KR20220049506A

KR20220049506A - Lpc-dha, lpc-epa와 같은 비경구 리소포스파티딜콜린 제형 및 요법에서의 이들의 용도

Info

Publication number: KR20220049506A
Application number: KR1020227001848A
Authority: KR
Inventors: 로테 스코렘; 핀 마이렌; 닐스 호엠; 피터-안트 할스; 안드레아스 버그 스토스브; 아멘드 가즈메노 하티
Original assignee: 에이커 바이오마린 앤탁틱 에이에스
Priority date: 2019-06-20
Filing date: 2020-06-21
Publication date: 2022-04-21
Also published as: IL289096A; EP3986418A1; AU2020298105A1; WO2020254675A1; JP2022537366A; CN114286680A; CA3143586A1; BR112021025477A2; MX2021015311A; US20230038627A1

Abstract

본 발명은 인지질의 약학적 제형, 및 특히 혈관내로 예컨대 정맥내로 투여되는 약학적 제형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 예방법 또는 요법에 사용하기 위한 오메가-3 지방산을 운반하는 포스파티딜콜린 유래 화합물을 포함하는 혈관내 투여용 약학적 조성물을 제공한다.

Description

LPC-DHA, LPC-EPA와 같은 비경구 리소포스파티딜콜린 제형 및 요법에서의 이들의 용도

발명의 분야

본 발명은 인지질의 약학적 제형, 및 특히 혈관내로 예컨대 정맥내로 투여되는 약학적 제형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 예방법 또는 요법용 오메가-3 지방산을 운반하는 포스파티딜콜린 유래 화합물을 포함하는 혈관내 투여용 약학적 조성물을 제공한다.

발명의 배경

필수 오메가 3 지방산인 도코사헥사엔산 (DHA)은 뇌, 신경 조직 및 망막에서 고유하게 농축되고, 정상 신경학적 발달 및 기능에 필수적이다. DHA의 결핍은, 알츠하이머, 파킨슨, 정신분열증, 및 우울증을 포함하는, 몇몇 신경학적 장애와 연관된다.

간과 달리, 뇌는 식이 알파 리놀렌산 (18:3, n-3)을 DHA로 효율적으로 전환시킬 수 없고 혈장으로부터 사전형성된 DHA의 흡수에 거의 전적으로 의존한다. 하지만, 말초 조직이 동일한 조건 하에서 DHA로 풍부화되어도, 현재 이용가능한 DHA의 제제 예컨대 어유, 조류 DHA, DHA-풍부한 계란 인지질 및 정어리를 이용한 식이 보충은 성체 포유동물에서 뇌 DHA 수준을 뚜렷하게 증가시키지 않는다.

이것에 대한 하나의 가능한 설명은 상기 보충제로부터 DHA가 췌장 효소에 의해 유리 DHA로 가수분해되고 킬로미크론에서 트리아실글리세롤 (TAG)로서 흡수되고, 반면에 뇌가 DHA를 리소포스파티딜콜린 (LPC)의 형태로 독특하게 흡수한다는 것이다. 유리 DHA가 아닌 LPC-DHA를 특이적으로 수송하는, 혈액 뇌 장벽에서의 수송체(Mfsd2a)에 대한 최근의 논증(Nature. 2014 May 22;509(7501):503-6.)은 이러한 기전을 추가로 뒷받침한다. 그러므로 뇌 DHA의 효율적 풍부화를 위하여 혈장에서 LPC-DHA의 수준을 증가시키는 것이 필요하다고 가정되었다.

혈장에서 LPC-DHA의 수준을 증가시키기 위해, 포스파티딜콜린 (PC)의 sn-1 위치에서 또는 식이요법에서 LPC 형태로 제공된 식이 DHA가 췌장 PLA2에 의한 가수분해를 피할 수 있고, PC-DHA로서 흡수될 수 있음이 최근 제안되었다. 게다가, PC-DHA가, TAG-DHA와 비교하여 간 또는 혈장에서 포스포리파제에 의해 LPC-DHA로 전환된 후 뇌에 의해 흡수될 가능성이 더 높은 것으로 가정되었고, 이는 LPC-DHA를 형성하기 위해 간에서 방대한 대사 변환을 필요로 한다.

선행 기술에서의 추적 연구로부터 인지질의 형태로 흡수되는 DHA의 양은 유리 DHA에 비해, LPC의 형태로 DHA를 제공함으로써 실제로 최대 5-배만큼 증가될 수 있다는 상기 가정이 확인되었다. DHA의 창자-유래된 HDL에의 편입이, 유리 DHA의 흡수와 비교해서, LPC-DHA의 흡수 동안 2-배 증가되는 것이 또한 밝혀졌다.

상기 연구에서 인지질 형태에서 증가된 DHA 흡수가 뇌 DHA 수준을 증가시킬 뿐만 아니라 정상 성체 마우스에서 인지 및 기억을 개선시키는지가 또한 테스트되었다. 식이 유리 DHA 및 LPC-DHA의 뇌 및 다른 조직에의 편입은 30 일 동안 옥수수유 비히클에서 화합물의 매일 강제섭식 이후 비교되었다. 결과는 뇌의 대부분 영역의 DHA 함량이, 유리 DHA 급식이 아니라, LPC-DHA 급식에 의해 2배 이상 증가되지만, 이는 다른 조직을 풍부화시킨다는 것을 보여주었다. 게다가, LPC-DHA로 치료된 마우스는 Morris 수중 미로 테스트에서 공간 학습 및 기억의 두드러진 향상을 또한 보여주었다. 이들 연구는 정상 성체 마우스에서 기억의 기능적 개선으로 이어지는 식이요법을 통해서 뇌 DHA의 표적화된 풍부화를 논증한 첫 번째이었고, 문제는 이러한 치료 전략이 또한 낮은 대뇌 DHA 수준과 연관되는 또는 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 다른 신경학적 장애의 예방법 및 치료에 대하여 잠재력을 가질 수 있는지이다.

외상성 뇌 손상 (TBI)은 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 수 있는 45세 미만의 사람들에게 주요 사망 및 영구 장애의 원인이 되는 신경학적 장애이다. 이러한 손상은 군인 및 프로 운동 선수에서 빈번하게 발생하여, 사지 기능의 상실, 언어 장애, 기억 장애, 및 정서적 반응을 유발시킨다. 흥분독성, 산화 스트레스, 염증, 및 장기-지속하는 부정적인 신경학적 후유증 예컨대 이차성 간질, 만성 두통, 외상후 스트레스 장애, 신경인지 결핍, 뿐만 아니라 알츠하이머병 또는 파킨슨증의 신경퇴행성 질환의 2차 병인이 연장된 다면화된 질환이다. 현재 TBI 치료는 두개내압의 관리, 저혈압의 예방 및 치료, 그리고 적절한 환기에 중점을 두지만, 구체적인 의학적 치료는 신경보호 및 회복을 위하여 특별히 제공되지 않는다.

최근의 동물 연구에서는 TBI 전후에 DHA를 이용한 식이 보충으로 기능적 성과가 개선됨을 확인하였다 (Brain Injury. ASN Neuro 7, 1-15, 2015). 기계론적 조사는 DHA가 감소된 신경염증 및 산화 스트레스, 신경영양성 지원, 및 세포 생존 경로의 활성화를 포함하는 병리학적 분자 신호전달 캐스케이드의 여러 양태에 영향을 미친다는 것을 시사한다. DHA의 증가된 혈장 수준이 손상 1 일차에 관찰되었으나 손상 후 3 일차에는 감소되었다 (J Neurosci. 30, 3220-3226, 2010).

상기의 관점에서 다수의 상이한 병태, 특히 신경학적 병태 그리고 증가된 대뇌 DHA 수준으로 이익을 얻을 수 있는 TBI가 특히 있다는 것이 명확하다. 게다가, LPC-DHA의 혈장 수준에서의 증가가 대뇌 DHA 수준의 효율적 풍부화를 위한 전제조건이라고 이전에 가정되었다.

따라서, 혈청내 LPC-DHA의 수준을 증가시키는 수단이 당업계에 필요하다.

더 큰 농도가 세포 막의 파괴를 촉진시키는 것으로 알려지므로, LPC는 대부분 동물 조직에서 미량으로만 발견된다. 혈장에서 안전한 수준까지 효과적 농도를 감소시키기 위해, LPC 분자는 혈청에서 알부민 및 지단백질에 흔히 결합된다.

따라서, 혈장에서 LPC-DHA의 임의의 증가된 수준은 바람직하게는 세포 막의 파괴 그리고 다른 잠재적 부작용을 피하기 위해 안전한 수준으로 유지되어야 한다.

게다가, 포스파티딜콜린 (PC)의 sn-1 위치에서, 또는 식이요법에서 LPC의 형태로 제공된 식이 DHA가 혈청에서 LPC-DHA의 수준 증가시키기의 효과적 방식일 수 있는 것으로 이전에 제안되었다. 하지만, 신경학적 병태, 예컨대 TBI의 경우에, 식이 DHA의 섭취부터 혈청내 LPC-DHA의 수준에서 상승까지 시간은 가장 중요할 수 있다.

따라서, 빠른 속도로 혈장에서 LPC-DHA의 수준을 증가시키는 수단이 당업계에 긴급하게 필요하다.

고려되어야 하는 또 다른 쟁점은 뇌에 DHA의 연속 공급의 필요이다. 투여된 약물이 전형적으로 다양한 제거 공정에 의해 순환으로부터 제거되고, 그러한 LPC-DHA의 제거를 위한 공정이 물론 해결될 필요가 있는 잠재적 문제를 나타낼 수 있다는 것이 잘 알려진다.

이에 따라, 연장된 시간의 기간 동안 혈장에서 높은 수준을 또한 확보하는 혈청에서 LPC-DHA의 수준을 증가시키는 수단이 당업계에 필요하다.

상기-언급된 문제들의 대부분 또는 모두를 해결하는 수단은 뇌에서 증가된 DHA 수준으로 이익을 얻을 수 있는 다수의 상이한 병태에 대하여 예방적 및/또는 치료적 제제가 될 잠재력을 가질 수 있다. 그러한 병태의 예는 신경학적 병태, 예컨대 우울증, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨 질환 또는 외상성 뇌 손상임. 뇌에서 증가된 DHA 수준으로 이익을 얻을 수 있는 다른 병태의 비-제한 목록은 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 및 불안이다.

상기 논의는 뇌에서 DHA의 수준에 집중되었다. 하지만, 당업자는 뇌의 정상 신경학적 발달 및 기능에 중요하다고 또한 추정되는 다른 오메가-3 지방산을, 이들이 정상 신경학적 발달 및 기능에 중요한 오메가-3 지방산으로 전환될 수 있다는 의미에서 어느 한쪽 직접적으로 또는 간접적으로, 알 것이다. 뇌에서 신경학적 발달 및 기능에 영향을 미친다고 추정되는 그러한 오메가-3 지방산의 비-제한 목록은 도코사펜타엔산 (n3-DPA), 스테아리돈산 (SDA) 및 에이코사펜타엔산 (EPA)이다. α-리놀렌산 (ALA)은 뇌에서 신경학적 발달 및 기능에 영향을 미칠 수 있는 또 다른 오메가-3 지방산이다. 그러므로 혈청에서 LPC-DHA의 증가된 수준을 갖는 것의 이익은 LPC-DPA, LPC-SDA, LPC-EPA 및 LPC-ALA; 및 특히 LPC-DPA, LPC-SDA 및 LPC-EPA에 대해 동일하게 관련된다.

추가로, 뇌에 오메가-3 지방산의 흡수가 LPC 분자에서 오메가-3 지방산의 국소화에 의해 영향받을 수 있는지, 즉 오메가-3 지방산이 LPC 분자의 sn1 (2-LPC) 또는 sn2 (1-LPC) 위치에 있는지가 당업계에서 일부 논의되었다. 하지만, 숙련가는 이들 2개 LPC 형태들 사이 평형이 있고, 여기에서 90% 2-lysoPC 및 10% 1-lysoPC의 평형 혼합물이 전형적으로 생리학적 조건 하에서 약 10 분의 하프-타임으로 수득됨을 인지한다.

생리학적 조건 하에서 정상 평형과 상이한 1-LPC와 2-LPC 사이 비를 갖는 것, 또는 LPC-1 또는 LPC-2 만을 지닌 조성물을 갖는 것이 관심인 경우에, 글리세롤 백본(backbone)의 sn-1 위치부터 sn-2 위치까지 그리고 반대의 경우도 아실기의 이동을 차단하도록 개발되었던 화합물이 있다. 이는 글리세롤 백본에서 OH-기를 보호기 예컨대 예를 들면 O-CO-CH₃과 반응시킴으로써 달성되었다 (WO2018162617, WO2008068413).

발명의 개요

본 발명자들은 오메가-3 지방산을 운반하는 포스파티딜콜린 유래된 화합물을 포함하는 혈관내 투여를 위한 약학적 조성물을 제공함으로써 상기-언급된 필요를 해결하였다. 약학적 조성물은 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여를 위하여 설계되었고, 놀랍게도 빠른 속도로 그리고 연장된 시간의 기간 동안 뇌에 오메가-3 지방산의 흡수에서 유의한 증가를 야기시키는 것으로 나타났다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 양태는 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 적당한 약학적 조성물에 관한 것이고; 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 활성 성분 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고; 상기 하나 이상의 활성 성분은 화학식 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:

식중

R₁이 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고;

R₂가 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; 그리고

n이 0, 1 또는 2임.

본 발명에 따른 일 구현예에서, 혈관내 투여는 정맥내 투여이다. 정맥내 투여는, 예를 들면 더 높은 압력에 주사기로 주사에 의해, 또는, 예를 들면 중력에 의해 공급된 압력만을 사용하는 주입에 의해 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 정맥내 투여는 하나 이상의 주사, 바람직하게는 5회 미만 주사, 더욱 바람직하게는 3회 미만 주사 및 가장 바람직하게는 2회 주사 또는 1회 주사에 의해 수행된다.

본 발명의 첫 번째 양태에 따른 바람직한 구현예는 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 적당한 약학적 조성물에 관한 것이고; 약학적 조성물은 i) LPC-EPA, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 ii) LPC-DHA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 바람직하게는 LPC-EPA 및 LPC-DHA는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 10 내지 99%, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 15 내지 99%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 20 내지 99%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로, 25 내지 99%, 예컨대 약 27%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 35 내지 99%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 55 내지 99%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 75 내지 99% 및 가장 바람직하게는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 80 내지 99%, 예컨대 85 내지 95% (예를 들면 약 89 %)를 구성한다.

또 다른 구현예에서 정맥내 투여는 주입, 예컨대 연장된 시간 동안 주입에 의해 수행될 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 연장된 시간은 6 시간 초과, 예컨대 12 시간 초과, 24 시간 초과 또는 48 시간 이상이다.

일 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 R₂가 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; n이 0, 1 또는 2인 화학식 1에 따른 화합물이다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 R₂가 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; n이 0, 1 또는 2인 화학식 2에 따른 화합물이다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 R₁이 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; n이 0, 1 또는 2인 화학식 3에 따른 화합물이다.

본 발명에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 R₁이 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; n이 0, 1 또는 2인 화학식 4에 따른 화합물이다.

본 발명에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 R₂가 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; n이 0, 1 또는 2인 화학식 5에 따른 화합물이다.

본 발명에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 R₂가 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; n이 0, 1 또는 2인 화학식 6에 따른 화합물이다.

본 발명에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 R₁이 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; n이 0, 1 또는 2인 화학식 7에 따른 화합물이다.

본 발명에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 R₁이 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; n이 0, 1 또는 2인 화학식 8에 따른 화합물이다.

본 발명에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 상기 언급된 활성 성분들 중 둘 이상의 조합이다.

본 발명에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 상기 언급된 활성 성분들 중 3, 4, 5개 또는 초과의 조합이다.

본 발명의 첫 번째 양태에 따른 일 구현예는, 약학적 조성물이 i) R₂가 OH인 화학식 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및/또는 ii) R₁이 OH인 화학식 3에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하면; 약학적 조성물이 본 발명의 첫 번째 양태에서 지칭된 다른 활성 성분들 중 적어도 하나를 추가로 포함한다는 조건으로, 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

상기 인용된 표현 "다른 활성 성분들 중 적어도 하나"는 i) R₂가 OH인 화학식 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상이한; 그리고 ii) R₁이 OH인 화학식 3에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상이한 적어도 하나의 활성 성분을 지칭한다.

