマーカーの例として、以下に限定されるものではないが、血漿クレアチニン、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）オキシダーゼ、ｐ４７^ｐｈｏｘおよびｇｐ９１^ｐｈｏｘ、チオバルビツール酸反応性物質（ＴＢＡＲＳ）、カスパーゼ３、カスパーゼ６およびカスパーゼ９、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、ならびにこれらの組み合わせがある。したがって、腎傷害は、たとえば、血清クレアチニンレベルの上昇、血清および尿中好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ＮＧＡＬ）の増加、尿中ＩＬ−１８の増加、血漿ＩＬ−６またはシスタチンＣの増加、尿中腎臓分子１（ＫＩＭ−１）の増加、尿タンパク排泄量の増加、尿流の変化（乏尿あるいは多尿）、ナトリウムの分画排泄率もしくは臓器機能不全、酸化ストレス、壊死アポトーシスの他のマーカーの変化、またはこれらの組み合わせにより検出することができる。

活性脂肪酸を含む医薬組成物の具体的な有効量は、たとえば、処置対象の状態、被検体の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事、投与間隔、投与経路および同種のものならびにこれらの組み合わせなどの因子に応じて異なってもよい。いくつかの例示的な実施形態では、医薬組成物に提供される有効量の活性脂肪酸は、１日約１μｇ〜１日約１ｇ、１日約１ｍｇ〜１日約５００ｍｇ、１日約１ｍｇ〜１日約１００ｍｇ、１日約２ｍｇ〜１日約１０ｍｇ、またはこれらもしくは下記に記載する範囲の間の任意の量にわたる。

実施形態の方法は、任意の投与経路により医薬組成物を被検体に投与することを含み、そうした投与経路を許容する様々な医薬製剤を包含する。たとえば、種々の実施形態の製剤は、顆粒剤でも、散剤でも、錠剤でも、カプセル剤でも、シロップ剤でも、坐剤でも、注射剤でも、エマルジョンでも、エリキシル剤でも、懸濁剤でも、あるいは液剤でもよく、これらの製剤は、様々な投与経路、以下に限定されるものではないが、局所投与、経皮投与、経口投与、鼻腔投与、直腸投与、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射または腹腔内注射により被検体に送達することができる。他の実施形態では、本明細書に記載される活性脂肪酸は、食品、たとえば、以下に限定されるものではないが、バター、マーガリン、植物油および同種のものに加えてもよい。様々な製剤、送達方法ならびに薬学的に許容される希釈薬、キャリアおよび賦形剤については、その全体を本明細書に援用する米国特許出願公開第２００７／０２３２５７９号明細書に記載されている。

本発明により包含される実施形態の方法を用いて、任意の医学療法および診断剤に関連する副作用を減少または除去することができ、特定の実施形態では、医学療法および診断剤の投与は正常組織内で毒性を発現し得る療法であってもよい。こうした医学療法は、化学剤、物理的因子またはこれらの組み合わせの使用を含んでもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して、化学剤、以下に限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗薬、たとえば、以下に限定されるものではないが、アザチオプリン、メルカプトプリンならびに他のプリンおよびピリミジンアナログ、アルカロイドおよびテルペン、たとえば、以下に限定されるものではないが、ビンカアルカロイド、エトポシド、テニポシド、パクリタキセルおよびドセタキセル、トポイソメラーゼ阻害剤、たとえば、以下に限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカンおよびアムサクリン、抗生物質、モノクローナル抗体、たとえば、以下に限定されるものではないが、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブおよびベバシズマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、ホルモン、たとえば、以下に限定されるものではないが、ステロイド、たとえばデキサメタゾン、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、タモキシフェンおよびゴセレリンならびに同種のもの、およびこれらの組み合わせに関連する副作用を減少または除去することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法を利用して、アルキル化剤、たとえば、以下に限定されるものではないが、シスプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルボプラチン、オキサリプラチンおよび特に腎臓および尿路に有害な作用を有するが知られている同種のものに関連する副作用を減少させることができ、なお他の実施形態では、本明細書に記載の方法を使用して、造影剤、たとえば、以下に限定されるものではないが、ジアトリゾ酸、メトリゾ酸、ヨーダミド、イオタラム酸、イオキシタラム酸、イオグリシン酸、アセトリゾ酸、イオカルム酸、メチオダール、ジオドン、メトリザミド、イオヘキソール、イオキサグル酸、イオパミドール、イオプロミド、イオトロラン、イオベルソール、イオペントール、ヨージキサノール、イオメプロール、イオビトリドール、イオキシラン、ヨードキサム酸、イオトロクス酸、イオグリカム酸、アジピオドン、イオベンザム酸、イオパノ酸、イオセタム酸、イオポダートナトリウム、チロパノ酸、イオポダートカルシウム、ヨード化脂肪酸のエチルエステル、イオピドール、プロピリオドン、イオフェンジラート、リピオドール、およびガドリニウム系造影剤、たとえば、以下に限定されるものではないが、ガドベン酸、ガドブトロール、ガドジアミド、ガドホスベセット、ガドリニウム、ガドペンテト酸、ガドテル酸、ガドテリドール、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、ならびにＸ線、ＣＴおよびＭＲＩで現在使用されている他の造影剤の有害作用を減少または除去することができる。その副作用が種々の実施形態の本方法に包含される他の化学剤には、造影剤、非ステロイド系抗炎症剤ＮＳＡＩＤ、シクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ＣＯＸ−２）阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、リチウムおよび同種のもの、ならびにこれらの組み合わせがあるが、これに限定されるものではない。少なくとも１種の活性脂肪酸を含む医薬組成物の投与によりその副作用を減少または除去することができる物理的因子として、以下に限定されるものではないが、電離放射線およびレーザー放射線などの放射線がある。

特定の実施形態では、活性脂肪酸を投与して、造影剤の投与の有害作用を抑制することができる。医療技術分野では様々な造影剤が公知で使用されており、これらの薬は、多くの場合、造影剤性腎症（ＣＩＮ）と呼ばれる様々な腎臓関連疾患を引き起こすことが知られている。ＣＩＮは、一般に使用される造影剤に見られる相対的に高い浸透圧に起因する血管収縮により引き起こされると考えられる。たとえば、造影剤は一般に約１８００ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ〜約２９０ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を示す。理論に拘泥するわけではないが、活性脂肪酸の投与は、造影剤投与に関連する血管収縮を抑えることで造影剤投与の影響を抑制することができる。

したがって本発明の実施形態は、少なくとも１種の活性脂肪酸の投与により血管収縮を抑えるための方法に関する。ある種の実施形態は、最大約２０００ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ、いくつかの実施形態では１８００ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ〜約２９０ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇまたは約１８００ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５００ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する作用物質の投与に起因する血管収縮を抑えるための方法を含む。特定の実施形態では、作用物質は造影剤、たとえば、ジアトリゾ酸、イオパミドール、ヨージキサノール、イオヘキソール、イオキサグル酸、イオベルソール、イオプロミド、イオタラム酸および同種のもの、ならびにこれらの組み合わせでもよい。

他の実施形態は、腎臓に蓄積して糸球体濾過量を減少させる化合物の投与による腎臓損傷または傷害を抑えるための方法に関する。たとえば、シスプラチンなどの化合物は重金属原子白金を含み、これが腎臓、さらに詳しくは腎臓の近位尿細管に蓄積し、糸球体濾過量を減少させ、尿細管上皮細胞毒性、血管収縮および炎症を誘発し得る。この蓄積は、この作用物質の重金属成分の濃度を、腎臓において他の臓器より最大約１０倍高くすることを特徴とし得、いくつかの実施形態では、腎臓における重金属の濃度は他の臓器より約１．５倍〜約５．０倍、または約２倍〜約４倍高い。このため、特定の実施形態では、少なくとも１種の活性脂肪酸を投与して、重金属を含む作用物質、たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよび同種のもの、ならびにこれらの組み合わせの投与に関連する尿細管上皮細胞毒性および炎症ならびに／または糸球体濾過量の減少を抑えてもよい。いくつかの実施形態では、重金属を含む作用物質の投与は、重金属の濃度を他の臓器より最大約１０倍高することがあり、他の実施形態では、重金属を含む活性剤の投与は、腎臓における重金属濃度を他の臓器のそれより約１．５倍〜約５．０倍または約２倍〜約４倍高くすることがある。

本明細書に開示されたニトロ化脂質のいずれも、単独あるいは１種または複数種の他の治療薬と組み合わせて被検体に投与してもよい。「組み合わせて投与する」とは、ニトロ化脂質および治療薬を単一の組成物として、別々の用量として同時にあるいは連続的に投与してもよいことを意味する。連続投与とは、活性脂肪酸および少なくとも１種の治療薬を他方の前あるいは後に投与することをいう。使用する少なくとも１種の活性脂肪酸と種々の治療薬、以下に限定されるものではないが、根底にある状態、疾患または障害の処置に有用なものを組み合わせて、本明細書に開示された毒性医学治療剤のいずれかを得てもよい。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の活性脂肪酸は、単一の医薬組成物として化学療法剤または造影剤と組み合わせて、化学療法剤または造影剤および活性脂肪酸を同時に送達してもよい。たとえば、ある種の実施形態では、イオパミドールなどの造影剤は、活性脂肪酸、たとえばニトロ−リノール酸、ニトロ−オレイン酸またはこれらの組み合わせと組み合わせてもよく、この組成物を患者に送達してもよい。

種々の実施形態では、少なくとも１種の活性脂肪酸は、１つまたは複数の電子求引性基を有する任意の不飽和または多価不飽和脂肪酸を含んでもよく、少なくとも１つの電子求引性基は、炭素−炭素二重結合またはヘテロ原子またはこれらの薬学的に許容される塩に関連する。いくつかの実施形態では、不飽和または多価不飽和脂肪酸は、約４〜約２５個の数の炭素を有する脂肪族鎖を含んでもよく、他の実施形態では、不飽和または多価不飽和脂肪酸は４〜２３個の炭素を有する脂肪族鎖、あるいは、ある種の実施形態では４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個 １１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個または２５個の炭素を有する脂肪族鎖を含んでもよい。追加の実施形態では、不飽和または多価不飽和脂肪酸は糖脂質でも、グリセロ脂質でも、リン脂質でも、あるいはコレステロールエステルでもよい。

種々の実施形態の１つまたは複数の電子求引性基には、アルデヒド（−ＣＯＨ）、アシル（−ＣＯＲ）、カルボニル（−ＣＯ）、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）、エステル（−ＣＯＯＲ）、ハライド（−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ）、フルオロメチル（−ＣＦ_ｎ、ｎ＝１〜３）、アリルフルオリド（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｆ）、シアノ（−ＣＮ）、スルホキシド（−ＳＯＲ）、スルホニル（−ＳＯ_２Ｒ）、スルホン酸（−ＳＯ_３Ｈ）、１°、２°および３°アンモニウム（−ＮＲ_３ ^＋）またはニトロ（−ＮＯ_２）（式中、Ｒは水素、メチルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルキルであり、特定の実施形態では、１つまたは複数の電子求引性基はニトロ（−ＮＯ_２）基であってもよい）があるが、これに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の電子求引性基は、不飽和または多価不飽和脂肪酸の炭素−炭素二重結合のα炭素上に位置していてもよく、他の実施形態では、１つまたは複数の電子求引性基は、不飽和または多価不飽和脂肪酸の炭素−炭素二重結合のβ炭素上に位置していてもよい。なお他の実施形態では、１つまたは複数の電子求引性基は、不飽和または多価不飽和脂肪酸の炭素−炭素二重結合のγ炭素上に位置していてもよい。このため、１つまたは複数の電子求引性基は、電子求引性ビニル基でも、あるいは電子求引性アリル基でもよい。

