CN114286680A

CN114286680A - 肠胃外溶血磷脂酰胆碱制剂诸如lpc-dha、lpc-epa及其在治疗中的用途

Info

Publication number: CN114286680A
Application number: CN202080054624.5A
Authority: CN
Inventors: 洛特·斯科莱姆; 芬恩·迈伦; 尼尔斯·赫姆; 彼得-阿恩特·哈尔斯; 安德烈亚斯·贝格·斯托斯韦; 阿门德·加兹梅诺·赫蒂
Original assignee: Aker Biomarine AS
Current assignee: Aker Biomarine AS
Priority date: 2019-06-20
Filing date: 2020-06-21
Publication date: 2022-04-05
Also published as: MX2021015311A; AU2020298105A1; EP3986418A1; US20230038627A1; BR112021025477A2; CA3143586A1; WO2020254675A1; JP2022537366A; IL289096A; KR20220049506A

Abstract

本发明涉及磷脂的药物制剂，并且特别是血管内诸如静脉内施用的药物制剂。特别地，本发明提供了用于血管内施用的药物组合物，其包含用于预防或治疗的携带ω‑3脂肪酸的磷脂酰胆碱衍生的化合物。

Description

肠胃外溶血磷脂酰胆碱制剂诸如LPC-DHA、LPC-EPA及其在治疗中的用途

技术领域

本发明涉及磷脂的药物制剂，并且特别是血管内诸如静脉内施用的药物制剂。特别地，本发明提供了用于血管内施用的药物组合物，其包含用于预防或治疗的携带ω-3脂肪酸的磷脂酰胆碱衍生的化合物。

背景技术

二十二碳六烯酸(DHA)(一种必需的ω3脂肪酸)独特地集中在大脑、神经组织和视网膜中，并且对正常的神经发育和功能至关重要。DHA缺乏与几种神经病学病症(包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、精神分裂症和抑郁症)相关联。

与肝脏不同，大脑不能高效地将膳食α亚麻酸(18:3,n-3)转化为DHA，并且几乎完全依赖于从血浆中摄取预先形成的DHA。然而，虽然外周组织在相同条件下富含DHA，但膳食补充目前可用的DHA制剂，诸如鱼油、藻类DHA、富含DHA的卵磷脂和沙丁鱼并不会显著升高成年哺乳动物的大脑DHA水平。

对此的一种可能解释是，上述补充剂中的DHA被胰酶水解为游离DHA，并在乳糜微粒中以三酰甘油(TAG)被吸收，而大脑则以溶血磷脂酰胆碱(LPC)的形式吸收DHA。血脑屏障处专门转运LPC-DHA但不转运游离DHA的转运蛋白(Mfsd2a)的最新展示(Nature.2014年5月22日；509(7501):503-6.)进一步支持了这一机制。因此假设有必要升高血浆中LPC-DHA的水平以有效富集脑DHA。

为了升高血浆中LPC-DHA的水平，最近有人提出，在磷脂酰胆碱(PC)的sn-1位置或以LPC的形式提供的膳食DHA可以逃避胰腺PLA2的水解，并且可作为PC-DHA被吸收。此外，假设与TAG-DHA相比，PC-DHA在血浆或肝脏中被磷脂酶转化为LPC-DHA后更可能被大脑吸收，TAG-DHA需要在肝脏中进行广泛的代谢转化才能形成LPC-DHA。

现有技术的后续研究证实了上述假设，即通过以LPC的形式提供DHA，相对于游离DHA，以磷脂形式吸收的DHA的量确实可以增加多达5倍。还发现与游离DHA的吸收相比，在LPC-DHA的吸收过程中，DHA掺入肠源性HDL增加2倍。

在上述研究中，还测试了磷脂形式的DHA吸收的增加是否不仅升高了脑DHA水平，而且还改善了正常成年小鼠的认知和记忆。在每天用玉米油媒介物中的化合物灌胃30天后，比较膳食游离DHA和LPC-DHA至大脑和其他组织中的掺入。结果表明，通过饲喂LPC-DHA，大脑大部分区域的DHA含量增加了一倍以上，但通过喂食游离DHA则不然，然而游离DHA富集在其他组织。此外，用LPC-DHA治疗的小鼠在Morris水迷宫测试中也显示出空间学习和记忆的显著增强。这些研究首次证明了通过饮食有针对性地富集大脑DHA，从而导致正常成年小鼠记忆的功能改善，并且问题是这种治疗策略是否也有潜能预防和治疗与低大脑DHA相关联或者可从升高水平的大脑DHA中获益的的其他神经病症。

创伤性脑损伤(TBI)是神经病学病症，其为45岁以下的人死亡和永久性残疾的主要原因，升高水平的大脑DHA水平可使所述人受益。这种损伤经常发生在军事人员和职业运动员中，导致肢体功能丧失、语言障碍、记忆紊乱和情绪响应。其是多方面的疾病，具有兴奋毒性、氧化应激、炎症和长期不良神经学后遗症的长期继发性发病机制，诸如继发性癫痫、慢性头痛、创伤后应激障碍、神经认知缺陷以及阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)或帕金森症(Parkinsonism)的神经变性疾病。目前的TBI治疗侧重于颅内压的管理、低血压的预防和治疗以及足够的通气，但没有专门针对神经保护和恢复提供特定的药物治疗。

最近的动物研究表明，在TBI之前或之后膳食补充DHA改善了功能结果(BrainInjury.ASN Neuro 7,1–15,2015)。机制研究表明，DHA影响病理分子信号传导级联的多个方面，包括减少的神经炎症和氧化应激、神经营养支持和细胞存活途径的激活。在受伤后第1天观察到血浆DHA水平升高，但在受伤后3天下降(J Neurosci.30,3220–3226,2010)。

综上所述，很明显存在许多不同的疾患，特别地神经学疾患和特别地TBI，它们可受益于大脑DHA水平升高。此外，先前已假设LPC-DHA血浆水平的升高是高效富集脑DHA水平的先决条件。

因此，本领域需要升高血清中LPC-DHA水平的方法。

在大多数动物组织中仅存在痕量LPC，因为已知较高的浓度会促进细胞膜的破坏。为了将血浆中的有效浓度降低至安全水平，LPC分子通常与血清中的白蛋白和脂蛋白结合。

因此，血浆中LPC-DHA水平的任何升高都应优选保持在安全水平，以避免破坏细胞膜和其他潜在的副作用。

此外，先前有人提出，在磷脂酰胆碱(PC)的sn-1位置中提供的或在膳食中以LPC的形式提供的膳食DHA，可以是升高血清中LPC-DHA水平的有效方法。然而，在神经学病疾患诸如TBI的情况下，从摄入膳食DHA直至血清中LPC-DHA水平升高的时间可能是最重要的。

因此，本领域迫切需要快速升高血浆中LPC-DHA水平的方法。

另一个应该考虑的问题是需要持续向大脑中供应DHA。众所周知，施用的药物通常通过各种消除过程从循环中去除，并且此类消除LPC-DHA的过程当然可以代表需要解决的潜在问题。

因此，本领域需要升高血清中LPC-DHA水平的手段，这也确保血浆中的高水平长时间保持。

解决大部分或所有上述问题的方法可具有作为多种不同疾患的预防和/或治疗剂的潜力，所述疾患可受益于脑中升高的DHA水平。此类疾患的实例是神经病学疾患，诸如抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病(Parkinson’s disease)或创伤性脑损伤。可受益于大脑中DHA水平升高的其他疾患的非限制性列表是创伤后应激障碍(PTSD)和焦虑症。

上面的讨论集中在大脑中DHA的水平。然而，本领域技术人员将会知道其他ω-3脂肪酸，所述其他ω-3脂肪酸在它们可被转化为对正常的神经发育和功能是重要的ω-3脂肪酸的意义上也被认为直接或间接地对大脑正常的神经发育和功能很重要。假定影响大脑神经发育和功能的此类ω-3脂肪酸的非限制性列表是二十二碳五烯酸(n3-DPA)、十八碳四烯酸(SDA)和二十碳五烯酸(EPA)。α-亚麻酸(ALA)是可影响大脑的神经发育和功能的另一种ω-3脂肪酸。因此，提高血清中LPC-DHA水平的益处与关于LPC-DPA、LPC-SDA、LPC-EPA和LPC-ALA并且尤其是LPC-DPA、LPC-SDA和LPC-EPA的等同地相关。

另外，本领域已经进行了一些讨论，即ω-3脂肪酸在LPC分子中的定位(即ω-3脂肪酸是在LPC分子的sn1(2-LPC)中还是在sn2(1-LPC)中)是否会影响ω-3脂肪酸至大脑中的摄取。然而，技术人员会意识到这两种LPC形式之间存在平衡，其中90％的2-lysoPC和10％的1-lysoPC的平衡混合物通常在生理条件下以约10分钟的半衰期获得。

在1-LPC与2-LPC之间的比率不同于生理条件下的正常平衡，或者具有仅含LPC-1或仅含LPC-2的组合物受到关注的那些情况下，已经开发出阻止酰基基团从甘油骨架的sn-1位置迁移到sn-2位置(反之亦然)的化合物。这已经通过使甘油骨架上的OH-基团与保护基团诸如如O-CO-CH₃反应来实现(WO2018162617、WO2008068413)。

发明内容

本发明人通过提供用于血管内施用的药物组合物解决了上述需要，所述药物组合物包含携带ω-3脂肪酸的磷脂酰胆碱衍生化合物。所述药物组合物已被设计用于血管内施用，诸如静脉内施用，并且令人惊讶地显示导致ω-3脂肪酸至大脑中的快速长时间摄取显著增加。

因此，本发明的第一方面涉及适用于血管内施用，诸如静脉内施用的药物组合物；包含一种或多种活性组分和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物；一种或多种活性组分选自由根据式1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及其任意组合组成的组：

其中，

R₁为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；

R₂为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且

n为0、1或2。

在根据本发明的一个实施方式中，血管内施用是静脉内施用。静脉内施用可以通过注射(例如在较高压力下使用注射器)进行，或通过输注(例如仅使用重力提供的压力)进行。在一个实施方案中，静脉内施用通过一次或多次注射，优选少于5次注射，更优选少于3次注射，最优选通过2次注射或1次注射进行。

根据本发明的第一方面的优选实施方案涉及适合于血管内施用，诸如静脉内施用的药物组合物；所述药物组合物包含i)LPC-EPA，或其药学上可接受的盐；和ii)LPC-DHA或其药学上可接受的盐。优选地，LPC-EPA和LPC-DHA以干重或重量计构成药物组合物的10至99％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的15至99％，以干重或重量计构成药物组合物的20至99％，以干重或重量计构成药物组合物的25至99％，诸如约27％，以干重或重量计构成药物组合物的35至99％，以干重或重量计构成药物组合物的55％至99％，以干重或重量计构成药物组合物的75％至99％，最优选以干重或重量计构成药物组合物的80％至99％，诸如85％至95％(诸如约89％)。

在另一个实施方案中，静脉内施用可以通过输注诸如长时间输注进行。在一优选实施例中，延长的时间超过6小时，诸如超过12小时、超过24小时或48小时或更多。

在一个实施方案中，所述一种或多种活性组分为根据式1的化合物，其中R₂为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n为0、1或2。

在根据本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分为根据式2的化合物，其中R₂为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n为0、1或2。

在根据本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分为根据式3的化合物，其中R₁为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n为0、1或2。

在根据本发明的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分为根据式4的化合物，其中R₁为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n为0、1或2。

在根据本发明的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分为根据式5的化合物，其中R₂为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n为0、1或2。

在根据本发明的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分为根据式6的化合物，其中R₂为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n为0、1或2。

在根据本发明的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分为根据式7的化合物，其中R₁为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n为0、1或2。

在根据本发明的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分为根据式8的化合物，其中R₁为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n为0、1或2。

在根据本发明的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分是上述活性组分中的两种或更多种的组合。

在根据本发明的又一个实施方案中，一种或多种活性组分是上述活性组分中的三种、四种、五种或更多种的组合。

根据本发明第一方面的一个实施方案涉及根据本发明第一方面的药物组合物，条件是：如果药物组合物包含i)根据式1的化合物，其中R₂为OH，或其药学上可接受的盐；和/或ii)根据式3的化合物，其中R₁为OH，或其药学上可接受的盐；那么所述药物组合物还包含至少一种本发明第一方面中提及的另外的活性组分。

上述表述“至少一种另外的活性组分”是指至少一种活性化合物，所述活性化合物不同于i)式1(其中R₂为OH)的化合物或其药学上可接受的盐；并且不同于ii)根据式3(其中R₁为OH)的化合物或其药学上可接受的盐。

在根据本发明的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分是i)根据式1的化合物或其药学上可接受的盐；ii)根据式2的化合物或其药学上可接受的盐；iii)根据式3的化合物或其药学上可接受的盐；和iv)根据式4的化合物或其药学上可接受的盐。

在根据本发明的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分是i)根据式5的化合物或其药学上可接受的盐；ii)根据式6的化合物或其药学上可接受的盐；iii)根据式7的化合物或其药学上可接受的盐；和iv)根据式8的化合物或其药学上可接受的盐。

在根据本发明的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分是：

-根据式1的化合物或其药学上可接受的盐；或根据式3的化合物或其药学上可接受的盐；和

-根据式2的化合物或其药学上可接受的盐；或根据式4的化合物或其药学上可接受的盐。

在根据本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分是i)根据式1的化合物或其药学上可接受的盐；和/或ii)根据式3的化合物或其药学上可接受的盐。

在根据本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分是i)根据式2的化合物或其药学上可接受的盐；和/或ii)根据式4的化合物或其药学上可接受的盐。

在根据本发明的另一个实施方案中，

-R₁和R₂为OH；并且

-所述一种或多种活性组分是i)根据式2的化合物或其药学上可接受的盐；和/或ii)根据式4的化合物或其药学上可接受的盐。

在根据本发明的另一个实施方案中，

-R₁和R₂为O-CO-(CH₂)_n-CH₃；

-n为0、1或2；优选为0；以及

在根据本发明的另一个实施方案中，

-R₁和R₂为OH；并且

-所述一种或多种活性组分是i)根据式5的化合物或其药学上可接受的盐；和/或ii)根据式7的化合物或其药学上可接受的盐。

在根据本发明的另一个实施方案中，

-R₁和R₂为O-CO-(CH₂)_n-CH₃；

-n为0、1或2；优选为0；以及

在根据本发明的另一个实施方案中，

-R₁和R₂为OH；并且

-所述一种或多种活性组分是i)根据式6的化合物或其药学上可接受的盐；和/或ii)根据式8的化合物或其药学上可接受的盐。

在根据本发明的另一个实施方案中，

-R₁和R₂为O-CO-(CH₂)_n-CH₃；

-n为0、1或2；优选为0；以及

在根据本发明的又一个实施方案中，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的组：植物油、三油酸甘油酯、大豆油、红花油、芝麻油、蓖麻油、椰子油、甘油三酯、三丁酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、维生素E、抗氧化剂、α-生育酚、抗坏血酸、甲磺酸去铁胺、巯基乙酸、乳化剂、卵磷脂、聚山梨醇酯80、甲基纤维素、明胶、血清白蛋白、脱水山梨醇月桂酸酯、脱水山梨醇油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、聚乙二醇(PEG)、PEG 400、聚乙二醇改性磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、泊洛沙姆、甘油、山梨糖醇、木糖醇、pH调节剂；氢氧化钠、抗菌剂EDTA、苯甲酸钠、苯甲醇和蛋白质，诸如白蛋白。