본 발명에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 i) 화학식 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; ii) 화학식 2에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; iii) 화학식 3에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 iv) 화학식 4에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 i) 화학식 5에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; ii) 화학식 6에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; iii) 화학식 7에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 iv) 화학식 8에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은

- 화학식 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 화학식 3에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및

- 화학식 2에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 화학식 4에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 i) 화학식 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및/또는 ii) 화학식 3에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 i) 화학식 2에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및/또는 ii) 화학식 4에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,

- R₁및 R₂는 OH이고; 그리고

- 하나 이상의 활성 성분은 i) 화학식 2에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및/또는 ii) 화학식 4에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,

- R₁및 R₂는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고;

- n은 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0이고; 그리고

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,

- R₁및 R₂는 OH이고; 그리고

- 하나 이상의 활성 성분은 i) 화학식 5에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및/또는 ii) 화학식 7에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,

- R₁및 R₂는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고;

- n은 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0이고; 그리고

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,

- R₁및 R₂는 OH이고; 그리고

- 하나 이상의 활성 성분은 i) 화학식 6에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및/또는 ii) 화학식 8에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서,

- R₁및 R₂는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고;

- n은 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0이고; 그리고

본 발명에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제는 식물성 오일, 트리올레인, 대두유, 홍화유, 참기름, 피마자유, 코코넛 오일, 트리글리세리드, 트리부티린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 비타민 E, 항산화제, α-토코페롤, 아스코르브산, 데페록사민 메실레이트, 티오글리콜산, 유화제, 레시틴, 폴리소르베이트 80, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 혈청 알부민, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PEG 400, 폴리에틸렌 글리콜-변성 포스파티딜에탄올아민 (PEG-PE), 폴록사머, 글리세린, 소르비톨, 자일리톨, pH 조정 제제; 수산화나트륨, 항균 제제 EDTA, 벤조산나트륨, 벤질 알코올 및 단백질 예컨대 알부민으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

바람직한 구현예에서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제는 i) 하나 이상의 활성 성분을 가용화시키는데 적당한 하나 이상의 성분; 및 ii) 유화 특성을 지닌 하나 이상의 성분을 포함한다. 게다가, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 하나 이상의 항산화제, 예컨대 α-토코페롤, 아스코르브산, 데페록사민 메실레이트, 티오글리콜산을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 추가로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 생리적 조건에 긴장성을 조정하기 위한 성분, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 자일리톨을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 추가로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 PH 조정 제제, 예컨대 수산화나트륨을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 추가로, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 하나 이상의 항균 제제, 예컨대 EDTA, 벤조산나트륨, 벤질 알코올을 포함하는 것이 또한 바람직하다.

바람직한 구현예에서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제는 인지질 안정화된 오일, 예컨대 인지질 안정화된 대두유 및 특히 실시예 1에서 지칭된 인트라리피드 유탁액이다.

지질을 포함하는 주사가능한 약학적 조성물을 제공하기 위한 상업적 제품은 당업자에 의해 알려지고 제품 예컨대 Miglyol 810, 812, Neobee M5, Captex 300, MONTANE^TM 20 PPI, MONTANE^TM 80 PPI, Pluronic F68, 사전형성된 유탁액 (예컨대 Lipofundin 및 인트라리피드 (실시예 2에서 사용된 인트라리피드) 그리고 기타를 포함한다.

본 발명에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 추가로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 특히 지질 담체 예컨대 리포솜 및 기타 등등 (이의 혼합물 포함)을 포함한다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, 조성물은 5.5 내지 8.5 범위인 pH, 예컨대 6-8 범위, 더욱 바람직하게는 6.5-8 범위에서 pH를 갖고 가장 바람직하게는 인체에서 정상적으로 우세한 pH, 예컨대 7.3 내지 7.5 범위에서 pH에 유사한 pH를 갖는다.

본 발명에 따른 일 구현예에서 R₁은 OH이다. 본 발명에 따른 또 다른 구현예에서 R₂는 OH이다. 본 발명에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 양쪽 R₁ 및 R₂는 OH이다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, R₁은 OH이고/거나 R₂는 OH이다. 바람직하게는 양쪽 R₁ 및 R₂는 OH이다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, R₁은 O-CO-CH₃이고/거나 R₂는 O-CO-CH₃이다. 바람직하게는 양쪽 R₁ 및 R₂는 O-CO-CH₃이다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, R₁은 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고/거나 R₂는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이다. 바람직하게는 양쪽 R₁ 및 R₂는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이다. n은 0, 1 또는 2이고; 더욱 바람직하게는 n은 0, 또는 1이고; 가장 바람직하게는 n은 0이다.

본 발명의 첫 번째 양태에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, n은 0 또는 1이고; 가장 바람직하게는 n은 0이다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.1-100 %, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.5-100 % 또는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 1-100 %를 구성한다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.1-80 %, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.5-60 % 또는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 1-40 %를 구성한다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.1-20 %, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.5-10 % 또는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 1-5 %를 구성한다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.1-5 %, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.5-5 % 또는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 1-3 %를 구성한다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.1-3 %, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.5-3 % 또는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 1-2 %를 구성한다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.1-2 %, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.1-1 % 또는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.1-0.8 %를 구성한다.

본 발명에 따른 바람직한 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 10 내지 99%, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 15 내지 99%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 20 내지 99%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 25 내지 99%, 예컨대 약 27%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 35 내지 99%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 55 내지 99%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 75 내지 99% 및 가장 바람직하게는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 80 내지 99%, 예컨대 85 내지 95% (예를 들면 약 89 %)를 구성한다.

본 발명에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, i) lysoPC-EPA의 몰수가 1-lysoPC-EPA 몰수 + 2-lysoPC-EPA 몰수이고; ii) lysoPC-DHA의 몰수가 1-lysoPC-DHA 몰수 + 2-lysoPC-DHA 몰수라는 조건에서, lysoPC-DHA : lysoPC-EPA의 몰비는 1:1 내지 10:1 범위, 예컨대 1:1 내지 7:1 범위, 또는 1:1 내지 5:1 범위, 또는 1:1 내지 3:1 범위이거나; 또는 lysoPC-EPA : lysoPC-DHA의 몰비는 1:1 내지 10:1 범위, 예컨대 1:1 내지 7:1 범위, 또는 1:1 내지 5:1 범위, 또는 1:1 내지 3:1 범위이다.

본 발명에 따른 더욱 또 다른 구현예에서,

- R₁및 R₂는 OH이고; 그리고

- i) lysoPC-EPA의 몰수가 1-lysoPC-EPA 몰수 + 2-lysoPC-EPA 몰수이고; ii) lysoPC-DHA의 몰수가 1-lysoPC-DHA 몰수 + 2-lysoPC-DHA 몰수라는 조건에서, lysoPC-DHA : lysoPC-EPA의 몰비는 1:1 내지 10:1 범위, 예컨대 1:1 내지 7:1 범위, 또는 1:1 내지 5:1 범위, 또는 1:1 내지 3:1 범위이거나; lysoPC-EPA : lysoPC-DHA의 몰비는 1:1 내지 10:1 범위, 예컨대 1:1 내지 7:1 범위, 또는 1:1 내지 5:1 범위, 또는 1:1 내지 3:1 범위이다.

본 발명에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, i) 2-lysoPC-EPA/DHA의 몰수가 2-lysoPC-EPA 몰수 + 2-lysoPC-DHA 몰수이고; ii) 1-lysoPC-EPA/DHA의 몰수가 1-lysoPC-EPA 몰수 + 1-lysoPC-DHA 몰수라는 조건에서, 2-lysoPC-EPA/DHA : 1-lysoPC-EPA/DHA의 몰비는 1:8 내지 18:1 범위, 예컨대 1:8 내지 15:1 범위 또는 1:8 내지 10:1 범위이다.

본 발명에 따른 더욱 또 다른 구현예에서,

- R₁및 R₂는 OH이고; 그리고

- i) 2-lysoPC-EPA/DHA의 몰수가 2-lysoPC-EPA 몰수 + 2-lysoPC-DHA 몰수이고; ii) 1-lysoPC-EPA/DHA의 몰수가 1-lysoPC-EPA 몰수 + 1-lysoPC-DHA 몰수라는 조건에서, 2-lysoPC-EPA/DHA : 1-lysoPC-EPA/DHA의 몰비는 1:8 내지 18:1 범위, 예컨대 1:8 내지 15:1 범위 또는 1:8 내지 10:1 범위이다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은, R₁이 OH이고 R₃이 O-CO-(CH₂)₁₂인, 일반 화학식 9의 화합물의 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 10% 미만, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.01% 미만 또는 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.001% 미만을 함유한다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 R₁이 OH이고 R₃이 O-CO-(CH₂)₁₄인, 일반 화학식 9의 화합물의 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 10% 미만, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.01% 미만 또는 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.001% 미만을 함유한다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 R₁이 OH이고 R₃이 O-CO-(CH₂)₁₆인, 일반 화학식 9의 화합물의 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 10% 미만, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.01% 미만 또는 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.001% 미만을 함유한다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 R₂가 OH이고 R₄가 O-CO-(CH₂)₁₂인, 일반 화학식 10의 화합물의 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 10% 미만, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.01% 미만 또는 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.001% 미만을 함유한다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 R₂가 OH이고 R₄가 O-CO-(CH₂)₁₄인, 일반 화학식 10의 화합물의 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 10% 미만, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.01% 미만 또는 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.001% 미만을 함유한다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 R₂가 OH이고 R₄가 O-CO-(CH₂)₁₆인, 일반 화학식 10의 화합물의 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 10% 미만, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.01% 미만 또는 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.001% 미만을 함유한다.

화학식 9

식중

R₁이 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고;

R₃이 O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃, O-CO-(CH₂)₁₄- CH₃ 또는 O-CO-(CH₂)₁₆- CH₃이고; 그리고

n이 0, 1 또는 2임.

화학식 10

식중

R₂가 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고;

R₄가 O-CO-(CH₂)₁₂-, CH₃, O-CO-(CH₂)₁₄- CH₃ 또는 O-CO-(CH₂)₁₆- CH₃이고;그리고

n이 0, 1 또는 2임.

본 발명에 따른 일 구현예에서, LPC 분자의 글리세롤 백본에 결합된 O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃ 모이어티가 있는 LPC 분자의 함량은 몰 기준으로 약학적 조성물의 LPC 분자의 10% 미만, 예컨대 LPC 분자의 5% 미만, LPC 분자의 1% 미만, LPC 분자의 0.5% 미만, LPC 분자의 0.1% 미만 또는 LPC 분자의 0.01% 미만이다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, LPC 분자의 글리세롤 백본에 결합된 O-CO-(CH₂)₁₄-CH₃ 모이어티가 있는 LPC 분자의 함량은 몰 기준으로 약학적 조성물의 LPC 분자의 10% 미만, 예컨대 LPC 분자의 5% 미만, LPC 분자의 1% 미만, LPC 분자의 0.5% 미만, LPC 분자의 0.1% 미만 또는 LPC 분자의 0.01% 미만이다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, LPC 분자의 글리세롤 백본에 결합된 O-CO-(CH₂)₁₆-CH₃ 모이어티가 있는 LPC 분자의 함량은 몰 기준으로 약학적 조성물의 LPC 분자의 10% 미만, 예컨대 LPC 분자의 5% 미만, LPC 분자의 1% 미만, LPC 분자의 0.5% 미만, LPC 분자의 0.1% 미만 또는 LPC 분자의 0.01% 미만이다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 추가로 포스파티딜콜린 (PC)을 포함한다. 본 발명에 따른 일 구현예에서, PC 분자의 지방 아실 모이어티들 중 적어도 하나는 오메가-3 지방 아실이고; 바람직하게는 지방 아실 모이어티들의 양쪽은 오메가-3 지방 아실이다. 오메가-3 지방 아실은 바람직하게는 DHA, EPA, DPA 및 SDA로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

일 구현예에서, 포스파티딜콜린 (PC)은 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 1-95 %, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 5-80 % 또는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 10-80 %를 구성한다. 또 다른 구현예에서, 포스파티딜콜린 (PC)은 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 10-70 %, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 10-50 % 또는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 5-50 %를 구성한다.

PC 분자는 글리세롤 백본의 한쪽 말단에 결합된 콜린 머리 기를 갖고 글리세롤 백본의 2개 다른 위치는 지방 아실 모이어티에 의해 차지된다. 따라서, 2개 지방 아실 모이어티 / PC 분자, 즉 2 몰 지방 아실 / 몰 PC가 있다.

PC 100개 분자를 포함하는 조성물로서,

- 상기 PC 분자들 중 8개가 글리세롤 백본에 부착된 2개 O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃모이어티를 갖고;

- 상기 PC 분자들 중 4개가 글리세롤 백본에 부착된 1개 O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃모이어티를 갖고;

- 상기 PC 분자들 중 88개가 글리세롤 백본에 부착된 0개 O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃모이어티를 갖는,

상기 조성물은 O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃ 모이어티가 20개인 총 200개 지방 아실기를 가질 것이다. 그러한 조성물에서 PC의 글리세롤 백본에 결합되는 지방 아실 모이어티의 10%는 몰 기준으로 O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃모이어티이다.

본 발명의 약학적 조성물이 PC를 포함하면, 몰 기준으로 PC의 글리세롤 백본에 결합되는 지방 아실 모이어티의 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만이 O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃모이어티인 것이 바람직하다.

본 발명의 약학적 조성물이 PC를 포함하면, 몰 기준으로 PC의 글리세롤 백본에 결합되는 지방 아실 모이어티의 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만이 O-CO-(CH₂)₁₄-CH₃모이어티인 것이 바람직하다.

본 발명의 약학적 조성물이 PC를 포함하면, 몰 기준으로 PC의 글리세롤 백본에 결합되는 지방 아실 모이어티의 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만이 O-CO-(CH₂)₁₆-CH₃모이어티인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 PC를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 몰 기준으로 PC의 글리세롤 백본에 결합되는 지방 아실 모이어티의 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만이 O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃모이어티이다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 PC를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 몰 기준으로 PC의 글리세롤 백본에 결합되는 지방 아실 모이어티의 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만이 O-CO-(CH₂)₁₄-CH₃모이어티이다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 PC를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 몰 기준으로 PC의 글리세롤 백본에 결합되는 지방 아실 모이어티의 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만이 O-CO-(CH₂)₁₆-CH₃모이어티이다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 임의의 유의한 양의 유리 오메가-3 지방산을 함유하지 않고, 예컨대 임의의 유리 오메가-3 지방산을 함유하지 않는다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 약학적 조성물의 중량 또는 건조-중량 기준으로 10 % 미만, 예컨대 5 % 미만, 1 % 미만, 0.5 % 미만, 0.1 % 미만, 0.01 % 미만 또는 0.001 % 미만 유리 오메가-3 지방산을 함유한다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 임의의 유의한 양의 유리 지방산을 함유하지 않고, 예컨대 임의의 유리 지방산을 함유하지 않는다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 약학적 조성물의 중량 또는 건조-중량 기준으로 10 % 미만, 예컨대 5 % 미만, 1 % 미만, 0.5 % 미만, 0.1 % 미만, 0.01 % 미만 또는 0.001 % 미만 유리 지방산을 함유한다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 임의의 유의한 양의 유리 미리스트산을 함유하지 않고, 예컨대 임의의 유리 미리스트산을 함유하지 않는다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 약학적 조성물의 중량 또는 건조-중량 기준으로 10 % 미만, 예컨대 5 % 미만, 1 % 미만, 0.5 % 미만, 0.1 % 미만, 0.01 % 미만 또는 0.001 % 미만 유리 미리스트산을 함유한다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 임의의 유의한 양의 유리 팔미트산을 함유하지 않고, 예컨대 임의의 유리 팔미트산을 함유하지 않는다.

본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 약학적 조성물의 중량 또는 건조-중량 기준으로 10 % 미만, 예컨대 5 % 미만, 1 % 미만, 0.5 % 미만, 0.1 % 미만, 0.01 % 미만 또는 0.001 % 미만 유리 팔미트산을 함유한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해, 표적 조직 또는 기관, 예컨대 뇌에서 EPA, DHA, DPA 및/또는 SDA의 양 증가시키기에서 사용을 위하여 제공된다.

본 발명의 두 번째 양태는, 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는, 약제로서 사용을 위한 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 세 번째 양태는, 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는, 예방법 및/또는 요법에서 사용을 위한 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 네 번째 양태는, 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는, 대뇌 EPA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법에서 사용을 위한 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다섯 번째 양태는, 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는, 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법에서 사용을 위한 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다섯 번째 양태에 따른 일 구현예에서, 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태는 신경학적 병태이다.

본 발명의 다섯 번째 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 신경학적 병태는 우울증, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨 질환 또는 외상성 뇌 손상이다.

본 발명의 다섯 번째 양태에 따른 바람직한 구현예에서, 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태는 외상성 뇌 손상이다.

본 발명의 다섯 번째 양태에 따른 바람직한 구현예에서, 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태는 외상성 뇌 손상이고 약학적 조성물은 i) 프로게스토겐 또는 이의 전구약물; 및/또는 ii) 에스트로겐 또는 이의 전구약물과 조합으로 투여된다.

본 발명의 다섯 번째 양태에 따른 바람직한 구현예에서, 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태는 외상성 뇌 손상이고 외상성 뇌 손상은 폐쇄성 두부 손상으로 인한 것이다.

본 발명의 다섯 번째 양태에 따른 일 구현예에서, 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태는 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 또는 불안이다.

본 발명의 여섯 번째 양태는, 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는, 대뇌 DPA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법에서 사용을 위한 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 일곱 번째 양태는, 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는, 대뇌 SDA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법에서 사용을 위한 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

뇌에서 EPA의 적어도 일부가 DHA로 전환될 수 있으므로 예를 들면 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태가 대뇌 EPA 수준을 증가시킴으로써 치료될 수 있음이 이해된다.

본 발명의 여덟 번째 양태는, 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는; 예방법 및/또는 요법에서 사용을 위한, R₁ 및 R₂가 OH인, 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 아홉 번째 양태는, 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는; 증가된 대뇌 DHA 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법에서 사용을 위한, R₁ 및 R₂가 OH인, 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 아홉 번째 양태에 따른 일 구현예에서, 증가된 대뇌 DHA 수준으로 이익을 얻을 병태는 신경학적 병태이고, 신경학적 병태는 바람직하게는 외상성 뇌 손상이다.

본 발명의 아홉 번째 양태에 따른 일 구현예에서, 증가된 대뇌 DHA 수준으로 이익을 얻을 병태는 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 또는 불안이다.

양태 2-9 중 어느 하나에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 외상성 뇌 손상의 위험에 처한 대상체에 투여된다. 약학적 조성물은 바람직하게는 외상성 뇌 손상의 병리학적 효과의 위험을 감소시키기 위해 외상성 뇌 손상의 위험과 연관된 활동에서 참여에 앞서 충분한 시간 기간 동안 예방적으로 유효량으로 투여된다. 외상성 두부 손상은 폐쇄성 두부 손상으로 인한 것일 수 있다.