炭素−炭素二重結合は、不飽和または多価不飽和脂肪酸の脂肪族鎖のどの炭素に生じてもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、不飽和または多価不飽和脂肪酸は２つ以上の共役炭素−炭素二重結合を持つ脂肪酸であってもよく、特定の実施形態では、１つまたは複数の電子求引性基の少なくとも１つは、２つ以上の共役炭素−炭素二重結合のどの炭素にあってもよい。ある種の実施形態では、１つまたは複数の電子求引性基の少なくとも１つは、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１２、Ｃ−１３またはこれらの組み合わせに位置していてもよい。１つまたは複数の電子求引性基に関連する炭素−炭素二重結合はシス配置でも、あるいはトランス配置でもよく、１つまたは複数の電子求引性基は、ｓｐ^３キラル／ステレオジェン中心のＲ絶対立体化学でも、あるいはｓｐ^３キラル／ステレオジェン中心のＳ絶対立体化学でもよい。

いくつかの実施形態では、１つまたは複数のヘテロ原子は、不飽和または多価不飽和脂肪酸の脂肪族鎖上のどこに位置していてもよく、特定の実施形態では、少なくとも１個のヘテロ原子が、脂肪酸のカルボキシ末端から数えて最初の１個、２個、３個または４個の炭素に位置して活性脂肪酸のカーボネート、酢酸、プロピオン酸またはブタン酸の誘導体を生じてもよい。他の実施形態では、電子求引性基はヘテロ原子に直接隣接する炭素に位置していても、あるいは、さらなる実施形態では、ヘテロ原子に直接隣接する炭素に直接隣接する炭素に位置していてもよい。なお他の実施形態では、電子求引性基は、ヘテロ原子に直接隣接する炭素および／またはヘテロ原子に直接隣接する炭素に直接隣接する炭素の両方に位置していてもよい。なお他の実施形態では、ヘテロ原子に関連する電子求引性が存在しなくてもよい。ただし、脂肪族鎖は、別のヘテロ原子または炭素−炭素二重結合に関連する少なくとも１つの電子求引性基を含むものとする。

いくつかの実施形態では、１つまたは複数の非炭素−炭素結合、たとえばエステル結合、エーテル結合およびビニルエーテル結合は、不飽和または多価不飽和脂肪酸の脂肪族鎖上で置換されていてもよく、他の実施形態では、不飽和または多価不飽和脂肪酸は、不飽和または多価不飽和脂肪酸の脂肪族鎖の任意の炭素に位置する電子求引性基以外に１つまたは複数の官能基をさらに含んでもよい。

特定の実施形態では、活性脂肪酸は活性化オレイン酸でも、あるいは活性化リノール酸でも、あるいはこれらの組み合わせでもよく、ある種の実施形態では、活性脂肪酸は活性化オレイン酸であってもよい。実施形態はこうした実施形態の活性化オレイン酸またはリノール酸に関連する電子求引性基により限定されるものではないが、いくつかの実施形態では、電子求引性基はニトロ基であってもよい。ある種の実施形態では、活性脂肪酸はＣ−１３あるいはＣ−１２に電子求引性基を有するニトロ−オレイン酸（オカタデカク−９−エン酸）である。

なお他の実施形態では、活性脂肪酸は上述の活性脂肪酸の代謝物であってもよい。たとえば、β酸化により分解された、あるいは、β酸化により分解された活性脂肪酸構造を模倣するように調製された活性脂肪酸を実施形態の医薬組成物に加えてもよい。そうした実施形態では、代謝物活性脂肪酸は不飽和でも、あるいは多価不飽和でもよく、約４〜約３０個の炭素の脂肪族炭素鎖を含んでもよい。いくつかの実施形態では、代謝物は約４〜約２０個の炭素、他の実施形態では、約１０〜約１６個の炭素の脂肪族炭素鎖を含んでもよい。理論に拘泥するわけではないが、血漿中にβ酸化生成物が存在すると、生理学的影響を与えることがある。たとえば、活性脂肪酸の短鎖代謝物は親酸より疎水性が低いことがあるが、これらの化合物は、たとえば、ＰＰＡＲγ結合に重要となり得る分子決定基をなお維持している。加えて、活性脂肪酸の代謝産物はこれらの代謝物が分割できる大きさを小さくすることで、疎水性コンパートメントと親水性コンパートメントとが生理学的に異なり、これが、これらの化合物の細胞内標的の利用性を変えることにより、その解剖学的分布、化学反応性および薬理学的プロファイルを変化させ得る。

本発明の活性脂肪酸の異性体および互変異性体のほか、これらの化合物の薬学的に許容されるカチオン、アニオン、酸、塩基および塩も本発明により包含される。たとえば、薬学的に許容されるカチオンには、金属イオンおよび有機イオンがある。いくつかの実施形態では、金属イオンとして、以下に限定されるものではないが、適切なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ群）塩および他の生理学的に許容される金属イオンを挙げることができる。例示的なイオンとしては、その通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛を挙げることができる。他の実施形態では、有機塩としては、プロトン化第三級アミンおよび第四級アンモニウムのカチオン、たとえば一部として、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを挙げることができる。例示的な薬学的に許容される酸としては、以下に限定されるものではないが、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサル酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸および同種のものを挙げることができる。例示的な薬学的に許容される塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から調製される。当業者であれば、本発明の対応する化合物から従来の方法により上記の塩を調製することができる。

上述の活性脂肪酸は、薬学的に許容される製剤として調製してもよい。本明細書の「薬学的に許容される」という用語は、化合物が医薬品に使用するのに適切であるという意味で使用する。たとえば、薬学的に許容されるカチオンには金属イオンおよび有機イオンがある。より好ましい金属イオンには、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および他の生理学的に許容される金属イオンがあるが、これに限定されるものではない。例示的なイオンには、その通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛がある。好ましい有機イオンにはプロトン化第三級アミンおよび第四級アンモニウムのカチオン、たとえば一部として、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインがある。例示的な薬学的に許容される酸には、以下に限定されるものではないが、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサル酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸および同種のものがある。

本発明の活性脂肪酸の異性体および互変異性体のほか、これらの化合物の薬学的に許容される塩も本発明により包含される。例示的な薬学的に許容される塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から調製される。

本発明の活性脂肪酸と共に使用するのに好適な薬学的に許容される塩基付加塩には、金属イオン塩および有機イオン塩がある。例示的な金属イオン塩には、適切なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ群）塩および他の生理学的に許容される金属イオンがあるが、これに限定されるものではない。こうした塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから作製することができる。好ましい有機塩は、第三級アミン塩および第四級アンモニウム塩、たとえば一部として、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作製することができる。当業者であれば、本発明の対応する化合物から従来の方法により上記の塩を調製することができる。

いくつかの実施形態では、活性脂肪酸は１種または複数種の第２の作用物質と組み合わせてもよい。第２の作用物質の例は、患者に投与される療法剤または診断剤に応じて異なってもよく、抗悪心薬、抗嘔吐薬、抗低血圧薬、抗炎症薬および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、第２の作用物質は、抗腎毒性薬であってもよい。抗腎毒性薬は当該技術分野において公知であり、たとえば、化学療法関連の有害事象の予防および緩和に一般に使用される、ＦＤＡにより承認された細胞保護剤であるアミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（商標））および２−メルカプトエタンスルホネートナトリウムがある。さらに詳しくは、アミフォスチンは、シスプラチン誘発腎毒性の予防も承認されている。２−メルカプトエタンスルホネートナトリウム（Ｍｅｓｎａ（商標））は、オキサザホスホリン化学療法、特にイホスファミドおよびシクロホスファミドの投与に関連する尿路上皮性管（たとえば、尿管、尿道および膀胱）の出血性トキシンの予防に使用される。他の実施形態では、第２の作用物質は、１種または複数種のアンジオテンシンＩＩ阻害剤、たとえばイルベサルタン（アバプロ）およびロサルタン（Ｃｏｚａａｒ（商標））であっても、あるいは１種または複数種のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ（商標））阻害剤、たとえばラミプリル（Ａｌｔａｃｅ（商標））、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ（商標））、リシノプリル（Ｚｅｓｔｒｉｌ（商標）およびＰｒｉｎｉｖｉｌ（商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（商標））、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（商標））、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（商標））、ホシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（商標））、トランドラプリル（Ｍａｖｉｋ（商標））、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ（商標））およびペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ（商標））またはこれらの組み合わせであってもよい。他の抗腎毒性薬については、たとえば、各々その全体を本明細書に援用するＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＡＨＦＳ）で確認することができる。

種々の実施形態は、上述の実施形態の活性脂肪酸および１種または複数種の第２の作用物質を含む医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、活性脂肪酸および１種または複数種の第２の作用物質は、活性脂肪酸および１種または複数種の第２の作用物質が別々の医薬組成物で提供されるように別々の単位用量で投与してもよい。このため、活性脂肪酸を含む個別の第１の医薬組成物と、１種または複数種の第２の糖尿病処置剤を含む第２の１種または複数種の個別の医薬組成物とを調製して、たとえば、化学療法剤の投与を含む広範な処置レジメンの一部として患者に提供してもよい。そうした実施形態では、個々の医薬組成物は、化学療法剤と同時にあるいは別々に同じ処置期間において１日に同時に投与しても、あるいは異なる時間に投与してもよい。

さらなる実施形態では、活性脂肪酸および１種または複数種の第２の糖尿病治療薬は、同じ単位用量で提供してもよい。したがって処置期間は、単一の医薬組成物の投与による活性脂肪酸および１種または複数種の第２の糖尿病作用物質の両方の同時投与を含んでもよい。いくつかの実施形態では、処置期間は、活性脂肪酸および１種または複数種の第２の糖尿病作用物質の両方を含む単一の医薬組成物の同時投与と、活性脂肪酸あるいは個別に投与される１種または複数種の第２の糖尿病処置剤の少なくとも１つの補助投与とを含んでもよい。

なおさらなる実施形態では、活性脂肪酸および１種または複数種の第２の作用物質は、相互に共有結合していてもよい。いくつかの実施形態では、活性脂肪酸と１種または複数種の第２の作用物質との間の共有結合は単結合であってもよく、他の実施形態では、共有結合は、活性脂肪酸を１種または複数種の第２の作用物質に繋ぐ任意の数の原子であってもよいし、あるいは任意の数の原子を含んでもよい。このため、リンカーは、各々任意の数の官能基で置換されていてもよい１つまたは複数のアルキル、アルケンまたはアルキンを含んでもよい。なお他の実施形態では、リンカーは１つまたは複数のヘテロ原子、シクロアルキル基またはアリール基を含んでもよい。