在优选实施方案中，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括i)一种或多种适合溶解一种或多种活性组分的组分；和ii)一种或多种具有乳化特性的组分。此外，还优选的是一种或多种药学上可接受的赋形剂包括一种或多种抗氧化剂，诸如α-生育酚、抗坏血酸、甲磺酸去铁胺、巯基乙酸。另外，还优选的是所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括用于调节生理条件的张力的组分，诸如甘油、山梨糖醇、木糖醇。另外，还优选的是所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括PH调节剂，诸如氢氧化钠。另外，还优选的是所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括一种或多种抗微生物剂，诸如EDTA、苯甲酸钠、苯甲醇。

在优选实施方案中，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂是磷脂稳定的油，诸如磷脂稳定的大豆油，特别是实施例1中提及的英脱利匹特(intralipid)。

用于提供包含脂质的可注射药物组合物的商业产品是本领域技术人员已知的并且包括产品诸如Miglyol 810、812、Neobee M5、Captex 300、MONTANE^TM 20 PPI、MONTANE^TM80 PPI、Pluronic F68、预制乳液(诸如Lipofundin和英脱利匹特(实施例2中使用了英脱利匹特)等。

在根据本发明的又一个实施方案中，药物组合物还包含至少一种药学上可接受的载体，特别是脂质载体，诸如脂质体等(包括其混合物)。

在根据本发明的一个实施方案中，组合物的pH值范围为5.5至8.5，诸如范围为6至8，更优选范围为6.5至8的pH值，最优选其pH值类似于通常在人体中占优势的pH值，诸如范围为7.3至7.5的pH值。

在根据本发明的一个实施方案中，R₁为OH。在根据本发明的另一个实施方案中，R₂为OH。在根据本发明的又一个实施方案中，R₁和R₂皆为OH。

在根据本发明的另一个实施方案中，R₁为OH并且/或者R₂为OH。优选地，R₁和R₂均为OH。

在根据本发明的另一个实施方案中，R₁为O-CO-CH₃并且/或者R₂为O-CO-CH₃。优选地，R₁和R₂均为O-CO-CH₃。

在根据本发明的另一个实施方案中，R₁为O-CO-(CH₂)_n-CH₃并且/或者R₂为O-CO-(CH₂)_n-CH₃。优选地，R₁和R₂均为O-CO-(CH₂)_n-CH₃。n为0、1或2；更优选地，n是0或1；最优选n为0。

在根据本发明第一方面的又一实施方案中，n为0或1；最优选n为0。

在根据本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分以干重或重量计构成药物组合物的0.1-100％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的0.5-100％或以干重或重量计构成药物组合物的1-100％。

在根据本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分以干重或重量计构成药物组合物的0.1-80％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的0.5-60％或以干重或重量计构成药物组合物的1-40％。

在根据本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分以干重或重量计构成药物组合物的0.1-20％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的0.5-10％或以干重或重量计构成药物组合物的1-5％。

在根据本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分以干重或重量计构成药物组合物的0.1-5％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的0.5-5％或以干重或重量计构成药物组合物的1-3％。

在根据本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分以干重或重量计构成药物组合物的0.1-3％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的0.5-3％或以干重或重量计构成药物组合物的1-2％。

在根据本发明的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分以干重或重量计构成药物组合物的0.1-2％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的0.1-1％或以干重或重量计构成药物组合物的0.1-0.8％。

在根据本发明的优选实施方案中，所述一种或多种活性组分以干重或重量计构成药物组合物的10至99％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的15至99％，以干重或重量计构成药物组合物的20至99％，以干重或重量计构成药物组合物的25至99％，诸如约27％，以干重或重量计构成药物组合物的35至99％，以干重或重量计构成药物组合物的55％至99％，以干重或重量计构成药物组合物的75％至99％，最优选以干重或重量计构成药物组合物的80％至99％，诸如85％至95％(诸如约89％)。

在根据本发明的又一个实施方案中，lysoPC-DHA:lysoPC-EPA的摩尔比在1:1至10:1的范围内，诸如在1:1至7:1的范围内，或在1:1至5:1的范围内，或在1:1至3:1的范围内；或者lysoPC-EPA:lysoPC-DHA的摩尔比在1:1至10:1范围内，诸如在1:1至7:1的范围内，或在1:1至5:1的范围内，或在1:1至3:1的范围内；条件是i)lysoPC-EPA的摩尔数为1-lysoPC-EPA的摩尔数+2-lysoPC-EPA的摩尔数；以及ii)lysoPC-DHA的摩尔数是1-lysoPC-DHA的摩尔数+2-lysoPC-DHA的摩尔数。

在根据本发明的又一个实施方案中，

-R₁和R₂为OH；并且

-lysoPC-DHA:lysoPC-EPA的摩尔比在1:1至10:1的范围内，诸如在1:1至7:1的范围内，或在1:1至5:1的范围内，或在1:1至3:1的范围内；或者lysoPC-EPA:lysoPC-DHA的摩尔比在1:1至10:1范围内，诸如在1:1至7:1的范围内，或在1:1至5:1的范围内，或在1:1至3:1的范围内；条件是i)lysoPC-EPA的摩尔数为1-lysoPC-EPA的摩尔数+2-lysoPC-EPA的摩尔数；以及ii)lysoPC-DHA的摩尔数是1-lysoPC-DHA的摩尔数+2-lysoPC-DHA的摩尔数。

在根据本发明的又一实施方案中，2-lysoPC-EPA/DHA:1-lysoPC-EPA/DHA的摩尔比在1:8至18:1的范围内，诸如在1:8至15:1的范围内或在1:8至10:1的范围内，条件是i)2-lysoPC-EPA/DHA的摩尔数是2-lysoPC-EPA的摩尔数+2-lysoPC-DHA的摩尔数；以及ii)1-lysoPC-EPA/DHA的摩尔数是1-lysoPC-EPA的摩尔数+1-lysoPC-DHA的摩尔数。

在根据本发明的又一个实施方案中，

-R₁和R₂为OH；并且

-2-lysoPC-EPA/DHA:1-lysoPC-EPA/DHA的摩尔比在1:8至18:1的范围内，诸如在1:8至15:1的范围内或在1:8至10:1的范围内，条件是i)2-lysoPC-EPA/DHA的摩尔数是2-lysoPC-EPA的摩尔数+2-lysoPC-DHA的摩尔数；以及ii)1-lysoPC-EPA/DHA的摩尔数是1-lysoPC-EPA的摩尔数+1-lysoPC-DHA的摩尔数。

在根据本发明的一个实施方案中，药物组合物含有以干重或重量计少于药物组合物的10％，诸如以干重或重量计少于药物组合物的5％，以干重或重量计少于药物组合物的1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.5％，以干重或重量计少于药物组合物的0.1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.01％，或以干重或重量计少于药物组合物的0.001％的通式9的化合物，其中R₁为OH且R₃为O-CO-(CH₂)₁₂。

在根据本发明的一个实施方案中，药物组合物含有以干重或重量计少于药物组合物的10％，诸如以干重或重量计少于药物组合物的5％，以干重或重量计少于药物组合物的1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.5％，以干重或重量计少于药物组合物的0.1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.01％，或以干重或重量计少于药物组合物的0.001％的通式9的化合物，其中R₁为OH且R₃为O-CO-(CH₂)₁₄。

在根据本发明的一个实施方案中，药物组合物含有以干重或重量计少于药物组合物的10％，诸如以干重或重量计少于药物组合物的5％，以干重或重量计少于药物组合物的1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.5％，以干重或重量计少于药物组合物的0.1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.01％，或以干重或重量计少于药物组合物的0.001％的通式9的化合物，其中R₁为OH且R₃为O-CO-(CH₂)₁₆。

在根据本发明的一个实施方案中，药物组合物以干重或重量计少于药物组合物的10％，诸如以干重或重量计少于药物组合物的5％，以干重或重量计少于药物组合物的1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.5％，以干重或重量计少于药物组合物的0.1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.01％，或以干重或重量计少于药物组合物的0.001％的通式10的化合物，其中R₂为OH且R₄为O-CO-(CH₂)₁₂。

在根据本发明的一个实施方案中，药物组合物含有以干重或重量计少于药物组合物的10％，诸如以干重或重量计少于药物组合物的5％，以干重或重量计少于药物组合物的1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.5％，以干重或重量计少于药物组合物的0.1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.01％，或以干重或重量计少于药物组合物的0.001％的通式10的化合物，其中R₂为OH且R₄为O-CO-(CH₂)₁₄。

在根据本发明的一个实施方案中，药物组合物含以干重或重量计少于药物组合物的10％，诸如以干重或重量计少于药物组合物的5％，以干重或重量计少于药物组合物的1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.5％，以干重或重量计少于药物组合物的0.1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.01％，或以干重或重量计少于药物组合物的0.001％的通式10的化合物，其中R₂为OH且R₄为O-CO-(CH₂)₁₆。

在根据本发明的一个实施方案中，具有与LPC分子的甘油骨架结合的O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃部分的LPC分子的含量以摩尔计少于药物组合物的LPC分子的10％，诸如少于5％的LPC分子、少于1％的LPC分子、少于0.5％的LPC分子、少于0.1％的LPC分子或少于0.01％的LPC分子。

在根据本发明的一个实施方案中，具有与LPC分子的甘油骨架结合的O-CO-(CH₂)₁₄-CH₃部分的LPC分子的含量以摩尔计少于药物组合物的LPC分子的10％，诸如少于5％的LPC分子、少于1％的LPC分子、少于0.5％的LPC分子、少于0.1％的LPC分子或少于0.01％的LPC分子。

在根据本发明的一个实施方案中，具有与LPC分子的甘油骨架结合的O-CO-(CH₂)₁₆-CH₃部分的LPC分子的含量以摩尔计少于药物组合物的LPC分子的10％，诸如少于5％的LPC分子、少于1％的LPC分子、少于0.5％的LPC分子、少于0.1％的LPC分子或少于0.01％的LPC分子。

在根据本发明的一种实施方案中，药物组合物还包含磷脂酰胆碱(PC)。在根据本发明的一个实施方案中，PC分子的至少一个脂肪酰基部分是ω-3脂肪酰基；并且优选地，两个脂肪酰基部分都是ω-3脂肪酰基。ω-3脂肪酰基优选选自由以下组成的组：DHA、EPA、DPA和SDA。

根据本发明的另一个实施方案中，磷脂酰胆碱(PC)以干重或重量计构成药物组合物的1-95％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的5-80％或以干重或重量计构成药物组合物的10-80％。在根据本发明的另一个实施方案中，磷脂酰胆碱(PC)以干重或重量计构成药物组合物的10-70％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的10-50％或以干重或重量计构成药物组合物的5-50％。

PC分子具有与甘油骨架一端结合的胆碱头基团，并且甘油骨架的另外两个位置被脂肪酰基部分占据。因此，每个PC分子有两个脂肪酰基部分，即每个摩尔PC有两个脂肪酰基。

一种包含100个PC分子的组合物，其中

-所述PC分子中的8个具有附接至甘油骨架的两个O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃部分；

-所述PC分子中的4个具有一个附接至甘油骨架的O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃部分；以及

-所述PC分子中的88个具有0个附接至甘油骨架的O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃部分；

将具有总共200个脂肪酰基，其中20个是O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃部分。在这样的组合物中，以摩尔计与PC的甘油骨架结合的脂肪酰基部分的10％是O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃部分。

如果本发明的药物组合物包含PC，则优选的是，以摩尔计少于10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％或少于0.01％的与PC的甘油骨架结合的脂肪酰基部分是O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃部分。

如果本发明的药物组合物包含PC，则优选的是，以摩尔计少于10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％或少于0.01％的与PC的甘油骨架结合的脂肪酰基部分是O-CO-(CH₂)₁₄-CH₃部分。

如果本发明的药物组合物包含PC，则优选的是，以摩尔计少于10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％或少于0.01％的与PC的甘油骨架结合的脂肪酰基部分是O-CO-(CH₂)₁₆-CH₃部分。

在根据本发明的一种实施方案中，药物组合物包含PC。在优选实施方案中，以摩尔计少于10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％或少于0.01％的与PC的甘油骨架结合的脂肪酰基部分是O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃部分。

在根据本发明的一种实施方案中，药物组合物包含PC。在优选实施方案中，以摩尔计少于10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％或少于0.01％的与PC的甘油骨架结合的脂肪酰基部分是O-CO-(CH₂)₁₄-CH₃部分。

在根据本发明的一种实施方案中，药物组合物包含PC。在优选实施方案中，以摩尔计少于10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％或少于0.01％的与PC的甘油骨架结合的脂肪酰基部分是O-CO-(CH₂)₁₆-CH₃部分。

在根据本发明的一个实施方案中，药物组合物不含任何显著量的游离ω-3脂肪酸，诸如不含任何游离ω-3脂肪酸。

在根据本发明的另一个实施方案中，药物组合物包含以重量或干重计少于药物组合物的10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％、少于0.01％或少于0.001％的游离ω-3脂肪酸。

在根据本发明的另一个实施方案中，药物组合物不含任何显著量的游离脂肪酸，诸如不含任何游离脂肪酸。

在根据本发明的另一个实施方案中，药物组合物包含以重量或干重计少于药物组合物的10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％、少于0.01％或少于0.001％的游离脂肪酸。

在根据本发明的另一个实施方案中，药物组合物不含任何显著量的游离肉豆蔻酸，诸如不含任何游离肉豆蔻酸。

在根据本发明的另一个实施方案中，药物组合物包含以重量或干重计少于药物组合物的10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％、少于0.01％或少于0.001％的游离肉豆蔻酸。

在根据本发明的另一个实施方案中，药物组合物不含任何显著量的游离棕榈酸，诸如不含任何游离棕榈酸。

在根据本发明的另一个实施方案中，药物组合物包含以重量或干重计少于药物组合物的10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％、少于0.01％或少于0.001％的游离棕榈酸。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物被提供用于通过血管内施用，诸如静脉内施用来增加靶组织或器官，诸如脑中的EPA、DHA、DPA和/或SDA的量。