본 발명의 열 번째 양태는, 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는; 인지 및/또는 인지 질환, 장애 또는 손상 (기억, 집중력, 학습 (결핍))을 치료, 예방, 또는 개선하는데, 또는 신경퇴행성 장애를 치료 또는 예방하는데 사용을 위한 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 인지 질환, 장애 또는 손상은 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 자폐증/자폐 스펙트럼 장애 (ASD), (난독증, 연령-연관된 기억 장애 및 학습 장애, 기억상실, 경도 인지 장애, 인지적으로 손상된 비-치매, 전-알츠하이머병, 알츠하이머병, 간질, 피크병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 루게릭병, 전-치매 증후군, 루이소체 치매, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 프리드리히 실조증, 다계통 위축증, 1, 2, 3, 6, 7형 척수소뇌 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 가족성 강직성 반신마비, 척추 근육 위축증, 척추 및 구근 근육 위축증, 연령-관련된 인지 저하, 인지 악화, 중등도 정신 장애, 노화의 결과로서 정신 악화, 뇌파 및/또는 뇌 글루코스 활용, 스트레스, 불안, 집중력 및 주의력 장애, 기분 악화, 일반 인지 및 정신 안녕의 강도에 영향을 미치는 병태, 신경 발달성, 신경퇴행성 장애, 호르몬 장애, 신경학적 불균형 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다. 특이적 구현예에서, 인지 장애는 기억 장애이다.

본 발명의 열한 번째 양태는, 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는; 심혈관 장애 또는 대사 증후군을 치료 또는 예방하는데 사용을 위한 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 심혈관 장애는 죽상경화증, 동맥경화증, 관상 심장 (관상 동맥) 질환 (CHD 또는 CAD), 급성 관상 증후군 (또는 ACS), 심장 판막 질환, 대동맥 및 승모판 장애, 부정맥/심방세동, 심근증 및 심부전, 협심증, 급성 심근경색 (또는 AMI), 고혈압, 기립성 저혈압, 쇼크, 색전증 (폐 및 정맥), 심내막염, 동맥, 대동맥 및 그 가지의 질환, 말초 혈관계의 장애 (말초 동맥 질환 또는 PAD), 가와사키병, 선천성 심장 질환 (심혈관 결함) 및 뇌졸중 (뇌혈관 질환), 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고혈압, 심부전, 부정맥, 낮은 HDL 수치, 높은 LDL 수치, 안정형 협심증, 관상 심장 질환, 급성 심근경색, 심근경색의 2차 예방, 심근증, 심내막염, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능 장애, 고콜레스테롤혈증, 뇌졸중, 고지혈증, 고지단백혈증, 만성 신장 질환, 간헐성 파행증, 고인산혈증, 오메가-3 결핍, 인지질 결핍, 경동맥 죽상경화증, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 신장병, HIV 감염의 고콜레스테롤혈증, 급성 관상 증후군 (ACS), 비-알코올성 지방 간 질환/비-알코올성 지방간염 (NAFLD/NASH), 동맥 폐쇄성 질환, 대뇌 죽상경화증, 동맥경화증, 뇌혈관 장애, 심근허혈, 혈관내 혈전 형성을 유발하는 응고장애 및 당뇨병성 자율 신경병증으로부터 선택된다.

본 발명의 열두 번째 양태는, 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는; 염증 또는 염증성 질환을 억제, 예방, 또는 치료하는데 사용을 위한 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 염증 또는 염증성 질환은 기관 이식 거부; 하기 기관들: 심장, 폐, 간 및 신장의 이식을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는, 기관 이식화에서 비롯하는 재산소화 손상 (Grupp 등, J. Mol. Cell. Cardiol. 31: 297-303 (1999) 참고); 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 및 증가된 골 흡수와 연관된 골 질환을 포함하는, 관절의 만성 염증성 질환; 염증성 장 질환 (IBD) 예컨대 회장염, 궤양성 대장염 (UC), 바렛 증후군, 및 크론병 (CD); 염증성 폐 질환 예컨대 천식, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 각막 이영양증, 트라코마, 사상충증, 포도막염, 교감성 안염 및 안내염을 포함하는 눈의 염증성 질환; 치은염 및 치주염을 포함하는, 잇몸의 만성 염증성 질환; 요독 합병증, 사구체신염 및 신증을 포함하는 신장의 염증성 질환; 경화성피부염, 건선 및 습진을 포함하는 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 탈수초성 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련된 신경변성 및 알츠하이머병, 감염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴병, 간질, 근위축성 측삭 경화증 및 바이러스성 또는 자가면역성 뇌염, 자간전증을 포함하는, 중추 신경계의 염증성 질환; 만성 간 부전, 뇌 및 척수 외상, 및 암으로부터 선택된다. 염증성 질환은 또한, 그람-양성 또는 그람 음성 쇼크, 출혈성 또는 아나필락시스성 쇼크, 또는 전염증성 사이토카인에 대한 반응으로 암 화학요법에 의해 유발된 쇼크, 예를 들면, 전염증성 사이토카인과 연관된 쇼크에 의해 예시된, 신체의 전신성 염증일 수 있다. 그러한 쇼크는, 예를 들면, 암에 대한 치료로서 투여되는 화학치료적 제제에 의해 유발될 수 있다. 다른 장애는 우울증, 비만, 알러지성 질환, 급성 심혈관 이벤트, 근육 소모성 질환, 및 암 악액질을 포함한다. 또한, 수술 및 외상에서 비롯하는 염증은 인지질 조성물로 치료될 수 있다.

본 발명의 열세 번째 양태는, 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는; 적혈구 및 세포 막과 연관된 질환 또는 병태, 및 특히 세포 막의 적혈구에서 이상과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는데 사용을 위한 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 병태 또는 질환은 겸상 적혈구 질환, 겸상 적혈구 빈혈, 또는 겸상 적혈구 특질이다. 일부 구현예에서, 병태 또는 질환은 지중해빈혈 (알파-, 베타- 또는 델타-), 이상혈색소증 (헤모글로빈 E, 헤모글로빈 S, 또는 헤모글로빈 C)과 조합으로 지중해빈혈, 비장종대, 또는 막 이상 예컨대 가시적혈구 또는 돌기/스파이크 세포, 표적적혈구 (표적 세포), 유극적혈구 (유극 세포), 타원적혈구 및 난형적혈구, 구형적혈구, 유구적혈구 (구강 세포) 및 데그마사이트 ("물린 세포")이다.

양태 2-13 중 어느 하나에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 10 세 미만, 예컨대 1 세 미만, 1 개월령 미만, 또는 신생의 대상체에 투여된다.

양태 2-13 중 어느 하나에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 60 세 초과, 예컨대 70 세 초과, 80 개월령 초과의 대상체, 또는 고령의 대상체에 투여된다.

양태 2-13 중 어느 하나에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 대상체에 투여되고, 여기서 대상체는 약 10 내지 20 세, 약 20 내지 50 세 약 50 내지 100 세, 약 60 내지 100 세 또는 약 70 내지 100 세이다.

양태 2-13 중 어느 하나에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 대상체에 투여되고, 여기서 대상체는 암컷이다.

양태 2-13 중 어느 하나에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 대상체에 투여되고, 여기서 대상체는 숫컷이다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, 외상성 뇌 손상은 허혈/재관류에 의해 유발된 뇌 손상을 포함하지 않는다.

일부 구현예에서, 폐쇄성 두부 손상은 뇌진탕 또는 타박상이다. 그러한 손상의 위험에 처한 대상체는, 무엇보다도, 뇌진탕의 발생이 있는 운동 경기에 참가하는 대상체를 포함할 수 있다. 이러한 카테고리에서 예시적 대상체는, 무엇보다도, 축구 선수, 권투 선수, 및 하키 선수를 포함한다.

본 발명의 열네 번째 양태는, 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는, 창자, 예컨대 창자 점막에서 EPA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법에서 사용을 위한 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

일 구현예에서, 창자, 예컨대 창자 점막에서 EPA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태는 염증성 장 질환 (IBD), 예컨대 회장염, 궤양성 대장염 (UC), 바렛 증후군, 및 크론병 (CD)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 열다섯 번째 양태는, 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는, 창자, 예컨대 창자 점막에서 DHA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법에서 사용을 위한 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

일 구현예에서, 창자, 예컨대 창자 점막에서 DHA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태는 염증성 장 질환 (IBD), 예컨대 회장염, 궤양성 대장염 (UC), 바렛 증후군, 및 크론병 (CD)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 열여섯 번째 양태는, 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는, 눈, 예컨대 눈의 망막에서 EPA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법에서 사용을 위한 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

일 구현예에서, 눈, 예컨대 눈의 망막에서 EPA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태는 i) 망막의 퇴행성 질환, 예컨대 황반 변성 및 특히 연령-관련된 황반 변성 (ARMD) 및 색소성 망막염; ii) 당뇨병 환자에서 망막의 혈관 질환, 예컨대 당뇨병 환자에서 증식성 망막병증, 당뇨병성 망막병증 환자들에서 임상적으로 유의미한 황반 부종; iii) 백내장, 예컨대 연령-관련된 백내장, 모든 환자들, 당뇨병 환자들, 및 ARMD 환자들에서 연령-관련된 백내장으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 열일곱 번째 양태는, 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는, 눈, 예컨대 눈의 망막에서 DHA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법에서 사용을 위한 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

일 구현예에서, 눈, 예컨대 눈의 망막에서 DHA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태는 i) 망막의 퇴행성 질환, 예컨대 황반 변성 및 특히 연령-관련된 황반 변성 (ARMD) 및 색소성 망막염; ii) 당뇨병 환자에서 망막의 혈관 질환, 예컨대 당뇨병 환자에서 증식성 망막병증, 당뇨병성 망막병증 환자들에서 임상적으로 유의미한 황반 부종; iii) 백내장, 예컨대 연령-관련된 백내장, 모든 환자들, 당뇨병 환자들, 및 ARMD 환자들에서 연령-관련된 백내장으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태는 경구 투여에 적당한 약학적 조성물에 관한 것이고; 약학적 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 포함하고; 하나 이상의 활성 성분은 화학식 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:

식중

R₁이 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고;

R₂가 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; 그리고 n이 0, 1 또는 2임.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 바람직한 구현예는 경구 투여에 적당한 약학적 조성물에 관한 것이고; 약학적 조성물은 i) LPC-EPA, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 ii) LPC-DHA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 바람직하게는 LPC-EPA 및 LPC-DHA는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 10 내지 99%, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 15 내지 99%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 20 내지 99%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 25 내지 99%, 예컨대 약 27%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 35 내지 99%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 55 내지 99%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 75 내지 99% 및 가장 바람직하게는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 80 내지 99%, 예컨대 85 내지 95% (예를 들면 약 89 %)를 구성한다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은, R₂가 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; n이 0, 1 또는 2인, 화학식 1에 따른 화합물이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은, R₂가 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; n이 0, 1 또는 2인, 화학식 2에 따른 화합물이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은, R₁이 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; n이 0, 1 또는 2인, 화학식 3에 따른 화합물이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은, R₁이 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; n이 0, 1 또는 2인, 화학식 4에 따른 화합물이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은, R₂가 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; n이 0, 1 또는 2인, 화학식 5에 따른 화합물이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은, R₂가 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; n이 0, 1 또는 2인, 화학식 6에 따른 화합물이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은, R₁이 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; n이 0, 1 또는 2인, 화학식 7에 따른 화합물이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은, R₁이 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; n이 0, 1 또는 2인, 화학식 8에 따른 화합물이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 상기 언급된 활성 성분들 중 둘 이상의 조합이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 상기 언급된 활성 성분들 중 3, 4, 5개 또는 초과의 조합이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예는, 약학적 조성물이 i) R₂가 OH인 화학식 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및/또는 ii) R₁이 OH인 화학식 3에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하면; 약학적 조성물이 추가로 본 발명의 두 번째 대안적 양태에서 지칭된 다른 활성 성분들 중 적어도 하나를 포함하는 조건으로, 본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

상기 인용된 "다른 활성 성분들 중 적어도 하나"는 i) R₂가 OH인 화학식 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상이한; 그리고 ii) R₁이 OH인 화학식 3에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상이한 적어도 하나의 활성 성분을 지칭한다.

두 번째 대안적 양태에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 i) 화학식 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; ii) 화학식 2에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; iii) 화학식 3에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 iv) 화학식 4에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

두 번째 대안적 양태에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 i) 화학식 5에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; ii) 화학식 6에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; iii) 화학식 7에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 iv) 화학식 8에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

두 번째 대안적 양태에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은

두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 i) 화학식 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및/또는 ii) 화학식 3에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 i) 화학식 2에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및/또는 ii) 화학식 4에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서,

- R₁및 R₂는 OH이고; 그리고

두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서,

- R₁및 R₂는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고;

- n은 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0이고; 그리고

두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서,

- R₁및 R₂는 OH이고; 그리고

두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서,

- R₁및 R₂는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고;

- n은 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0이고; 그리고

두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서,

- R₁및 R₂는 OH이고; 그리고

두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서,

- R₁및 R₂는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고;

- n은 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0이고; 그리고

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예에서 R₁은 OH이다. 본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서 R₂는 OH이다. 본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, 양쪽 R₁ 및 R₂는 OH이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, R₁은 OH이고/거나 R₂는 OH이다. 바람직하게는 양쪽 R₁ 및 R₂는 OH이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, R₁은 O-CO-CH₃이고/거나 R₂는 O-CO-CH₃이다. 바람직하게는 양쪽 R₁ 및 R₂는 O-CO-CH₃이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, R₁은 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고/거나 R₂는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이다. 바람직하게는 양쪽 R₁ 및 R₂는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이다. n은 0, 1 또는 2이고; 더욱 바람직하게는 n은 0, 또는 1이고; 가장 바람직하게는 n은 0이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, n은 0 또는 1; 가장 바람직하게는 n은 0이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.1-100 %, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.5-100 % 또는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 1-100 %를 구성한다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.1-80 %, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.5-60 % 또는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 1-40 %를 구성한다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.1-20 %, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.5-10 % 또는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 1-5 %를 구성한다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.1-5 %, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.5-5 % 또는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 1-3 %를 구성한다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.1-3 %, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.5-3 % 또는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 1-2 %를 구성한다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.1-2 %, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.1-1 % 또는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 0.1-0.8 %를 구성한다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 바람직한 구현예에서, 하나 이상의 활성 성분은 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 10 내지 99%, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 15 내지 99%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 20 내지 99%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 25 내지 99%, 예컨대 약 27%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 35 내지 99%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 55 내지 99%, 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 75 내지 99% 및 가장 바람직하게는 약학적 조성물의 건조-중량 기준으로 또는 중량 기준으로 80 내지 99%, 예컨대 85 내지 95% (예를 들면 약 89 %)를 구성한다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, i) lysoPC-EPA의 몰수가 1-lysoPC-EPA 몰수 + 2-lysoPC-EPA 몰수이고; ii) lysoPC-DHA의 몰수가 1-lysoPC-DHA 몰수 + 2-lysoPC-DHA 몰수라는 조건에서, lysoPC-DHA : lysoPC-EPA의 몰비는 1:1 내지 10:1 범위, 예컨대 1:1 내지 7:1 범위, 또는 1:1 내지 5:1 범위, 또는 1:1 내지 3:1 범위이거나; lysoPC-EPA : lysoPC-DHA의 몰비는 1:1 내지 10:1 범위, 예컨대 1:1 내지 7:1 범위, 또는 1:1 내지 5:1 범위, 또는 1:1 내지 3:1 범위이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 더욱 또 다른 구현예에서,

- R₁및 R₂는 OH이고; 그리고

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 더욱 또 다른 구현예에서, i) 2-lysoPC-EPA/DHA의 몰수가 2-lysoPC-EPA 몰수 + 2-lysoPC-DHA 몰수이고; ii) 1-lysoPC-EPA/DHA의 몰수가 1-lysoPC-EPA 몰수 + 1-lysoPC-DHA 몰수라는 조건에서, 2-lysoPC-EPA/DHA : 1-lysoPC-EPA/DHA의 몰비는 1:8 내지 18:1 범위, 예컨대 1:8 내지 15:1 범위 또는 1:8 내지 10:1 범위이다.

- R₁및 R₂는 OH이고; 그리고

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 R₁이 OH이고 R₃이 O-CO-(CH₂)₁₂인 일반 화학식 9의 화합물의 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 10% 미만, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.01% 미만 또는 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.001% 미만을 함유한다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 R₁이 OH이고 R₃이 O-CO-(CH₂)₁₄인 일반 화학식 9의 화합물의 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 10% 미만, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.01% 미만 또는 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.001% 미만을 함유한다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 R₁이 OH이고 R₃이 O-CO-(CH₂)₁₆인 일반 화학식 9의 화합물의 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 10% 미만, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.01% 미만 또는 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.001% 미만을 함유한다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 R₂가 OH이고 R₄가 O-CO-(CH₂)₁₂인 일반 화학식 10의 화합물의 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 10% 미만, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.01% 미만 또는 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.001% 미만을 함유한다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 R₂가 OH이고 R₄가 O-CO-(CH₂)₁₄인 일반 화학식 10의 화합물의 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 10% 미만, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.01% 미만 또는 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.001% 미만을 함유한다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 R₂가 OH이고 R₄가 O-CO-(CH₂)₁₆인 일반 화학식 10의 화합물의 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 10% 미만, 예컨대 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.5% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.1% 미만, 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.01% 미만 또는 약학적 조성물의 건조-중량 또는 중량 기준으로 0.001% 미만을 함유한다.

화학식 9

식중

R₁이 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고;

n이 0, 1 또는 2임.