医薬組成物の各投与サイクルにおいて送達される活性脂肪酸の有効量は、約１０ｍｇ／ｍ^２／日〜約１０００ｍｇ／ｍ^２／日の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、有効量は約２０ｍｇ／ｍ^２／日〜約７００ｍｇ／ｍ^２／日であってもよく、他の実施形態では、有効量は約３０ｍｇ／ｍ^２／日〜約６００ｍｇ／ｍ^２／日であってもよい。特定の実施形態では、有効量は約５０ｍｇ／ｍ^２／日でも、約４００ｍｇ／ｍ^２／日でも、約５００ｍｇ／ｍ^２／日でも、あるいは約６００ｍｇ／ｍ^２／日でもよい。なお他の実施形態では、活性脂肪酸の有効量は、処置が進行する、あるいは、化学療法剤に関連する副作用がより明らかになるまたは軽減するのに伴い異なってもよい。たとえば、処置が投与サイクルにより進行するのに伴い投与レジメンを増加または減少させてもよいし、あるいは、投与を通じて１日投与量を増加または減少させてもよい。追加の実施形態では、高用量の活性脂肪酸でも患者に許容されるのが一般的であり、望ましくない生理学的作用を発現しないことがあるため、１０００ｍｇ／ｍ^２／日を超えて投与してもよい。

いくつかの実施形態では、投与される活性脂肪酸は、１種または複数種の活性脂肪酸の少なくとも最大５重量％、少なくとも最大１０重量％、少なくとも最大２０重量％、少なくとも最大３０重量％、少なくとも最大４０重量％、少なくとも最大５０重量％、少なくとも最大６０重量％ 少なくとも最大７０重量％、少なくとも最大８０重量％、少なくとも最大９０重量％、または少なくとも最大１００重量％を含む。特定の実施形態では、単一種の活性脂肪酸が、投与される全活性脂肪酸の少なくとも１０重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％または少なくとも８０重量％を占めてもよく、他の実施形態では、単一種の活性脂肪酸が、投与される脂肪酸の約５重量％〜約１００重量％、約２５重量％〜約７５重量％または約４０重量％〜約５５重量％を占めてもよい。特定の実施形態では、活性脂肪酸と非活性化脂肪酸との比は、約９９：１〜約１：９９、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１または約１：２〜約２：１であってもよい。

たとえば、いくつかの実施形態では、活性脂肪酸は、ＥＰＡもしくはＤＨＡの１つまたはＥＰＡおよびＤＨＡの組み合わせから調製することができる。投与される組成物は、約５重量％〜約１００重量％、約２５重量％〜約７５重量％または約３０重量％〜約６０重量％の活性化ＥＰＡおよび／または活性化ＤＨＡを含んでもよく、任意の残部は、非活性化ＥＰＡおよび／またはＤＨＡで構成されてもよい。活性化ＥＰＡおよび活性化ＤＨＡの両方を含む組成物では、活性化ＥＰＡおよび活性化ＤＨＡは、９９：１〜１：９９、１：４〜４：１、１：３〜３：１、１：２〜２：１または１：１の重量比で存在してもよい。活性化ＥＰＡおよび／または活性化ＤＨＡのほか、非活性化ＥＰＡおよび／またはＤＨＡを含む組成物では、活性化：非活性化の重量比は、９９：１〜１：９９、１：４〜４：１、１：３〜３：１または１：２〜２：１であってもよい。上述の実施形態では、重量％は遊離酸型またはエステル型に基づいてもよいが、本発明に従い他の型が利用される場合でも、ω−３脂肪酸のエチルエステル型に基づくのが好ましい。

なお他の実施形態では、活性脂肪酸は、それが組み合わされる非活性脂肪酸と異なる基本の脂肪酸から調製してもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、活性脂肪酸は活性化リノール酸、活性化オレイン酸またはこれらの組み合わせであってもよく、これらの活性脂肪酸を非活性化ＥＰＡおよび／またはＤＨＡと組み合わせてもよい。そうした実施形態では、活性化リノール酸および／または活性化オレイン酸と非活性化ＥＰＡおよび／またはＤＨＡとの比は約９９：１〜１：９９、１：４〜４：１、１：３〜３：１、１：２〜２：１または１：１であってもよい。特定の実施形態では、活性化リノール酸またはオレイン酸をＥＰＡおよびＤＨＡと組み合わせてもよく、３つの成分は各々約１：１：１、２：１：１、１：２：１、１：１：２、２：２：１、１：２：２、３：１：１および同種のものの比率で提供してもよい。

いくつかの実施形態では、活性脂肪酸を含む医薬組成物は、たとえば、酸化防止剤、スタチン類、スクアレン合成阻害剤、アゼチジノン系化合物、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）異化活性化因子、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アンタゴニストまたはアゴンシット、抗不整脈薬、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）および同種のものならびにこれらの組み合わせと組み合わせてもよい。ある種の実施形態では、活性脂肪酸はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、以下に限定されるものではないが、たとえば、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δ、ＰＰＡＲ−βおよびこれらの種の２つ以上の組み合わせと組み合わせてもよい。ＰＰＡＲ−αアゴニストはフィブラート化合物を含み、肝臓内のトリグリセリドの合成および分泌を阻害し、リポタンパク質リパーゼを活性化することにより血中コレステロールレベルを低下させる薬剤である。フィブラート化合物の例として、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、フェノフィブリン酸、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シンフィブラート、テオフィブラートおよび同種のもの、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよび／またはアンタゴニストには、たとえば、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンがある。ＰＰＡＲ−α／γアゴニストおよび／またはアンタゴニストには、たとえば、一部の非チアゾリジンジオン、ナビグリチザル（ｎａｖｉｇｌｉｔｉｚａｒ）およびムラグリタザルがある。すべての種類の受容体に対して有効なＰＰＡＲアゴニストおよび／またはアンタゴニスト（すなわち、パンアゴニスト）として、たとえば、ネトグリタゾンを挙げることができる。

一般に、１種または複数種の第２の作用物質は各々、当該技術分野の知識、連邦政府の推奨および同種のものに基づき適切な量で提供することができる。したがって当業者は、上述の第２の作用物質のいずれかの適切な量を決定することができる。いくつかの例示的な実施形態では、活性脂肪酸は、１種または複数種の第２の作用物質と重量で約１：１０００〜約１０００：１または重量で約２００：１〜約２００：１の範囲で組み合わせてもよい。他の例示的な実施形態では、活性脂肪酸は、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で存在してもよく、１種または複数種の第２の作用物質は各々、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約５００ｍｇおよび約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在してもよい。ある種の実施形態では、単一の投薬単位は、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇまたは約１０００ｍｇの１種または複数種の活性化ω−３脂肪酸と、約１ｍｇ〜約５０ｍｇまたは約２ｍｇ〜約２５ｍｇのアミフォスチン、または約１ｍｇ〜約３０ｍｇまたは２〜約１０ｍｇのここに記載されたものなどのアンジオテンシオンＩＩまたはＡＣＥ阻害剤とを含んでもよい。

本発明の医薬組成物は、医薬組成物が有効である任意の経路により任意の従来の方法で投与することができる。投与は全身性投与でも、あるいは局所投与でもよい。たとえば、投与は、以下に限定されるものではないが、非経口でも、皮下でも、静脈内でも、筋肉内でも、腹腔内でも、経皮でも、経口でも、口腔内でも、点眼でも、膣内でも、あるいは吸入でもよい。ある種の実施形態では、投与は非経口であってもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、全身取り込み、組織半減期および細胞内送達の延長に有利である安定化添加剤の存在下で調製しても、あるいは非存在下で調製してもよい。このため、本明細書の化合物（単独あるいは他の医薬品との組み合わせ）の投与モードは、注射である（皮下または筋肉内に注射される短時間作用形態、デポ形態、インプラント形態およびペレット形態を含む）。いくつかの実施形態では、活性脂肪酸を含む注射用製剤は傷害部位または炎症部位に注入してもよく、たとえば、活性脂肪酸を腎臓または腎臓系の別の部分に直接注入してもよい。

本発明の実施形態は、活性脂肪酸および、いくつかの実施形態では、１種または複数種の第２の作用物質および／または非活性脂肪酸を含むゲルカプセルと、こうしたゲルカプセルを調製するための方法とをさらに含む。実施形態のゲルカプセルは軟質ゲルカプセル形態でも、あるいは硬質ゲルカプセル形態でもよく、任意の数の層を含んでもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、ゲルカプセルは、コーティング層でカプセル化された１種または複数種の活性脂肪酸を含んでもよい。そうした実施形態では、１種または複数種の活性脂肪酸は、カプセルの芯を形成してもよく、一般に全ゲルカプセルの約１０重量％〜約９５重量％であってもよい。しかしながら、いくつかの実施形態では、芯はカプセルの総重量の約４０重量％〜約９０重量％であってもよい。特定の実施形態では、１種または複数種の活性脂肪酸は１種または複数種の安定剤、たとえば、酸化防止剤、ビタミンＥ、ビタミンＣ、β−カロテン、コムギ胚芽油および同種のものと混合してもよく、いくつかの実施形態では、カプセルに含まれる１種または複数種の活性脂肪酸は、１種または複数種の可溶化剤、たとえば、界面活性剤、親水性または疎水性溶媒、油またはこれらの組み合わせと組み合わせてもよい。

たとえば、いくつかの実施形態では、可溶化剤はビタミンＥまたはビタミンＥ誘導体、以下に限定されるものではないが、α−、β−、γ−、ω−、ζ１−、ζ２−およびε−トコフェロール、それらのｄＩ型、ｄ型およびＩ型、ならびにそれらの構造アナログ、たとえばトコトリエノール；有機酸を用いて生成される対応する誘導体、エステル；およびこれらの混合物であってもよい。特定の実施形態では、ビタミンＥ誘導体可溶化剤は、トコフェロール、トコトリエノール、および有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、胆汁酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、ポリエチレングリコールスクシネートおよびサリチル酸とのトコフェロール誘導体を含んでもよい。

他の実施形態では、可溶化剤として一価アルコール、たとえば、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、脂肪アルコール、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコールもしくはシクロアルキルアルコール、または一価アルコールの有機酸、たとえば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、６〜２２個の炭素原子の脂肪酸、胆汁酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸およびサリチル酸のエステルを使用してもよい。ある種の実施形態では、この群の可溶化剤は、クエン酸トリアルキル、たとえばクエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチルおよびこれらの混合物；低級アルコール脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸エチル、リノール酸エチル、カプリル酸エチル、カプリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルおよびこれらの混合物、ならびにラクトン類ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、これらの異性体およびこれらの混合物を含んでもよい。

なお他の実施形態では、可溶化剤は、窒素含有溶媒、たとえば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタムおよびこれらの混合物であってもよく、アルキルＣ_１〜_１２分岐アルキルでも、あるいは直鎖アルキルでもよい。特定の実施形態では、窒素含有溶媒は、Ｎ−メチル２−ピロリドン、Ｎ−エチル２−ピロリドンまたはこれらの混合物を含んでもよい。あるいは、窒素含有溶媒は、ポリビニルピロリドンなどのポリマー形態であってもよい。

なお他の実施形態では、可溶化剤は、リン脂質、たとえばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、レシチン、リゾレシチン、リゾホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール修飾リン脂質／リイソホスホリピド、レシチン／リゾレシチンおよびこれらの混合物を含んでもよい。