本发明的第二方面涉及用作药物的根据本发明的第一方面的药物组合物，其中所述药物组合物通过血管内施用，诸如静脉内施用来施用。

本发明的第三方面涉及用于预防和/或治疗的根据本发明的第一方面的药物组合物，其中所述药物组合物通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

本发明的第四方面涉及用于可受益于升高水平的大脑EPA水平的疾患的预防和/或治疗的根据本发明的第一方面的药物组合物，其中所述药物组合物通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

本发明的第五方面涉及用于可受益于升高水平的大脑DHA水平的疾患的预防和/或治疗的根据本发明的第一方面的药物组合物，其中所述药物组合物通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

在根据本发明第五方面的一个实施方案中，可受益于升高水平的大脑DHA水平的疾患是神经病学疾患。

在根据本发明第五方面的另一个实施方案中，神经病学疾患是抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或创伤性脑损伤。

在根据本发明第五方面的优选实施方案中，可受益于升高水平的大脑DHA水平的疾患是创伤性脑损伤。

在根据本发明第五方面的优选实施方案中，可受益于升高水平的脑DHA水平的疾患是创伤性脑损伤，并且药物组合物与i)孕激素或其前药和/或ii)雌激素或其前药组合施用。

在根据本发明第五方面的优选实施方案中，可受益于升高水平的大脑DHA水平的疾患是创伤性脑损伤，并且创伤性脑损伤来自闭合性头部损伤。

在根据本发明第五方面的一个实施方案中，可受益于升高水平的大脑DHA水平的疾患是创伤后应激障碍(PTSD)或焦虑症。

本发明的第六方面涉及用于可受益于升高水平的大脑DPA水平的疾患的预防和/或治疗的根据本发明的第一方面的药物组合物，其中所述药物组合物通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

本发明的第七方面涉及用于可受益于升高水平的大脑SDA水平的疾患的预防和/或治疗的根据本发明的第一方面的药物组合物，其中所述药物组合物通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

应理解，例如可受益于升高水平的大脑DHA的疾患可通过升高大脑EPA水平来治疗，因为脑中的至少部分EPA可转化为DHA。

本发明的第八方面涉及用于预防和/或治疗的根据本发明的第一方面的药物组合物，其中R₁和R₂为OH；其中所述药物组合物通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

本发明的第九方面涉及用于可受益于升高的大脑DHA水平的疾患的预防和/或治疗的根据本发明的第一方面的药物组合物，其中R₁和R₂为OH，其中所述药物组合物通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

在根据本发明第九方面的一个实施方案中，可受益于升高的大脑DHA水平的疾患是神经病学疾患，所述神经病学疾患优选为创伤性脑损伤。

在根据本发明第九方面的一个实施方案中，可受益于升高的大脑DHA水平的疾患是创伤后应激障碍(PTSD)或焦虑症。

在根据方面2-9中任一项的一个实施方案中，将向处于创伤性脑损伤风险中的受试者施用药物组合物。优选将所述药物组合物在参与与创伤性脑损伤风险相关的活动之前以预防有效量施用足够长的时间，以降低创伤性脑损伤的病理影响的风险。创伤性头部损伤可来自闭合性头部损伤。

本发明的第十方面涉及用于治疗、预防或改善认知和/或认知疾病、障碍或损伤(记忆、注意力、学习(缺陷))，或治疗或预防神经变性病症的根据本发明的第一方面的药物组合物；其中所述药物组合物将通过血管内施用，例如静脉内施用进行施用。

在一些实施方案中，认知疾病、病症或损害选自注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、自闭症/自闭症谱系障碍(ASD)、(诵读困难、年龄相关的记忆损害和学习障碍、健忘症、轻度认知障碍、非痴呆性认知障碍、阿尔茨海默氏病前期(pre-Alzheimer's disease)、阿尔茨海默氏病、癫痫、皮克氏病(Pick's disease)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病、路格瑞氏症(Lou Gehrig's disease)、痴呆前综合征、路易体痴呆(Lewy body dementia)、齿状核红核苍白球路易体萎缩、弗雷德赖希共济失调(Freidreich’s ataxia)、多系统萎缩、1型、2型、3型、6型、7型脊髓小脑共济失调、肌萎缩性侧索硬化、家族性痉挛性轻瘫、脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌肉萎缩症、年龄相关的认知能力下降、认知能力退化、中度精神障碍、由于衰老而导致的心智衰退、影响脑电波强度和/或脑葡萄糖利用的状况、压力、焦虑、集中力和注意力受损、情绪恶化、一般认知和心智健康、神经发育、神经退行性病症、荷尔蒙失调、神经失衡或其任何组合。在一个具体的实施方案中，认知病症为记忆损害。

本发明第十一方面涉及用于治疗或预防心血管病症或代谢综合征的根据本发明的第一方面的药物组合物；其中所述药物组合物将通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

在一些实施方案中，心血管病症选自动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心(冠状动脉)病(CHD或CAD)、急性冠脉综合征(或ACS)、瓣膜性心脏病、主动脉瓣和二尖瓣病症、心律失常/心房颤动、心肌病和心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗塞(或AMI)、高血压、体位性低血压、休克、栓塞(肺和静脉)、心内膜炎、动脉、主动脉及其分支疾病、外周血管系统病症(外周动脉疾病或PAD)、川崎病、先天性心脏病(心血管缺陷)和中风(脑血管疾病)、血脂异常、高甘油三酯血症、高血压、心力衰竭、心律失常、低HDL水平、高LDL水平、稳定型心绞痛、冠心病、急性心肌梗死、心肌梗死二级预防、心肌病、心内膜炎、2型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量降低、高胆固醇血症、中风、高脂血症、高脂蛋白血症、慢性肾脏疾病、间歇性跛行、高磷酸盐血症、ω-3缺乏症、磷脂缺乏症、颈动脉粥样硬化、外周动脉疾病、糖尿病肾病、HIV感染的高胆固醇血症、急性冠状动脉综合征(ACS)、非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)、动脉闭塞性疾病、脑动脉粥样硬化、动脉硬化、脑血管病症、心肌缺血、导致血管血栓形成的凝血病和糖尿病性自主神经病变。

本发明的第十二方面涉及用于抑制、预防或治疗炎症或炎性疾病的根据本发明的第一方面的药物组合物；其中所述药物组合物将通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

在一些实施方案中，炎症或炎性疾病选自器官移植排斥；器官移植引起的再氧合损伤(参见Grupp等人，J.Mol.Cell.Cardiol.31:297-303(1999))，包括但不限于以下器官的移植：心脏、肺、肝和肾；关节慢性炎性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和骨吸收增加相关的骨疾病；炎性肠病(IBD)，诸如回肠炎、溃疡性结肠炎(UC)、巴雷特综合征(Barrett's syndrome)和克罗恩氏病(CD)；炎性肺病，诸如哮喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)；眼部炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼内炎；牙龈慢性炎性疾病，包括牙龈炎和牙周炎；肾的炎性疾病，包括尿毒症并发症、肾小球肾炎和肾病；皮肤炎性疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癣和湿疹；中枢神经系统炎性疾病，包括神经系统慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化症、AIDS相关的神经变性变和阿尔茨海默氏病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、亨廷顿式病、癫痫、肌萎缩性侧索硬化症和病毒性或自身免疫性脑炎、子痫前期；慢性肝功能衰竭、脑脊髓损伤和癌症。炎性疾病还可以是身体的全身性炎症，例如革兰阳性或革兰阴性休克、出血性或过敏性休克、或响应促炎细胞因子的癌症化学疗法诱导的休克，例如与促炎细胞因子相关的休克。可例如通过作为癌症治疗施用的化学治疗剂而诱发此种休克。其他疾病包括抑郁症、肥胖症、过敏性疾病、急性心血管事件、肌肉萎缩疾病和癌症恶病质。此外，还可用磷脂组合物治疗由手术和创伤引起的炎症。

本发明的第十三方面涉及用于治疗与红细胞和细胞膜相关联的疾病或病症，特别是与红细胞或细胞膜的异常相关联的疾病或病症的根据本发明的第一方面的药物组合物；其中所述药物组合物将通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

在一些实施方案中，疾患或疾病为镰状细胞疾病、镰状细胞贫血或镰状细胞性状。在一些实施方案中，疾患或疾病为地中海贫血(α-、β-或δ-)、地中海贫血合并血红蛋白病(血红蛋白E、血红蛋白S或血红蛋白C)、脾肿大或膜异常，诸如棘红细胞(acanthocyte)或刺/棘细胞(spur/spikecell)、靶形红细胞(codocyte)(靶形细胞(targetcell))、锯齿状红细胞(echinocyte)(毛刺细胞(burrcell))、椭圆形红细胞(elliptocyte)和卵形红细胞(ovalocyte)、球形红细胞(spherocyte)、口形红细胞(stomatocyte)(口细胞(mouthcell))和咬痕红细胞(degmacyte)(“咬细胞(bitecell)”)。

在根据方面2-13中任一项的一个实施方案中，将向不到10岁，诸如不到1岁、不到1个月大的受试者或新生儿施用所述药物组合物。

在根据方面2-13中任一项的一个实施方案中，将向超过60岁，诸如超过70岁、超过80个月大的受试者，或老年受试者施用所述药物组合物。

在根据方面2-13中任一项的一个实施方案中，将向受试者施用所述药物组合物，其中所述受试者约为10至20岁，约为20至50岁、约为50至100岁、约为60至100岁或约为70至100岁。

在根据方面2-13中任一项的一个实施方案中，将向受试者施用所述药物组合物，其中所述受试者是女性。

在根据方面2-13中任一项的一个实施方案中，将向受试者施用所述药物组合物，其中所述受试者是男性。

在根据本发明的一个实施方案中，创伤性脑损伤不包括由缺血/再灌注诱发的脑损伤。

在一些实施方案中，闭合性头部损伤是脑震荡或挫伤。处于这种损伤风险中的受试者可以包括，除其他以外，参加体育赛事并发生脑震荡的受试者。该类别中的示例性受试者包括足球运动员、拳击手和曲棍球运动员等。

本发明的第十四方面涉及用于可受益于肠(诸如，肠粘膜)中升高的EPA水平的疾患的预防和/或治疗的根据本发明的第一方面的药物组合物，其中所述药物组合物通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

在一个实施方案中，可受益于肠诸如肠粘膜中升高的EPA水平的疾患选自由以下组成的组：炎性肠病(IBD)，诸如回肠炎、溃疡性结肠炎(UC)、巴雷特综合征和克罗恩病(CD)。

本发明的第十五方面涉及用于可受益于肠(诸如，肠粘膜)中升高的DHA水平的疾患的预防和/或治疗的根据本发明的第一方面的药物组合物，其中所述药物组合物通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

在一个实施方案中，可受益于肠诸如肠粘膜中升高的DHA水平的疾患选自由以下组成的组：炎性肠病(IBD)，诸如回肠炎、溃疡性结肠炎(UC)、巴雷特综合征和克罗恩病(CD)。

本发明的第十六方面涉及用于可受益于眼睛(诸如，眼睛的视网膜)中升高的EPA水平的疾患的预防和/或治疗的根据本发明的第一方面的药物组合物，其中所述药物组合物通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

在一个实施方案中，可受益于眼睛(诸如眼睛的视网膜)中升高的EPA水平的疾患选自由以下组成的组：i)视网膜的变性疾病，诸如黄斑变性，特别是年龄相关性黄斑变性(ARMD)和色素性视网膜炎；ii)糖尿病患者的视网膜血管疾病，诸如糖尿病患者的增殖性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变患者的临床上显着的黄斑水肿；iii)白内障，诸如年龄相关性白内障、所有患者、糖尿病患者和ARMD患者的年龄相关性白内障。

本发明的第十七方面涉及用于可受益于眼睛(诸如，眼睛的视网膜)中升高的DHA水平的疾患的预防和/或治疗的根据本发明的第一方面的药物组合物，其中所述药物组合物通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

在一个实施方案中，可受益于眼睛(诸如眼睛的视网膜)中升高的DHA水平的疾患选自由以下组成的组：i)视网膜的变性疾病，诸如黄斑变性，特别是年龄相关性黄斑变性(ARMD)和色素性视网膜炎；ii)糖尿病患者的视网膜血管疾病，诸如糖尿病患者的增殖性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变患者的临床上显着的黄斑水肿；iii)白内障，诸如年龄相关性白内障、所有患者、糖尿病患者和ARMD患者的年龄相关性白内障。

本发明的第二替代方面涉及适合口服施用的药物组合物；包含一种或多种活性组分的药物组合物；一种或多种活性组分选自由根据式1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及其任何组合组成的组

其中，

R₁为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；

R₂为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n是0、1或2。

根据本发明的第二替代方面的优选实施方案涉及适合于口服施用的药物组合物；所述药物组合物包含i)LPC-EPA，或其药学上可接受的盐；和ii)LPC-DHA或其药学上可接受的盐。优选地，LPC-EPA和LPC-DHA以干重或重量计构成药物组合物的10至99％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的15至99％，以干重或重量计构成药物组合物的20至99％，以干重或重量计构成药物组合物的25至99％，诸如约27％，以干重或重量计构成药物组合物的35至99％，以干重或重量计构成药物组合物的55％至99％，以干重或重量计构成药物组合物的75％至99％，最优选以干重或重量计构成药物组合物的80％至99％，诸如85％至95％(诸如约89％)。

在根据本发明的第二替代方面的一个实施方案中，所述一种或多种活性组分为根据式1的化合物，其中R₂为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n为0、1或2。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分为根据式2的化合物，其中R₂为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n为0、1或2。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分为根据式3的化合物，其中R₁为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n为0、1或2。

在根据本发明的第二替代方面的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分为根据式4的化合物，其中R₁为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n为0、1或2。

在根据本发明的第二替代方面的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分为根据式5的化合物，其中R₂为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n为0、1或2。

在根据本发明的第二替代方面的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分为根据式6的化合物，其中R₂为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n为0、1或2。

在根据本发明的第二替代方面的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分为根据式7的化合物，其中R₁为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n为0、1或2。

在根据本发明的第二替代方面的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分为根据式8的化合物，其中R₁为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n为0、1或2。

在根据本发明的第二替代方面的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分是上述活性组分中的两种或更多种的组合。

在根据本发明的第二替代方面的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分是上述活性组分中的三、四种、五种或更多种的组合。

根据本发明的第二替代方面的一个实施方案涉及根据本发明第二替代方面的药物组合物，条件是：如果药物组合物包含i)根据式1的化合物，其中R₂为OH，或其药学上可接受的盐；和/或ii)根据式3的化合物，其中R₁为OH，或其药学上可接受的盐；那么所述药物组合物还包含至少一种本发明第二替代方面中提及的另外的活性组分。