화학식 10

식중

R₂가 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고;

n이 0, 1 또는 2임.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예에서, LPC 분자의 글리세롤 백본에 결합된 O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃ 모이어티가 있는 LPC 분자의 함량은 몰 기준으로 약학적 조성물의 LPC 분자의 10% 미만, 예컨대 LPC 분자의 5% 미만, LPC 분자의 1% 미만, LPC 분자의 0.5% 미만, LPC 분자의 0.1% 미만 또는 LPC 분자의 0.01% 미만이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예에서, LPC 분자의 글리세롤 백본에 결합된 O-CO-(CH₂)₁₄-CH₃ 모이어티가 있는 LPC 분자의 함량은 몰 기준으로 약학적 조성물의 LPC 분자의 10% 미만, 예컨대 LPC 분자의 5% 미만, LPC 분자의 1% 미만, LPC 분자의 0.5% 미만, LPC 분자의 0.1% 미만 또는 LPC 분자의 0.01% 미만이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예에서, LPC 분자의 글리세롤 백본에 결합된 O-CO-(CH₂)₁₆-CH₃ 모이어티가 있는 LPC 분자의 함량은 몰 기준으로 약학적 조성물의 LPC 분자의 10% 미만, 예컨대 LPC 분자의 5% 미만, LPC 분자의 1% 미만, LPC 분자의 0.5% 미만, LPC 분자의 0.1% 미만 또는 LPC 분자의 0.01% 미만이다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 추가로 포스파티딜콜린 (PC)을 포함한다. 본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예에서, PC 분자의 지방 아실 모이어티들 중 적어도 하나는 오메가-3 지방 아실이고; 바람직하게는 지방 아실 모이어티들의 양쪽이 오메가-3 지방 아실이다. 오메가-3 지방 아실은 바람직하게는 DHA, EPA, DPA 및 SDA로 이루어지는 군으로부터 선택됨.

PC 100개 분자를 포함하는 조성물로서,

본 발명의 두 번째 대안적 양태의 약학적 조성물이 PC를 포함하면, 몰 기준으로 PC의 글리세롤 백본에 결합되는 지방 아실 모이어티의 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만이 O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃ 모이어티인 것이 바람직하다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태의 약학적 조성물이 PC를 포함하면, 몰 기준으로 PC의 글리세롤 백본에 결합되는 지방 아실 모이어티의 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만이 O-CO-(CH₂)₁₄-CH₃ 모이어티인 것이 바람직하다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태의 약학적 조성물이 PC를 포함하면, 몰 기준으로 PC의 글리세롤 백본에 결합되는 지방 아실 모이어티의 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만이 O-CO-(CH₂)₁₆-CH₃ 모이어티인 것이 바람직하다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 PC를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 몰 기준으로 PC의 글리세롤 백본에 결합되는 지방 아실 모이어티의 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만이 O-CO-(CH₂)₁₂-CH₃ 모이어티인 것이 바람직하다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 PC를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 몰 기준으로 PC의 글리세롤 백본에 결합되는 지방 아실 모이어티의 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만이 O-CO-(CH₂)₁₄-CH₃ 모이어티인 것이 바람직하다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 PC를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 몰 기준으로 PC의 글리세롤 백본에 결합되는 지방 아실 모이어티의 10% 미만, 예컨대 5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만 또는 0.01% 미만이 O-CO-(CH₂)₁₆-CH₃ 모이어티인 것이 바람직하다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 임의의 유의한 양의 유리 오메가-3 지방산을 함유하지 않고, 예컨대 임의의 유리 오메가-3 지방산을 함유하지 않는다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 약학적 조성물의 중량 또는 건조-중량 기준으로 10 % 미만, 예컨대 5 % 미만, 1 % 미만, 0.5 % 미만, 0.1 % 미만, 0.01 % 미만 또는 0.001 % 미만 유리 오메가-3 지방산을 함유한다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 임의의 유의한 양의 유리 지방산을 함유하지 않고, 예컨대 임의의 유리 지방산을 함유하지 않는다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 약학적 조성물의 중량 또는 건조-중량 기준으로 10 % 미만, 예컨대 5 % 미만, 1 % 미만, 0.5 % 미만, 0.1 % 미만, 0.01 % 미만 또는 0.001 % 미만 유리 지방산을 함유한다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 임의의 유의한 양의 유리 미리스트산을 함유하지 않고, 예컨대 임의의 유리 미리스트산을 함유하지 않는다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 약학적 조성물의 중량 또는 건조-중량 기준으로 10 % 미만, 예컨대 5 % 미만, 1 % 미만, 0.5 % 미만, 0.1 % 미만, 0.01 % 미만 또는 0.001 % 미만 유리 미리스트산을 함유한다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 임의의 유의한 양의 유리 팔미트산을 함유하지 않고, 예컨대 임의의 유리 팔미트산을 함유하지 않는다.

본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 약학적 조성물의 중량 또는 건조-중량 기준으로 10 % 미만, 예컨대 5 % 미만, 1 % 미만, 0.5 % 미만, 0.1 % 미만, 0.01 % 미만 또는 0.001 % 미만 유리 팔미트산을 함유한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 두 번째 대안적 양태의 약학적 조성물은 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 표적 조직 또는 기관, 예컨대 뇌에서 EPA, DHA, DPA 및/또는 SDA의 양을 증가시키는데 사용을 위하여 제공된다.

본 발명의 추가 양태는, 약학적 조성물이 경구 투여에 의해 투여되는, 약제로서 사용을 위한 본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 양태는, 약학적 조성물이 경구 투여에 의해 투여되는, 예방법 및/또는 요법에서 사용을 위한 본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 양태는, 약학적 조성물이 경구 투여에 의해 투여되는, 대뇌 EPA 및/또는 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법에서 사용을 위한 본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

일 구현예에서 대뇌 DHA 및/또는 EPA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태는 신경학적 병태 예컨대 우울증, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨 질환 또는 외상성 뇌 손상이다.

또 다른 구현예에서, 대뇌 DHA 및/또는 EPA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태는 외상성 뇌 손상, 예컨대 폐쇄성 두부 손상으로 인한 외상성 뇌 손상이다.

일 구현예에서, 대뇌 DHA 및/또는 EPA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태는 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 또는 불안이다.

본 발명의 추가 양태는, 약학적 조성물이 경구 투여에 의해 투여되는; 인지 및/또는 인지 질환, 장애 또는 손상 (기억, 집중력, 학습 (결핍))을 치료, 예방, 또는 개선하는데, 또는 신경퇴행성 장애를 치료 또는 예방하는데 사용을 위한 본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 양태는, 약학적 조성물이 경구 투여에 의해 투여되는; 심혈관 장애 또는 대사 증후군을 치료 또는 예방하는데 사용을 위한 본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가 양태는, 약학적 조성물이 경구 투여에 의해 투여되는; 염증 또는 염증성 질환을 억제, 예방, 또는 치료하는데 사용을 위한 본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 염증 또는 염증성 질환은 기관 이식 거부; 비제한적으로, 하기 기관: 심장, 폐, 간 및 신장의 이식화를 포함하는 기관 이식화에서 비롯하는 재산소화 부상 (Grupp 등, J. Mol. Cell. Cardiol. 31: 297-303 (1999) 참고); 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 및 증가된 골 흡수와 연관된 골 질환을 포함하는, 관절의 만성 염증성 질환; 염증성 장 질환 (IBD) 예컨대 회장염, 궤양성 대장염 (UC), 바렛 증후군, 및 크론병 (CD); 염증성 폐 질환 예컨대 천식, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 각막 이영양증, 트라코마, 사상충증, 포도막염, 교감성 안염 및 안내염을 포함하는 눈의 염증성 질환; 치은염 및 치주염을 포함하는, 잇몸의 만성 염증성 질환; 요독 합병증, 사구체신염 및 신증을 포함하는 신장의 염증성 질환; 경화성피부염, 건선 및 습진을 포함하는 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 탈수초성 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련된 신경변성 및 알츠하이머병, 감염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴병, 간질, 근위축성 측삭 경화증 및 바이러스성 또는 자가면역성 뇌염, 자간전증을 포함하는, 중추 신경계의 염증성 질환; 만성 간 부전, 뇌 및 척수 외상, 및 암으로부터 선택된다. 염증성 질환은 또한, 그람-양성 또는 그람 음성 쇼크, 출혈성 또는 아나필락시스성 쇼크, 또는 전염증성 사이토카인에 대한 반응으로 암 화학요법에 의해 유발된 쇼크, 예를 들면, 전염증성 사이토카인과 연관된 쇼크에 의해 예시된, 신체의 전신성 염증일 수 있다. 그러한 쇼크는, 예를 들면, 암에 대한 치료로서 투여되는 화학치료적 제제에 의해 유발될 수 있다. 다른 장애는 우울증, 비만, 알러지성 질환, 급성 심혈관 이벤트, 근육 소모성 질환, 및 암 악액질을 포함한다. 또한, 수술 및 외상에서 비롯하는 염증은 인지질 조성물로 치료될 수 있다.

본 발명의 추가 양태는, 약학적 조성물이 경구 투여에 의해 투여되는; 적혈구 및 세포 막과 연관된 질환 또는 병태, 및 특히 세포 막의 적혈구에서 이상과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는데 사용을 위한 본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

일 구현예에서, 약학적 조성물은 10 세 미만, 예컨대 1 세 미만, 1 개월령 미만, 또는 신생의 대상체에 투여된다.

일 구현예에서, 약학적 조성물은 60 세 초과, 예컨대 70 세 초과, 80 개월령 초과의 대상체, 또는 고령의 대상체에 투여된다.

일 구현예에서, 약학적 조성물은 대상체에 투여되고, 여기서 대상체는 약 10 내지 20 세, 약 20 내지 50 세 약 50 내지 100 세, 약 60 내지 100 세 또는 약 70 내지 100 세이다.

일 구현예에서, 약학적 조성물은 대상체에 투여되고, 여기서 대상체는 암컷이다.

일 구현예에서, 약학적 조성물은 대상체에 투여되고, 여기서 대상체는 숫컷이다.

일 구현예에서, 외상성 뇌 손상은 허혈/재관류에 의해 유발된 뇌 손상을 포함하지 않는다.

본 발명의 추가 양태는, 약학적 조성물이 경구 투여에 의해 투여되는, 창자, 예컨대 창자 점막에서 EPA 및/또는 DHA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법에서 사용을 위한 본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

일 구현예에서, 창자, 예컨대 창자 점막에서 EPA 및/또는 DHA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태는 염증성 장 질환 (IBD), 예컨대 회장염, 궤양성 대장염 (UC), 바렛 증후군, 및 크론병 (CD)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 추가 양태는, 약학적 조성물이 경구 투여에 의해 투여되는, 눈, 예컨대 눈의 망막에서 EPA 및/또는 DHA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법에서 사용을 위한 본 발명의 두 번째 대안적 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

일 구현예에서, 눈, 예컨대 눈의 망막에서 EPA 및/또는 DHA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태는 i) 망막의 퇴행성 질환, 예컨대 황반 변성 및 특히 연령-관련된 황반 변성 (ARMD) 및 색소성 망막염; ii) 당뇨병 환자에서 망막의 혈관 질환, 예컨대 당뇨병 환자에서 증식성 망막병증, 당뇨병성 망막병증 환자들에서 임상적으로 유의미한 황반 부종; iii) 백내장, 예컨대 연령-관련된 백내장, 모든 환자들, 당뇨병 환자들, 및 ARMD 환자들에서 연령-관련된 백내장으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

도 1-4는 190 mg/kg의 표적 용량으로 숫컷 알비노 랫트에 [¹⁴C]-LPC-DHA의 단일 정맥내 투여 이후 기관 (뇌, 혈액, 신장 및 비장 각각) 당 투약량의 %를 예시한다. 제시된 데이터에 대하여 기초를 형성하는 실험은 실시예 2에서 개시된다.
도 5-8은 190 mg/kg의 표적 용량으로 숫컷 알비노 랫트에 [¹⁴C]-LPC-EPA의 단일 정맥내 투여 이후 기관 (뇌, 혈액, 신장 및 비장 각각) 당 투약량의 %를 예시한다. 제시된 데이터에 대하여 기초를 형성하는 실험은 실시예 2에서 개시된다.
도 9는 정맥내로 투여된 [¹⁴C]-LPC-DHA 및 [¹⁴C]-LPC-EPA의 상이한 쟁점에서 흡수를 연구하기 위해 실시예 4에서 이용된 구획 약동학 모델의 일반 구조를 예시한다.
도 10a는 실시예 4에서 개시된 모델에 따라 [¹⁴C]-PL-DHA (인지질, PL이 포스파티딜콜린, PC인 경우)의 경구 투여 이후 DHA의 혈장 및 혈액 프로파일을 예시한다. 처음에 가장 높은 피크가 있는 라인은 혈장 프로파일을 나타낸다.
도 10b는 실시예 4에서 개시된 모델에 따라 [¹⁴C]-PL-EPA (인지질, PL이 포스파티딜콜린, PC인 경우)의 경구 투여 이후 EPA의 혈장 및 혈액 프로파일을 예시한다. 처음에 가장 높은 피크가 있는 라인은 혈장 프로파일을 나타낸다.
도 11a는 실시예 4에서 개시된 모델에 따라 [¹⁴C]-LPC-EPA의 경구 투여 이후 EPA의 혈장 및 혈액 프로파일을 예시한다. > 1 μg/ml 피크 농도가 있는 2개 라인은 혈장 프로파일을 나타내고 반면 2개 다른 라인은 혈액 프로파일을 나타낸다.
도 11b는 실시예 4에서 개시된 모델에 따라 [¹⁴C]-LPC-DHA의 경구 투여 이후 DHA의 혈장 및 혈액 프로파일을 예시한다. > 1 μg/ml 피크 농도가 있는 2개 라인은 혈장 프로파일을 나타내고 반면 2개 다른 라인은 혈액 프로파일을 나타낸다.
도 12a는 실시예 4에서 개시된 모델에 따라 [¹⁴C]-LPC-DHA의 정맥내 투여 이후 DHA의 혈장 및 혈액 프로파일을 예시한다.
도 12b는 실시예 4에서 개시된 모델에 따라 [¹⁴C]-LPC-EPA의 정맥내 투여 이후 EPA의 혈장 및 혈액 프로파일을 예시한다.
도 13은 (실시예 4에서 기재된 경우에) DHA의 볼루스 주사에 비교된 경우 장기간 일정한 주입 (LPC-DHA의 48시간 동안 연속 주입)의 모델 시뮬레이션된 사용의 그래프적 표현이다.
도 14는 실시예 5에서 기재된 절차에 따라 0 주 (T0, 기준선), 2 주 (T1) 및 3 주 (T2)의 경구 강제섭식 후 채집된 혈장 LPC-DHA (ng/ml)를 예시한다.
도 15는 실시예 5에서 기재된 절차에 따라 0 주 (T0, 기준선), 2 주 (T1) 및 3 주 (T2)의 경구 강제섭식 후 채집된 혈장 LPC-EPA (ng/ml)를 예시한다.
도 16은 실시예 5의 절차에 따라 EPA의 상이한 투약량으로 전체 뇌에서 EPA의 함량을 예시한다. 보여질 수 있듯이 더 높은 뇌 EPA 농도 (ng/mg)와 연관되는 EPA의 더 높은 용량과 매우 강한 용량-반응 관계가 있다.
도 17은 실시예 5에서 인용된 6개 실험 그룹에 대하여 총 지방산과 관련된 뇌 DHA 농도를 예시한다.
도 18은 실시예 5에서 인용된 6개 실험 그룹에 대하여 아라키돈산 (ARA; 20:4 n-6)과 관련된 뇌 DHA 농도를 예시한다.

정의

본 개시내용 전반에 걸쳐 관련한 용어들은 관련한 기술분야, 즉 약화학, 의학, 생물학, 생화학 및 생리학의 기술분야에서 확립된 그들의 전형적 수단으로 일관되게 이해된다. 하지만, 추가 해명 및 설명은 아래 제시된 특정 용에 대하여 제공된다.

용어 "2-lysoPC-DHA" 및 "2-LPC-DHA" 는 본원에 교환가능하게 사용되고 R₂가 OH인 화학식 1에 따른 화합물을 지칭한다.

용어 "2-lysoPC-EPA" 및 "2-LPC-EPA" 는 본원에 교환가능하게 사용되고 R₂가 OH인 화학식 2에 따른 화합물을 지칭한다.

용어 "2-lysoPC-DPA" 및 "2-LPC-DPA" 는 본원에 교환가능하게 사용되고 R₂가 OH인 화학식 5에 따른 화합물을 지칭한다.

용어 "2-lysoPC-SDA" 및 "2-LPC-SDA" 는 본원에 교환가능하게 사용되고 R₂가 OH인 화학식 6에 따른 화합물을 지칭한다.

용어 "1-lysoPC-DHA" 및 "1-LPC-DHA" 는 본원에 교환가능하게 사용되고 R₁이 OH인 화학식 3에 따른 화합물을 지칭한다.

용어 "1-lysoPC-EPA" 및 "1-LPC-EPA" 는 본원에 교환가능하게 사용되고 R₁이 OH인 화학식 4에 따른 화합물을 지칭한다.

용어 "1-lysoPC-DPA" 및 "1-LPC-DPA" 는 본원에 교환가능하게 사용되고 R₁이 OH인 화학식 7에 따른 화합물을 지칭한다.

용어 "1-lysoPC-SDA" 및 "1-LPC-SDA" 는 본원에 교환가능하게 사용되고 R₁이 OH인 화학식 8에 따른 화합물을 지칭한다.

용어 "lysoPC-DHA" 및 "LPC-DHA" 는 본원에 교환가능하게 사용되고 양쪽 1-lysoPC-DHA 및 2-lysoPC-DHA를 포함한다.