なお他の実施形態では、可溶化剤としてグリセロールアセテートおよびアセチル化グリセロール脂肪酸エステルおよびグリセロール脂肪酸エステルを使用してもよい。そうした実施形態では、グリセロールアセテートは、アセチン、ジアセチン、トリアセチン、およびこれらの混合物を含んでもよい。アセチル化グリセロール脂肪酸エステルは、約６〜約２２個の炭素原子であってもよい脂肪酸成分を有するアセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドおよびこれらの混合物を含んでもよい。グリセロール脂肪酸エステルは、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、約６〜１２個の炭素を有する脂肪酸を含む中鎖モノグリセリド、約６〜１２個の炭素を有する脂肪酸を含む中鎖ジグリセリド、約６〜１２個の炭素を有する脂肪酸を含む中鎖トリグリセリド、およびこれらの混合物であってもよい。

さらなる実施形態は、プロピレングリコールエステルでも、あるいはエチレングリコールエステルでもよい可溶化剤を含む。そうした実施形態では、プロピレングリコールエステルは、たとえば、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アセチル化プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含んでもよい。あるいは、プロピレングリコール脂肪酸エステルはプロピレングリコール脂肪酸モノエステルでも、プロピレングリコール脂肪酸ジエステルでも、あるいはこれらの混合物でもよい。ある種の実施形態では、プロピレングリコールエステルはプロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、およびこれらの混合物であってもよい。エチレングリコールエステルは、モノエチレングリコールモノアセテート、ジエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル、エチレングリコールモノアセテート、エチレングリコールジアセテート、エチレングリコール脂肪酸モノエステル、エチレングリコール脂肪酸ジエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル、およびこれらの混合物を含んでもよい。そうした実施形態では、脂肪酸は約６〜約２２個の炭素原子を有してもよい。

また、可溶化剤として親水性溶媒を利用してもよく、たとえば、アルコール、たとえば、水混和性アルコール、たとえばエタノールまたはグリセロール；グリコール、たとえば１，２−プロピレングリコール；ポリオール、たとえばポリアルキレングリコール、たとえば、ポリエチレングリコールがある。あるいは、親水性溶媒は、Ｎ−アルキルピロリドン、たとえばＮ−メチルピロリドン、トリエチルシトレート、ジメチルイソソルビド、カプリル酸またはプロピレンカーボネートを含んでもよい。

活性脂肪酸を含む芯は、１つまたは複数のコーティング層でコーティングしてもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、ゲルカプセルは、コーティング層と活性脂肪酸の芯との間に水溶性ゲル層を含んでもよい。他の実施形態では、ゲルカプセルは、カプセル上にいくつかの別のコーティング、たとえば、速放性コーティング、保護コーティング、腸溶性または遅延放出性コーティング、持続放出性コーティング、バリアコーティング、およびこれらの組み合わせを含んでもよい。いくつかの実施形態では、１種または複数種の第２の作用物質または非活性脂肪酸は、活性脂肪酸と混合されていてもよい、および／または、コーティング層、水溶性ゲル層もしくは別のコーティング層に存在していてもよい。加えて、種々の実施形態では、本発明の活性脂肪酸および／または１種もしくは複数種の第２の作用物質は、１種または複数種の別の非薬学的活性成分、以下に限定されるものではないが、可溶化剤、酸化防止剤、キレート化剤、緩衝液、乳化剤、粘度付与剤、分散剤および防腐剤と製剤化してもよい。いくつかの実施形態では、活性脂肪酸は、その全体を本明細書に援用する米国特許第６，５３１，１５０号明細書に記載されているようにゼラチンから調製されたコーティングでカプセル化してもよい。ゼラチン層は、１種または複数種の他の非ゼラチンタンパク質および／または１種もしくは複数種の多糖、たとえば、アルブミン、ペクチン、グアーガム、カラゲナン、寒天および同種のもの、および／または１種もしくは複数種の添加剤、たとえば、腸溶性材料、可塑剤、防腐剤および同種のものをさらに含んでもよい。本発明の実施形態に使用される腸溶性材料として、ゲルカプセルを経口投与したときに胃で溶解しない任意の材料が挙げられ、ペクチン、アルギン酸、セルロース、たとえばカルボキシルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよび同種のもの、ならびにアクリル酸コポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）があるが、これに限定されるものではない。理論に拘泥するわけではないが、腸溶コーティングの付加は、活性脂肪酸の胃への放出を限定することにより活性脂肪酸の風味をマスキングする手段となり得る。可塑剤は、多価アルコール、たとえばソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよび同種のものを含んでもよい。上述の実施形態では、各コーティング層は約０．００１〜約５．００ｍｍ厚または０．０１〜１．００ｍｍ厚であってもよい。

様々な実施形態のコーティングは、１種または複数種の被膜材料および／またはバインダーおよび／または他の従来の添加剤、たとえば滑沢剤、充填剤、粘着防止剤、酸化防止剤、緩衝液、可溶化剤、色素、キレート化剤、錠剤分解物質および／または吸収促進剤をさらに含んでもよい。界面活性剤は可溶化剤および吸収促進剤の両方としてとして働くことがある。加えて、コーティングは、当該技術分野において周知の方法により速放性、遅延性もしくは腸溶性放出、または持続放出性用に製剤化してもよい。従来のコーティング技術については、たとえば、本明細書に援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．（１９９０）に記載されている。本発明により利用される別のコーティングとして、たとえば、１つまたは複数の速放性コーティング、保護コーティング、腸溶性または遅延放出性コーティング、持続放出性コーティング、バリアコーティングおよびこれらの組み合わせを挙げることができるが、これに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、製品の洗練度の改善のほか、防湿バリアならびに味および匂いのマスキングのため、速放性コーティングを使用してもよい。胃環境でフィルムが迅速に分解することは重要であり、効果的な崩壊および溶解につながる。

カプセル材料（すなわち、活性脂肪酸を含む芯および／または１つまたは複数のコーティング層）は、１種または複数種の防腐剤、着色剤および不透明剤、香味料および甘味料、糖、腸溶性物質、またはこれらの組み合わせをさらに含んでもよい。好適な防腐剤および着色剤は当該技術分野において公知であり、たとえば、安息香酸、パラ−オキシベンゾエート、カラメル着色剤、クチナシ着色剤、カロテン着色剤、タール着色料および同種のものがある。特定の実施形態では、１種または複数種の着香剤をゼラチンカプセルの芯の内容物、またはカプセルの１つもしくは複数のコーティング層、またはこれらの組み合わせに含ませてもよい。たとえば、活性脂肪酸ゲルカプセルに服用しやすい香味料を加えるには、水溶性風味を有する風味を付けたコーティング層を加えればよい。そうした実施形態では、前記コーティング層の約０．２５％〜約１．５０重量％が水溶性香味料であってもよい。コーティング層には、当該技術分野において公知の任意の好適な風味、たとえば、ベリー、イチゴ、チョコレート、ココア、バニラ、レモン、ナッツ、アーモンド、カシュー、マカダミアナッツ、ココナツ、ブルーベリー、ブラックベリー、ラズベリー、モモ、レモン、ライム、ミント、ペパーミント、オレンジ、バナナ、トウガラシ、コショウ、シナモンおよび／またはパイナップルを加えてもよい。いくつかの実施形態では、カプセル内にカプセル化された活性脂肪酸の芯と油溶性香味料を混合してもよい。そうした実施形態では、前記芯の約０．２５％〜約１．５０重量％が油溶性香味料であってもよい。こうした油溶性香味料はカプセルの風味の味と同様で、たとえば、イチゴとイチゴであってもよいし、あるいは油性香味料の味は、カプセル香味料を補完する、たとえば、バナナとイチゴであってもよい。こうした着香剤、および脂肪酸を含むカプセル剤に香味料を加えるための方法は、その全体を本明細書に援用する米国特許第６，３４６，２３１号明細書および同第６，６５２，８７９号明細書で確認することができる。

いくつかの実施形態では、実施形態のゲルカプセルは、１種または複数種の第２の作用物質を含む少なくとも１つのコーティング層を含んでもよい。そうした実施形態では、１種または複数種の第２の作用物質を含む層は、１種または複数種の第２の作用物質の酸化分解を防止するのに十分な厚さであってもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、この層の厚さは約５〜約４００ミクロン、約１０〜約２００ミクロン、約２０〜約１００ミクロンであってもよいし、あるいはある種の実施形態では、約４０〜約８０ミクロンであってもよい。他の実施形態では、こうした層の厚さは、カプセルの総重量に対する重量増加の割合で表してもよい。たとえば、１種または複数種の第２の作用物質を含む層により、約０．０５〜約２０％、約０．１〜約１０％、約０．１〜約５％、および特定の実施形態では、約０．２５〜約１％の重量増加が生じてもよい。ある種の実施形態では、１種または複数種の第２の作用物質を含むコーティング層は、酸化分解を防止する少なくとも１種の化合物をさらに含んでもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、少なくとも１種のポリマー、以下に限定されるものではないが、セルロース誘導体、たとえばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、エチルセルロース水分散液、およびこれらの組み合わせ、好ましくはヒドロキスプロピルセルロース、エチルセルロースおよびこれらの混合物をコーティング層に、ポリマーと第２の作用物質との重量比約１：２０〜約２０：１または重量比約１：５〜約１０：１で加えてもよい。特に、第２の作用物質の量が約１５ｍｇ未満である場合、ポリマーの量は、約１：２〜約５：１または約１：１〜約４：１であってもよく、第２の作用物質の量が約１５ｍｇ以上である実施形態では、ポリマーの量は約１：４〜約４：１または約１：３〜約２：１であってもよい。

１種または複数種の第２の作用物質をコーティング層に適用する実施形態では、第２の作用物質は、薬学的に許容される溶媒に溶かした均一なコーティング溶液として提供しても、あるいは異種の懸濁液として提供してもよい。こうした薬学的に許容される溶媒は水性溶媒でも、あるいは有機溶媒、たとえば、メタノール、エタノール、イソプロプラノール、エチレングリコール、アセトンまたはこれらの混合物でもよい。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒として、ポリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、たとえば、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール９００、ポリエチレングリコール５４０、ポリエチレングリコール１４５０、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００および同種のもの；ほぼ室温で液体の薬学的に許容されるアルコール、たとえば、プロピレングリコール、エタノール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００および同種のもの、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、たとえば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエートまたはポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、ＲＨ ４０（ポリエチレングリコール４０水素添加ヒマシ油）またはＲＨ ６０（ポリエチレングリコール６０水素添加ヒマシ油）および同種のもの、飽和ポリグリコール化グリセリド；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえば、セトマクロゴール１０００および同種のもの；ステアリン酸ポリオキシエチレン、たとえば、ＰＥＧ−６ステアレート、ＰＥＧ−８ステアレート、ポリオキシル４０ステアレートＮＦ、ポリオキシエチル５０ステアレートＮＦ、ＰＥＧ−１２ステアレート、ＰＥＧ−２０ステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−１２ジステアレート、ＰＥＧ−３２ジステアレート、ＰＥＧ−１５０ジステアレートおよび同種のもの；オレイン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピルおよび同種のもの；ジメチルイソソルビド；Ｎ−メチルピロリジノン；パラフィン；コレステロール；レシチン；坐剤基剤；薬学的に許容されるワックス、たとえば、カルナウバワックス、イエローワックス、ホワイトワックス、マイクロクリスタリンワックス、乳化ワックスおよび同種のもの；薬学的に許容されるシリコン溶液；ソリビタン脂肪酸エステル、たとえばソルビタンラウレート、ソルビタンオレエート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレートおよび同種のもの；薬学的に許容される飽和脂肪または薬学的に許容される飽和油、たとえば、水素添加ヒマシ油（グリセリル−トリス−１２−ヒドロキシステアレート）、セチルエステルワックス（約４３〜４７℃の融解範囲を有するＣ_１４〜Ｃ_１８飽和脂肪酸の主にＣ_１４〜Ｃ_１８飽和エステルの混合物）、モノステアリン酸グリセリルおよび同種のものを挙げることができるが、これに限定されるものではない。