在根据第二替代方面的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分是i)根据式1的化合物或其药学上可接受的盐；ii)根据式2的化合物或其药学上可接受的盐；iii)根据式3的化合物或其药学上可接受的盐；和iv)根据式4的化合物或其药学上可接受的盐。

在根据第二替代方面的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分是i)根据式5的化合物或其药学上可接受的盐；ii)根据式6的化合物或其药学上可接受的盐；iii)根据式7的化合物或其药学上可接受的盐；和iv)根据式8的化合物或其药学上可接受的盐。

在根据第二替代方面的又一个实施方案中，所述一种或多种活性组分是：

在根据第二替代方面的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分是i)根据式1的化合物或其药学上可接受的盐；和/或ii)根据式3的化合物或其药学上可接受的盐。

在根据第二替代方面的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分是i)根据式2的化合物或其药学上可接受的盐；和/或ii)根据式4的化合物或其药学上可接受的盐。

在根据第二替代方面的另一个实施方案中，

-R₁和R₂为OH；并且

在根据第二替代方面的另一个实施方案中，

-R₁和R₂为O-CO-(CH₂)_n-CH₃；

-n为0、1或2；优选为0；以及

在根据第二替代方面的另一个实施方案中，

-R₁和R₂为OH；并且

在根据第二替代方面的另一个实施方案中，

-R₁和R₂为O-CO-(CH₂)_n-CH₃；

-n为0、1或2；优选为0；以及

在根据第二替代方面的另一个实施方案中，

-R₁和R₂为OH；并且

在根据第二替代方面的另一个实施方案中，

-R₁和R₂为O-CO-(CH₂)_n-CH₃；

-n为0、1或2；优选为0；以及

在根据本发明的第二替代方面的一个实施方案中，R₁为OH。在根据本发明的第二个替代方面的另一个实施方案中，R₂为OH。在根据本发明的第二个替代方面的又一个实施方案中，R₁和R₂均为OH。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，R₁为OH并且/或者R₂为OH。优选地，R₁和R₂均为OH。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，R₁为O-CO-CH₃并且/或者R₂为O-CO-CH₃。优选地，R₁和R₂均为O-CO-CH₃。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，R₁为O-CO-(CH₂)_n-CH₃并且/或者R₂为O-CO-(CH₂)_n-CH₃。优选地，R₁和R₂均为O-CO-(CH₂)_n-CH₃。n为0、1或2；更优选地，n是0或1；最优选n为0。

在根据本发明的第二替代方面的又一实施方案中，n为0或1；最优选n为0。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分以干重或重量计构成药物组合物的0.1-100％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的0.5-100％或以干重或重量计构成药物组合物的1-100％。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分以干重或重量计构成药物组合物的0.1-80％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的0.5-60％或以干重或重量计构成药物组合物的1-40％。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分以干重或重量计构成药物组合物的0.1-20％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的0.5-10％或以干重或重量计构成药物组合物的1-5％。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分以干重或重量计构成药物组合物的0.1-5％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的0.5-5％或以干重或重量计构成药物组合物的1-3％。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分以干重或重量计构成药物组合物的0.1-3％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的0.5-3％或以干重或重量计构成药物组合物的1-2％。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，所述一种或多种活性组分以干重或重量计构成药物组合物的0.1-2％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的0.1-1％或以干重或重量计构成药物组合物的0.1-0.8％。

在根据本发明的第二替代方面的优选实施方案中，所述一种或多种活性组分以干重或重量计构成药物组合物的10至99％，诸如以干重或重量计构成药物组合物的15至99％，以干重或重量计构成药物组合物的20至99％，以干重或重量计构成药物组合物的25至99％，诸如约27％，以干重或重量计构成药物组合物的35至99％，以干重或重量计构成药物组合物的55％至99％，以干重或重量计构成药物组合物的75％至99％，最优选以干重或重量计构成药物组合物的80％至99％，诸如85％至95％(诸如约89％)。

在根据本发明的第二替代方面的又一个实施方案中，lysoPC-DHA:lysoPC-EPA的摩尔比在1:1至10:1的范围内，诸如在1:1至7:1的范围内，或在1:1至5:1的范围内，或在1:1至3:1的范围内；或者lysoPC-EPA:lysoPC-DHA的摩尔比在1:1至10:1范围内，诸如在1:1至7:1的范围内，或在1:1至5:1的范围内，或在1:1至3:1的范围内；条件是i)lysoPC-EPA的摩尔数为1-lysoPC-EPA的摩尔数+2-lysoPC-EPA的摩尔数；以及ii)lysoPC-DHA的摩尔数是1-lysoPC-DHA的摩尔数+2-lysoPC-DHA的摩尔数。

在根据本发明的第二替代方面的又一实施方案中，

-R₁和R₂为OH；并且

在根据本发明的第二替代方面的又一实施方案中，2-lysoPC-EPA/DHA:1-lysoPC-EPA/DHA的摩尔比在1:8至18:1的范围内，诸如在1:8至15:1的范围内或在1:8至10:1的范围内，条件是i)2-lysoPC-EPA/DHA的摩尔数是2-lysoPC-EPA的摩尔数+2-lysoPC-DHA的摩尔数；以及ii)1-lysoPC-EPA/DHA的摩尔数是1-lysoPC-EPA的摩尔数+1-lysoPC-DHA的摩尔数。

在根据本发明的第二替代方面的又一实施方案中，

-R₁和R₂为OH；并且

在根据本发明的第二替代方面的一个实施方案中，药物组合物包含以干重或重量计少于药物组合物的10％，诸如以干重或重量计少于药物组合物的5％，以干重或重量计少于药物组合物的1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.5％，以干重或重量计少于药物组合物的0.1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.01％，或以干重或重量计少于药物组合物的0.001％的通式9的化合物，其中R₁为OH且R₃为O-CO-(CH₂)₁₂。

在根据本发明的第二替代方面的一个实施方案中，药物组合物包含以干重或重量计少于药物组合物的10％，诸如以干重或重量计少于药物组合物的5％，以干重或重量计少于药物组合物的1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.5％，以干重或重量计少于药物组合物的0.1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.01％，或以干重或重量计少于药物组合物的0.001％的通式9的化合物，其中R₁为OH且R₃为O-CO-(CH₂)₁₄。

在根据本发明的第二替代方面的一个实施方案中，药物组合物包含以干重或重量计少于药物组合物的10％，诸如以干重或重量计少于药物组合物的5％，以干重或重量计少于药物组合物的1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.5％，以干重或重量计少于药物组合物的0.1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.01％，或以干重或重量计少于药物组合物的0.001％的通式9的化合物，其中R₁为OH且R₃为O-CO-(CH₂)₁₆。

在根据本发明的第二替代方面的一个实施方案中，药物组合物包含以干重或重量计少于药物组合物的10％，诸如以干重或重量计少于药物组合物的5％，以干重或重量计少于药物组合物的1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.5％，以干重或重量计少于药物组合物的0.1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.01％，或以干重或重量计少于药物组合物的0.001％的通式10的化合物，其中R₂为OH且R₄为O-CO-(CH₂)₁₂。

在根据本发明的第二替代方面的一个实施方案中，药物组合物包含以干重或重量计少于药物组合物的10％，诸如以干重或重量计少于药物组合物的5％，以干重或重量计少于药物组合物的1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.5％，以干重或重量计少于药物组合物的0.1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.01％，或以干重或重量计少于药物组合物的0.001％的通式10的化合物，其中R₂为OH且R₄为O-CO-(CH₂)₁₄。

在根据本发明的第二替代方面的一个实施方案中，药物组合物包含以干重或重量计少于药物组合物的10％，诸如以干重或重量计少于药物组合物的5％，以干重或重量计少于药物组合物的1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.5％，以干重或重量计少于药物组合物的0.1％，以干重或重量计少于药物组合物的0.01％，或以干重或重量计少于药物组合物的0.001％的通式10的化合物，其中R₂为OH且R₄为O-CO-(CH₂)₁₆。

在根据本发明的第二替代方面的一个实施方案中，具有与LPC分子的甘油骨架结合的O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃部分的LPC分子的含量以摩尔计少于药物组合物的LPC分子的10％，诸如少于5％的LPC分子、少于1％的LPC分子、少于0.5％的LPC分子、少于0.1％的LPC分子或少于0.01％的LPC分子。

在根据本发明的第二替代方面的一个实施方案中，具有与LPC分子的甘油骨架结合的O-CO-(CH₂)₁₄-CH₃部分的LPC分子的含量以摩尔计少于药物组合物的LPC分子的10％，诸如少于5％的LPC分子、少于1％的LPC分子、少于0.5％的LPC分子、少于0.1％的LPC分子或少于0.01％的LPC分子。

在根据本发明的第二替代方面的一个实施方案中，具有与LPC分子的甘油骨架结合的O-CO-(CH₂)₁₆-CH₃部分的LPC分子的含量以摩尔计少于药物组合物的LPC分子的10％，诸如少于5％的LPC分子、少于1％的LPC分子、少于0.5％的LPC分子、少于0.1％的LPC分子或少于0.01％的LPC分子。

在根据本发明的第二替代方面的一个实施方案中，药物组合物还包含磷脂酰胆碱(PC)。在根据本发明的第二替代方面的一个实施方案中，PC分子的至少一个脂肪酰基部分是ω-3脂肪酰基；并且优选地，两个脂肪酰基部分都是ω-3脂肪酰基。ω-3脂肪酰基优选选自由以下组成的组：DHA、EPA、DPA和SDA。

一种包含100个PC分子的组合物，其中

如果本发明的第二替代方面的药物组合物包含PC，则优选的是，以摩尔计少于10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％或少于0.01％的与PC的甘油骨架结合的脂肪酰基部分是O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃部分。

如果本发明的第二替代方面的药物组合物包含PC，则优选的是，以摩尔计少于10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％或少于0.01％的与PC的甘油骨架结合的脂肪酰基部分是O-CO-(CH₂)₁₄-CH₃部分。

如果本发明的第二替代方面的药物组合物包含PC，则优选的是，以摩尔计少于10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％或少于0.01％的与PC的甘油骨架结合的脂肪酰基部分是O-CO-(CH₂)₁₆-CH₃部分。

在根据本发明的第二替代方面的一个实施方案中，药物组合物还包含PC。在优选实施方案中，以摩尔计少于10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％或少于0.01％的与PC的甘油骨架结合的脂肪酰基部分是O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃部分。

在根据本发明的第二替代方面的一个实施方案中，药物组合物还包含PC。在优选实施方案中，以摩尔计少于10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％或少于0.01％的与PC的甘油骨架结合的脂肪酰基部分是O-CO-(CH₂)₁₄-CH₃部分。

在根据本发明的第二替代方面的一个实施方案中，药物组合物还包含PC。在优选实施方案中，以摩尔计少于10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％或少于0.01％的与PC的甘油骨架结合的脂肪酰基部分是O-CO-(CH₂)₁₆-CH₃部分。

在根据本发明的第二替代方面的一个实施方案中，药物组合物不含任何显著量的游离ω-3脂肪酸，诸如不含任何游离ω-3脂肪酸。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，药物组合物包含以重量或干重计少于药物组合物的10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％、少于0.01％或少于0.001％的游离ω-3脂肪酸。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，药物组合物不含任何显著量的游离脂肪酸，诸如不含任何游离脂肪酸。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，药物组合物包含以重量或干重计少于药物组合物的10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％、少于0.01％或少于0.001％的游离脂肪酸。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，药物组合物不含任何显著量的游离肉豆蔻酸，诸如不含任何游离肉豆蔻酸。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，药物组合物包含以重量或干重计少于药物组合物的10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％、少于0.01％或少于0.001％的游离肉豆蔻酸。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，药物组合物不含任何显著量的游离棕榈酸，诸如不含任何游离棕榈酸。

在根据本发明的第二替代方面的另一个实施方案中，药物组合物包含以重量或干重计少于药物组合物的10％，诸如少于5％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％、少于0.01％或少于0.001％的游离棕榈酸。

在一些实施方案中，本发明的第二替代方面的药物组合物被提供用于通过血管内施用，诸如静脉内施用来增加靶组织或器官，诸如脑中的EPA、DHA、DPA和/或SDA的量。

本发明的另外方面涉及用作药物的根据本发明的第二替代方面的药物组合物，其中所述药物组合物将通过口服施用进行施用。

本发明的另外方面涉及用于预防和/或治疗的根据本发明的第二替代方面的药物组合物，其中所述药物组合物将通过口服施用进行施用。

本发明的另外方面涉及用于可受益于升高水平的大脑EPA和/或DHA水平的疾患的预防和/或治疗的根据本发明的第二替代方面的药物组合物，其中所述药物组合物通过口服施用进行施用。

在一个实施方案中，可受益于升高水平的大脑DHA和/或EPA水平的疾患是神经病学疾患，诸如抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或创伤性脑损伤。

在另一个实施方案中，可受益于升高水平的大脑DHA和/或EPA水平的疾患是创伤性脑损伤，诸如闭合性头部损伤引起的创伤性头部损伤。

在一个实施方案中，可受益于升高水平的大脑DHA和/或EPA水平的疾患是创伤后应激障碍(PTSD)和焦虑症。

本发明的另外方面涉及用于治疗、预防或改善认知和/或认知疾病、障碍或损伤(记忆、注意力、学习(缺陷))，或治疗或预防神经变性病症的根据本发明的第二替代方面的药物组合物；其中所述药物组合物将通过口服施用进行施用。

本发明的另外方面涉及用于预防和/或治疗心血管病症或代谢综合征的根据本发明的第二替代方面的药物组合物，其中所述药物组合物将通过口服施用进行施用。

在一些实施方案中，心血管病症选自动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心(冠状动脉)病(CHD或CAD)、急性冠脉综合征(或ACS)、瓣膜性心脏病、主动脉瓣和二尖瓣病症、心律失常/心房颤动、心肌病和心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗塞(或AMI)、高血压、体位性低血压、休克、栓塞(肺和静脉)、心内膜炎、动脉、主动脉及其分支疾病、外周血管系统病症(外周动脉疾病或PAD)、川崎病(Kawasaki disease)、先天性心脏病(心血管缺陷)和中风(脑血管疾病)、血脂异常、高甘油三酯血症、高血压、心力衰竭、心律失常、低HDL水平、高LDL水平、稳定型心绞痛、冠心病、急性心肌梗死、心肌梗死二级预防、心肌病、心内膜炎、2型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量降低、高胆固醇血症、中风、高脂血症、高脂蛋白血症、慢性肾脏疾病、间歇性跛行、高磷酸盐血症、ω-3缺乏症、磷脂缺乏症、颈动脉粥样硬化、外周动脉疾病、糖尿病肾病、HIV感染的高胆固醇血症、急性冠状动脉综合征(ACS)、非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)、动脉闭塞性疾病、脑动脉粥样硬化、动脉硬化、脑血管病症、心肌缺血、导致血管血栓形成的凝血病和糖尿病性自主神经病变。