용어 "lysoPC-EPA" 및 "LPC-EPA" 는 본원에 교환가능하게 사용되고 양쪽 1-lysoPC-EPA 및 2-lysoPC-EPA를 포함한다.

용어 "lysoPC-DPA" 및 "LPC-DPA" 는 본원에 교환가능하게 사용되고 양쪽 1-lysoPC-DPA 및 2-lysoPC-DPA를 포함한다.

용어 "lysoPC-SDA" 및 "LPC-SDA" 는 본원에 교환가능하게 사용되고 양쪽 1-lysoPC-SDA 및 2-lysoPC-SDA를 포함한다.

용어 "EPA"는 에이코사펜타엔산을 지칭한다.

용어 "DHA"는 도코사헥사엔산을 지칭한다.

용어 "DPA"는 n3-도코사펜타엔산을 지칭한다. 용어 "n3"은 화합물이 오메가-3 지방산임을 명시한다.

용어 "SDA"는 스테아리돈산을 지칭한다.

용어 "대뇌 EPA 수준"은 뇌에서 EPA의 수준을 지칭한다.

용어 "대뇌 DHA 수준"은 뇌에서 DHA의 수준을 지칭한다.

용어 "대뇌 DPA 수준"은 뇌에서 DPA의 수준을 지칭한다.

용어 "대뇌 SDA 수준"은 뇌에서 SDA의 수준을 지칭한다.

용어 "정맥내 투여"는 본원에 사용된 경우에 액체 서브스턴스가 정맥에 직접적으로 전달되는 투여의 모드를 지칭한다. 투여의 정맥내 루트는 (더 높은 압력에 주사기로) 주사 또는 (전형적으로 중력에 의해 공급된 압력만을 사용하는) 주입에 사용될 수 있다.

용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 청구항에서 지칭된 하나 이상의 활성 성분과 상이한 서브스턴스를 지칭하고 이들은 유성 의약품과 흔히 사용된다. 그러한 부형제는, 비제한적으로 트리올레인, 대두유, 홍화유, 참기름, 피마자유, 코코넛유, 트리글리세리드, 트리부티린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 비타민 E, 항산화제, α-토코페롤, 아스코르브산, 데페록사민 메실레이트, 티오글리콜산, 유화제, 레시틴, 폴리소르베이트 80, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 혈청 알부민, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), PEG 400, 폴리에틸렌 글리콜-변성 포스파티딜에탄올아민 (PEG-PE), 폴록사머, 글리세린, 소르비톨, 자일리톨, pH 조정 제제; 수산화나트륨, 항균 제제 EDTA, 벤조산나트륨, 벤질 알코올 및 단백질 예컨대 알부민을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 조성물의 다른 구성성분과 상용성이고 이의 수령체에 해롭지 않다는 의미에서 허용가능해야 한다.

본원에 사용되면, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 당업계에 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 반대 이온에서 유래된 약학적으로 허용가능한 염을 지칭하고, 예만의 방식으로, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 테트라알킬암모늄, 그리고 분자가 염기성 관능기를 함유하는 경우, 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 타르타르산염, 메실산염, 아세트산염, 말레산염, 옥살산염을 포함한다. 적절한 염에는 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of pharmaceutical salts properties, Selection, and Use; 2002에 기재된 것들이 포함된다.

용어 "예방법"은 질환 또는 병태를 치료보다 오히려, 예방하기 위해 취해진 조치를 의미한다.

용어 "전구약물"은 본원에 사용된 경우에, 투여 후, 약리학적으로 활성 약물로 대사되는 (즉, 체내에서 전환되는) 화합물이다.

본원에 사용된 경우에, "외상성 뇌 손상" 또는 "TBI"는 외상이 뇌에 손상을 일으키는 경우 후천적 뇌 손상 또는 두부 손상을 지칭한다. 손상은 국소적, 즉 뇌의 하나의 영역에 국한되거나, 뇌의 하나 초과 영역을 포함하는, 확산될 수 있다.

본원에 사용된 경우에, "폐쇄성 두부 손상"은 머리가 갑자기 세게 물체를 때렸지만, 물체가 두개골을 뚫지 못한 경우 뇌 손상을 지칭한다.

발명의 상세한 설명

본원에 구체적으로 정의되지 않는 한, 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 의학, 약리학, 약화학, 생물학, 생화학 및 생리학의 분야에서 숙련가에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

본원에 기재된 것들과 유사한 또는 동등한 모든 방법 및 물질은, 본원에 기재되는 적당한 방법 및 물질로, 본 발명의 실시 또는 테스팅에서 사용될 수 있다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 그들 전체가 참고로 편입된다. 상충의 경우에, 정의를 포함하는, 본 명세서가 우세할 것이다.

숫자적 한계 또는 범위가 본원에 명시되는 경우, 종점은 포함된다. 또한, 숫자적 한계 또는 범위 내에서 모든 값들 및 하위 범위들은 명시적으로 작성된 것처럼 구체적으로 포함된다.

이전에 논의된 대로, 어느 한쪽 낮은 대뇌 오메가-3 수준과 연관되는 또는 대뇌 오메가-3 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 신경학적 병태 (예컨대 TBI), PTSD 및 불안을 포함하는, 다수의 의학적 병태가 있다. DHA, EPA, DPA 및 SDA는 이와 관련하여 특히 관심의 오메가-3 지방산이다.

따라서, 뇌에서 오메가-3 지방산의 수준을 증가시키는, 그리고 특히 뇌에서 DHA, EPA, DPA 및/또는 SDA의 수준을 증가시키는 수단이 필요하다.

다른 조직과 달리, 오메가-3의 흡수는 뇌에서 지단백질 수용체를 통해서 발생하지 않고 현재 뇌에 대한 오메가-3의 분자성 담체에 관한 일부 논의가 있다. 동물에서 이전의 연구는 LPC의 형태로 DHA가 유리 지방산보다 훨씬 더 빠른 속도로 BBB를 통과하는 것을 보고하였다. 다른 한편으로, Chen 등 (Sci Rep. 2015; 5: 15791)의 최근 동력학 연구는, 이들이 LPC-DHA의 뇌 흡수가 유리 DHA의 것보다 높다는 것을 또한 보고하였어도, 혈장내 유리 DHA가 뇌에 공급하는 주요 풀이라고 제안하였다.

따라서, 이것이 뇌에서 오메가-3 지방산의 수준을 증가시키기 위한 전제조건인 것처럼 보이기 때문에, 혈청에서 오메가-3 지방산의 수준을 증가시키는 수단이 필요하다.

혈청에서 오메가-3의 형태가 뇌에 이들 지방산의 흡수에 영향을 미칠 수 있으므로, 뇌에 의해 효율적으로 흡수되는 혈청에 오메가-3의 형태를 전달할 수 있는 오메가-3을 위한 담체를 식별하는 것이 가장 중요할 수 있다. BBB를 가로질러 DHA의 LPC 형태를 선택적으로 수송하는 BBB의 내피 세포에서 특이적 수송체 (Mfsd2a)의 최근 식별에 기반하여, 혈청에서 LPC-오메가-3의 증가된 수준이 뇌에서 각자의 오메가-3 지방산의 함량의 효율적인 증가시키기 방식일 수 있다고 가정할 이유가 있다.

따라서, 혈청내 LPC-오메가-3의 수준을 증가시키는 수단의 필요성이 시급하다.

포스파티딜콜린 (PC)의 sn-1 위치에서, 또는 식이요법에서 LPC의 형태로 제공된 식이 DHA가 혈청에서 LPC-DHA의 수준의 효과적인 증가시키기 방식일 수 있는 것으로 이전에 제안되었다. 하지만, 신경학적 병태, 예컨대 TBI의 경우에, 혈청내 LPC-DHA의 수준에서 상승 때까지 식이 DHA의 섭취로부터 시간이 가장 중요할 수 있다.

따라서, 빠른 속도로 혈청에서 LPC-DHA의 수준을 증가시키는 수단이 당업계에 급하게 필요하다.

게다가, 더 큰 농도가 세포 막의 파괴를 촉진시키는 것으로 알려지므로 LPC는 대부분 동물 조직에서 미량으로만 발견된다. (US2016/0022711, PharmSciTech, Vol. 11, No. 4, December 2010).

따라서, 허용불가능한 정도의 세포 막 파괴 및 다른 잠재적 부작용 유발 없이, 혈청에서 LPC-오메가-3의 수준을 증가시키는, 특히 혈청에서 LPC-DHA, LPC-EPA, LPC-DPA 및/또는 LPC-SDA의 수준을 증가시키는 수단이 당업계에 필요하다.

고려되어야 하는 또 다른 쟁점은 뇌에 DHA의 연속 공급의 필요이다. 투여된 약물이 전형적으로 다양한 제거 공정에 의해 순환에서 제거되고, LPC-오메가-3의 그러한 제거 공정이 뇌에 흡수에서 직접 부정적 효과를 갖는 것으로 또한 추정될 경시적으로 혈청에서 LPC-오메가-3의 농도에 물론 영향을 미칠 수 있다는 것이 잘 알려진다.

따라서, 이것이 뇌에 오메가-3의 연속 공급을 확보하기 위한 전제조건인 것으로 추정됨에 따라 경시적으로 혈청에서 LPC-오메가-3의 높은 수준을 유지하는 수단이 당업계에 시급히 필요하다.

상기-언급된 필요성에 대한 해결책 조사에서, 유의한 양의 자원이 LPC-오메가-3; 및 특히 LPC-DHA 및 LPC-EPA의 경구 흡수에 관한 연구를 포함하여, 오메가-3 지방산의 다양한 형태의 경구 흡수에 집중 투자되었다 (PCT/IB2018/0001588).

그 프로젝트 (LPC-DHA 및 LPC-EPA의 경구 흡수)의 결과가 뇌에 오메가-3 지방산의 흡수에 관련하여 인상적이었음에도, 뇌에 흡수가 더욱 추가로 개선될 수 있는 방법에 관한 연속 논의가 있었다. 오메가-3 지방산의 대안적 형태, 지방산이 제형화되었던 방법 그리고 또한 상이한 캡슐화 기법은 철저하게 논의되었다. 오메가-3 지방산의 대안적 투여 방식을 조사하는 것이 흥미로울 것인지가 또한 논의되었다.

오메가-3 지방산의 비경구 투여, 및 특히 혈관내 투여 예컨대 정맥내 투여는 빠른 속도로 혈청에서 오메가-3 지방산의 증가된 수준을 제공할 수 있고, 이는 빠른 속도로 뇌에 오메가-3 지방산의 증가된 수준을 초래할 수 있다. 게다가, 이것은 추정적으로 또한 경구 루트에 의해 경험된 소화계의 효소의 부정적 효과를 우회하는 효과적 방식일 수 있다. 하지만, 혈청내 LPC-오메가-3의 수준에서 빠른 증가가 허용불가능한 정도의 세포 막 파괴를 일으킬 수 있고 또한 다른 잠재적 부작용이 있을 수 있다는 것이 진정한 위험일 수 있음이 또한 인정되었다. 게다가, LPC가 대부분 동물 조직에서 미량으로만 존재하고, 혈청에서 다량이 부작용 (즉 세포 막의 파괴)과 연관되는 것으로 알려지므로, 경시적으로 뇌에 오메가-3의 흡수에서 부정적 효과를 갖는 것으로 추정될 순환에서 그러한 화합물을 제거하기 위한 효과적 기전이 있다는 위험이 또한 높다. 추가로, 경구 루트에서 비경구 루트로 가는 경우 환자 순응도의 문제가 항상 존재하므로; 비경구 루트의 효과는 상업적 관심이 있다면 경구 루트보다 유의하게 우수해야 한다.

상기-언급된 위험에도 불구하고, 오메가-3 지방산, 특히 LPC-EPA 및 LPC-DHA의 혈관내 투여, 특히 정맥내 투여가 허용불가능한 부작용 야기 없이 뇌에서 오메가-3 지방산의 수준을 증가시키는 유망한 전략을 나타낼지를 추가로 조사하도록 정해졌다.

LPC가 BBB를 가로질러 분자를 수송하기에 효율적인 담체임이 이미 알려졌으므로, 본 연구에서 LPC-오메가-3을 사용하도록 정해졌다. 뇌에 수송된 오메가-3 지방산의 양을 측정할 수 있기 위해, LPC-오메가-3을 사용하도록 정해졌고, 여기에서 오메가-3 지방산은 방사성 마커로 표지되었다. 추가로, 측정되고 있는 지방산의 유일한 비-산화된 형태라는 것을 확보하기 위해, 지방산 모이어티의 아실-탄소, 즉 탄소 번호 1에 방사성 마커를 두도록 정해졌다 (실시예 1은 방사성 마커가 자리잡은 위치를 나타내는 예시를 제공한다).

BBB에서 Mfsd2a 수송체는 유리 오메가-3이 아닌 LPC-오메가-3을 특이적으로 수송하는 것으로 알려진다. BBB를 가로질러 수송이 LPC 분자에 결합된 지방산과 관련하여 특이적이지 않지만, LPC에 결합된 지방산이 BBB를 가로질러 수송되기 위해 특정 길이일 필요가 있다는 것을 나타내는 증거가 있다는 것이 이전에 제안되었다. 14개 이상 탄소 원자의 길이는 Mfsd2a 수송체에 의해 BBB를 가로질러 수송에 필수적인 것으로 당업계에 지적되었다. DHA, EPA, SDA 및 DPA는 인간에서 긍정적 건강 효과와 관련하여 매우 중요한 것으로 고려되고, 이들의 모두는 14개 초과 탄소 원자를 갖는다. 그래서, 우리가 현재 갖는 정보에 기반하여, 이들 지방산의 각각 및 모두는 LPC에 결합된 경우 BBB를 가로질러 효율적으로 수송되어야 한다. LPC-DHA 및 LPC-EPA는 그러므로 본 연구에서 모델 분자로서 선택되었지만, 뇌에 흡수에 관하여 본원에 제공된 모든 데이터는 상기에 참조된 다른 2개 오메가-3 지방산, 즉 SDA 및 DPA의 예상된 흡수 프로파일을 나타내는 것으로 또한 믿어진다.

LPC-DHA 및 LPC-EPA가 본 연구에서 정맥내 투여에 의해 투여되었으므로, 활성 성분을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하도록 정해졌다. Sigma Aldrich에 의해 제공된 인트라리피드 (IV)는 유성 서브스턴스와 상용성이고 그러므로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제로서 선택되었다. 본 연구에서 사용된 약학적 조성물에 대한 추가 상세로 실시예 1을 참조한다.

16마리 숫컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 랫트는 어느 한쪽 LPC-DHA 또는 LPC-EPA의 단일 정맥내 투여를 받았다. 용량은 30 초 동안 느린 볼루스로서 꼬리 정맥에 직접적으로 투여되었다. 한마리 랫트는 각각의 하기 시간: 용량후 0.5, 3, 8, 24, 72, 96, 168 및 336 시간에 이산화탄소 기체의 과용량에 의해 안락사되었다. 각 시체는 수집후 즉시 헥산 / 고체 이산화탄소 혼합물에서 급속 냉동되었고 그 다음, 추가 분석때까지, 대략 -20℃에 보관되었다.

냉동된 시체는, 용량후 0.5, 3, 8, 24, 72, 96, 168 및 336 시간에 뇌에 DHA 및 EPA의 흡수를 연구하기 위해, 실시예 2에서 상세된 대로, 정량적 전신 자가방사선검사를 받았다.

LPC-DHA의 최종 결과는 실시예 2, 표 1.1에서 제시되고 데이터는 도 1-4에서 또한 예시된다. LPC-EPA의 최종 결과는 실시예 2, 표 2.1에서 제시되고 데이터는 도 5-8에서 또한 예시된다.

수득된 첫 번째 결과는 혈액에서 LPC-DHA의 수준에 관련된 데이터이었다 (도 2). 예상된 대로, LPC-DHA의 정맥내 투여는 혈액에서 LPC-DHA의 수준의 즉각 및 높은 증가를 초래하였다. 하지만, LPC-DHA의 수준은 경시적으로 매우 급히 또한 저하하여, 혈액으로부터 그 화합물을 제거하기 위한 효과적 기전이 있다는 것을 명확하게 나타내었다. 혈액에서 LPC-DHA의 수준이 뇌내 흡수와 관련하여 아마 매우 중요하므로, 뇌에 DHA의 연속하고 높은 흡수를 확보하기 위해 해결될 필요가 있는 제거의 쟁점일 수 있다는 것이 인정되었다.

수득된 그 다음 결과는 신장에서 LPC-DHA의 흡수에 관련된 데이터이었다 (도 3). 예상된 대로, 경시적으로 신장에서 LPC-DHA의 양은 혈액에 대하여 보여진 추세를 따랐다. 용량화의 시간에 신장에서 LPC-DHA의 수준에서 즉각적이고 높은 증가가 있었지만, LPC-DHA의 수준은 시간에 따라 매우 급히 저하하였다. 유사한 결과는 비장에 LPC-DHA 흡수에 대하여 또한 보여졌다 (도 4).

