CN1194717C - 治疗肺癌的蛇毒胶囊及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗肺癌的蛇毒胶囊配方及其制备方法。蛇毒胶囊是由蝮蛇毒，蕲蛇毒，眼镜蛇毒，蝮蛇粉，乌梢蛇粉，灵芝，补骨脂，人参，党参，鼠妇，猪苓，莪术，黄芪，白术，川芎，大黄，薏苡仁，三七等几十味中草药按一定配比经煎煮、过滤、研磨、混合、搅拌、筛理、装胶囊等工序配制而成。药源充足，制法简便，经济实用，成品采用胶囊装制，服用简单，用于患者的治疗，安全、可靠、方便、疗效显著，无任何毒副作用，是治疗肺癌的理想药品。

Description

治疗肺癌的蛇毒胶囊及制备方法

本发明涉及一种治疗肺癌的中成药物——蛇毒胶囊的配方及其制备方法。

原发性肺癌目前已是我国居民恶性肿瘤死亡的最主要原因，在城市男性居民人群中是各种恶性疾病死因的第一位。由于起病隐匿，约70％的病人确诊时已属晚期，失去手术治疗机会，化疗成了主要的治疗手段。但肿瘤细胞对抗癌药物产生抗药性是肿瘤化疗失败的主要原因之一。因而将祖国中医中药与现代的放疗、化疗相结合，取长补短是今后治疗恶性肿瘤的一条最新途径，为此，寻找有效不良反应少、安全的抗癌新药就显得尤为重要。西汉《神农本草经》书中已谈到蛇的利用，历代本草都有有关记载。明代李时珍《本草纲目》中更集蛇类利用之大成。蛇毒的抗肿瘤作用是一个古老又崭新的课题，我国早就有以毒攻毒治疗疑难杂症的传统经验。《云南医药》杂志1994年15(3)期中刊登的文章，介绍了蛇毒与白细胞介素II联合使用时，明显提高抑瘤率和自然杀伤细胞(NK)活性，为临床治疗恶性肿瘤提供了新的依据。国内一些专利申请如：91106126.6、93114644.5、98116810.8、00110197.8等也介绍了一些采用银环蛇、花蛇、眼镜蛇等蛇毒配药治疗抗肿瘤药的工艺方法等。近年来，蛇毒细胞毒素抗肿瘤作用的研究日益引起国内外学者的重视，人们希望蛇毒成为战胜癌症的“秘密武器”，开辟蛇毒治癌的新途径。

本发明的目的在于，将蝮蛇毒，蕲蛇毒，眼镜蛇毒等与几十味中草药按一定配比经煎煮、过滤、研磨、混合、搅拌、筛理等工序制成胶囊。利用蛇毒中的细胞毒素可直接杀死癌细胞、抑杀率高的特点，使肿块缩小或消失；利用中药具有整体性提高免疫功能的能力，间接抑杀癌细胞，通过刺激淋巴细胞增殖，提高免疫活性细胞及免疫因子活性，增强免疫功能，拮抗和抑制癌细胞的生长和蔓延，达到抗癌的目的；使患者在服药后较短的治疗期内，扶正固本，全面提高病人体质，增强疗效，促进康复，延长生命；辅助放化疗，增效、减毒，防止复发和转移。蛇毒胶囊服药简便，无任何毒副作用，药源充足，采集方便，配制简单，经济实用，是一种新型的治疗肺癌的中药制剂。

本发明的要点在于，蛇毒胶囊是由蕲蛇毒粉8mg/g，眼镜蛇毒粉7mg/g，腹蛇粉170mg/g，乌梢蛇粉100mg/g，灵芝水提干膏粉30mg/g，补骨脂20mg/g，醋炒柴胡10mg/g，水蛭粉3mg/g，人参粉20mg/g，党参水提干膏粉mg/g，鼠妇粉5mg/g，人工牛黄粉15mg/g，猪苓粉50mg/g，莪术水提干膏粉80mg/g，黄芪粉140mg/g，土炒白术粉30mg/g，刺五加水提干膏粉10mg/g，川芎水提干膏粉30mg/g，大黄粉80mg/g，薏苡仁粉70mg/g，煅牡蛎粉7mg/g，三七粉80mg/g组成的。