本发明的另外方面涉及用于抑制、预防或治疗炎症或炎性疾病的根据本发明的第二替代方面的药物组合物；其中所述药物组合物将通过口服施用进行施用。

本发明的另外方面涉及用于治疗与红细胞和细胞膜相关联的疾病或病症，特别是与红细胞或细胞膜的异常相关联的疾病或病症的根据本发明的第二替代方面的药物组合物；其中所述药物组合物将通过口服施用进行施用。

在一些实施方案中，疾患或疾病为镰状细胞疾病、镰状细胞贫血或镰状细胞性状。在一些实施方案中，疾患或疾病为地中海贫血(α-、β-或δ-)、地中海贫血合并血红蛋白病(血红蛋白E、血红蛋白S或血红蛋白C)、脾肿大或膜异常，诸如棘红细胞或刺/棘细胞、靶形红细胞(靶形细胞)、锯齿状红细胞(毛刺细胞)、椭圆形红细胞和卵形红细胞、球形红细胞、口形红细胞(口细胞)和咬痕红细胞(“咬细胞”)。

在一个实施方案中，将向不到10岁，诸如不到1岁、不到1个月大的受试者或新生儿施用所述药物组合物。

在一个实施方案中，将向超过60岁，诸如超过70岁、超过80个月大的受试者，或老年受试者施用所述药物组合物。

在一个实施方案中，将向受试者施用所述药物组合物，其中所述受试者约为10至20岁，约为20至50岁、约为50至100岁、约为60至100岁或约为70至100岁。

在一个实施方案中，将向受试者施用所述药物组合物，其中所述受试者是女性。

在一个实施方案中，将向受试者施用所述药物组合物，其中所述受试者是男性。

在一个实施方案中，创伤性脑损伤不包括由缺血/再灌注引起的脑损伤。

本发明的另外方面涉及用于可受益于肠(诸如，肠粘膜)中升高的EPA和/或DHA水平的疾患的预防和/或治疗的根据本发明的第二替代方面的药物组合物，其中所述药物组合物通过口服施用进行施用。

在一个实施方案中，可受益于肠诸如肠粘膜中升高的EPA和/或DHA水平的疾患选自由以下组成的组：炎性肠病(IBD)，诸如回肠炎、溃疡性结肠炎(UC)、巴雷特综合征和克罗恩病(CD)。

本发明的另外方面涉及用于可受益于眼睛(诸如，眼睛的视网膜)中升高的EPA和/或DHA水平的疾患的预防和/或治疗的根据本发明的第二替代方面的药物组合物，其中所述药物组合物通过口服施用进行施用。

在一个实施方案中，可受益于眼睛(诸如，眼睛的视网膜)中升高的EPA和/或DHA水平的疾患选自i)视网膜的变性疾病，诸如黄斑变性，特别是年龄相关性黄斑变性(ARMD)和色素性视网膜炎；ii)糖尿病患者的视网膜血管疾病，诸如糖尿病患者的增生性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变患者的临床上显著的黄斑水肿；iii)白内障，诸如年龄相关性白内障、所有患者、糖尿病患者和ARMD病患者的年龄相关性白内障。

附图说明

图1至图4示出了以190mg/kg的目标剂量向雄性白化大鼠单次静脉内施用[¹⁴C]-LPC-DHA后每个器官(分别为大脑、血液、肾脏和脾脏)的剂量百分比。形成所提供数据基础的实验公开于实施例2中。

图5至图8示出了以190mg/kg的目标剂量向雄性白化大鼠单次静脉内施用[¹⁴C]-LPC-EPA后每个器官(分别为大脑、血液、肾脏和脾脏)的剂量百分比。形成所提供数据基础的实验公开于实施例2中。

图9示出了在实施例4中用于研究在静脉内施用的[¹⁴C]-LPC-DH A和[¹⁴C]-LPC-EPA的不同问题中的摄取的隔室药代动力学模型的一般结构。

图10a示出了根据实施例4中公开的模型口服施用[¹⁴C]-PL-DHA(其中磷脂PL是磷脂酰胆碱PC)后DHA的血浆和血液分布。开始时具有最高峰值的线代表血浆分布。

图10b示出了根据实施例4中公开的模型口服施用[¹⁴C]-PL-EPA(其中磷脂PL是磷脂酰胆碱PC)后EPA的血浆和血液分布。开始时具有最高峰值的线代表血浆分布。

图11a示出根据实施例4中公开的模型口服施用[¹⁴C]-LPC-EPA后EPA的血浆和血液曲线。峰值浓度>1μg/ml的两条线代表血浆分布，而另外两条线代表血液分布。

图11b示出了根据实施例4中公开的模型口服施用[¹⁴C]-LPC-DH A后DHA的血浆和血液分布。峰值浓度>1μg/ml的两条线代表血浆分布，而另外两条线代表血液分布。

图12a示出了根据实施例4中公开的模型静脉内施用[¹⁴C]-LPC-DHA后DHA的血浆和血液分布。

图12b示出了根据实施例4中公开的模型静脉内施用[¹⁴C]-LPC-EPA后EPA的血浆和血液分布。

图13是长期持续输注(持续输注超过48小时的LPC-DHA)与推注注射DHA(如实施例4所述的)的模型模拟使用的图示。

图14示出了根据实施例5所描述的程序在口服灌胃0周(T0，基线)、2周(T1)和3周(T2)后采集的血浆LPC-DHA(ng/ml)。

图15示出了根据实施例5所描述的程序在口服灌胃0周(T0，基线)、2周(T1)和3周(T2)后采集的血浆LPC-EPA(ng/ml)。

图16示出了根据实施例5的程序，在不同剂量的EPA下全脑中EPA的含量。如可看出的，较高剂量的EPA与较高的大脑EPA浓度(ng/mg)存在很强的剂量响应关系。

图17示出了与实施例5中列举的六个实验组的总脂肪酸相关的大脑DHA浓度。

图18示出了与实施例5中列举的六个实验组的花生四烯酸(ARA；20:4n-6)相关的大脑DHA浓度。

定义

贯穿本公开，相关术语的理解应与其在相关领域，即药物化学、医学、生物学、生物化学和生理学领域中确立的典型含义一致。然而，对于如下所述的某些术语提供了进一步的澄清和描述。

术语“2-lysoPC-DHA”和“2-LPC-DHA”在本文中可互换使用并且指根据式1的化合物，其中R₂为OH。

术语“2-lysoPC-EPA”和“2-LPC-EPA”在本文中可互换使用并且指根据式2的化合物，其中R₂为OH。

术语“2-lysoPC-DPA”和“2-LPC-DPA”在本文中可互换使用并且指根据式5的化合物，其中R₂为OH。

术语“2-lysoPC-SDA”和“2-LPC-SDA”在本文中可互换使用并且指根据式6的化合物，其中R₂为OH。

术语“1-lysoPC-DHA”和“1-LPC-DHA”在本文中可互换使用并且指根据式3的化合物，其中R₁为OH。

术语“1-lysoPC-EPA”和“1-LPC-EPA”在本文中可互换使用并且指根据式4的化合物，其中R₁为OH。

术语“1-lysoPC-DPA”和“1-LPC-DPA”在本文中可互换使用并且指根据式7的化合物，其中R₁为OH。

术语“1-lysoPC-SDA”和“1-LPC-SDA”在本文中可互换使用并且指根据式8的化合物，其中R₁为OH。

术语“lysoPC-DHA”和“LPC-DHA”在本文中可互换使用并且包括1-lysoPC-DHA和2-lysoPC-DHA。

术语“lysoPC-EPA”和“LPC-EPA”在本文中可互换使用并且包括1-lysoPC-EPA和2-lysoPC-EPA。

术语“lysoPC-DPA”和“LPC-DPA”在本文中可互换使用并且包括1-lysoPC-DPA和2-lysoPC-DPA。

术语“lysoPC-SDA”和“LPC-SDA”在本文中可互换使用并且包括1-lysoPC-SDA和2-lysoPC-SDA。

术语“EPA”是指二十碳五烯酸。

术语“DHA”是指二十二碳六烯酸。

术语“DPA”是指n3-二十二碳五烯酸。术语“n3”指定该化合物是ω-3脂肪酸。

术语“SDA”是指十八碳四烯酸。

术语“大脑EPA水平”是指大脑中的EPA水平。

术语“大脑DHA水平”是指大脑中的DHA水平。

术语“大脑DPA水平”是指大脑中的DPA水平。

术语“大脑SDA水平”是指大脑中的SDA水平。

如本文中所用，术语“静脉内施用”是指将液体物质直接递送至静脉中的施用模式。静脉内施用途径可用于注射(以较高的压力使用注射器)或输注(通常仅使用重力提供的压力)。

术语“药学上可接受的赋形剂”是指不同于权利要求中提及的一种或多种活性组分并且通常与油性药物一起使用的物质。此类赋形剂包括但不限于三油酸甘油酯、大豆油、红花油、芝麻油、蓖麻油、椰子油、甘油三酯、三丁酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、维生素E、抗氧化剂、α-生育酚、抗坏血酸、甲磺酸去铁胺、巯基乙酸、乳化剂、卵磷脂、聚山梨醇酯80、甲基纤维素、明胶、血清白蛋白、脱水山梨醇月桂酸酯、脱水山梨醇油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、聚乙二醇(PEG)、PEG 400、聚乙二醇改性磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、泊洛沙姆、甘油、山梨糖醇、木糖醇、pH调节剂；氢氧化钠、抗菌剂EDTA、苯甲酸钠、苯甲醇和蛋白质，诸如白蛋白。从与组合物的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上说，药学上可接受的载体必须为药学上可接受的。

本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域公知的多种有机和无机抗衡离子的药学上可接受的盐，并且仅作为示例包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵，并且当所述分子含有碱性官能团时，有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括在P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编辑),Handbook of pharmaceutical salts properties,Selection,and Use；2002中描述的那些。

术语“预防”意指为预防而非治疗疾病或疾患而采取的措施。

如本文中所用，术语“前药”是施用后被代谢(即，在体内转化)为药理活性药物的化合物。

如本文中所用，“创伤性脑损伤”或“TBI”是指获得性脑损伤或当创伤导致脑损伤时的头部损伤。损伤可以是局灶性的，即局限于大脑的一个区域，或者是弥漫性的，涉及不止一个大脑区域。

如本文中所用，“闭合性头部损伤”是指当头部突然猛烈撞击物体但物体没有贯穿颅骨时的头部损伤。

具体实施方式

除非在本文中明确定义，否则所使用的所有技术和科学术语与医学、药理学、药物化学、生物学、生物化学和生理学领域的技术人员通常理解的含义相同。

所有与本文描述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料可于本发明的实践或测试中，本文中描述了述适合的方法和材料。本文中提及的所有公布、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其整体并入。在发生冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。

在本文中陈述了数值限制或范围的情况下，包括端点。此外，数值极限或范围内的所有值和子范围都被明确包含，就如同明确地写出一样。

如前所述，有许多医疗疾患，包括神经病学疾患(诸如TBI)、PTSD和焦虑症，它们要么与低大脑ω-3水平相关联，要么可受益于升高水平的大脑ω-3水平。DHA、EPA、DPA和SDA是在这方面特别引人关注的ω-3脂肪酸。

因此，需要升高大脑中ω-3脂肪酸水平，特别是升高大脑中DHA、EPA、DPA和/或SDA水平的方法。

与其他组织不同，ω-3的摄取不是通过大脑中的脂蛋白受体进行的，目前有一些关于ω-3至大脑的分子载体的讨论。先前的动物研究报告称，LPC形式的DHA以比游离脂肪酸快得多的速度通过BBB。另一方面，Chen等人最近的动力学研究(Sci Rep.2015；5:15791)表明血浆中的游离DHA是供应大脑的主要库，尽管他们也报告说，LPC-DHA的大脑摄取高于游离DHA的大脑摄取。

因此，需要升高血清中ω-3脂肪酸水平的方法，因为这似乎是升高大脑中ω-3脂肪酸水平的先决条件。

由于血清中ω-3的形式可能会影响这些脂肪酸进入大脑的摄取，因此鉴定ω-3的载体可能是最重要的，所述载体能够将一种形式的ω-3递送到血清中被大脑高效地吸收。基于最近在BBB的内皮细胞中鉴定的选择性地将LPC形式的DHA转运穿过BBB的特定转运蛋白(Mfsd2a)，有理由假设升高血清中LPC-ω-3水平将是增加大脑中相应ω-3脂肪酸含量的高效方法。

因此，迫切需要升高血清中LPC-ω-3水平的方法。

先前有人提出，在磷脂酰胆碱(PC)的sn-1位置提供膳食DHA，或在膳食中以LPC的形式提供，可以是升高血清中LPC-DHA水平的有效方法。然而，在神经学病疾患诸如TBI的情况下，从摄入膳食DHA直至血清中LPC-DHA水平升高的时间可能是最重要的。

因此，本领域迫切需要快速升高血清中LPC-DHA水平的方法。

此外，在大多数动物组织中仅存在痕量LPC，因为已知较高的浓度会促进细胞膜的破坏(US2016/0022711,PharmSciTech，第11卷，第4期，2010年12月)。

因此，本领域需要升高血清中LPC-ω-3水平，特别是升高血清中LPC-DHA、LPC-EPA、LPC-DPA和/或LPC-SDA的水平而不会造成不可接受程度的细胞膜破坏和其他潜在副作用的方法。

另一个应该考虑的问题是需要持续向大脑中供应DHA。众所周知，施用的药物通常通过各种消除过程从循环中去除，并且此类消除LPC-ω-3的过程当然可能会随着时间的推移影响血清中LPC-ω-3的浓度，这也将被假设对大脑的摄取产生直接的负面影响。

因此，本领域迫切需要在血清中随时间推移保持高水平LPC-ω-3的方法，因为这被认为是确保ω-3持续供应到大脑中的先决条件。

在寻求解决上述需求的过程中，投入了大量资源，专注于各种形式的ω-3脂肪酸的口服摄取，包括对LPC-ω-3，尤其是LPC-DHA和LPC-EPA的口服摄取的研究(PCT/IB2018/0001588)。

尽管该项目(LPC-DHA和LPC-EPA的口服摄入)的结果在ω-3脂肪酸至大脑中的摄取方面令人印象深刻，但人们一直在讨论如何进一步提高至大脑中的摄取。对ω-3脂肪酸的替代形式、如何配制脂肪酸以及还有同的封装技术进行了深入讨论。还讨论了研究ω-3脂肪酸的替代施用方式是否有意义。