상기 결과에 기반하여, 뇌에서 LPC-DHA의 양이 용량화 직후 높을 수 있지만 또한 뇌에서 LPC-DHA의 양이 시간에 따라 급히 저하하고; 혈액, 비장 및 신장에 대하여 보여진 것과 유사하다는 것이 예상되었다. 하지만, 예상된 것과 대조로; 뇌의 흡수 연구로부터 결과 (도 1)는 뇌에서 LPC-DHA의 양이 혈액, 신장 및 비장에 대하여 보여진 추세를 따르지 않았다는 것을 놀랍게도 논증하였다. 대조로, LPC-DHA의 정맥내 투여는 뇌에서 LPC-DHA의 수준에서 즉각 및 높은 증가를 초래하였고, LPC-DHA의 수준은 혈액에서 LPC-DHA의 수준이 유의하게 저하되었던 지점을 훨씬 넘어서 경시적으로 계속 증가하였다. 이들 매우 놀라운 결과는 LPC-DHA의 정맥내 투여가 빠른 속도로 뇌에서 DHA 수준의 매우 효과적인 증가 방식일 수 있고 또한, 단 1회 주사 후조차, 연장된 시간의 기간 동안 뇌에서 DHA의 높은 수준을 유지하기 위한 방식일 수 있음을 명확히 확인하였다.

LPC-DHA에 관련된 결과 (도 1-4)는 LPC-EPA에 대하여 수득된 결과 (도 5-8)와 유사하여, LPC-오메가-3의 정맥내 투여가 빠른 속도로 뇌에서 오메가-3 수준의 매우 효과적인 증가 방식일 수 있고 또한 단 1회 주사후 조차; 연장된 시간의 기간 동안 뇌에서 오메가-3 수준을 유지시킬 수 있음을 명확하게 나타낸다. 심지어 유사한 데이터가 아마 다른 오메가-3 지방산에 대하여 수득되어도, DHA, EPA, DPA, SDA 및 어쩌면 또한 ALA는 본원에서 특히 관심인 것으로 고려된다.

LPC-EPA에 관하여 본원에 제시된 데이터는 방사성표지된 LPC-EPA의 정맥내 투여 후 뇌에서 존재하는 방사능의 측정된 양에 기반된다. 그래서, 본원에 제시된 데이터가 그 자체로 EPA 분자의 운명을 반드시 반영하지 않는다는 것이 이해된다. 예를 들면 EPA가 뇌 내에서 DHA로 변환되면, 본원에 제시된 데이터는 아마 방사성표지된 EPA + 방사성표지된 DHA의 양을 나타낸다. 유사한 것이 LPC-DHA에 관하여 제시된 데이터에 또한 적용할 수 있다.

본원에 제시된 실시예의 관점에서, 당업계에서 상기 열거된 필요들의 모두가 청구된 발명의 약학적 조성물, 그리고 특히 약제가 혈관내 투여 및 특히 정맥내 투여에 의해 투여되는 약제로서 사용을 위한 청구된 발명의 약학적 조성물에 의해 해결되었다고 주장된다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 양태는 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여 적당한 약학적 조성물에 관한 것이고; 약학적 조성물은 하나 이상의 활성 성분 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고; 하나 이상의 활성 성분은 화학식 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다:

식중

R₁이 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고;

R₂가 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; 그리고

n이 0, 1 또는 2임.

본 발명에 따른 일 구현예에서, R₁이 OH이고 R₂가 OH이다.

본 발명에 따른 대안적 양태는 R₁이 OH 또는 보호기이고 R₂가 OH 또는 보호기인 본 발명의 첫 번째 양태에 관한 것이다. 보호기의 하나의 예는 n이 0, 1 또는 2인 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이다.

상기 보호기는 바람직하게는 Mfsd2a 수송체에 결합하기를 방해하지 않는 기이고 동시에 이것은 오메가-3 (즉 DHA, EPA, SDA 및 DPA) 아실기의 이동을 차단시킨다. 오메가-3 지방산 모이어티 (예를 들면 DHA 모이어티, EPA 모이어티, SDA 모이어티 및 DPA 모이어티)가 글리세롤 백본의 sn-1 위치에 위치되면, 보호기는 전형적으로 sn-1 위치부터 sn-2 위치까지 오메가-3 지방산 모이어티의 이동을 차단시킬 것이다. 오메가-3 지방산 모이어티 (예를 들면 DHA 모이어티)가 글리세롤 백본의 sn-2 위치에 위치되면, 보호기는 전형적으로 sn-2 위치부터 sn-1 위치까지 오메가-3 지방산 모이어티의 이동을 차단시킬 것이다.

화학식 1 및 3은 부착된 DHA 모이어티가 있는 화합물을 지칭한다. 화학식 2 및 4는 부착된 EPA 모이어티가 있는 화합물을 지칭한다. 화학식 5 및 7은 부착된 n-3 DPA 모이어티가 있는 화합물을 지칭한다. 화학식 6 및 8은 부착된 SDA 모이어티가 있는 화합물을 지칭한다. 실제로, 오메가-3 지방산이 14개 이상 C-원자를 갖는 한 DHA, EPA, DPA 및 SDA 모이어티는 원칙적으로 임의의 오메가-3 지방산에 의해 대체될 수 있다. 하지만, DHA, EPA, DPA 및 SDA는 인간 뇌 건강과 관련하여 가장 관련성이 있는 것으로 생각된다.

본 발명에 따른 대안적 양태는, DHA, EPA, DPA 및 SDA 모이어티가 임의의 오메가-3 모이어티; 적어도 i) 그 쇄에서 14개 이상 C-원자를 갖는 임의의 오메가-3 모이어티 또는 ii) 14개 이상 C-원자의 쇄 길이에 상응하는 길이를 갖는 임의의 오메가-3 모이어티에 의해 대체되는, 본 발명의 첫 번째 양태에 관한 것이다.

본 발명에 따른 대안적 양태는, DHA, EPA, DPA 및 SDA 모이어티가 DHA, EPA, DPA, ALA 및 SDA 모이어티에 의해 대체되는, 본 발명의 첫 번째 양태에 관한 것이다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, 혈관내 투여는 정맥내 투여이다. 정맥내 투여는 예를 들면 더 높은 압력에 주사기로 주사에 의해, 또는 예를 들면 중력에 의해 공급된 압력만을 사용하는 주입에 의해 수행될 수 있다.

경구부터 정맥내 투여까지 진행이 종종 환자 순응도의 의문을 제기한다는 것이 이전에 인정되었고; 혈관내 투여, 특히 정맥내 투여의 경우에, 가능한 한 소수 주사를 갖는 것이 물론 유리하다. 본원에 제시된 놀라운 결과는 단일 주사에 기반된다.

그래서, 본 발명에 따른 일 구현예에서, 정맥내 투여는 하나 이상의 주사, 바람직하게는 5회 미만 주사, 더욱 바람직하게는 3회 미만 주사 및 가장 바람직하게는 2회 미만 주사 예컨대 1회 주사에 의해 수행된다. 후자의 기술적 효과는 본원의 실시예 2에서 이미 확인되었다.

R₁이 OH이고 R₂가 OH인, 본 발명의 첫 번째 양태에서 지칭된 하나 이상의 활성 성분은 LPC의 트리아실글리세롤 모이어티에 부착된 어느 한쪽 DHA, EPA, DPA 또는 SDA 분자를 갖는 모든 LPC 분자이다. 기술적 효과는 LPC-DHA 및 LPC-EPA에 대하여 논증되었다. WO2018162617 및 WO2008068413에서 제시된 데이터에 기반하여 R₁이 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고 R₂가 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; n이 0, 1 또는 2, 그리고 특히 n=0인, 본 발명의 첫 번째 양태에서 지칭된 하나 이상의 활성 성분에 대하여 유사한 효과가 수득될 것으로 또한 믿어진다.

본원에 제시된 결과가 인상적이도, 효과는 예를 들면 약학적으로 허용가능한 담체를 포함시킴으로써 더욱 추가로 개선될 수 있다. 리포솜은 예를 들면 유성 서브스턴스에 대하여 소수성 내부 그리고 친수성 환경을 직면하는 친수성 외부를 제공함으로써 본 발명의 유성 구성요소에 대하여 적당한 담체일 수 있다. 추가로, LPC가 LPC의 효과적 농도를 감소시키기 위해 혈액에서 단백질, 예컨대 알부민에 전형적으로 연관되는 것이 또한 알려진다. 그래서, 본 발명에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 또한, 혈관내로 또는 정맥내로 투여된 경우 하나 이상의 활성 성분의 효과적 농도를 감소시키기에 적당한, 단백질, 예컨대 알부민을 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 용매, 예컨대 에탄올 및/또는 물을 포함할 수 있거나 아닐 수 있다. 조성물이 하나 이상의 용매를 포함하면, 조성물에서 하나 이상의 활성 성분의 양은 조성물의 건조-중량 기준으로 %로서 지칭될 수 있다. 하지만, 조성물이 하나 이상의 용매를 포함하지 않으면, 조성물에서 하나 이상의 활성 성분의 양은 조성물의 중량 기준으로 %로서 지칭될 수 있다.

본 발명에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 활성 성분들 중 둘 이상의 조합을 포함할 수 있다. 활성 성분들 중 하나는 글리세롤 백본에 부착된 DHA 모이어티를 가질 수 있고 또 다른 활성 성분은 글리세롤 백본에 부착된 EPA 모이어티를 가질 수 있다.

그래서, 본 발명에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 활성 성분들 중 둘 이상의 조합을 포함한다. 활성 성분들 중 하나는 글리세롤 백본에 부착된 DHA 모이어티를 갖고 다른 활성 성분은 글리세롤 백본에 부착된 EPA 모이어티를 가짐. 바람직한 구현예에서, 글리세롤 백본에 부착된 DHA 모이어티를 갖는 활성 성분 및 글리세롤 백본에 부착된 EPA 모이어티를 갖는 활성 성분의 특이적 몰비가 있다. 글리세롤 백본에 부착된 DHA 모이어티를 갖는 활성 성분 : 글리세롤 백본에 부착된 EPA 모이어티를 갖는 활성 성분의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 10:1 범위, 예컨대 1:1 내지 7:1 범위, 또는 1:1 내지 5:1 범위, 또는 1:1 내지 3:1 범위임. 본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 글리세롤 백본에 부착된 EPA 모이어티를 갖는 활성 성분 : 글리세롤 백본에 부착된 DHA 모이어티를 갖는 활성 성분의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 10:1 범위, 예컨대 1:1 내지 7:1 범위, 또는 1:1 내지 5:1 범위, 또는 1:1 내지 3:1 범위이다.

몰비가 계산되는 방법을 예시하는 하기 실시예가 참조된다. 조성물이 10 몰 LPC-DHA 및 2 몰 LPC-EPA를 포함하면, 글리세롤 백본에 부착된 DHA 모이어티를 갖는 활성 성분 및 글리세롤 백본에 부착된 EPA 모이어티를 갖는 활성 성분의 몰비는 10:2, 즉 5:1이다. 달리 특정되지 않으면, LPC-EPA의 몰수는 1-LPC-EPA 몰수 + 2-LPC-EPA 몰수이고 LPC-DHA의 몰수는 1-LPC-DHA 몰수 + 2-LPC-DHA 몰수이다.

글리세롤 백본에서 오메가-3 지방산 모이어티의 위치가 뇌에 그 지방산의 흡수에 영향을 미칠 수 있다는 것이 이전에 논의되었다. 그래서, 본 발명에 따른 일 구현예에서, 열거된 오메가-3 지방산 모이어티는 글리세롤 백본의 sn1 위치에 결합된다. 본 발명에 따른 또 다른 구현예에서, 열거된 오메가-3 지방산 모이어티는 글리세롤 백본의 sn2 위치에 결합된다. 본 발명에 따른 대안적 구현예에서, 글리세롤 백본의 sn1 위치에 결합된 오메가-3 지방산 모이어티를 갖는 활성 성분 및 글리세롤 백본의 sn1 위치에 결합된 오메가-3 지방산 모이어티를 갖는 활성 성분의 특이적 몰비가 있다. 글리세롤 백본의 sn2 위치에 결합된 오메가-3 지방산 모이어티를 갖는 활성 성분 : 글리세롤 백본의 sn1 위치에 결합된 오메가-3 지방산 모이어티를 갖는 활성 성분의 몰비는 바람직하게는 1:8 내지 18:1 범위, 예컨대 1:8 내지 15:1 범위 또는 1:8 내지 10:1 범위이다.

몰비가 계산되는 방법을 예시하는 하기 실시예가 참조된다. 조성물이 5 몰 2-LPC-DHA, 5 몰 2-LPC-EPA 및 2 몰 1-LPC-DHA를 포함하면, 글리세롤 백본의 sn1 위치에 결합된 오메가-3 지방산 모이어티를 갖는 활성 성분 : 글리세롤 백본의 sn2 위치에 결합된 오메가-3 지방산 모이어티를 갖는 활성 성분의 몰비는 10:2, 즉 5:1이다.

우울증은 대뇌 EPA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 수 있는 적응증의 예이다.

미국 정신의학회에 따르면, 우울증 (주요 우울 장애)은 당신이 느끼는 방법, 생각하는 방식, 행동하는 방법에 부정적으로 영향을 미치는 일반적이고 심각한 의학적 질병이다. 우울증은 슬픔의 감정 및/또는 한때 즐겼던 활동에서 관심의 상실을 유발시킨다. 이는 다양한 정서적 및 신체적 문제를 일으킬 수 있고 직장 및 가정에서 기능하는 사람의 능력을 감소시킬 수 있다.

우울증 증상은 경증부터 중증까지 다양하며 다음을 포함한다:

- 슬프거나 우울한 기분을 가짐;

- 한때 즐겼던 활동에서 관심 또는 즐거움의 상실;

- 식욕의 변화 - 다이어트와 관련없는 체중 감소 또는 증가;

- 수면 장애 또는 지나친 수면;

- 에너지의 상실 또는 증가된 피로;

- 목적없는 신체 활동 (예를 들면, 손 비틀기 또는 서성거림)의 증가 또는 둔화된 움직임 및 말하기 (타인에 의해 관찰가능한 행동);

- 무가치함 또는 죄책감;

- 생각하기, 집중하기 또는 결정하기 어려움;

- 죽음 또는 자살의 생각;

우울증 진단을 위해서는 증상이 적어도 2 주 지속해야 한다.

미국 정신의학회에 따르면, 정신분열증은 만성 뇌 장애이다. 정신분열증이 활성인 경우, 증상은 망상, 환각, 사고와 집중력의 문제, 및 동기 부족을 포함할 수 있다. 하지만, 치료로, 정신분열증의 대부분 증상은 크게 개선할 것이다.

질환이 활성인 경우, 환자가 현실 경험과 비현실 경험을 구별할 수 없는 에피소드를 특징으로 할 수 있다. 임의의 질병과 마찬가지로, 증상의 중증도, 지속기간 및 빈도는 다양할 수 있지만; 정신분열증이 있는 사람에서, 중증 정신병적 증상의 발생률은 환자의 일생 동안 종종 감소한다. 증상은 몇몇 카테고리에 해당한다:

- 긍정적 정신병적 증상: 환각, 예컨대 목소리 듣기, 편집증적 망상 그리고 과장되거나 왜곡된 지각, 신념 및 행동.

- 부정적 증상: 계획을 시작하거나, 말하거나, 감정을 표현하거나, 즐거움을 찾는 능력의 상실 또는 감소.

- 와해 증상: 착란되고 무질서한 사고 및 말하기, 논리적 사고 및 때때로 기이한 행동 또는 비정상적인 움직임의 문제.

- 손상된 인지: 주의력, 집중력, 기억 및 저하하는 교육 성과의 문제.

파킨슨병 (PD)은 운동신경계에 주로 영향을 미치는 중추 신경계의 장기 퇴행성 장애이다. 질환이 악화함에 따라, 비-운동신경 증상은 더욱 흔해진다. 증상은 보통 느리게 출현한다. 질환의 초기에, 가장 분명한 증상은 떨림, 경직, 느린 움직임, 걷기 어려움이다. 사고 및 행동 문제는 또한 발생할 수 있다. 치매는 질환의 진행된 병기에서 흔해진다. 우울증 및 불안은 PD가 있는 사람들 중 1/3 초과에서 또한 흔히, 발생하고 있다. 다른 증상은 감각, 수면, 정서적 문제를 포함한다. 주요 운동신경 증상은 집합적으로 "파킨슨증", 또는 "파킨슨 증후군"으로 불린다.

외상성 뇌 손상 (TBI)은 뇌에 외상에 의해 야기된 두부 손상이다. 피해는 뇌의 하나의 영역에 국한될 수 있거나 (초점) 뇌의 하나 초과 영역을 관여시킬 수 있다 (확산). TBI는 경증, 중등정도 또는 중증일 수 있다. 일부 증상이 즉시 나타나는 반면, 다른 증상은 TBI 이벤트(들) 며칠, 몇주, 몇개월 또는 심지어 몇년 후까지 나타나지 않는다. 경증 TBI의 증상은 두통, 착란, 현기증, 시야 흐림, 기분 변화, 인지 기능, 예컨대 기억, 학습, 및 주의력의 손상을 포함한다. 중등정도 내지 중증 TBI의 증상은, 경증 TBI에 대하여 관찰된 것들 이외에, 메스꺼움, 경련 또는 발작, 어눌한 말투, 사지 무감각, 협응 상실을 포함한다.

TBI의 전통적 개념은 또한 1차 및 2차 손상 병기들을 포함한다. 1차 손상은 어느 한쪽 선형 가속-감속 또는 회전 방식, 또는 양쪽의 조합에서 운동 에너지 및 힘 벡터의 전함으로 인한, 충격의 순간에 의해 표시된다. 뇌척수액 공간 내에서 뇌의 움직임 이외에, 두개골의 기저에 있는 불규칙한 표면과의 뇌 접촉, 대뇌 조직 내에서 미세-진공 현상의 확립, 그리고 뉴런 및 특히 그들의 돌출부에 대한 찢어짐 및 기계적 손상은 양쪽 국소 및 원격 피해를 초래할 수 있다. 임상적 수준에, 치료는 저혈압, 저산소증 및 부종을 예방 또는 치료함으로써 2차 손상을 최소화하도록 시도한다.