本発明の種々の実施形態では、当該技術分野において公知の任意のゲルカプセル調製方法を使用することができる。たとえば、一実施形態では、カプセルは、外側コーティング層のシートおよび他の層の１つまたは複数のシートを調製するステップと、シートを積層するステップと、積層されたシートを乾燥させて乾燥シートを得るステップと、１種もしくは複数種の活性脂肪酸または１種もしくは複数種の活性脂肪酸および１種または複数種の第２の作用物質を回転充填機で乾燥シート内にカプセル化してシームカプセルを形成するステップとを含む方法により製造することができる。別の実施形態では、同心円状に配置された２つ以上のノズルを備えた装置を使用してシームレスカプセルを製造してもよい。他の実施形態では、ゼラチンカプセルは、たとえば、密封または非密封のツーピース硬質ゼラチンカプセルとして製造してもよい。

別の実施形態では、ニトロ脂肪酸を含むゼラチンカプセルは、１種または複数種のニトロ脂肪酸の用量をゼラチンカプセルにカプセル化することにより形成してもよい。そうした実施形態では、ゼラチンカプセルは、たとえば、ゼラチン、グリセロール、水、香味料、着色料およびこれらの組み合わせで作られていてもよく、ニトロ脂肪酸の用量は、たとえば、１８０ｍｇのニトロ化ＥＰＡおよび１２０ｍｇのニトロ化ＤＨＡであってもよい。こうした実施形態の製造プロセスは、ゲルスワッチ（ｇｅｌｓｗａｔｃｈ）成分を配合するステップ、液化ゲルスワッチ（ｇｅｌｓｗａｔｃｈ）を融解および形成するステップ、液化ゲルスワッチ（ｇｅｌｓｗａｔｃｈ）およびニトロ脂肪酸をカプセル化機械に送るステップ、ニトロ脂肪酸の用量をカプセル化するステップ、カプセル化用量を乾燥させるステップ、カプセル化用量を洗浄するステップ、および輸送用にニトロ脂肪酸カプセル剤をパッケージングするステップを含んでもよい。ゲルスワッチ（ｇｅｌｓｗａｔｃｈ）成分は、ゼラチンカプセルの製造有用である、本明細書に記載の任意の成分、たとえば、ゼラチンまたはゼラチン代用品、たとえば加工デンプンまたは当該技術分野において公知の他の好適なゼラチン代用品、軟化剤、たとえばグリセロールもしくはソルビトールまたは他の好適なポリオールもしくは当該技術分野において公知の他のゼラチン軟化剤、着香剤、たとえばイチゴ風味Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ ＃５２３１１Ａまたは当該技術分野において公知の他の好適なゼラチンカプセル香味料、および任意に着色料、たとえばケラチンまたは当該技術分野において公知の他の好適なゼラチンカプセル着色料を含んでもよい。

特定の実施形態では、ゲルカプセルは、約４５重量部のゼラチン、約２０重量部のグリセロール、約３５重量部の水および約０．５重量部以上の香味料のゲルスワッチ（ｇｅｌｓｗａｔｃｈ）混合物から形成してもよい。ゲルスワッチ（ｇｅｌｓｗａｔｃｈ）成分は約６０℃〜７０℃に加熱し、混ぜ合わせて液化ゲルスワッチ（ｇｅｌｓｗａｔｃｈ）を形成してもよい。次いで液化ゲルスワッチ（ｇｅｌｓｗａｔｃｈ）およびニトロ脂肪酸をカプセル化機械に流し込んでもよい。その後カプセル化機械によりニトロ脂肪酸用量がゼラチンカプセルにカプセル化されて、ニトロ脂肪酸カプセルが形成される。

カプセルは、その後たとえば、約２０℃の温度で乾燥させてもよい。カプセルの含水量は、乾燥ステップにおける蒸発により減少させることができる。次いでカプセルを洗浄し、パッケージング、販売または輸送の準備ができる。いくつかの実施形態では、カプセルに浸漬プロセスにより甘味料または着香剤を加えてもよい。浸漬プロセスでは、ゼラチンカプセルを甘味料／香味料溶液に浸漬し、次いで乾燥させ、甘味料がカプセルの外側周囲にコーティングを形成するようにする。いくつかの実施形態では、カプセルに腸溶コーティングプロセスにより甘味料または着香剤を加えてもよく、他の実施形態では、液化甘味料または着香剤をゼラチンカプセルの外側に噴霧し、乾燥させてもよい。ゼラチンカプセルを製造する他の方法も当該技術分野において公知であり、意図している。

種々の実施形態では、カプセル上の１つまたは複数のコーティングは、当該技術分野において公知の任意の技術、以下に限定されるものではないが、パンコーティング、流動層コーティングまたは噴霧コーティングにより施すことができ、１つまたは複数のコーティングは、たとえば、溶液、懸濁液、噴霧、細粉または粉末として施してもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、ポリマーコーティングを水性溶液、有機系溶液、またはいくつかの実施形態では１種または複数種の第２の作用物質を含む分散液として施してもよい。そうした実施形態では、ポリマーを含む液滴を空気または不活性ガスで微粒化し、活性脂肪酸を含む芯に噴霧してもよく、いくつかの実施形態では、加熱した空気または不活性ガスを加えて溶媒の蒸発およびフィルム形成を容易にしてもよい。軟質ゼラチンカプセルの場合、噴霧速度および層温度の処理パラメーターは、可溶化およびカプセル凝集を限定するように制御しなければならない。加えて、層温度が高いとカプセルシェルから残留水が蒸発し、カプセルが脆くなることがある。さらに、コーティングされたカプセルの質量分散およびコーティングされた活性脂肪酸の含有量の分散を含むコーティングの均一性と、付着の正確度とを評価しなければならない。

本発明の種々の実施形態のゲルカプセルは、任意の形状、以下に限定されるものではないが、円形、卵円、管状、長方形、撚り形または非標準形（たとえば、動物、木、星、ハート等）であってもよく、カプセルの大きさは、中に入れようとする充填組成物の体積によって異なってもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、硬質または軟質ゼラチンカプセルは、標準的カプセル形状を備えた単一の本体単位として従来の方法を用いて製造してもよい。単一本体の軟質ゼラチンカプセルは典型的には、たとえば、３〜２２ミニム（１ミニム＝０．０６１６ｍｌ）の大きさ、および卵円、長方形または他の形状で提供してもよい。同様に、硬質ゲルカプセルも、標準的形状および様々な標準的大きさ、たとえば最も大きな数が最も小さな大きさに対応する（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、（３）、（４）および（５）と表記されるものなどで従来の方法を用いて製造してもよい。非標準的形状も同様に使用してもよい。

本明細書の化合物および好適なキャリアを含む他の医薬製剤は、以下に限定されるものではないが、有効量の本発明の活性脂肪酸を含む固形、溶液、粉末、液体エマルジョン、液体懸濁液、半固形および乾燥粉末など様々な形態であってもよい。また、活性成分は、こうした製剤に薬学的に許容される希釈薬、充填剤、錠剤分解物質、バインダー、滑沢剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝液、湿潤剤、保湿剤、可溶化剤、酸化防止剤、防腐剤および同種のものと一緒に含めてもよいことは、当該技術分野において公知である。投与の手段および方法は当該技術分野において公知であり、当業者は、指針として様々な薬理学的参考文献を参照することができる。たとえば、どちらもその全体を本明細書に援用するＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９７９）；およびＧｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０）を参考にしてもよい。

他の本発明の実施形態は上記のように調製された活性脂肪酸を含み、経口投与のための固形剤形、たとえばカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤として製剤化される。そうした実施形態では、活性化合物を１種または複数種の不活性希釈剤、たとえばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合してもよい。こうした剤形は、通常行われているように、不活性希釈剤以外の追加物質、たとえば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤をさらに含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤をさらに含んでもよく、さらに腸溶コーティングを用いて調製してもよい。

固形剤形の活性脂肪酸の調製は多様であり得る。たとえば、一実施形態では、活性脂肪酸の液体またはゼラチン製剤は、活性脂肪酸を１種または複数種の脂肪酸希釈薬、たとえば上述のものと組み合わせ、この液体混合物に粘度付与剤を加えてゼラチンを形成することにより調製してもよい。次いでゼラチンを単位剤形にカプセル化してカプセルを形成してもよい。別の例示的な実施形態では、上記のように調製された活性脂肪酸の油状調製物を凍結乾燥して固体とし、これを１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈薬と混合して錠剤を形成してもよく、なお別の実施形態では、油状調製物の活性脂肪酸を結晶化して固体を形成し、これを薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈薬と組み合わせ錠剤を形成してもよい。

活性脂肪酸の経口投与に有用であり得るさらなる実施形態は、液体剤形を含む。そうした実施形態では、液体剤は、水など当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含む薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含んでもよい。こうした組成物は、補助剤、たとえば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤ならびに甘味料、香味剤および香料をさらに含んでもよい。このため、たとえば、本化合物は、好適なポリマー材料または疎水性材料と共に（たとえば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に製剤化しても、あるいはやや溶けにくい誘導体、たとえば、やや溶けにくい塩として製剤化してもよい。他の好適な希釈剤として、以下に記載するものがあるが、これに限定されるものではない。

植物油：本明細書で使用する場合、「植物油」という用語は、植物油のエトキシル化から形成される化合物または化合物の混合物をいい、少なくとも１つのポリエチレングリコール鎖が植物油に共有結合している。いくつかの実施形態では、脂肪酸は約１２個の炭素から約１８個の炭素を有していてもよい。いくつかの実施形態では、エトキシル化の量は約２〜約２００のエチレングリコール反復単位、約５〜１００のエチレングリコール反復単位、約１０〜約８０のエチレングリコール反復単位、約２０〜約６０のエチレングリコール反復単位、または約１２〜約１８のエチレングリコール反復単位の幅があってもよい。植物油は水素添加しても、あるいは水素添加しなくてもよい。好適な植物油には、ヒマシ油、水素添加ヒマシ油、ゴマ油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヒマワリ油、サフラワー油、大豆油、ベンジルベンゾエート、ゴマ油、綿実油およびパーム油があるが、これに限定されるものではない。他の好適な植物油には、市販されている合成油、たとえば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１０および８１２（Ｄｙｎａｍｉｔ Ｎｏｂｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｗｅｄｅｎから入手可能）Ｎｅｏｂｅｅ（商標）Ｍ５（Ｄｒｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ａｌｏｆｉｎｅ（商標）（Ｊａｒｃｈｅｍ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）シリーズ（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａから入手可能）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）（Ａｂｉｔｅｃ Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ｓｏｆｔｉｓａｎ（商標）１５４（Ｓａｓｏｌから入手可能）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（商標）（Ｃｒｏｄａから入手可能）、Ｆａｎｃｏｌ（商標）（Ｆａｎｎｉｎｇ Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ｃｕｔｉｎａ（商標）ＨＲ（Ｃｏｇｎｉｓから入手可能）、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ（商標）（ＣＪ Ｐｅｔｒｏｗから入手可能）、ＥｍＣｏｎ（商標）ＣＯ（Ａｍｉｓｏｌ Ｃｏ．から入手可能）、Ｌｉｐｖｏｌ（商標）ＣＯ、ＳＥＳおよびＨＳ−Ｋ（Ｌｉｐｏから入手可能）ならびにＳｔｅｒｏｔｅｘ（商標）ＨＭ（Ａｂｉｔｅｃ Ｃｏｒｐ．から入手可能）があるが、これに限定されるものではない。ゴマ油、ヒマシ油、トウモロコシ油および綿実油を含む他の好適な植物油には、その全体を本明細書に援用するＲ．Ｃ．Ｒｏｗｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，（２００６），５ｔｈ ｅｄ．に記載されているものがある。好適なポリエトキシル化植物油には、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（商標）ＥＬまたはＲＨシリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）、Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（商標）ＥＬ−７１９（Ｓｔｅｐａｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能）およびＥｍｕｌｐｈｏｒ（商標）ＥＬ−６２０Ｐ（ＧＡＦから入手可能）があるが、これに限定されるものではない。