ω-3脂肪酸的肠胃外施用，特别是血管内施用诸如静脉内施用，可以快速升高血清中的ω-3脂肪酸水平，这可导致进入大脑中的ω-3脂肪酸的水平快速升高。此外，这可假定地也是绕过口服途径所经历的消化系统酶的负面影响的有效方式。然而，人们也承认，血清中LPC-ω-3水平的快速升高可导致不可接受程度的细胞膜破坏，并且还可能存在其他潜在的副作用，这可以是真正的风险。此外，由于在大多数动物组织中仅存在痕量LPC，并且已知血清中的大量LPC与副作用(即细胞膜破裂)相关联，因此存在从循环中消除此类化合物的有效机制的风险也很高，所述机制被认为随着时间的推移，对大脑摄入ω-3有负面影响。另外，当从口服途径转为肠胃外途径时，始终存在患者依从性的问题；因此，如果要具有任何商业利益，肠胃外途径的效果应该明显优于口服途径。

尽管存在上述风险，但决定进一步调查ω-3脂肪酸，尤其是LPC-EPA和LPC-DHA的血管内施用，尤其是静脉内施用是否可代表升高大脑中ω-3脂肪酸的水平而不会引起不可接受的副作用的有前景的策略。

由于已经知道LPC是跨BBB运输分子的高效载体，因此决定在本研究中使用LPC-ω-3。为了能够测量已运输到大脑中的ω-3脂肪酸的量，决定使用LPC-ω-3，其中ω-3脂肪酸用放射性标记物进行标记。另外，为了确保仅测量脂肪酸的非氧化形式，决定将放射性标记物放在脂肪酸部分的酰基碳(即1号碳)上(实施例1提供了指示放射性标记物所在位置的图示)。

已知BBB处的Mfsd2a转运蛋白专门转运LPC-ω-3，但不转运游离ω-3。之前有人提出，对于与LPC分子结合的脂肪酸而言，跨BBB的转运并不是特异性的，但有证据表明，与LPC结合的脂肪酸需要具有一定的长度才能被转运穿过BBB。在现有技术中已经指出为14个或更多个碳原子的长度对于Mfsd2a转运蛋白跨BBB的转运是必不可少的。DHA、EPA、SDA和DPA被认为对人的积极健康影响非常重要，并且所有这些都具有超过14个碳原子。因此，根据我们目前掌握的信息，当与LPC结合时，所有这些脂肪酸都应该被高效地转运穿过BBB。因此，LPC-DHA和LPC-EPA被选为本研究中的模型分子，但本文提供的关于至大脑中的摄取的所有数据也被认为表明了上述其他两种ω-3脂肪酸即SDA和DPA的预期摄取分布。

由于本研究中LPC-DHA和LPC-EPA将通过静脉施用进行施用，因此决定将活性组分与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。Sigma Aldrich提供的英脱利匹特(IV)与油性物质相容，因此被选为一种或多种药学上可接受的赋形剂。关于本研究中使用的药物组合物的进一步细节参见实施例1。

16只雄性Sprague Dawley大鼠接受了LPC-DHA或LPC-EPA的单次静脉内施用。将剂量在30秒内以缓慢推注的形式直接施用至尾静脉中。在以下每个时间通过过量二氧化碳气体对单只大鼠实施安乐死：剂量后0.5小时、3小时、8小时、24小时、72小时、96小时、168小时和336小时。将每个尸体在收集后立即在己烷/固体二氧化碳混合物中速冻，然后在约-20℃下储存，等待进一步分析。

如实施例2中详述的那样，对冷冻尸体进行定量全身放射自显影，以研究在给药后0.5小时、3小时、8小时、24小时、72小时、96小时、168小时和336小时DHA和EPA至大脑中的摄取。

LPC-DHA的最终结果示于实施例2的表1.1中，数据也示于图1至图4中。LPC-EPA的最终结果示于实施例2的表2.1中，数据也示于图5至图8中。

收到的第一个结果是与血液中LPC-DHA水平相关的数据(图2)。正如预期的那样，LPC-DHA的静脉内施用导致血液中LPC-DHA水平的立即大幅升高。然而，LPC-DHA的水平也随时间迅速下降，这清楚地表明存在从血液中消除该化合物的有效机制。由于血液中LPC-DHA的水平可能对大脑的摄取非常重要，因此人们承认这可以是需要解决以确保DHA至大脑中的持续和大量摄取的关于消除的问题。

收到的下一个结果是与肾脏中LPC-DHA水平相关的数据(图3)。正如预期的那样，随着时间的推移，肾脏中LPC-DHA的量与血液中所见的趋势一致。施用时肾脏中LPC-DHA的水平立即大幅升高，但LPC-DHA的水平随时间推移而迅速下降。对LPC-DHA至脾脏中的摄取也观察到类似的结果(图4)。

基于上述结果，预计给药后不久大脑中LPC-DHA的量会很高，但大脑中LPC-DHA的量会随着时间的推移而迅速下降；类似于对于血液、脾脏和肾脏所观察到的情况。然而，与所预期的相反；大脑摄取研究的结果(图1)令人惊讶地表明，大脑中LPC-DHA的量与对于血液、肾脏和脾脏中所观察到的趋势不同。相比之下，LPC-DHA的静脉内施用会导致大脑中LPC-DHA水平立即大幅升高，并且LPC-DHA水平随着时间的推移继续升高，远远超过血液中LPC-DHA水平显著下降时的点。这些非常令人惊讶的结果清楚地表明，LPC-DHA的静脉内施用可以是快速升高大脑中DHA水平，并且还可在很长一段时间内保持大脑中的高水平DHA(即使仅在一次注射后)的非常有效的方式。

与LPC-DHA相关的结果(图1至图4)与对于LPC-EPA获得的结果(图5至图8)相似，清楚地表明LPC-ω-3的静脉注射可以是快速升高大脑中的ω-3水平并且还在大脑中长时间保持ω-3水平(即使仅注射了一次)的非常有效的方式。尽管可能获得其他ω-3脂肪酸的类似数据，但DHA、EPA、DPA、SDA和ALA也被认为是本申请中特别引人注目的。

本文提供的关于LPC-EPA的数据基于在静脉内施用放射性标记的LPC-EPA后大脑中存在的放射性的测量量。因此，应当理解，本文提供的数据不一定反映EPA分子本身的命运。如果例如EPA在脑内转化为DHA，则本文提供的数据可能代表放射性标记的EPA+放射性标记的DHA的量。类似的也适用于关于LPC-DHA提供的数据。

鉴于本文提供的实例，可以断言本领域中所有上述列出的需求已经通过要求保护的本发明的药物组合物，特别是要求保护的本发明的用作药物的药物组合物解决，其中药物通过血管内施用，特别是静脉内施用进行施用。

其中，

R₁为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；

R₂为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且

n为0、1或2。

在根据本发明的一个实施方案中，R₁为OH并且R₂为OH。

根据本发明的替代方面涉及本发明的第一方面，其中R₁为OH或保护基团并且R₂为OH或保护基团。保护基团的一个实例是O-CO-(CH₂)_n-CH₃，其中n为0、1或2。

保护基团优选是不干扰与Mfsd2a转运蛋白结合并且同时阻止ω-3(即DHA、EPA、SDA和DPA)酰基迁移的基团。如果ω-3脂肪酸部分(例如DHA部分、EPA部分、SDA部分和DPA部分)位于甘油骨架的sn-1位置，则保护基团通常会阻止ω-3脂肪酸部分从sn-1位置迁移到sn-2位置。如果ω-3脂肪酸部分(例如DHA部分)位于甘油骨架的sn-2位置，则保护基团通常会阻止ω-3脂肪酸部分从sn-2位置迁移到sn-1位置。

式1和3是指具有附接的DHA部分的化合物。式2和4是指具有附接的EPA部分的化合物。式5和7是指具有附接的n-3DPA部分的化合物。式6和8是指具有附接的SDA部分的化合物。事实上，DHA、EPA、DPA和SDA部分原则上可以被任何ω-3脂肪酸替代，只要ω-3脂肪酸具有14个或更多个C原子。然而，DHA、EPA、DPA和SDA被认为与人大脑健康最相关。

根据本发明的替代方面涉及本发明的第一方面，其中DHA、EPA、DPA和SDA部分被任何ω-3部分、至少i)在其链中具有14个或更多C原子的任何ω-3部分或ii)具有对应于14个或更多个C原子的链长的长度的任何ω-3部分替代。

根据本发明的替代方面涉及本发明的第一方面，其中DHA、EPA、DPA和SDA部分被DHA、EPA、DPA、ALA和SDA部分替代。

在根据本发明的一个实施方式中，血管内施用是静脉内施用。静脉内施用可以通过注射(例如在较高压力下使用注射器)进行，或通过输注(例如仅使用重力提供的压力)进行。

之前已经承认，从口服施用到静脉内施用通常会引起患者依从性的问题；而当其涉及血管内施用，特别是静脉内施用时，尽可能少的注射当然是有利的。本文呈现的令人惊讶的结果基于单次注射。

因此，在根据本发明的一个实施方案中，静脉内施用通过一次或多次注射，优选少于5次注射，更优选少于3次注射，最优选少于2次注射，诸如单次注射进行。后者的技术效果已经在本申请的实施例2中得到例证。

在本发明的第一方面中提及的一种或多种活性组分全部是具有附接至LPC的三酰基甘油部分的DHA、EPA、DPA或SDA分子的LPC分子，其中R₁为OH并且R₂为OH。LPC-DHA和LPC-EPA的技术效果已经得到证实。基于WO2018162617和WO2008068413中提供的数据，还认为对于本发明的第一方面中提及的一种或多种活性组分将获得类似的效果，其中R₁是O-CO-(CH₂)_n-CH₃并且R₂是O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且n为0、1或2，尤其是n＝0。

尽管本文呈现的结果令人印象深刻，但例如通过包括药学上可接受的载体甚至可以进一步改善效果。通过为油性物质提供疏水内部和面向亲水环境的亲水外部，脂质体可以例如是本发明的油性成分的合适载体。另外，还已知LPC通常与血液中的蛋白质(诸如白蛋白)缔合以降低LPC的有效浓度。因此，在根据本发明的一个实施方案中，药物组合物还包含蛋白质，诸如白蛋白，当血管内或静脉内施用所述蛋白质时，其适合降低一种或多种活性组分的有效浓度。

本发明的药物组合物可以包含或可以不包含一种或多种溶剂，诸如乙醇和/或水。如果组合物包含一种或多种溶剂，则组合物中一种或多种活性组分的量可被称为以干重计的组合物的百分比。然而，如果组合物不包含一种或多种溶剂，则组合物中一种或多种活性组分的量可被称为以重量计的组合物的百分比。

在根据本发明的一个实施方案中，药物组合物可包含一种或多种活性组分中的两种或更多种的组合。活性组分之一可具有附接至甘油骨架的DHA部分，而另一种活性组分可以具有附接至甘油骨架的EPA部分。

因此，在根据本发明的一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种活性组分中的两种或更多种的组合。活性组分之一具有附接至甘油骨架的DHA部分，而另一种活性组分具有附接至甘油骨架的EPA部分。在优选实施方案中，具有附接至甘油骨架的DHA部分的活性组分与具有附接至甘油骨架的EPA部分的活性组分具有特定的摩尔比。具有附接至甘油骨架的DHA部分的活性组分：具有附接至甘油骨架的EPA部分的活性组分的摩尔比优选在1:1至10:1的范围内，诸如在1:1至7:1的范围内，或在1:1至5:1的范围内，或在1:1至3:1的范围内。在根据本发明的另一个实施方案中，具有附接至甘油骨架的EPA部分的活性组分：具有附接至甘油骨架的DHA部分的活性组分的摩尔比优选在1:1至10:1的范围内，诸如在1:1到7:1的范围内，或者在1:1到5:1的范围内，或者在1:1到3:1的范围内。

参考以下实例，所述实例说明如何计算摩尔比。如果组合物包含10mol LPC-DHA和2mol LPC-EPA，则具有附接至甘油骨架的DHA部分的活性组分与具有附接至甘油骨架的EPA部分的活性组分的摩尔比为10:2，即5:1。如无另外的明确说明，则LPC-EPA的摩尔数为1-LPC-EPA的摩尔数+2-LPC-EPA的摩尔数，LPC-DHA的摩尔数为1-LPC-DHA的摩尔数+2-LPC-DHA的摩尔数。

之前已经讨论过，ω-3脂肪酸部分在甘油骨架上的位置可能会影响该脂肪酸至大脑中的摄取。因此，在根据本发明的一个实施方案中，所列的ω-3脂肪酸部分与甘油骨架的sn1位置键合。在根据本发明的另一个实施方案中，所列的ω-3脂肪酸部分与甘油骨架的sn2位置键合。在根据本发明的替代实施方案中，具有与甘油骨架的sn1位置结合的ω-3脂肪酸部分的活性组分与具有与甘油骨架的sn1位置结合的ω-3脂肪酸部分的活性组分具有特定的摩尔比。具有与甘油骨架的sn2位置结合的ω-3脂肪酸部分的活性组分：具有与甘油骨架的sn1位置结合的ω-3脂肪酸部分的活性组分的摩尔比优选在1:8至18:1的范围内，诸如在1:8至15:1的范围内或在1:8至10:1的范围内。

参考以下实例，所述实例说明如何计算摩尔比。如果组合物包含5mol 2-LPC-DHA、5mol 2-LPC-EPA和2mol 1-LPC-DHA，则具有与甘油骨架的sn1位置结合的ω-3脂肪酸部分的活性组分与具有与甘油骨架的sn2位置结合的ω-3脂肪酸部分的活性组分的摩尔比为10:2，即5:1。

本发明的第二方面涉及用作药物的根据本发明的第一方面的药物组合物，其中所述药物组合物通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

抑郁症是可受益于升高水平的大脑EPA水平的适应症的实例。

根据美国精神病学协会(American psychiatric association)，抑郁症(重度抑郁病症)是常见且严重的医疗疾病，其会对您的感受、思考方式和行为方式产生负面影响。抑郁症会导致悲伤的情感和/或对曾经喜欢的活动失去兴趣。其会导致各种情绪和身体问题，并会降低一个人在工作和家庭中的运作能力。

抑郁症的症状可以从轻度到重度不等，可包括：

-感到悲伤或情绪低落；

-对曾经享受过的活动失去兴趣或乐趣；

-食欲变化—与节食无关的体重减轻或增加；

-睡眠困难或睡眠过多；

-能量损失或疲劳增加；

-无目的的体力活动(例如，拧手或踱步)增加或者动作和言语减慢(他人可观察到的动作)；

-感到无价值或内疚；

-难以思考、集中注意力或做出决定；

-死亡或自杀的想法；

症状必须至少持续两周才能诊断为抑郁症。

根据美国精神病学协会，精神分裂症是慢性脑部疾病。当精神分裂症活跃时，症状可包括妄想、幻觉、思考和注意力不集中以及缺乏动力。然而，通过治疗，精神分裂症的大部分症状都会大大改善。