TBI의 3차 병기는 글루코스 활용, 세포성 대사, 뿐만 아니라 막 유동성, 시냅스 기능, 및 구조적 완전성에서 지속하는 이상으로서 현재 인식되는 것을 포함한다 (Hovda, Crit Care Med. 35:663-4 (2007 ); Aoyama 등, Brain Res. 1230:310-9 (2008 ), 2008년 7월 9일 전자적으로 발행됨). 일반적으로, 축색 막이 손상되고, 이온 누출이 발생하며, 축색 수송이 점진적 방식으로 중단된다. 이 개념은, 다발성 뇌진탕으로부터 부상의 부위를 여러 번 나타내는 것으로 여겨지는, 타우 항체 염색에 현저한, 손상된 뉴런의 다초점 영역을 보여주는 전문 접촉 스포츠 선수의 최근의 부검 결과 그리고 그들의 과정에 의해 강화된다 (Omalu 등, Neurosurgery 57:128-34 (2005 ); Omalu 등, Neurosurgery 59:1086-92 (2006 )).

뇌에서 DHA의 수준을 증가시키는데 적당한 수단에 기반된 TBI의 예방적 치료를 위한 유망한 결과는 선행 기술에서 보고되었다 (EP2488190).

뇌에서 EPA의 적어도 일부가 DPA로 전환될 수 있으므로 예를 들면 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태가 대뇌 EPA 수준을 증가시킴으로써 치료될 수 있다는 것이 이해된다.

본 발명의 아홉 번째 양태는, 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는, 증가된 대뇌 DHA 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법에서 사용을 위한, R₁ 및 R₂가 OH인, 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

외상후 스트레스 장애 (PTSD)는 사람이 외상성 이벤트, 예컨대 성폭행, 전쟁, 교통 충돌, 또는 사람의 생명에 관한 기타 위협에 노출된 후 발달할 수 있는 정신 장애이다. 증상은 사건에 관련된 심란한 생각, 감정, 또는 꿈, 외상-관련된 신호에 대한 정신적 또는 육체적 고통, 외상-관련된 신호를 피하려는 시도, 사람이 생각하고 느끼는 방식의 변화, 그리고 공격-또는-도피 반응을 포함할 수 있다. 이들 증상은 이벤트 후 한 달 초과 동안 지속한다. 어린 아이들은 고통을 덜 나타낼 것 같지만, 대신 놀이를 통해 자신의 기억을 표현할 수 있다. PTSD가 있는 사람은 자살 및 의도적 자해에 대하여 더 높은 위험에 처해 있을 수 있다.

양태 2-9 중 어느 하나에 따른 일 구현예에서, 약학적 조성물은 외상성 뇌 손상의 위험에 처한 대상체에 투여된다. 약학적 조성물은 바람직하게는 외상성 뇌 손상의 위험과 연관된 활동에서 참여하기에 앞서 충분한 시간 기간 동안 예방적으로 유효량으로 투여되어 외상성 뇌 손상의 병리학적 효과의 위험을 감소시킨다. 외상성 두부 손상은 일 수 있다.

일부 구현예에서, 염증 또는 염증성 질환은 기관 이식 거부; 비제한적으로, 하기 기관: 심장, 폐, 간 및 신장의 이식화를 포함하는 기관 이식화에서 비롯하는 재산소화 손상 (Grupp 등, J. Mol. Cell. Cardiol. 31: 297-303 (1999) 참고); 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 및 증가된 골 흡수와 연관된 골 질환을 포함하는, 관절의 만성 염증성 질환; 염증성 장 질환 (IBD) 예컨대 회장염, 궤양성 대장염 (UC), 바렛 증후군, 및 크론병 (CD); 염증성 폐 질환 예컨대 천식, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 각막 이영양증, 트라코마, 사상충증, 포도막염, 교감성 안염 및 안내염을 포함하는 눈의 염증성 질환; 치은염 및 치주염을 포함하는, 잇몸의 만성 염증성 질환; 요독 합병증, 사구체신염 및 신증을 포함하는 신장의 염증성 질환; 경화성피부염, 건선 및 습진을 포함하는 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 탈수초성 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련된 신경변성 및 알츠하이머병, 감염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴병, 간질, 근위축성 측삭 경화증 및 바이러스성 또는 자가면역성 뇌염, 자간전증을 포함하는, 중추 신경계의 염증성 질환; 만성 간 부전, 뇌 및 척수 외상, 및 암으로부터 선택된다. 염증성 질환은 또한, 그람-양성 또는 그람 음성 쇼크, 출혈성 또는 아나필락시스성 쇼크, 또는 전염증성 사이토카인에 대한 반응으로 암 화학요법에 의해 유발된 쇼크, 예를 들면, 전염증성 사이토카인과 연관된 쇼크에 의해 예시된, 신체의 전신성 염증일 수 있다. 그러한 쇼크는, 예를 들면, 암에 대한 치료로서 투여되는 화학치료적 제제에 의해 유발될 수 있다. 다른 장애는 우울증, 비만, 알러지성 질환, 급성 심혈관 이벤트, 근육 소모성 질환, 및 암 악액질을 포함한다. 또한, 수술 및 외상에서 비롯하는 염증은 인지질 조성물로 치료될 수 있다.

본 발명의 열세 번째 양태는, 약학적 조성물은 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는; 적혈구 및 세포 막과 연관된 질환 또는 병태, 및 특히 세포 막의 적혈구에서 이상과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는데 사용을 위한 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 대안적 양태는, 약학적 조성물은 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는, 대상체에 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 대안적 양태는 대상체의 예방적 또는 치료적 치료 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:

- 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 대상체에 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계.

본 발명의 추가 대안적 양태는 대뇌 EPA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태로 고통받는 대상체의 예방적 또는 치료적 치료 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:

일 구현예에서, 대뇌 EPA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태는 우울증이다.

본 발명의 추가 대안적 양태는 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태로 고통받는 대상체의 예방적 또는 치료적 치료 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:

일 구현예에서, 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태는 신경학적 병태이다. 신경학적 병태는 바람직하게는 우울증, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨 질환 또는 외상성 뇌 손상, 및 특히 외상성 뇌 손상으로 이루어지는 군으로부터 선택됨.

또 다른 구현예에서, 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태는 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 또는 불안이다.

또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 i) 프로게스토겐 또는 이의 전구약물; 및/또는 ii) 에스트로겐 또는 이의 전구약물과 조합으로 투여된다.

본 발명의 추가 대안적 양태는 TBI의 병리학적 영향의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은

- TBI의 위험에 처한 대상체에 본 발명의 첫 번째 양태에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며;

여기서

- 약학적 조성물은 혈관내, 및 특히 정맥내 투여에 의해 투여되고;

- 약학적 조성물은 TBI의 위험과 연관된 활동에서 참여하기에 앞서 충분한 시간 기간 동안 예방적으로 유효량으로 투여되어 TBI의 병리학적 효과의 위험을 감소시킨다.

본 발명을 일반적으로 기재하여, 추가 이해는 특정 구체적 실시예를 참조로 수득될 수 있고, 이는 예시만의 목적을 위하여 본원에 제공되고, 달리 특정되지 않는 한 제한되기 위한 것이 아니다.

실시예

실시예 1: 정맥내 제형의 제조

물질

나중에 정맥내로 투여된 제형은 하기 표적 사양에 따라 제조되었다:

[¹⁴C]-LPC-DHA는 인트라리피드 제형과 혼합되어 190 mg/kg의 최종 농도로 인지질 그리고 약 1.5 mg/kg (155 μCi/kg)의 농도로 [¹⁴C]-LPC-DHA를 함유하는 용량 제형을 다음과 같이 얻었다:

0.394 mL의 에탄올성 [¹⁴C]-LPC-DHA (2361 μCi/mL)를 20 mL 유리 바이알에 분배하고 주위 온도에서 질소의 유동 하에서 대략 0.30 mL의 최종 부피로 감소시켰다. 5.70 mL의 20% 인트라리피드를 농축된 에탄올성 [¹⁴C]-LPC-DHA 용액에 첨가하고 부드럽게 와동 혼합하여 균질성을 확보하였다.

[¹⁴C]-LPC-EPA는 인트라리피드 제형과 혼합되어 190 mg/kg의 최종 농도로 인지질 그리고 약 1.5 mg/kg (155 μCi/kg)의 농도로 [¹⁴C]-LPC-EPA를 함유하는 용량 제형을 다음과 같이 얻었다:

0.394 mL의 에탄올성 [¹⁴C]-LPC-EPA (2361 μCi/mL)를 20 mL 유리 바이알에 분배하고 주위 온도에서 질소의 유동 하에서 대략 0.30 mL의 최종 부피로 감소시켯다. 5.70 mL의 20% 인트라리피드를 농축된 에탄올성 [¹⁴C]-LPC-EPA 용액에 첨가하고 부드럽게 와동 혼합하여 균질성을 확보하였다.

실시예 2: 조직내 LPC의 흡수 - 정맥내 투여

용량 투여의 시간에 213 - 289 g의 중량 범위 및 대략 7 -8 주령으로, 16마리 숫컷 스프라그 돌리 랫트는 폴리프로필렌 케이지에 수용되었고 용량화 동안 짧은 기간을 제외하고 그안에 잔류되었다. 동물이 자리잡은 방은 자동온도조절장치로 모니터링되었고 계속해서 데이터 기록되었고 (일반적으로 온도 범위는 21 ± 2℃이었고; 습도 범위는 55 ± 10%이었다) 날마다 12 시간 형광성 조명 및 12 시간 어둠에 노출되었다. 동물은 사용에 앞서 최소 3 일 동안 표준 동물 사육장 조건 하에서 평형화되었다. 동물의 건강 상태는 이 기간 내내 모니터링되었고 실험 사용에 대하여 각 동물의 적합성은 사용 전에 확인되었다.

펠렛 식이요법 (RM1 (E) SQC, Special Diets Services, Witham, Essex, UK) 및 (국내 상수도에서) 물은 유지, 순응 및 투여후 기간 동안 자유롭게 이용가능하였다.

16마리 랫트는 실시예 1에서 특정된 투약량 사양에 따라 어느 한쪽 제형 A 또는 제형 B (제형당 8개)의 단일 정맥내 투여를 받았다. 각 랫트는 용량 투여에 앞서 칭량되었고 투여된 개별 용량은 체중 및 특정된 용량 부피에 기반하여 계산되었다.

정맥내 투여를 위한 용량 기구들은 피하 주사기 및 바늘로 이루어졌다. 용량은 30 초 동안 느린 볼루스로서 꼬리 정맥에 직접적으로 투여되었다.

16마리 숫컷 랫트에 제형 A 또는 B의 단일 정맥내 투여 후, 한마리 랫트는 각각의 하기 시간: 용량후 0.5, 3, 8, 24, 72, 96, 168 및 336 시간에 이산화탄소 기체의 과용량에 의해 안락사되었다.

각 시체는 수집후 즉시 헥산 / 고체 이산화탄소 혼합물에서 급속 냉동되었고 그 다음 QWBA (정량적 전신 자가방사선검사)에 의한 분석때까지, 대략 -20℃에 보관되었다.

냉동된 시체는 Ullberg의 작업 (Acta. Radiol. Suppl 118, 22 31, 1954)에 기반된 절차를 사용하여 QWBA 받았다. 섹션은 뇌, 혈액, 신장 및 비장에서 흡수가 본원에 개시되는 (충분한 방사능의 존재에 종속된) 30 내지 40개 조직을 포함하기 위해 랫트 바디의 최대 5개 상이한 수준으로 제시되었다.

냉동-건조된 전신 자가방사선검사 섹션은 형광체-저장 이미징 플레이트에 노출되었고 최소 5 일 동안 어둠에서 주위 온도에 인큐베이션되었다.

알려진 양의 방사능 (nCi/g, Perkin Elmer에 의해 생산됨)을 함유하는 일련의 보정된 자가 방사선 [¹⁴C] 마이크로스케일은 각 플레이트에서 동물 섹션을 따라 노출되었다.

방사능의 분포는 조직 및 마이크로스케일에서 결정되었고 Fuji FLA-5100 형광성 이미지 분석화 시스템 및 연관된 Tina (버젼 2.09) 및 SeeScan (버젼 2.0) 소프트웨어를 사용하여 정량화되었다.

대표적 배경 방사능 측정은 사용된 각 노출 플레이트에 대하여 실시되었다. 정확한 정량화의 한계는 가시적인 최저 [14C] 마이크로스케일인 것으로 간주되었다. 표준 곡선은 Seescan을 사용하여 마이크로스케일로부터 생산되었고 이로부터 방사능의 조직 농도는 결정되었다 (nCi/g). 중량 당량/g 데이터의 계산을 위하여, nCi/g 데이터는 관련한 비방사능 (nCi/μg)에 의해 분할되었다.

표 1.1은 190 mg/kg의 표적 용량으로 숫컷 알비노 랫트에 [¹⁴C]-LPC-DHA의 단일 정맥내 투여 이후 조직 (혈액, 뇌, 신장, 비장)에서 방사능의 총량을 보여준다. 결과는 도 1-4에서 또한 제시된다.

표 1.2는 190 mg/kg의 표적 용량으로 숫컷 알비노 랫트에 [¹⁴C]-LPC-DHA의 단일 정맥내 투여 이후 (μg 당량/g으로서 표현된) 모든 조직에서 방사능의 농도를 논증한다.

표 2.1은 190 mg/kg의 표적 용량으로 숫컷 알비노 랫트에 [14C]-LPC-EPA의 단일 정맥내 투여 이후 조직 (혈액, 뇌, 신장, 비장)에서 방사능의 총량을 보여준다. 결과는 도 5-8에서 또한 제시된다.

표 2.2는 190 mg/kg의 표적 용량으로 숫컷 알비노 랫트에 [¹⁴C]-LPC-EPA의 단일 정맥내 투여 이후 (μg 당량/g으로서 표현된) 모든 조직에서 방사능의 농도를 확인한다.

실시예 3: LPC 약동학 - 정맥내 투여

용량 투여의 시간에 229 - 286 g의 중량 범위 및 대략 7 -8 주령에서, 10마리 숫컷 스프라그 돌리 랫트는 폴리프로필렌 케이지에 수용되었고 용량화 동안 짧은 기간을 제외하고 그안에 잔류되었다. 동물이 자리잡은 방은 자동온도조절장치로 모니터링되었고 계속해서 데이터 기록되었고 (일반적으로 온도 범위는 21 ± 2℃이었고; 습도 범위는 55 ± 10%이었다) 날마다 12 시간 형광성 조명 및 12 시간 어둠에 노출되었다. 동물은 사용에 앞서 최소 3 일 동안 표준 동물 사육장 조건 하에서 평형화되었다. 동물의 건강 상태는 이 기간 내내 모니터링되었고 실험 사용에 대하여 각 동물의 적합성은 사용 전에 확인되었다.

10마리 숫컷 스프라그 돌리 랫트 (5마리의 2개 그룹) 각각은 실시예 1에서 특정된 투약량 사양에 따라 어느 한쪽 제형 A 또는 제형 B (제형당 5개)의 단일 정맥내 투여를 받았다. 각 랫트는 용량 투여에 앞서 칭량되었고 투여된 개별 용량은 체중 및 특정된 용량 부피에 기반하여 계산되었다.

전혈의 일련의 샘플 (첫 24 시간에서 대략 0.15 mL 및 후속 샘플에서 대략 0.21 mL 각각)은 용량후 0.2, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 30, 48, 72 및 96 시간에 각 동물로부터 꼬리 정맥을 통해 수집되었다. 말단 전혈 샘플 (대략 6 내지 8 mL)은 용량후 168 시간에 이소플루란 마취 하에서 심장 천자를 통해 각 동물로부터 수득되었다. 동물은 최종 혈액 수집 후 경추 탈구에 의해 살해되었다.

전혈은 항응고제로서 리튬 헤파린을 함유하는 튜브에 수집되었다. 수집후 실시가능한 한, 샘플은 (10 분 동안 +4℃에 대략 3000 G로) 원심분리되었고 생성된 혈장은 보통 시험관에 제거되었고 혈액 세포는 폐기되었다. 임의의 남은 혈장 샘플은 대략 -20℃에 보관되었다.

약동학 조사를 위하여, 혈장에서 방사능에 대한 개별 농도 데이터는 PCModfit v4.0에 입력되었다. 관련한 약동학 파라미터는 비 구획 분석 (선형/대수적 사다리꼴)을 사용하여 유래되었다. (적정한 경우) 계산된 약동학 파라미터는

Cmax 최대 관찰된 농도

tmax Cmax가 관찰된 시점

t½ 말단 제거 기에 대한 반감기

AUC0-t 0 시간부터 최종 샘플화 시간까지 농도 대 시간 곡선하 면적

AUC0-inf 0 시간부터 무한 시간까지 외삽된 농도 대 시간 곡선하 면적

이었다.

1.55 mg/kg (방사능 선량 약 1.5 μCi/랫트)의 표적 용량 수준으로 [¹⁴C]-LPC-EPA의 단일 정맥내 용량을 받았던 약동학 연구를 위하여 선택된 숫컷 스프라그 돌리 랫트 경우에 혈장에서 총 방사능의 최대 평균 농도 (10.6 μg.equiv/g)는 용량 투여후 0 시간에 발생하였다). 총 방사능 농도는 그이후 저하하였고 최종 샘플화 시간에 검출가능하였다 (0.0403 μg.equiv/g; 168 시간).

혈액 농도는 용량 투여후 0 시간에 총 방사능의 최대 평균 농도 (6.15 μg.equiv/g)를 달성하였다. 총 방사능 농도는 그이후 저하하였고 최종 샘플화 시간에 검출가능하였다 (0.0840 μg.equiv/g; 168 시간).