蛇毒胶囊制作工艺流程：

1.蛇毒的制备：将所需蛇毒液经两次层析分离，饱和硫酸铵沉淀、离心、透析、冷冻干燥后得到精制蛇毒干粉末备用；

2.蛇粉的制备：将所需蛇洗净并除掉污物后，自然干燥成蛇干，经真空干至小于5％以下，用机械方法煅成约3.0-5.0cm长，粉碎过80目筛，在真空烘箱内干燥，研成细粉，过100目筛备用；

3.中药经鉴定符合处方要求，诸药按比例配料；

1)将党参、莪术、灵芝、川芎、刺五加加水6-8倍，煎煮1-1.5小时，过滤，过滤液存放；再第二次加水4-6倍，煎煮1-1.5小时，过滤，将两次过滤液合并，减压浓缩至干膏，制成细末备用；

2)将水蛭、鼠妇洗去灰屑等，炕黄粉碎备用；

3)取洗净牡蛎放火上煅至红透，呈灰白色，放凉，研成细粉备用；

4)将人参、黄芪、大黄、薏苡仁、补骨脂、猪苓、三七等中药分别粉碎成粉末状，混均后过100目筛备用；

5)白术土炒炮制，柴胡醋拌后炒至微显火色为度，研粉过100目筛备用。

将1)-5)所备用中药粉末与人工牛黄、蛇毒粉、蛇粉混均，在无菌条件下分装至1号胶囊中，每粒300mg。

蛇毒胶囊的用法与用量：口服，一次10粒，一日3次；21天为一疗程，可与手术、放化疗联用。

规格：300mg/粒。

注意：孕妇禁用。

贮藏：密封，置阴凉干燥处。

使用说明：蛇毒胶囊主要由蛇毒、蛇粉及中药配伍制成；经过大量的动物试验和临床实践证明，其具有解毒散结，消肿止痛，抑制和杀伤癌细胞，并可提高机体免疫力，从而达到防癌抗癌作用。

药理作用：通过蛇毒抑制或杀灭癌细胞，吸取中药补消结合，标本兼治，共奏调肝脾，增强免疫力，扶正祛瘀消症之效；可明显提高红细胞及血红蛋白率，可延长生存期。

吸收、分布消除：本药口服吸收快且完全，约为给药量的90％，且受食物影响小；吸收后广泛分布于体内组织和体液中，其中在肾、脾、肺、胆汁中浓度较高，并可进入骨组织内，其药物浓度与血浓度几乎相等。口服后血药浓度达峰时间为45-60min，半衰期2.4-3h。肾功能减退者稍有延长。

本药经肾、胆汁和肠道排泄，其中24h由尿排出10％，约3.6％经粪便排出体外。

适应症：肺癌及呼吸道肿瘤。且对肺癌、淋巴癌、脑癌等转移也有较好疗效。

本药毒副作用低，服用较安全，一般反应有轻微腹泻、恶心等胃部不适，偶见白细胞、血小板减少，短暂性转氨酶升高，但停药后即迅速消失，孕妇、哺乳期妇女及肝功能不全者慎用，长期使用遵医嘱。

本发明的优点在于，

1.组方奇特、科学合理。寻找抗癌的中心环节，解开束缚癌症的双重死结。“因虚致病，因病治虚”，免疫功能低下是癌症发病的原因之一。患上癌症以后，癌细胞对人体免疫系统再次造成破坏，使免疫功能进一步降低，可见免疫功能状况不仅是癌症的发病原因，也是决定治疗成功的关键。因此在研制蛇毒胶囊过程中，进一步认识到仅有蛇毒抗癌是不够的，再以蛇毒抑制和杀伤癌细胞的同时，配以中药“祛邪而不伤正，扶正而不助邪”的特点，达到功补兼施，扶持正常细胞，提高机体免疫力来抗癌治癌的目的。诸药配伍，其药理作用大大提高，这是诸药优化组合配伍的结果。

2.不但治标，重在治本。吸取中医治病讲究整体，中药讲究配伍的精髓。治疗癌症不是“头痛医头，脚痛医脚”的局部观念，而是辨证论治的整体观念。蛇毒胶囊在治疗癌症的整体观念上是既要抑杀癌细胞，又要补偏救弊，标本兼治，共奏扶正祛瘀消症之效，使患者主症缓解的同时，精神转佳，抵抗力增强，达到一定的治疗目的，同时也为进一步根治肿瘤创造了条件。