当疾病处于活动状态时，其特征在于其中患者无法区分真实与不真实的经历的发作。与任何疾病一样，症状的严重程度、持续时间和频率可能会不同；然而，在患有精神分裂症的人中，严重精神病症状的发生率通常会在患者一生中下降。症状分为几类：

-阳性精神病症状：幻觉，诸如听到声音、偏执妄想以及夸大或扭曲的知觉、信念和行为。

-阴性症状：开始计划、说话、表达情感或寻找快乐的能力丧失或下降。

-混乱症状：思维和言语混乱及紊乱，逻辑思维有问题，有时会出现奇怪的行为或异常动作。

-认知障碍：注意力、集中力、记忆力和教育成绩下降的问题。

帕金森氏病(PD)是中枢神经系统的长期变性病症，其主要影响运动系统。随着疾病的恶化，非运动症状变得更加常见。症状通常缓慢出现。在疾病早期，最明显的症状是颤抖、僵硬、运动缓慢和行走困难。也可能出现思维和行为问题。痴呆症在疾病的晚期变得普遍。抑郁症和焦虑症也很常见，发生在超过三分之一的PD患者中。其他症状包括感觉、睡眠和情绪问题。主要的运动症状统称为“帕金森症”或“帕金森综合征”。

创伤性脑损伤(TBI)是由脑创伤引起的头部损伤。损伤可以即局限于大脑的一个区域(局灶性的)，或者涉及不止一个大脑区域(弥漫性的)。TBI可以是轻度、中度或重度的。虽然一些症状会立即出现，但其他症状直至一个或多个TBI事件发生后数天、数周、数月或甚至数年才会出现。轻度TBI的症状包括头痛、意识模糊、眩晕、视力模糊、情绪变化和认知功能诸如记忆、学习和注意力受损。除轻度TBI所观察到的症状外，中度至重度TBI的症状还包括恶心、抽搐或癫痫发作、言语不清、四肢麻木以及失去协调能力。

TBI的常规概念还涉及原发性和继发性损伤阶段。主要损伤由冲击时刻表示，这是由以线性加速-减速或旋转方式或两者组合的方式传递动能和力矢量引起的。除了大脑在脑脊液空间内的运动之外，大脑与颅骨下面不规则表面的接触，在大脑组织内建立微真空现象，以及对神经元尤其是它们的投射的撕裂和机械损伤都可以导致在本地和远处损伤。在临床水平上，治疗试图通过预防或治疗低血压、缺氧和水肿来尽量减少继发性损伤。

TBI的第三阶段包括目前公认的葡萄糖利用、细胞代谢以及膜流动性、突触功能和结构完整性方面的持续异常(Hovda,Crit Care Med.35:663-4(2007)；Aoyama等人，BrainRes.1230:310-9，(2008)，2008年7月9日电子公布的)。一般来说，轴突膜受到损伤，发生离子泄漏，轴突运输逐渐中断。最近专业接触性运动运动员的尸检结果证实了这一概念，这些结果显示受损神经元的多灶性区域及其过程，τ抗体染色显著，据信代表多次脑震荡造成的损伤区域(Omalu等人，Neurosurgery 57:128-34(2005)；Omalu等人，Neurosurgery 59:1086-92(2006))。

在现有技术(EP2488190)中已报道了基于适合于升高大脑中DHA水平的手段来预防性治疗TBI的有前景的结果。

应理解，例如可受益于升高水平的大脑DHA水平的疾患可通过升高大脑EPA水平来治疗，因为脑中的至少部分EPA可转化为DPA。

创伤后应激障碍(PTSD)是精神病症，其可在个人暴露于创伤性事件诸如性侵犯、战争、交通碰撞或其他对个人生命的威胁后发展。症状可包括与事件相关的令人不安的想法、感觉或梦想，对创伤相关线索的精神或身体痛苦，试图避免与创伤相关的线索，个人的思维和感觉方式的改变，以及战斗或飞行响应。这些症状会在事件发生后持续超过一个月。年幼的儿童不太可能表现出痛苦，而是可能通过游戏来表达他们的记忆。患有PTSD的人可能面临更高的自杀和故意自残风险。

在根据方面2-9中任一项的一个实施方案中，将向处于创伤性脑损伤风险中的受试者施用药物组合物。优选将所述药物组合物在参与与创伤性脑损伤风险相关的活动之前以预防有效量施用足够长的时间，以降低创伤性脑损伤的病理影响的风险。创伤性头部损伤可以是

在一些实施方案中，心血管病症选自动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心(颈动脉)病(CHD或CAD)、急性冠脉综合征(或ACS)、瓣膜性心脏病、主动脉瓣和二尖瓣病症、心律失常/心房颤动、心肌病和心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗塞(或AMI)、高血压、体位性低血压、休克、栓塞(肺和静脉)、心内膜炎、动脉、主动脉及其分支疾病、外周血管系统病症(外周动脉疾病或PAD)、川崎病、先天性心脏病(心血管缺陷)和中风(脑血管疾病)、血脂异常、高甘油三酯血症、高血压、心力衰竭、心律失常、低HDL水平、高LDL水平、稳定型心绞痛、冠心病、急性心肌梗死、心肌梗死二级预防、心肌病、心内膜炎、2型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量降低、高胆固醇血症、中风、高脂血症、高脂蛋白血症、慢性肾脏疾病、间歇性跛行、高磷酸盐血症、ω-3缺乏症、磷脂缺乏症、颈动脉粥样硬化、外周动脉疾病、糖尿病肾病、HIV感染的高胆固醇血症、急性冠状动脉综合征(ACS)、非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)、动脉闭塞性疾病、脑动脉粥样硬化、动脉硬化、脑血管病症、心肌缺血、导致血管血栓形成的凝血病和糖尿病性自主神经病变。

本发明的替代方面涉及用于向受试者施用根据本发明的第一方面的药物组合物的方法，其中所述药物组合物通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

本发明的又一替代方面涉及一种对受试者进行预防性或治疗性治疗的方法，所述方法包括以下步骤：

-通过血管内施用，诸如静脉内施用，向受试者施用根据本发明的第一方面的药物组合物。

本发明的又一替代方面涉及用于对患有可受益于升高水平的大脑EPA水平的疾患的受试者进行预防性或治疗性治疗的方法，所述方法包括以下步骤：

在一个实施方案中，可受益于升高水平的大脑EPA水平的疾患是抑郁症。

本发明的又一替代方面涉及用于对患有可受益于升高水平的大脑DHA水平的疾患的受试者进行预防性或治疗性治疗的方法，所述方法包括以下步骤：

在一个实施方案中，可受益于升高水平的大脑DHA水平的疾患是神经病学疾患。所述神经病学疾患优选选自由以下组成的组：抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或创伤性脑损伤，特别是创伤性脑损伤。

在另一个实施方案中，可受益于升高水平的大脑DHA水平的疾患是创伤后应激障碍(PTSD)和焦虑症。

在另一个实施方案中，将药物组合物与i)孕激素或其前药和/或ii)雌激素或其前药组合施用。

本发明的又一替代方面涉及用于降低TBI的病理影响风险的方法，所述方法包括：

-向有TBI风险的受试者施用根据本发明的第一方面的药物组合物；

其中，

-所述药物组合物通过血管内施用，特别是静脉内施用进行施用；

-将所述药物组合物在参与与TBI风险相关的活动之前以预防有效量施用足够长的时间，以降低TBI的病理影响的风险。

现在已经大致描述了本发明，通过参考某些特定的实施例，可以获得进一步的理解，所述实施例在本文中仅出于说明的目的而提供，除非另有说明，否则并不旨在进行限制。

实施例

实施例1：静脉内制剂的制备

材料

[¹⁴C]-LPC-DHA制剂，本文称为制剂A

根据以下目标规格制备后来静脉内施用的制剂：

如下将[¹⁴C]-LPC-DHA与英脱利匹特制剂混合以产生含有终浓度为190mg/kg的磷脂和浓度为约1.5mg/kg(155μCi/kg)的[¹⁴C]-LP C-DHA的剂量制剂：

将0.394mL乙醇[¹⁴C]-LPC-DHA(2361μCi/mL)分配到20mL玻璃小瓶中，并在环境温度下在氮气流下将其缩小至终体积为约0.30mL。将5.70mL 20％英脱利匹特添加到浓缩的乙醇[¹⁴C]-LPC-DH A溶液中，并轻轻涡旋混合以确保均匀。

[¹⁴C]-LPC-EPA制剂，本文称为制剂B

根据以下目标规格制备后来静脉内施用的制剂：

如下将[¹⁴C]-LPC-EPA与英脱利匹特制剂混合以产生含有终浓度为190mg/kg的磷脂和浓度为约1.5mg/kg(155μCi/kg)的[¹⁴C]-LPC-EPA的剂量制剂：

将0.394mL乙醇[¹⁴C]-LPC-EPA(2361μCi/mL)分配到20mL的玻璃小瓶中，并在环境温度下于氮气流下减少到约0.30mL的终体积。将5.70mL的20％英脱利匹特加入到浓缩的乙醇[¹⁴C]-LPC-EPA溶液中，并轻轻涡旋混合以确保均匀性。

实施例2：LPC在组织中的摄取-静脉内施用

将16只体重范围为213-289g且剂量施用时约7-8周龄的雄性Sprague Dawley大鼠圈养在聚丙烯笼中，并且除在给药期间的一小段时间外保持在其中。对动物所在的房间进行恒温监测并连续记录数据(通常温度范围为21±2℃；湿度范围为55±10％)，并且每天暴露在12小时荧光照明和12小时黑暗中。使用前，将动物在标准动物舍条件下平衡至少3天。在此时间段期间监测动物的健康状况，并在使用前确认每只动物是否适合实验使用。

颗粒饲料(RM1(E)SQC,Special Diets Services,Witham,Essex,UK)和水(来自家庭供水)在整个保持、适应和剂量后时间段期间均可随意获得。

根据实施例1中指定的剂量规格，16只大鼠接受了制剂A或制剂B的单次静脉内施用(每种制剂8只)。在剂量施用前对每只大鼠称重，并且基于体重和指定的剂量体积计算所施用的个体剂量。

用于静脉内施用的剂量器具由皮下注射器和针头组成。将剂量在30秒内以缓慢推注的形式直接施用至尾静脉中。

在向16只雄性大鼠单次静脉内施用制剂A或B后，在以下每个时间通过过剂量的二氧化碳气体对单只大鼠实施安乐死：剂量后0.5小时、3小时、8小时、24小时、72小时、96小时、168小时和336小时。

将每个尸体在收集后立即在己烷/固体二氧化碳混合物中速冻，然后在约-20℃下储存，等待通过QWBA(定量全身放射自显影术)分析。

使用基于Ullberg的工作(Acta.Radiol.增刊118,22 31,1954)的程序对冷冻的尸体进行QWBA。在多达五个不同水平的大鼠体内呈现切片，以包括30至40个组织(取决于足够放射性的存在)，本文中公开了大脑、血液、肾脏和脾脏中的摄取。

将冷冻干燥的全身放射自显影切片暴露于磷存储成像板，并在环境温度下于黑暗中孵育至少五天。

在每个板上的动物切片旁边暴露了一系列包含已知放射性量的校准自动放射照相[¹⁴C]微尺度(nCi/g，由Perkin Elmer生产)。

测定放射性在组织和微尺度中的分布，并使用Fuji FLA-5100荧光图像分析系统和相关的Tina(2.09版)和SeeScan(2.0版)软件进行定量。

对每个使用的曝光板进行了代表性的背景放射性测量。准确定量限被认为是可见的最低[14C]微尺度。使用Seescan从微尺度产生标准曲线，并从中测定组织的放射性浓度(nCi/g)。为了计算重量当量/g数据，将nCi/g数据除以相关比活度(nCi/μg)。

表1.1示出了以190mg/kg的目标剂量向雄性白化大鼠单次静脉内施用[¹⁴C]-LPC-DHA后组织(血液、大脑、肾脏、脾脏)中放射性的总量。结果也示于图1-4中。

表1.2示出了以190mg/kg的目标剂量向雄性白化大鼠单次静脉内施用[¹⁴C]-LPC-DHA后所有组织中放射性的浓度(表示为μg当量/g)。

表2.1示出了以190mg/kg的目标剂量向雄性白化大鼠单次静脉内施用[14C]-LPC-EPA后组织(血液、大脑、肾脏、脾脏)中放射性的总量。结果也示于图5-8中。

表2.2示出了以190mg/kg的目标剂量向雄性白化大鼠单次静脉内施用[¹⁴C]-LPC-EPA后所有组织中放射性的浓度(表示为μg当量/g)。

实施例3：LPC药代动力学-静脉内施用

将10只体重范围为229-286g且剂量施用时约7-8周龄的雄性Sprague Dawley大鼠圈养在聚丙烯笼中，并且除在给药期间的一小段时间外保持在其中。对动物所在的房间进行恒温监测并连续记录数据(通常温度范围为21±2℃；湿度范围为55±10％)，并且每天暴露在12小时荧光照明和12小时黑暗中。使用前，将动物在标准动物舍条件下平衡至少3天。在此时间段期间，对动物的健康状况进行监测，并在使用前确认每只动物是否适合实验使用。

根据实施例1中指定的剂量规格，10只雄性Sprague Dawley大鼠(两组，每组5只)分别接受制剂A或制剂B(每种制剂5只)的单次静脉内施用。将每只大鼠在剂量施用前称重，并根据体重和指定的剂量体积计算所施用的个体剂量。

在剂量后0.2小时、0.5小时、0.75小时、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、30小时、48小时、72小时和96小时，经由尾静脉从每只动物收集系列全血样品(前24小时中各约0.15mL，并且随后样品中约0.21mL)。在剂量后168小时，在异氟醚麻醉下通过心脏穿刺从每只动物获得终末全血样品(约6至8mL)。在最后一次采血后通过颈椎脱臼处死动物。

将全血收集到含有肝素锂作为抗凝剂的试管中。在实际可行范围内，收集后尽快将样品离心(在+4℃下以约3000G离心10分钟)，并将所得血浆移入普通试管并弃去血细胞。将任何残留的血浆样品于约-20℃下储存。

对于药代动力学研究，将血浆中放射性的个体浓度数据

输入PCModfit v4.0。使用

非隔室分析(线性/对数梯形)导出相关药代动力学参数。计算的药代动力学参数(如适用)为：

Cmax 最大观察到的浓度

tmax 观察到Cmax时的时间点

t1/2 终末消除阶段的半衰期

AUC0-t 从时间0至最终采样时间的浓度对比时间曲线下的面积

AUC0-inf 从时间0开始外推到无限时间的浓度对比时间曲线下的面积。

对于被选择用于药代动力学研究的以1.55mg/kg的目标剂量水平(放射性剂量约为1.5μCi/大鼠)接受[¹⁴C]-LPC-EPA的单次静脉内剂量的雄性Sprague Dawley大鼠，血浆中最大平均总放射性浓度(10.6μg.当量/g)在剂量施用后0小时发生。此后，总放射性浓度下降，并在最终采样时间是可检测到的(0.0403μg.当量/g；168小时)。