인트라리피드내 1.5 mg/kg의 평균 용량 (190 mg/mL)으로 숫컷 스프라그 돌리 랫트에 [¹⁴C]-LPC-EPA의 단일 정맥내 투여 이후 혈장 및 전혈에서 측정된 총 방사능의 약동학 파라미터는 표 3a 및 3b 각각에서 나타난다.

1.55 mg/kg (방사능 선량 약 1.5 μCi/랫트)의 표적 용량 수준으로 [¹⁴C]-LPC-DHA의 단일 정맥내 용량을 받았던 약동학 연구를 위하여 선택된 숫컷 스프라그 돌리 랫트 경우에 혈장에서 총 방사능의 최대 평균 농도 (5.08 μg.equiv/g)는 용량 투여후 0 시간에 발생하였다). 총 방사능 농도는 그이후 저하하였고 최종 샘플화 시간에 검출가능하였다 (0.0611 μg.equiv/g; 168 시간).

혈액 농도는 용량 투여후 0 시간에 총 방사능의 최대 평균 농도 (2.46 μg.equiv/g)를 달성하였다. 총 방사능 농도는 그이후 저하하였고 최종 샘플화 시간에 검출가능하였다 (0.115 μg.equiv/g; 168 시간).

인트라리피드내 1.5 mg/kg의 평균 용량 (190 mg/mL)으로 숫컷 스프라그 돌리 랫트에 [¹⁴C]-LPC-DHA의 단일 정맥내 투여 이후 혈장 및 전혈에서 측정된 총 방사능의 약동학 파라미터는 표 4a 및 4b 각각에서 나타난다.

실시예 4: LPC 약동학 모델링 - 경구 투여에 비교된 정맥내 투여.

정맥내로 투여된 [¹⁴C]-LPC-DHA 및 [¹⁴C]-LPC-EPA는 구획 약동학 모델링에 의해 추가로 분석되었다. 혈장 및 혈액 농도-시간 곡선은 최대 3개 재활용 구획이 모두 중앙 (혈장) 구획에 직접 연결된 3-구획 말단 분포 및 제거 모델에 의해 기재되었다. 모델의 일반 구조는 도 9에서 도시된다.

시간 의존적 유출 및 유입을 허용하기 위해 재활용 구획은 Heaviside 연속 단계 기능으로 모델링되었다. 말단 (재활용 모델로부터 분리된) 분포 모델의 전체 매트릭스는 아래 패널에서 주어진다.

중앙 (혈장) 구획 안밖으로 손실없는 재활용의 유입 대 유출의 동시 온-오프를 허용하기 위해 아래 패널에서 나타난 대로 역전된 동일한 기능과 병렬로 설정된 3개 Heaviside 기능에 의해 조절되었다.

제어된 단계 기능을 통해서 유동이 손실 없고 말단 분포 및 제거 기 이전의 반-이산 시간 간격으로 국한되므로 정규 분포 및 제거 마이크로 상수 (구획 q2, q3 및 q4에 관한 경우)는 상응하는 매크로 상수 : 2개 분포 상수, 람다2 및 람다3 그리고 상응하는 반감기가 계산될 수 있는 말단 제거 상수 람다1로 해결될 수 있다.

시스템의 속도 (마이크로) 상수를 하기와 같이 배열하면:

구획 모델링 소프트웨어 SAAM II 버젼 2.3.1.1 (University of Washington and The Epsilon Group)은 이 모델을 설정하고 해결하는데 사용되었다. 유사한 모델은 그러나 장으로부터 지연 규제 흡수의 모델과, 경구적으로 투여된 [¹⁴C]-LPC-DHA 및 [¹⁴C]-LPC-EPA를 기재하기 위해 확립되었다. 결과는 투여의 모드에 독립적인 매우 유사한 동력학을 논증한다.

실시예 2에서 기재된 대로 동물 실험으로부터 수득된 [¹⁴C]-LPC-DHA 및 [¹⁴C]-LPC-EPA의 혈장 및 혈액 프로파일은 일부 매우 비범한 특성, 특히 중앙 구획으로부터 질량의 신속하고 방대한 재순환을 나타낸다. 모델 파라미터 추정치는 비-구획 통계적 분석으로부터 핵심 파라미터와 함께 아래 패널에서 주어진다: 패널은 또한 비교를 위하여 [¹⁴C]-PC-DHA 및 [¹⁴C]-PC-EPA에 대하여 유사한 데이터를 함유한다. (PC = 포스파티딜콜린).

상기 패널에서 나타난 데이터 및 모델은 그들의 동력학에서 명확하고 일관된 공통점을 확인한다. PC 형태에 대하여 일차 동력학 결정인자는 2개 지방산 사이에 놀랍게도 유사하다.

심층 조직에 대한 표적화되고 제어된 용량화:

경구로 투여된 [¹⁴C]-LPC-DHA ,[¹⁴C]-LPC-EPA, [¹⁴C]-PC-DHA ,및 [¹⁴C]-PC-EPA 모두가 흡수 및 초기 분포 동안 명확하고 일관된 동요를 논증하는 반면, 혈장 농도-시간 데이터 및 구획 모델은 최대 동요를 보여주는 LPC로 섭취 후 첫 24 시간 동안 보여진 동요에서 명확한 차이를 드러낸다. 하지만, 가장 명확한 차이는 i.v. [¹⁴C]-LPC-DHA 및 [¹⁴C]-LPC-EPA와 다른 형태 사이이다. 농도-시간 곡선에서 그러한 신속한 동요는 주사된 LPC-EPA 및 LPC DHA가 특정 기관들, 특히 아주 잘 수혈되는 그리고 EPA-LPC DHA-LPC 수송체 Mfsd2a를 또한 운반하는 것들, 예컨대 뇌, 안구 기관, 간 및 창자 점막에 의해 매우 신속하게 흡수된다는 것을 나타낸다. 관찰된 동요를 충실하게 기재하는 구획 모델의 능력은 다른 용량화 용법의 효과의 시뮬레이션을 위하여 사용할 수 있다. 도 13은 볼루스 주사보다 오히려 장기 일정한 주입의 모델 시뮬레이션된 용도 및 데이터의 그래픽 표현이다. 시뮬레이션은 고도로 수혈된 조직 예컨대 뇌가 일정하고 잘 적정된 용량 LPC 결합된 EPA 및 DHA로 공급될 수 있다는 것을 시사한다. 따라서 이것은 EPA 및 DHA의 치료적 농도로 그러한 심층 조직 (뇌, 비장, 망막, 창자 점막, 골수, 백혈구, 간, 생식 기관, 피부 (포괄적이지 않은 목록))에 공급할 수 있는 수단을 제공한다. 도 13은 LPC-DHA의 48시간의 신중한 (12 시간 동안 주입된 단일 볼루스 용량과 동일한 양) 연속 주입이 볼루스로서 동일한 매우 예리한 스파이크를 여전히 생산하지 않는 오래-지속하는 안정한 안정기를 창출할 수 있는 방법의 논증이다. 볼루스는 0 시간에 주어지고 반면 주입은 200시간에 시작되고 248시간까지 지속한다.

실시예 5: LPC EPA 및 LPC DHA의 조합을 포함하는 조성물의 효과.

본 실시예는 LPC-EPA 및 LPC-DHA를 함유하는 상이한 크릴 오일 리소인지질 조성물로 3주 매일 용량화로부터 데이터를 제공한다. 크릴 오일 리소인지질 조성물이 혈장 LPC-DHA/EPA에서 증가를 야기시키고 전체 뇌 EPA 및 DHA 함량을 증가시키는지를 조사하는 것이 흥미로웠다. 이들 오일의 EPA, DHA 및 총 오메가-3 함량은 아래 표 5에 주어진다. 다양한 순도의 크릴 오일 리소인지질 조성물 및 이들의 생산은 상세히 이전에 기재되었다 (WO2019/123015).

그룹 1) 올리브유 (0 mg/kg/일 EPA 및 0 mg/kg/일 DHA); 그룹 2) 미정제 (27% LPC), 저 용량 (185 mg/kg/일 EPA 및 108 mg/kg/일 DHA), 3) 미정제 (27% LPC), 중 용량 (370 mg/kg/일 EPA 및 217 mg/kg/일 DHA), 4) 미정제 (27% LPC), 고 용량 (926 mg/kg/일 EPA 및 543 mg/kg/일 DHA), 5) 순수 (89% LPC), 중 용량 (324 mg/kg/일 EPA 및 160 mg/kg/일 DHA), 6) Superba Boost 크릴 오일, 중 용량 (379 mg/kg/일 EPA 및 219 mg/kg/일 DHA)을 함유하는, 24마리 숫컷 랫트는 6개 그룹으로 분할되었고 3 주 동안 매일 경구 강제섭식 받았다.

LPC-DHA 및 LPC-EPA는 Bligh and Dyer 프로토콜을 사용하여 혈장으로부터 추출되었고 LC-MS/MS 분석에 앞서 에탄올에 용해되었다. 샘플은 기준선 (T0), 경구 강제섭식의 10 일후 (T1) 및 경구 강제섭식의 22 일후 (T2)에 수집되었다. 결과는 도 14 및 15에서 표시된다. 크릴 오일 리소인지질 조성물로 급식된 랫트는 올리브유 그룹에 비해 T1에 혈장 LPC-DHA 그리고 T1 및 T2에 LPC-EPA에서 증가, 뿐만 아니라 혈장 LPC-EPA에서 용량-의존적 증가를 보여주었다. 일반적으로, LPC-EPA/DHA 혈장 함량에서 상승은 더 많은 EPA 및 DHA가 mfsd2a를 통해 뇌 흡수에 이용가능함을 나타낸다.

뇌 조직의 균질화 및 냉동 건조 이후, 전체 뇌 FA는 Bligh and Dyer로 추출되었고, 가수분해되었고 HPLC에 의해 분석되었다. 도 16에서 보여질 수 있듯이, EPA의 더 높은 용량이 더 높은 뇌 EPA 농도 (ng/mg)와 연관되는, 매우 강한 용량-반응 관계가 있다. 놀랍게도, 유사한 용량에서 "미정제"와 "순수" 크릴 오일 리소인지질 조성물 사이 뇌 EPA 농도에 차이가 없었다. 하지만, 크릴 오일 리소인지질 조성물로 급식된 랫트는 유사한 용량에서 Superba Boost 크릴 오일로 급식된 랫트보다 더 높은 뇌 EPA 농도를 보여준다. 이것은 2개 크릴 오일 리소인지질 조성물로부터 뇌 EPA 흡수가 Superba Boost 크릴 오일에 비해 우수하다는 것을 암시하고, 이것은 크릴 오일 리소인지질 조성물에서 상대적으로 더 높은 LPC-EPA 함량 때문이다.

GC-FID에 의한 지방산 메틸 에스테르 (FAME)의 분석은 총 지방산 (도 17) 및 아라키돈산 (ARA; 20:4 n-6) (도 18)과 관련하여 뇌 DHA 농도를 사정하는데 사용되었다. 결과는, 더 높은 용량 원유가 최고 비, 이어서 중 용량 원유를 보여주는, DHA:총 FA 비가 용량-의존적인 것을 보여준다. 중 용량에, 원유가 주어진 랫트는 Superba Boost 크릴 오일보다 더 높은 DHA:총 FA 비를 보여주었고, 이것은 아마 Superba Boost 크릴 오일에 비교된 경우 리소인지질 제품에서 LPC-DHA의 및 LPC-EPA의 더 높은 양 (및 mfsd2a를 통해 후속 증가된 DHA/EPA 흡수) 때문이다. 유사하게, 도 18은 재차 리소인지질 조성물이 주어진 랫트에 대하여 더욱 선호성 뇌 지방산 프로파일을 보여준다. 여기에서, 고 용량 원유가 최저 비를 갖는, ARA:DHA 비에서 용량-의존적 감소가 있다. 게다가, 원유 및 Superba Boost 오일의 유사한 용량을 비교하는 경우 데이터는 Superba Boost 크릴 오일에 비해 미정제 리소인지질 조성물에 대하여 ARA:DHA 비의 더 큰 감소를 보여준다.

Claims

하나 이상의 활성 성분 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 혈관내 투여용 약학적 조성물로서, 상기 하나 이상의 활성 성분이 화학식 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물:

식중
R₁이 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고;
R₂가 OH 또는 O-CO-(CH₂)_n-CH₃이고; 그리고
n은 0, 1 또는 2임.
제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 상기 하나 이상의 활성 성분을 가용화하기에 적합한 하나 이상의 성분; 유화 특성을 지닌 하나 이상의 성분; 및 생리적 조건에 긴장성을 조정하기 위한 하나 이상의 성분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, R₁이 OH이고 R₂가 OH인, 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 i) R₂가 OH인, 화학식 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및/또는 ii) R₁이 OH인, 화학식 3에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하면;
상기 약학적 조성물이 제 1 항에서 지칭된 다른 활성 성분들 중 적어도 하나를 추가로 포함한다는 조건을 가지는, 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 성분이:
- 화학식 1에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및/또는 화학식 3에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
- 화학식 2에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및/또는 화학식 4에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서,
- R₁및 R₂가 OH이고; 그리고
- i) lysoPC-EPA의 몰수가 1-lysoPC-EPA 몰수 + 2-lysoPC-EPA 몰수이고; ii) lysoPC-DHA의 몰수가 1-lysoPC-DHA 몰수 + 2-lysoPC-DHA 몰수라는 조건에서, lysoPC-DHA : lysoPC-EPA의 몰비가 1:1 내지 3:1 범위이거나; 또는 lysoPC-EPA : lysoPC-DHA의 몰비가 1:1 내지 5:1 범위인, 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 혈관내 투여가 정맥내 투여인, 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 약제용 약학적 조성물로서, 상기 약제가 혈관내 투여에 의해 투여되는, 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 예방법 및/또는 요법용 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물이 혈관내 투여에 의해 투여되는, 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 대뇌 EPA 수준의 증가된 수준 및/또는 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법용 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물이 혈관내 투여에 의해 투여되는, 약학적 조성물.
제 10 항에 있어서, 대뇌 EPA 수준의 증가된 수준 및/또는 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 상기 병태가 외상성 뇌 손상인, 사용을 위한 약학적 조성물.
제 10 항에 있어서, 대뇌 EPA 수준의 증가된 수준 및/또는 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 상기 병태가 우울증, 정신분열병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 또는 불안으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 사용을 위한 약학적 조성물.
제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관내 투여가 정맥내 투여인, 사용을 위한 약학적 조성물.
제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 대뇌 EPA 수준의 증가된 수준 및/또는 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법용 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물이 정맥내 투여에 의해 투여되는, 약학적 조성물.
제 5 항에 있어서, 대뇌 EPA 수준의 증가된 수준 및/또는 대뇌 DHA 수준의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법용 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물이 정맥내 투여에 의해 투여되는, 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, EPA의 증가된 수준 및/또는 DHA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법용 약학적 조성물로서,
상기 약학적 조성물이 정맥내 투여에 의해 투여되고; 그리고
상기 하나 이상의 활성 성분이 LPC-DHA, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 LPC-EPA, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 약학적 조성물.
제 16 항에 있어서, 상기 LPC-EPA 및 LPC-DHA가 상기 약학적 조성물의 중량 기준으로 10 내지 99%를 구성하는, 약학적 조성물.
제 16 항에 있어서, 상기 LPC-EPA 및 LPC-DHA가 상기 약학적 조성물의 중량 기준으로 20 내지 99%를 구성하는, 약학적 조성물.
제 16 항에 있어서, 상기 LPC-EPA 및 LPC-DHA가 상기 약학적 조성물의 중량 기준으로 50 내지 99%를 구성하는, 약학적 조성물.
제 16 항에 있어서, 상기 LPC-EPA 및 LPC-DHA가 상기 약학적 조성물의 중량 기준으로 70 내지 99%를 구성하는, 약학적 조성물.
제 16 항에 있어서, EPA의 증가된 수준 및/또는 DHA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 상기 병태가 외상성 뇌 손상, 우울증, 정신분열병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 불안, 망막의 퇴행성 질환, 당뇨병 환자에서 망막의 혈관 질환, 백내장, 염증성 장 질환 (IBD), 예컨대 회장염, 궤양성 대장염 (UC), 바렛 증후군, 및 크론병 (CD)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 눈, 예컨대 눈의 망막에서 EPA의 증가된 수준 및/또는 DHA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법용 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는, 약학적 조성물.
제 22 항에 있어서, 눈, 예컨대 눈의 망막에서 EPA의 증가된 수준 및/또는 DHA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 상기 병태가 i) 망막의 퇴행성 질환, 예컨대 황반 변성 및 특히 연령-관련된 황반 변성 (ARMD) 및 색소성 망막염; ii) 당뇨병 환자에서 망막의 혈관 질환, 예컨대 당뇨병 환자에서 증식성 망막병증, 당뇨병성 망막병증 환자들에서 임상적으로 유의미한 황반 부종; iii) 백내장, 예컨대 연령-관련된 백내장, 모든 환자들, 당뇨병 환자들, 및 ARMD 환자들에서 연령-관련된 백내장으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 창자, 예컨대 창자 점막에서 EPA의 증가된 수준 및/또는 DHA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 병태의 예방법 및/또는 요법용 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물이 혈관내 투여, 예컨대 정맥내 투여에 의해 투여되는, 약학적 조성물.
제 24 항에 있어서, 창자, 예컨대 창자 점막에서 EPA의 증가된 수준 및/또는 DHA의 증가된 수준으로 이익을 얻을 상기 병태가 염증성 장 질환 (IBD), 예컨대 회장염, 궤양성 대장염 (UC), 바렛 증후군, 및 크론병 (CD)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 사용을 위한 약학적 조성물.