鉱油：本明細書で使用する場合、「鉱油」という用語は、未精製鉱油および精製（軽）鉱油の両方をいう。好適な鉱油には、Ａｖａｔｅｃｈ（商標）グレード（Ａｖａｔａｒ Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ｄｒａｋｅｏｌ（商標）グレード（Ｐｅｎｒｅｃｏから入手可能）、Ｓｉｒｉｕｓ（商標）グレード（Ｓｈｅｌｌから入手可能）およびＣｉｔａｔｉｏｎ（商標）グレード（Ａｖａｔｅｒ Ｃｏｒｐ．から入手可能）があるが、これに限定されるものではない。

ヒマシ油：本明細書で使用する場合、「ヒマシ油」という用語は、ヒマシ油のエトキシル化から形成される化合物をいい、ポリエチレングリコールの少なくとも１つ鎖がヒマシ油に共有結合している。ヒマシ油は水素添加しても、あるいは水素添加しなくてもよい。ポリエトキシル化ヒマシ油の同義語には、ポリオキシルヒマシ油、水素添加ポリオキシルヒマシ油、ムクロゴールグリセロリリシノレアス（ｍｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌｉ ｒｉｃｉｎｏｌｅａｓ）、マクロゴールグリセロリヒドロキシステアラス（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｏｌｉ ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒａｓ）、ポリオキシル３５ヒマシ油およびポリオキシル４０水素添加ヒマシ油があるが、これに限定されるものではない。好適なポリエトキシル化ヒマシ油には、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＨＣＯシリーズ（日光ケミカルズ株式会社から入手可能）、たとえばＮｉｋｋｏｌ ＨＣＯ−３０、ＨＣ−４０、ＨＣ−５０およびＨＣ−６０（ポリエチレングリコール−３０水素添加ヒマシ油、ポリエチレングリコール−４０水素添加ヒマシ油、ポリエチレングリコール−５０水素添加ヒマシ油およびポリエチレングリコール−６０水素添加ヒマシ油、Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（商標）ＥＬ−７１９（ヒマシ油４０モル−エトキシラート、Ｓｔｅｐａｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）、たとえばＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅ ＲＨ４０、ＲＨ６０およびＥＬ３５（それぞれポリエチレングリコール−４０水素添加ヒマシ油、ポリエチレングリコール−６０水素添加ヒマシ油およびポリエチレングリコール−３５水素添加ヒマシ油）、ならびにＥｍｕｌｇｉｎ（登録商標）ＲＯおよびＨＲＥシリーズ（Ｃｏｇｎｉｓ ＰｈａｒｍａＬｉｎｅから入手可能）があるが、これに限定されるものではない。他の好適なポリオキシエチレンヒマシ油誘導体には、その全体を本明細書に援用するＲ．Ｃ．Ｒｏｗｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，（２００６），５ｔｈ ｅｄ．に記載されているものがある。

ステロール：本明細書で使用する場合、「ステロール」という用語は、ステロール分子のエトキシル化から誘導される化合物または化合物の混合物をいう。好適なポリエトイキスラテドステロールには、ＰＥＧ−２４コレステロールエーテル、Ｓｏｌｕｌａｎ（商標）Ｃ−２４（Ａｍｅｒｃｈｏｌから入手可能）；ＰＥＧ−３０コレスタノール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＤＨＣ（Ｎｉｋｋｏから入手可能）；フィトステロール、ＧＥＮＥＲＯＬ（商標）シリーズ（Ｈｅｎｋｅｌから入手可能）；ＰＥＧ−２５植物ステロール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳＨ−２５（Ｎｉｋｋｏから入手可能）；ＰＥＧ−５大豆ステロール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳ−５（Ｎｉｋｋｏから入手可能）；ＰＥＧ−１０大豆ステロール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳ−１０（Ｎｉｋｋｏから入手可能）；ＰＥＧ−２０大豆ステロール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳ−２０（Ｎｉｋｋｏから入手可能）；およびＰＥＧ−３０大豆ステロール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳ−３０（Ｎｉｋｋｏから入手可能）があるが、これに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「ＰＥＧ」という用語はポリエチレングリコールをいう。

ポリエチレングリコール：本明細書で使用する場合、「ポリエチレングリコール」または「ＰＥＧ」という用語は、式−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−のエチレングリコールモノマー単位を含むポリマーをいう。好適なポリエチレングリコールは、ポリマー分子の各末端に遊離ヒドロキシル基を有していてもよいし、あるいは低級アルキル、たとえば、メチル基でエーテル化された１つまたは複数のヒドロキシル基を有していてもよい。また、エステル化可能なカルボキシ基を有するポリエチレングリコールの誘導体も好適である。本発明に有用なポリエチレングリコールは、任意の鎖長または分子量のポリマーであってもよく、分枝を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量は約２００〜約９０００である。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量は約２００〜約５０００である。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量は約２００〜約９００である。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールの平均分子量は約４００である。好適なポリエチレングリコールには、ポリエチレングリコール−２００、ポリエチレングリコール−３００、ポリエチレングリコール−４００、ポリエチレングリコール−６００およびポリエチレングリコール−９００があるが、これに限定されるものではない。名称のダッシュの後の数字は、ポリマーの平均分子量である。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール−４００である。好適なポリエチレングリコールには、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）およびＣａｒｂｏｗａｘ（商標）Ｓｅｎｔｒｙシリーズ（Ｄｏｗから入手可能）、Ｌｉｐｏｘｏｌ（商標）シリーズ（Ｂｒｅｎｎｔａｇから入手可能）、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）およびＰｌｕｒｉｏｌ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）があるが、これに限定されるものではない。

プロピレングリコール脂肪酸エステル：本明細書で使用する場合、「プロピレングリコール脂肪酸エステル」という用語は、プロピレングリコールまたはポリプロピレングリコールと脂肪酸との間で形成されるモノエーテルもしくはジエステルまたはこれらの混合物をいう。プロピレングリコール脂肪アルコールエーテルの誘導に有用な脂肪酸には、本明細書に記載されたものがあるが、これに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、モノエステルまたはジエステルはプロピレングリコールから誘導される。いくつかの実施形態では、モノエステルまたはジエステルは約１〜約２００のオキシプロピレン単位を有する。いくつかの実施形態では、分子のポリプロピレングリコール部分は約２〜約１００のオキシプロピレン単位を有する。いくつかの実施形態では、モノエステルまたはジエステルは約４〜約５０のオキシプロピレン単位を有する。いくつかの実施形態では、モノエステルまたはジエステルは約４〜約３０のオキシプロピレン単位を有する。好適なプロピレングリコール脂肪酸エステルには、ラウリン酸プロピレングリコール：Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）ＦＣＣおよび９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）；カプリル酸プロピレングリコール：Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）ＰＧＭＣおよび９０（Ｇａｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）；ならびにプロピレングリコールジカプリロカプレート：Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＰＧ（Ｇａｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）があるが、これに限定されるものではない。

ステアロイルマクロゴールグリセリド：ステアロイルマクロゴールグリセリドは、主にステアリン酸から、または主にステアリン酸から誘導される化合物から合成されるポリグリコール化グリセリドをいうが、合成には他の脂肪酸または他の脂肪酸から誘導される化合物を同様に使用してもよい。好適なステアロイルマクロゴールグリセリドには、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）があるが、これに限定されるものではない。

いくつかの実施形態では、希釈薬成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物または金属アルミノケイ酸塩の１つまたは複数を含む。

固体剤形および／または液体剤形に使用される例示的な賦形剤またはキャリアには、以下があるが、これに限定されるものではない。

ソルビトール：好適なソルビトールには、ＰｈａｒｍＳｏｒｂｉｄｅｘ Ｅ４２０（Ｃａｒｇｉｌｌから入手可能）、Ｌｉｐｏｎｉｃ ７０−ＮＣおよび７６−ＮＣ（Ｌｉｐｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能）、Ｎｅｏｓｏｒｂ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅから入手可能）、Ｐａｒｔｅｃｈ ＳＩ（Ｍｅｒｃｋから入手可能））およびＳｏｒｂｏｇｅｍ（ＳＰＩ Ｐｏｌｙｏｌｓから入手可能）があるが、これに限定されるものではない。

デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびアルファ化デンプンには、その全体を本明細書に援用するＲ．Ｃ．Ｒｏｗｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，（２００６），５ｔｈ ｅｄ．に記載されているものがあるが、これに限定されるものではない。

錠剤分解物質：錠剤分解物質は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食品用酸およびアルカリカーボネート成分に基づく発泡系、粘土、タルク、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムの１つまたは複数を含んでもよい。

本発明のなおさらなる実施形態は、他の活性な、たとえば、補助剤、プロテアーゼ阻害剤、または適合性がある他の薬剤もしくは化合物と組み合わせて投与される活性脂肪酸を含み、こうした組み合わせは、本明細書に記載の方法の所望の作用を達成する際に望ましいまたは有利であると考えられる。

種々の実施形態の活性脂肪酸は、当該技術分野において公知の任意の方法により調製することができる。たとえば、特定の実施形態では、活性脂肪酸は天然の供給源から、たとえば、活性脂肪酸を含み得る魚油および植物油から得てもよく、特にニトロ脂肪酸およびケト脂肪酸は、魚油から単離、精製または濃縮することができる。他の実施形態では、活性脂肪酸は、天然の不飽和脂肪酸を１種または複数種のニトロ含有化合物、窒化剤および／または酸化剤と接触させることにより調製してもよく、活性脂肪酸は、得られた油から単離、精製または濃縮することができ、いくつかの実施形態では、こうした方法を１種または複数種の補助因子および／または触媒の存在下で行ってもよい。たとえば、ある種の実施形態では、活性脂肪酸は、その全体を本明細書に援用する米国特許第４，５９９，４３０号明細書に記載されているように、不不飽和脂肪酸を１種または複数種の窒化剤および／または酸化剤、たとえばアンモニアまたは第一級アミン、分子状酸素および酸化触媒と組み合わせることにより調製することができる。