3.既重抗癌，更重生命。“十瘤九虚”，中晚期癌症患者体质虚弱，无法经受手术创伤和放化疗的功伐，许多病人不死于瘤而死于“药功”。蛇毒胶囊的治疗理念是以正气为本，宁可带瘤生存，不可“瘤去人亡”。首先蓄积正气，提高免疫功能，为抗癌功瘤创造条件。凡用药病人普遍反应精神振作，食欲增加，睡眠好转，极大地增强了治愈信心。

4.服用安全，药效显著。蛇毒胶囊属中药制剂，药源充足，采集方便，制法简便，经济实用，成品采用胶囊装制，服用简单安全，吸收快，无明显副作用，药效显著。服用后，可明显改善患者临床症状，减少呕吐、脱发等。治疗1-2个疗程使肿块缩小或消失，可使晚期患者延长生存期，改善体质，提高生存质量，是治疗肺癌的理想药品。

蛇毒胶囊实验研究：

摘要：蛇毒胶囊对荷瘤鼠S₁₈₀有明显抑瘤作用，抑瘤率达43％左右，且与CTX有协调作用，能提高S₁₈₀小鼠的胸腺腺指数，增强NK细胞活性，提高淋转率及TNF含量并可拮抗化疗所致的免疫功能下降。

关键词：蛇毒胶囊，抗肿瘤，实验研究。

蛇毒胶囊是依据中医有关抗肿瘤理论结合现代药理研究而成，本药对肺癌疗效显著。本研究的目的是从动物试验角度探讨其抗肿瘤作用，现报告如下：

1、试验材料：

1.1、动物及瘤株。昆明种小白鼠，雌雄兼用，体重20±2g。小鼠肉瘤S₁₈₀、L₉₂₉细胞，从中国科学院上海生物研究所引进。

1.2、a.主要试剂：蛇毒胶囊，由蛇毒、蛇粉、灵芝、党参、人参、补骨脂、大黄、刺五加等组成；b.环磷酰胺(CTX)、MTT、Sigma公司产品；c.TNF-a试剂盒：邦定生物医学公司产品。

2、实验方法及结果。

2.1、动物模型的制备。取自己实验室的自行传代7天的S₁₈₀瘤株，无菌条件下抽取生长良好的乳白色腹水，生理盐水稀释至5×10⁶个/ml，以0.2ml接种于小鼠右腋皮下。

2.2、分组与给药。分5组，每组10只。a.生理盐水组：0.2ml灌胃；b.CTX组15mg/kg体重腹腔注射；c.蛇毒胶囊小剂量组：7.5g/kg灌胃；d.蛇毒胶囊大剂量组：22.5g/kg灌胃；e.CTX加蛇毒胶囊小剂量组：b、c方法相加，日1次，连续15天。

2.3、蛇毒胶囊对S₁₈₀的抑瘤作用。抑瘤率％＝1-给药组平均瘤重/对照组平均瘤重。结果见表1。

表1：蛇毒胶囊对S₁₈₀的抑瘤作用。

组别	平均瘤重/g	抑瘤率(％)	P值
				CTX组	0.8545±0.1871	46.04	＜0.01
小+CTX组	0.7703±0.2502	51.35	＜0.01
				生理盐水组	1.5835±0.5141	-	-
小组	0.8935±0.2618	43.57	＜0.01
				大组	0.902±0.263	43.04	＜0.01

本实验统计方法均用t检验，以下相同。

2.4、蛇毒胶囊对S₁₈₀小鼠免疫器官重量的影响^[24]。

胸腺(脾)指数＝胸腺(脾)重mg/体重g。结果见表2。

表2：蛇毒胶囊对S₁₈₀小鼠免疫器官重量的影响。

组别	胸腺指数	脾指数
			CTX组	1.7634±0.4226**	2.5361±0.7536**
小+CTX组	3.3288±0.8225ΔΔ	4.5200±1.0615ΔΔ
			生理盐水组	2.9165±0.8477	3.7852±0.9775
小组	4.3963±0.7996**ΔΔ	6.8909±2.2110**ΔΔ
			大组	4.4341±0.7991**ΔΔ	5.2503±1.6117**ΔΔ