在剂量施用后0小时，血液浓度达到总放射性的最大平均浓度(6.15μg.当量/g)。此后，总放射性浓度下降，并在最终采样时间是可检测到的(0.0840μg.当量/g；168小时)。

在以1.5mg/kg的于英脱利匹特中的平均剂量(190mg/mL)向雄性Sprague Dawley大鼠单次静脉内施用[¹⁴C]-LPC-EPA后，血浆和全血中测量的总放射性的药代动力学参数分别示于表3a和表3b中。

表3a

表3b

对于被选择用于药代动力学研究的以1.55mg/kg的目标剂量水平(放射性剂量约为1.5μCi/大鼠)接受[¹⁴C]-LPC-DHA的单次静脉内剂量的雄性Sprague Dawley大鼠，血浆中最大平均总放射性浓度(5.08μg.当量/g)在剂量施用后0小时发生。此后，总放射性浓度下降，并在最终采样时间是可检测到的(0.0611μg.当量/g；168小时)。

在剂量施用后0小时，血液浓度达到总放射性的最大平均浓度(2.46μg.当量/g)。此后，总放射性浓度下降，并在最终采样时间是可检测到的(0.115μg.当量/g；168小时)。

在以1.5mg/kg的于英脱利匹特中的平均剂量(190mg/mL)向雄性Sprague Dawley大鼠单次静脉内施用[¹⁴C]-LPC-DHA后，血浆和全血中测量的总放射性的药代动力学参数分别示于表4a和表4b中。

表4a

表4b

实施例4：LPC药代动力学建模–静脉内施用与口服施用的比较。

通过隔室药代动力学建模进一步分析静脉内施用的[¹⁴C]-LPC-DHA和[¹⁴C]-LPC-EPA。血浆和血液浓度-时间曲线由三隔室终端分布和消除模型描述，其中最多三个回收室都直接连接至中央(血浆)隔室。该模型的一般结构如图9所示。

为了允许依赖于时间的流出和流入，用Heaviside连续阶跃函数对回收隔室进行了建模。终端(与回收模型分隔的)分由模型的完整矩阵在下面的图中给出。

为了允许无损失再循环流出并进入中央(血浆)隔室的流入对比流出的同时开关，通过3个平行设置的Heaviside函数对其进行调节，其中如下图所示对相同的函数取反函数。

由于通过受控阶跃函数的流量损失较小，并且限制在终端分布和消除阶段之前的半离散时间间隔内，因此可以求解规则分布和消除微常数(如与隔室q2、q3和q4相关)的相应宏常数：2个分布常数λ2和λ3以及末端消除常数λ1，从所述常数可以计算相应的半衰期。

排列系统的速率(微)常数，使得：

使用隔室建模软件SAAM II 2.3.1.1版(University of Washington和TheEpsilon Group)建立并求解该模型。

建立了类似的但具有延迟调节肠道摄取的模型，以描述口服施用的[¹⁴C]-LPC-DHA和[¹⁴C]-LPC-EPA。结果表明不依赖于施用模式的非常相似的动力学。

从如实施例2所述的动物实验中获得的[¹⁴C]-LPC-DHA和[¹⁴C]-LPC-EPA的血浆和血液分布表现出一些非常不寻常的特性，特别是来自中央隔室的快速且广泛的物质再循环。模型参数估计值与来自非隔室统计分析的关键参数一起在下图中给出：该图还包含[¹⁴C]-PC-DHA和[¹⁴C]-PC-EPA的类似数据以用于比较。(PC＝磷脂酰胆碱)。

上述图中显示的数据和模型表明它们的动力学具有清晰且一致的共性。PC形式的主要动力学决定因素在两种脂肪酸之间惊人地相似。

对深层组织进行的靶向和受控给药：

虽然口服施用的[¹⁴C]-LPC-DHA、[¹⁴C]-LPC-EPA,[¹⁴C]-PC-DHA和[¹⁴C]-PC-EPA在摄取和在早期分布过程中全都显示出明显和一致的波动，但血浆浓度-时间数据和隔室模型揭示了摄入后前24小时过程中观察到的波动的明显差异，其中LPC显示出最大的波动。然而，最明显的差异存在于i.v.[¹⁴C]-LPC-DHA与[¹⁴C]-LPC-EPA以及另外的形式之间。浓度-时间曲线的这种快速波动表明注射的LPC-EPA和LPC DHA被某些器官(特别是那些被很好地输血并且还携带EPA-LPC DHA-LPC转运蛋白Mfsd2a的器官，诸如大脑、眼部器官、肝脏和肠粘膜)非常迅速地摄取。隔室模型忠实地描述观察到的波动的能力使其可以用于模拟其他给药方案的效果。图13是模拟使用长期恒定输注而不是推注注射的数据和模型的图形表示。所述模拟表明，可以为诸如大脑的高度输血的组织提供恒定且良好滴定的剂量的LPC结合的EPA和DHA。因此，这提供了可籍以为此类深层组织(大脑、脾脏、视网膜、肠粘膜、骨髓、白细胞、肝脏、生殖器官、皮肤(列表并未穷举))供应治疗性浓度的EPA和DHA的手段。图13展示了在48小时内小心地(与12小时内输注的单次推注剂量中的量相同)连续输注LPC-DHA可如何产生持久稳定的平台，但所述平台仍然不会产生与推注相同的非常尖锐的尖峰。在时间0时给予推注，而输注在200小时时开始并持续至248小时。

实施例5：包含LPC EPA和LPC DHA的组合的组合物的效果。

本实施例提供了三周每天给予含有LPC-EPA和LPC-DHA的不同磷虾油溶血磷脂组合物的数据。研究磷虾油溶血磷脂组合物是否会导致血浆LPC-DHA/EPA的增加并增加全脑EPA和DHA含量是很有趣的。这些油的EPA、DHA和总ω-3含量在下表5中给出。先前(WO2019/123015)已详细描述了各种纯度的磷虾油溶血磷脂组合物及其生产。

表5.测试产品中的EPA、DHA和ω-3含量。

将24只雄性大鼠分为六组，并且每天接受口服灌胃，持续3周，所述六组包括：组1)橄榄油(0mg/kg/天EPA和0mg/kg/天DHA)；组2)粗品(27％LPC)，低剂量(185mg/kg/天EPA和108mg/kg/天DHA),3)粗品(27％LPC)，中等剂量(370mg/kg/天EPA和217mg/kg/天DHA),4)粗品(27％LPC)，高剂量(926mg/kg/天EPA和543mg/kg/天DHA),5)纯品(89％LPC)，中等剂量(324mg/kg/天EPA和160mg/kg/天DHA),6)Superba Boost鳞虾油，中等剂量(379mg/kg/天EPA和219mg/kg/天DHA)。

使用Bligh和Dyer方案从血浆中提取LPC-DHA和LPC-EPA，并将其溶解在乙醇中，然后进行LC-MS/MS分析。在基线(T0)、口服灌胃10天后(T1)和口服灌胃22天后(T2)收集样品。结果示于图14和图15中。相对于橄榄油组，用磷虾油溶血磷脂组合物喂饲的大鼠显示出血浆LPC-DHA在T1时增加以及LPC-EPA在T1和T2时增加，以及血浆LPC-EPA的剂量依赖性增加。一般来说，LPC-EPA/DHA血浆含量的升高表明更多的EPA和DHA可通过mfsd2a用于大脑摄取。

在脑组织均质化和冷冻干燥后，将全脑FA用Bligh和Dyer提取，水解并通过HPLC分析。如可从图16中看出的，存在非常强的剂量响应关系，其中较高剂量的EPA与较高的大脑EPA浓度(ng/mg)相关联。令人惊讶的是，相似剂量的“粗制”和“纯”磷虾油溶血磷脂组合物之间的大脑EPA浓度没有差异。然而，用磷虾油溶血磷脂组合物喂饲的大鼠显示出比用相似剂量的Superba Boost磷虾油喂饲的大鼠更高的大脑EPA浓度。这意味着相对于SuperbaBoost磷虾油，来自两种磷虾油溶血磷脂组合物的大脑EPA摄取更优，并且这是由于磷虾油溶血磷脂组合物中的LPC-EPA含量相对较高。

通过GC-FID对脂肪酸甲酯(FAME)的分析用于评估与总脂肪酸(图17)和花生四烯酸(ARA；20:4n-6)(图18)相关的大脑DHA浓度。结果表明DHA:总FA比率是剂量依赖性的，其中高剂量的粗制油显示出最高的比率，其次是中等剂量粗制油。在中等剂量下，给予粗制油的大鼠显示出比Superba Boost磷虾油更高的DHA:总FA比率，并且这可能是由于与SuperbaBoost磷虾油相比溶血磷脂产品中的更高量的LPC-DHA和LPC-EPA(以及随后增加的通过mfsd2a进行的DHA/EPA摄取)。类似地，图18再次显示给予溶血磷脂组合物的大鼠的更有利的脑脂肪酸分布。此处，ARA:DHA比率呈剂量依赖性减小，其中高剂量粗制油的比率最低。此外，当比较相似剂量的粗制油和Superba Boost油时，数据显示粗溶血磷脂组合物相对于Superba Boost磷虾油的ARA:DHA比率的减小幅度更大。

Claims

1.一种用于血管内施用的药物组合物，其包含一种或多种活性组分和一种或多种药学上可接受的赋形剂；所述一种或多种活性组分选自由以下组合组成的组：根据式1至8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐及其任意组合

其中，

R₁为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；

R₂为OH或O-CO-(CH₂)_n-CH₃；并且

n为0、1或2。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的组：一种或多种适于使所述一种或多种活性组分增溶的组分；一种或多种具有乳化性质的组分；和一种或多种用于根据生理条件调节张力的组分。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R₁为OH且R₂为OH。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，附加条件是：

如果所述药物组合物包含i)根据式1的化合物，其中R₂为OH，或其药学上可接受的盐；和/或ii)根据式3的化合物，其中R₁为OH，或其药学上可接受的盐；

则所述药物组合物还包含权利要求1中提及的另外的活性组分中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种活性组分为：

-根据式1的化合物或其药学上可接受的盐；和/或根据式3的化合物或其药学上可接受的盐；和

-根据式2的化合物或其药学上可接受的盐；和/或根据式4的化合物或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中

-R₁和R₂为OH；并且

-lysoPC-DHA:lysoPC-EPA的摩尔比在1:1至3:1的范围内；或者lysoPC-EPA:lysoPC-DHA的摩尔比在1:1至5:1的范围内；条件是i)lysoPC-EPA的摩尔数是1-lysoPC-EPA的摩尔数+2-lysoPC-EPA的摩尔数；以及ii)lysoPC-DHA的摩尔数是1-lysoPC-DHA的摩尔数+2-lysoPC-DHA的摩尔数。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中血管内施用是静脉内施用。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其用作药物，其中所述药物将通过血管内施用进行施用。

9.根据权利要求1所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗，其中所述药物组合物将通过血管内施用进行施用。

10.根据权利要求1所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗可受益于升高水平的大脑EPA水平和/或升高水平的大脑DHA水平的疾患；其中所述药物组合物将通过血管内施用进行施用。

11.根据权利要求10所述使用的药物组合物，其中可受益于升高水平的大脑EPA水平和/或升高水平的大脑DHA水平的疾患是创伤性脑损伤。

12.根据权利要求10所述使用的药物组合物，其中所述可受益于升高水平的大脑EPA水平和/或升高水平的大脑DHA水平的疾患选自由以下组成的组：抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、创伤后应激障碍(PTSD)或焦虑症。

13.根据权利要求8-12中任一项所述使用的药物组合物，其中血管内施用是静脉内施用。

14.根据权利要求3和4所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗可受益于升高水平的大脑EPA水平和/或升高水平的大脑DHA水平的疾患；其中所述药物组合物将通过静脉内施用进行施用。

15.根据权利要求5所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗可受益于升高水平的大脑EPA水平和/或升高水平的大脑DHA水平的疾患；其中所述药物组合物将通过静脉内施用进行施用。

16.根据权利要求1所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗可受益于升高的EPA水平和/或升高的DHA水平的疾患；其中

所述药物组合物将通过静脉内施用进行施用；并且

所述一种或多种活性组分是LPC-DHA或其药学上可接受的盐和LPC-EPA或其药学上可接受的盐。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述LPC-EPA和LPC-DHA构成所述药物组合物的10重量％至重量99％。

18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述LPC-EPA和LPC-DHA构成所述药物组合物的20重量％至重量99％。

19.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述LPC-EPA和LPC-DHA构成所述药物组合物的50重量％至99重量％。

20.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述LPC-EPA和LPC-DHA构成所述药物组合物的70重量％至99重量％。

21.根据权利要求16所述的药物组合物，其中可受益于升高的EPA水平和/或升高的DHA水平的病症选自由以下组成的组：创伤性脑损伤、抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、创伤后应激障碍(PTSD)、焦虑症、视网膜变性疾病、糖尿病患者的视网膜血管疾病、白内障、炎性肠病(IBD)，诸如回肠炎、溃疡性结肠炎(UC)、巴雷特综合征和克罗恩病(CD)。

22.根据权利要求1所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗可受益于眼睛诸如眼睛的视网膜中升高的EPA水平和/或升高的DHA水平的疾患；其中所述药物组合物将通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

23.根据权利要求22所述使用的药物组合物，其中所述可受益于眼睛诸如眼睛的视网膜中升高的EPA水平和/或升高的DHA水平的疾患选自由以下组成的组：i)视网膜的变性疾病，诸如黄斑变性，并且特别是年龄相关性黄斑变性(ARMD)和色素性视网膜炎；ii)糖尿病患者的视网膜血管疾病，诸如糖尿病患者的增生性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变患者的临床上显著的黄斑水肿；iii)白内障，诸如年龄相关性白内障、所有患者、糖尿病患者和ARMD病患者的年龄相关性白内障。

24.根据权利要求1所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗可受益于肠诸如肠粘膜中升高的EPA水平和/或升高的DHA水平的疾患；其中所述药物组合物将通过血管内施用，诸如静脉内施用进行施用。

25.根据权利要求24所述使用的药物组合物，其中所述可受益于肠诸如肠粘膜中升高的EPA水平和/或升高的DHA水平的疾患选自由以下组成的组：炎性肠病(IBD)，诸如回肠炎、溃疡性结肠炎(UC)、巴雷特综合征和克罗恩病(CD)。