いくつかの実施形態では、活性脂肪酸の単離、精製または濃縮は、極性を上げるあるいは下げる溶媒のグラジエントにかけることができる種々の固相クロマトグラフィー戦略を用いて達成してもよい。ある種の実施形態では、親和性を用いた戦略または共有結合付加戦略を使用してもよい。たとえば、いくつかの例示的な実施形態では、固定化したチオール含有化合物またはクロマトグラフィービーズを使用して、天然油または処理油から活性脂肪酸を濃縮してもよい。なお他の実施形態では、天然油もしくは処理油または濃縮、単離もしくは精製された活性脂肪酸は、有害な副生物および酸化脂肪酸を除去するためさらに処理してもよい。

特定の実施形態では、活性脂肪酸は、
ａ）不飽和脂肪酸を水銀塩およびセレン化合物と接触させるステップ；
ｂ）ステップａ）で得られた中間体を、電子求引性基を導入できる試薬、酵素または反応物と接触させるステップ；および
ｃ）ステップｂ）で得られた中間体を酸化剤と反応させるステップ
を含む方法により調製することができる。理論に拘泥するわけではないが、セレン化合物、たとえばＰｈＳｅＢｒ、ＰｈＳｅＣｌ、ＰｈＳｅＯ_２ＣＣＦ_３、ＰｈＳｅＯ_２Ｈ、ＰｈＳｅＣＮおよび同種のものは、下記反応のステップＩに図示したように水銀塩、たとえば、ＨｇＣｌ_２、Ｈｇ（ＮＯ_３）_２、Ｈｇ（ＯＡｃ）_２および同種のものにより促進され得る反応において、不飽和脂肪酸の１つまたは複数の炭素−炭素二重結合と反応して脂肪酸上に３員環中間体を形成することができる。

不飽和脂肪酸は、当該技術分野において公知のどの不飽和脂肪酸であってもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、不飽和脂肪酸は、医薬または医薬組成物グレードの脂肪酸、たとえば、医薬または医薬組成物グレードω−３脂肪酸であってもよい。他の実施形態では、不飽和脂肪酸は魚油に由来してもよく、魚油は、不飽和脂肪酸の濃縮のため魚油の分画により得られたものでも、あるいはそうでないものでもよい。なお他の実施形態では、不飽和脂肪酸は、当該技術分野において公知の任意の方法により製造される合成脂肪酸であってもよい。

電子求引性基の供給源は、活性脂肪酸に導入できる電子求引性基の生成が可能である、当該技術分野において公知の任意の化合物、たとえば、ＮａＮＯ_２、ＡｇＮＯ_２、ＨＳＯ_２ＯＨおよび同種のものであってもよい。理論に拘泥するわけではないが、電子求引性基（上記反応スキームのＸ）は、たとえば、上記の反応スキームのステップＩＩに図示したようにセレン化合物に結合した臭素を置換することにより、炭化水素鎖に連結することができる。また、電子求引性基は、臭素を攻撃として示す位置で、ステップＩに示す３員環エピセレノニウムイオンと直接反応してもよいことに留意されたい。最後に、上記の反応スキームのステップＩＩＩに図示したように、酸化剤は反応性セレン−オキソ官能基を形成し、これにＺＳｅＯＨの分子内転位および除去が起こり、炭化水素鎖上に電子求引性ビニル（ニトロビニルとして図示）が形成される。上記反応スキームのＺはどのような基でもよい。たとえば、ある種の実施形態では、Ｚはフェニル基であってもよい。

他の実施形態では、活性脂肪酸は、改変されたアルドール縮合、たとえばヘンリー反応を用いて調製してもよい。ヘンリー反応およびヘンリー法に関する方法の概説については、たとえば、その全体を本明細書に援用するＦｒｅｄｅｒｉｃｋ Ａ．Ｌｕｚｚｉｏ，Ｆ．Ａ．「Ｔｈｅ Ｈｅｎｒｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ：ｒｅｃｅｎｔ ｅｘａｍｐｌｅｓ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１，５７，９１５−９４５で確認することができる。ヘンリー反応の公知の変形も、活性脂肪酸の調製に有用である場合があり、そうした方法はすべて本明細書に含まれる。たとえば、いくつかの実施形態では、ヘンリー反応の変形として、ヘンリー反応のＷｉｔｔｉｇ様変形、ヘンリー反応のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ変形、およびヘンリー反応のＰｅｔｅｒｓｏｎオレフィン化変形があるが、これに限定されるものではない。こうした方法では、反応物に一時的に含まれるが、生成物には含まれない基を活用して二重結合を形成する。たとえば、Ｗｉｔｔｉｇ反応はリンイリドを使用して、カルボニルとの縮合反応および脱水反応を支援してアルケンを形成する。縮合および脱水ステップに、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応はホスホネートエステルを使用し、Ｐｅｔｅｒｓｏｎオレフィン化はケイ素試薬を使用する。Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓなど機能性試薬とカルボニル化合物との反応によりアルケンを形成する主な人名反応の概説については、たとえば、その全体を本明細書に援用するＰｅｔｅｒｓｏｎ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，ａｎｄ Ｊｕｌｉａ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｂｌａｋｅｍｏｒｅ，Ｐ．Ｒ．「Ｔｈｅ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｊｕｌｉａ ｏｌｅｆｉｎａｔｉｏｎ：ａｌｋｅｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｖｉａ ｔｈｅ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｌｌａｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｅｓ ｗｉｔｈ ｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２００２，２５６３−２５８５で確認することができる。

ヘンリー「ニトロ−アルドール」反応は、ニトロアルカンとアルデヒドあるいはケトンカルボニルを含む化合物とが縮合して、新たに作られたβ−ヒドロキシニトロアルキル基を持つニトロ−アルド生成物を形成する。ニトロ−アルドール生成物から脱水（水の消失）が起こると、ニトロアルケンが形成される。ニトロアルカン−カルボニル縮合反応を行ってニトロ−アルドールを生成する方法は多くあり、ニトロアルケンを形成するため脱水反応を行う方法も多くある。こうした方法の例については、たとえば、その全体を本明細書に援用するＷｏｏｄｃｏｃｋ，Ｓ．Ｒ．；Ｍａｒｗｉｔｚ，Ａ．Ｊ．Ｖ．Ｂｒｕｎｏ，Ｐ．；Ｂｒａｎｃｈａｕｄ，Ｂ．Ｐ．「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｉｔｒｏｌｉｐｉｄｓ．Ａｌｌ Ｆｏｕｒ Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ ｏｆ Ｎｉｔｒｏｏｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ：（Ｅ）−ａｎｄ（Ｚ）−，９−ａｎｄ １０−Ｎｉｔｒｏ−ｏｃｔａｄｅｃ−９−ｅｎｏｉｃ Ａｃｉｄｓ」Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，８，３９３１−３９３４で確認することができ、この場合には、１つの位置異性体と、通常はアルケンの考えられる２つのシス／トランスジアステレオマーまたはＺ／Ｅジアステレオマーの一方とが高純度かつ、通常高い化学収率で得られる。

また、エナンチオ選択的ヘンリー反応も可能であり、反応のための１種または複数種の触媒を必要とする場合があるが、本発明の実施形態は、こうした方法を使用してニトロアルケンの立体特異的異性体を調製することを含む。たとえば、その全体を本明細書に援用するＢｏｒｕｗａ，Ｊ．；Ｇｏｇｏｉ，Ｎ．；Ｓａｉｋｉａ，Ｐ．Ｐ．；ａｎｄ Ｂａｒｕａ，Ｎ．Ｃ．「Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｈｅｎｒｙ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００６，１７，３３１５−３３２６には、ニトラルケンの立体特異的異性体の調製方法が記載されている。

なお他の実施形態では、アルケン（オレフィン）は、カルボニル化合物の縮合による、金属を用いたクロスカップリング反応（２個の分子を結合して１個の新しい分子を作る）により調製してもよい。こうした方法は、ニトロアルケンの形成または電子求引性置換基を持つ他のアルケンの形成に応用されてこなかったが、こうした方法は、電子求引性置換基を持つアルケンの合成に適合させることができる。たとえば、人名の付いたクロスカップリング反応、たとえばＨｅｃｋカップリング、鈴木カップリングおよびＳｔｉｌｌｅカップリングは、他の反応と共に活性脂肪酸の調製に使用することができる。こうした方法は、当該技術分野において周知である。こうした反応の概説については、たとえば、その全体を本明細書に援用するＭｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ａｒｍｉｎ／Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆｒａｎｃｏｉｓ（ｅｄｓ．）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ ２００４．ＸＸＩＩ，ＩＳＢＮ−１０：３−５２７−３０５１８−１ ａｎｄ ＩＳＢＮ−１３：９７８−３−５２７−３０５１８−６で確認することができる。

活性脂肪酸の調製方法の種々の実施形態の例は、少なくとも以下のステップ：
ｉ） 一端に電子求引性基を有する脂肪族炭化水素を少なくとも含む第１の成分を、一端にアルデヒドを有する脂肪族炭化水素鎖を含む第二成分と塩基の存在下で組み合わせて第１の中間体を形成するステップ；および
ｉｉ） 第１の中間体からアルケンを生成するステップ
を含んでもよい。例示的な反応を下記のスキームＩおよびＩＩに示す。

反応スキームＩおよびＩＩでは、可変基Ｘは電子求引性基を表し、本明細書の上記で検討したまたは当該技術分野において公知の任意の電子求引性基であってもよい。変数ｎおよびｍは脂肪族炭化水素鎖の炭素原子の数を表し、ｎおよびｍは任意の数であってもよい。たとえば、出発化合物のいずれかの脂肪族炭化水素鎖は、長さ２〜２０個の炭素であってもよい。さらに、二重結合の位置および二重結合に対する電子求引性基の配置を明確に決定してもよく、特定の活性脂肪酸を高収率で生成してもよい。たとえば、ｍが１０である第１の基質およびｎが２である第２の基質を組み合わせてスキームＩの反応によりオレイン酸を生成することができる。

また、本発明の種々の実施形態は、活性脂肪酸を投与する方法に関する。具体的な投与モードは異なってもよく、適応症に依存してもよい。特定の投与経路および投与レジメンは、最適な反応を得るため既知の方法に従って調整または調節してもよい。投与される化合物の量は、治療上有効な量である。投与される投与量は、処置されている被検体、たとえば、処置される特定の動物の特徴、年齢、体重、健康、同時処置がある場合、その種類、および処置頻度により左右されるが、当業者であれば容易に決定することができる。当業者であれば、投与量は、たとえば、どちらもその全体を本明細書に援用するＧｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９６），Ａｐｐｅｎｄｉｘ ＩＩ，ｐｐ．１７０７−１７１１またはＧｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１），Ａｐｐｅｎｄｉｘ ＩＩ，ｐｐ．４７５−４９３を参考にして決定することができることを理解するであろう。従来のプレニル化酵素阻害剤に関しては、たとえば、その全体を本明細書に援用するＪ．Ｅ．Ｋａｒｐ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，９７（１１）：３３６１−３３６９（２００１）およびＡ．Ａ．Ａｄｊｅｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６０：１８７１−１８７７（２０００）に記載された当該技術分野において承認されている投与量を参考にしてもよい。