注：^*p＜0.05，^**p＜0.01与生理盐水组比较；^Δp＜0.05，^ΔΔp＜0.01与CTX组比较，以下相同。

2.5、蛇毒胶囊对S₁₈₀小鼠淋转率的影响。

用MTT比色法^[25]。刺激指数SI＝实验组平均OD值/对照组平均OD值。结果见表3。

表3：蛇毒胶囊对S₁₈₀小鼠淋转率的影响。

组别	刺激指数SI
		CTX组	1.2669±0.1905*
小+CTX组	1.4858±0.2266Δ
		生理盐水组	1.4769±0.2321
小组	1.6515±0.1134*ΔΔ
		大组	1.6636±0.1494*ΔΔ

2.6、蛇毒胶囊对S₁₈₀小鼠NK细胞活性影响。

用比色法测定^[26]，杀伤率％＝1-实验组OD值/靶细胞OD值，结果见表4。

表4：蛇毒胶囊对S₁₈₀小鼠NK细胞活性影响。

组别	杀伤率％( X±SD)
		CTX组	4.262±1.2193**
小+CTX组	11.133±2.8189ΔΔ
		生理盐水组	11.607±2.7572
小组	15.809±2.712**ΔΔ
		大组	15.368±1.3828**ΔΔ

2.7、蛇毒胶囊对S₁₈₀小鼠TNF含量的影响^[27]。

按邦定公司TNF-a试剂盒之方法检测，结果见表5。

表5：蛇毒胶囊对S₁₈₀小鼠TNF含量的影响。

组别	TNF浓度(pg/ml)( X±S)
		CTX组	28.256±4.1759**
小+CTX组	74.501±13.73**ΔΔ
		生理盐水组	35.105±6.2053
小组	136.58±28.07**ΔΔ
		大组	149.22±33.45**ΔΔ

3、讨论。

从以上数据可以看出，蛇毒胶囊有明显抗肿瘤作用，对S₁₈₀抑瘤率达43％左右，且与化疗CTX合用，有明显提高抑瘤率的趋势。蛇毒胶囊可明显提高S₁₈₀小鼠胸腺，脾指数，增强NK细胞活性，提高淋转率及TNF含量，从而增强机体的免疫功能，且可以拮抗化疗所致的免疫功能下降。综上所述，蛇毒胶囊是一个有效的抗肿瘤中药复方，值得推广。

蛇毒胶囊联合CEP方案治疗肺癌临床观察：

摘要：目的，比较单用蛇毒胶囊，CEP(环磷酰胺CTX+表阿霉素EADM+顺铂DDP)化疗方案以及蛇毒胶囊加CEP方案治疗晚期肺癌的疗效。

方法：73例晚期肺癌随机分成了3组，蛇毒胶囊组25例，CEP方案化疗组26例，蛇毒胶囊+CEP方案联合化疗组22例；结果，显示三组治疗有效率分别为68％、61.5％、77.3％；结论：蛇毒胶囊或蛇毒胶囊加CEP方案治疗晚期肺癌副作用小，可提高生活质量，延长生存期，可能是治疗晚期肺癌较好的方案之一。

关键词：肺肿瘤/中医药疗法；肺肿瘤/药物疗法；肺肿瘤/中西医结合治疗。

原发性肺癌目前已是我国居民恶性肿瘤死亡的主要原因，由于起病隐匿，约70％病人在就诊时已丧失了手术的机会，化疗成了主要治疗手段。但化疗药的耐药性及副作用又往往使患者不愿接受，而中药复方制剂及综合治疗正日益受到重视。自1995年9月-1997年8月作者用蛇毒胶囊和CEP方案对73例患者作疗效比较，报告如下：

1、资料与方法：

1.1、临床资料全组共73例，其中男性55例，女性18例，年龄34-78岁，平均年龄58岁，病人造血，肝、肾及心功能正常。

1.2、病理类型：73例病人均有病理学或细胞学证实，其中鳞癌39例，腺癌25例，小细胞癌4例，低分化鳞癌5例。

1.3、临床表现：首发症状以肺部症状为主占55％，表现为咳嗽、痰中带血、胸痛等；全身症状为主占28％，表现为发热、乏力、消瘦等；局部症状为主占12％，以声嘶、头痛、骨痛、上腔静脉综合症等为表现；其它占5％，如肺外症状等。

2、治疗方法：

2.1、A组：蛇毒胶囊组，口服，每次10粒，日3次；治疗21天后间歇1周后重复。

2.2、B组：CEP方案组，具体用法：CTX600mg/m²，静脉推注；EADM100mg，静脉滴注，均第1天；DDP30mg，静脉滴注，第1-5天，3周后重复。