本発明について、そのいくつかの好ましい実施形態を参照しながらかなり詳細に記載してきたが、他の形態も可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神および範囲を、本明細書に含まれる説明および好ましい形態に限定してはならない。本発明の様々な態様について、以下の非限定的な例を参照しながら説明する。

＜実施例１＞
Ｂ６１２９Ｓ２／Ｊマウス（雄、３〜４ヶ月齢）にビヒクル（食塩水）またはシスプラチン（２０ｍｇ／ｋｇを含む食塩水）単独の単回ｉ．ｐ．（腹腔内）注射を投与した。２０分後、シスプラチン群を無作為に割り付けてＯＡ−ＮＯ_２（４００ｍｇ／ｋｇを含むエタノール）または当量のエタノールのｉ．ｐ注射を６時間間隔で４８時間投与した。対照群も当量のエタノールのｉ．ｐ．注射を同じ頻度で投与した。実験の終了時、イソフルラン麻酔下、１ｃｃインスリンシリンジを使用して大静脈から血液を採取し、形態および遺伝子発現の解析のため腎臓を摘出した。

シスプラチンの単回ｉ．ｐ．注射は、血漿ＢＵＮの上昇、全体的な腎臓形態の変形、尿細管の拡張、およびタンパク円柱の出現を特徴とする腎臓の組織学的異常で示される腎機能障害を引き起こした。まったく対照的に、ＯＡ−ＮＯ_２による後処置は、これらの機能的および病理学的変化を著明に減弱させた。さらに、シスプラチン処置は、ＭＰＯ血漿レベル（好中球浸潤のマーカー）、腎臓におけるＮＡＤＰＨオキシダーゼサブユニットｐ４７^ｐｈｏｘおよびｇｐ９１^ｐｈｏｘの発現（主要なスーパーオキシド生成酵素）、腎臓チオバルビツール酸反応性物質（ＴＢＡＲＳ、酸化ストレスの指標）およびカスパーゼの活性（アポトーシスの指標）を増加させたが、これらはすべて、ＯＡ−ＮＯ_２により減弱または完全に修正された。

＜実施例２＞
培養ヒト近位尿細管細胞（ＨＫ２）を用いて１．０μＭのシスプラチンに曝露させると、カスパーゼ活性が３倍増加したが、ＯＡ−ＮＯ_２によりほぼ完全に正常化した。

＜実施例３＞
Ｂ６１２９Ｓ２／Ｊマウス（雄、３〜４ヶ月齢）にビヒクル（食塩水）またはジアトリゾ酸（２０ｍｇ／ｋｇを含む食塩水）の単回ｉ．ｐ．（腹腔内）注射を投与する。２０分後、ジアトリゾ酸群を無作為に割り付けてＯＡ−ＮＯ_２（４００ｍｇ／ｋｇを含むエタノール）または当量のエタノールのｉ．ｐ注射を６時間間隔で４８時間投与する。また、対照群も当量のエタノールのｉ．ｐ．注射を同じ頻度で投与する。実験の終了時、イソフルラン麻酔下、１ｃｃインスリンシリンジを使用して大静脈から血液採取し、形態および遺伝子発現の解析のため腎臓を摘出する。

ジアトリゾ酸の単回ｉ．ｐ．注射は、血漿ＢＵＮの上昇、全体的な腎臓形態の変形、尿細管の拡張およびタンパク円柱の出現を特徴とする腎臓の組織学的異常で示される腎機能障害を引き起こすことが予想される。対照的に、ＯＡ−ＮＯ_２による後処置は、これらの機能的および病理学的変化を減弱させ、これらの特徴に関連する血管収縮を抑制すると考えられる。

Claims (44)

1. 有効量の１種または複数種の活性脂肪酸；
   有効量の１種または複数種の造影剤；および
   薬学的に許容される希釈薬、賦形剤、キャリアまたはこれらの組み合わせ
   を含む医薬組成物。
2. 前記造影剤はジアトリゾ酸、イオパミドール、ヨージキサノール、イオヘキソール、イオキサグル酸、イオベルソール、イオプロミド、イオタラム酸およびこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記医薬組成物はリノール酸、α−リノール酸、γ−リノール酸、オレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはこれらの誘導体から選択される１種または複数種の非活性脂肪酸を有する第２の脂肪酸成分をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 有効量の１種または複数種の活性脂肪酸；
   細胞保護剤、アンジオテンシンＩＩ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の１種または複数種の第２の作用物質；および
   薬学的に許容される希釈薬、賦形剤、キャリアまたはこれらの組み合わせ
   を含む医薬組成物。
5. 前記１種または複数種の第２の作用物質はアミフォスチン、２−メルカプトエタンスルホネートナトリウムおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 前記１種または複数種の第２の作用物質はイルベサルタン、ロサルタン、ラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
7. 前記医薬組成物はリノール酸、α−リノール酸、γ−リノール酸、オレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはこれらの誘導体から選択される１種または複数種の非活性脂肪酸を有する第２の脂肪酸成分をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
8. １種または複数種の活性脂肪酸の濃縮された脂肪酸成分を個体に投与することを含む、腎症を処置するための方法。
9. 前記１種または複数種の活性脂肪酸はニトロ−リノール酸、ケト−リノール酸、ニトロ−オレイン酸およびケト−オレイン酸からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
10. 前記脂肪酸成分はニトロ−オレイン酸である、請求項８に記載の方法。
11. 造影剤を投与することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
12. 造影剤を投与する前記ステップは前記活性脂肪酸の投与前に、前記活性脂肪酸と同時に、前記活性脂肪酸の投与後に、またはこれらを組み合わせて行われる、請求項１１に記載の方法。
13. 前記造影剤はジアトリゾ酸、イオパミドール、ヨージキサノール、イオヘキソール、イオキサグル酸、イオベルソール、イオプロミド、イオタラム酸およびこれらの組み合わせを含む、請求項１１に記載の方法。
14. 細胞保護剤、アンジオテンシンＩＩ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数種の第２の作用物質を投与することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
15. 前記活性脂肪酸と同時にまたは同じ処置期間内にアミフォスチン、２−メルカプトエタンスルホネートナトリウムおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数種の第２の作用物質を投与することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
16. 前記活性脂肪酸と同時にまたは同じ処置期間内にイルベサルタン、ロサルタン、ラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数種の第２の作用物質を投与することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
17. 前記脂肪酸成分は、
    前記１種または複数種の活性脂肪酸；および
    薬学的に許容される希釈薬、キャリア、賦形剤またはこれらの組み合わせ
    を含む医薬組成物に含まれる、請求項８に記載の方法。
18. 前記医薬組成物はリノール酸、α−リノール酸、γ−リノール酸、オレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはこれらの誘導体から選択される１種または複数種の非活性脂肪酸を有する第２の脂肪酸成分をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
19. 前記腎症は尿路または腎臓の障害または損傷を含む、請求項８に記載の方法。
20. 前記腎症は高カルシウム血症、高尿酸血症、尿中リゾチーム上昇、播種性血管内凝固障害、免疫複合体を介した糸球体症、パラプロテイン関連腎症、アミロイドーシスおよび尿路感染症または任意のこれらの組み合わせを含む、請求項８に記載の方法。
21. 前記腎症は化学療法による腎症、放射線性腎症、造影剤性腎症、癌に関連した微小血管性溶血性貧血および微小変化型腎炎を含む、請求項８に記載の方法。
22. 少なくとも１種の化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
23. 少なくとも１種の化学療法剤を投与する前記ステップは、１種または複数種の活性脂肪酸の濃縮された前記脂肪酸成分の投与と同時に行われる、請求項２２に記載の方法。
24. 前記化学療法剤はアルキル化剤、代謝拮抗薬、アルカロイドおよびテルペン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗生物質、モノクローナル抗体、ステロイド、チロシンキナーゼ阻害剤、ホルモン、造影剤、非ステロイド系抗炎症剤ＮＳＡＩＤ、シクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ＣＯＸ−２）阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、リチウムおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
25. 前記化学療法剤はアザチオプリン、メルカプトプリン、ビンカアルカロイド類、エトポシド、テニポシド、パクリタキセルおよびドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、デキサメタゾン、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、タモキシフェン、ゴセレリンならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
26. 前記化学療法剤はシスプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
27. 前記化学療法剤は放射線である、請求項２３に記載の方法。
28. １種または複数種の活性脂肪酸で脂肪酸成分を濃縮するステップを含む、腎症を処置するのに有用な医薬組成物を製造する方法。
29. 前記１種または複数種の活性脂肪酸はニトロ−リノール酸、ケト−リノール酸、ニトロ−オレイン酸およびケト−オレイン酸からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
30. 前記脂肪酸成分はニトロ−オレイン酸である、請求項２８に記載の方法。
31. 前記医薬組成物は、被検体に造影剤を投与した後に、前記被検体に造影剤を投与するのと同時に、またはこれらを組み合わせて前記被検体に投与される、請求項２８に記載の方法。
32. 前記造影剤はジアトリゾ酸、イオパミドール、ヨージキサノール、イオヘキソール、イオキサグル酸、イオベルソール、イオプロミド、イオタラム酸およびこれらの組み合わせを含む、請求項３１に記載の方法。
33. 細胞保護剤、アンジオテンシンＩＩ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数種の第２の作用物質をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
34. アミフォスチン、２−メルカプトエタンスルホネートナトリウムおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数種の第２の作用物質をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
35. イルベサルタン、ロサルタン、ラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、モエキシプリル、ペリンドプリルおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される１種または複数種の第２の作用物質をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
36. 前記脂肪酸成分は、
    前記１種または複数種の活性脂肪酸；および
    薬学的に許容される希釈薬、キャリア、賦形剤またはこれらの組み合わせ
    を含む医薬組成物に含まれる、請求項２８に記載の方法。
37. 前記医薬組成物はリノール酸、α−リノール酸、γ−リノール酸、オレイン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）またはこれらの誘導体から選択される１種または複数種の非活性脂肪酸を有する第２の脂肪酸成分をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
38. 前記医薬組成物は尿路または腎臓の障害または損傷、高カルシウム血症、高尿酸血症、尿中リゾチーム上昇、播種性血管内凝固障害、免疫複合体を介した糸球体症、パラプロテイン関連腎症、アミロイドーシスおよび尿路感染症または任意のこれらの組み合わせを含む腎症を処置するのに有用である、請求項２８に記載の方法。
39. 前記医薬組成物は化学療法による腎症、放射線性腎症、造影剤性腎症、癌に関連した微小血管性溶血性貧血および微小変化型腎炎を処置するのに有用である、請求項２８に記載の方法。
40. 少なくとも１種の化学療法剤をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
41. 前記化学療法剤はアルキル化剤、代謝拮抗薬、アルカロイドおよびテルペン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗生物質、モノクローナル抗体、ステロイド、チロシンキナーゼ阻害剤、ホルモン、造影剤、非ステロイド系抗炎症剤ＮＳＡＩＤ、シクロオキシゲナーゼ−ＩＩ（ＣＯＸ−２）阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、リチウムおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
42. 前記化学療法剤はアザチオプリン、メルカプトプリン、ビンカアルカロイド類、エトポシド、テニポシド、パクリタキセルおよびドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、デキサメタゾン、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、タモキシフェン、ゴセレリンならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
43. 前記化学療法剤はシスプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
44. 前記化学療法剤は放射線である、請求項４０に記載の方法。