2.3、C组：蛇毒胶囊加CEP方案组，C组经蛇毒胶囊治疗15天后，在症状体症改善的基础上给予CEP方案化疗，每组每程治疗后均进行血常规、血生化等检查。

2.4、病例分组：A组25例、B组26例、C组22例。三组临床资料基本均衡相似(表1)。

表1：三组临床资料：

临床资料	A组	B组	C组
				例数	25	26	22
平均年龄(岁)	58.0(37-78)	56.5(34-76)	57.5(37-74)
				性别男/女	19/6	19/7	17/5
病理分型
				鳞癌	14	12	13
腺癌	8	10	7
				小细胞癌	1	1	2
低分化鳞癌	2	3	0

3、评价标准：

3.1、近期疗效：近期疗效评定按照WHO制定的实体瘤客观疗效评定标准^[28]，分完全缓解(CR)，部分缓解(PR)稳定(NC)，恶化(PD)，按照通用标准CR+PR为有效。

3.2、症状疗效：主要观察咳嗽、痰血、气急、胸痛等症状。

3.3、生存分析：利用非成组资料队列寿命评估的，

Kaplan-Meire估计法计算进行生存分析。生存期规定为从用药结束之日起至死亡或末次随访时间。缓解期：指CP和PR病例停药4周时起到肿瘤出现复发，局部进展或新的病灶出现为止这一段时间。

3.4、毒性反应：采用WHO 1981年统一标准评价毒性。

4、结果：

4.1、近期疗效：由表2可以看出，A组有效率68％，B组有效率61.5％，C组有效率77.3％；显示蛇毒胶囊组疗效优于CEP组，蛇毒胶囊组联合CEP组可提高化疗效果，从而使化疗能顺利进行。

表2三组方案疗效比较：↓

方案	组织类型	例数	疗效
								CR	PR	NC	PD	CR+PR(％)
			蛇毒胶囊组	鳞癌	14	4	7						2	1	11(78.6)
腺癌	8	3						2	1	2	5(62.5)
				小细胞癌	1	0	1					0	0	0-
低分化鳞癌	2	1						0	1	0	1(50)
				CEP组	鳞癌	12	2					6	2	2	8(66.7)
腺癌	10	1	6					2	1	7(70)
					小细胞癌	1	0				0	1	0	0-
低分化鳞癌	3	0	1					2	0	1(33.3)
					蛇毒胶囊组+CEP组	鳞癌	13				6	4	2	1	10(76.9)
腺癌	7	3	2	1				1	5(71.4)
						小细胞癌	2			0	2	0	0	2-
低分化鳞癌	0	0	0	0				0	0-

4.2、症状疗效：A组与C组治疗后咳嗽轻微，痰内已无血迹，其它症状较给药前明显减轻，效果优于B组。

4.3、生存期：入组的病人均进行了生存的随访，A组中位生存期为8个月，B组为6个月，C组为12个月。

4.4、毒性反应：A组毒性较低，副反应均较轻微，病人多能耐受；B组、C组的不良反应主要为骨髓抑制恶心、便秘。三组病例中血小板均有下降，但A组、C组发生率较低。其它的反应偶有肝肾功能异常、心电图异常等，均为一过性。三组病例无一例由毒性而死亡。

讨论：近年来，鉴于原发性肺癌，尤其是小细胞肺癌对当前的大多数化疗方案较差，提高剂量强度随可增加疗效，但毒副反应也相应增大，患者难于接受；而蛇毒胶囊制剂不仅能使药物直接作用于癌细胞，而且还能提供高质量营养，是既抗癌，又有扶正作用的新颖中药制剂。我们单用蛇毒胶囊或蛇毒胶囊联合CEP方案治疗肺癌，可提高治疗效果，并改善生活质量，而减轻毒性；联合使用无交叉耐药现象，祛邪而不伤正气，扶正而不助邪，相辅相成，延长生存期。

在治疗时A组有一例鳞癌患者经使用蛇毒胶囊3个疗程，虽然未达到PR，但病灶一直稳定达25个月。可能与患者免疫功能增强，抑制肿瘤生长有关。

经临床证明该药不良反应轻微，给有严重骨髓抑制而不宜继续化疗或晚期恶病质不适合化疗的患者带来福音。因此，蛇毒胶囊可能是治疗晚期肺癌较好的方法之一。

Claims (7)

1.一种治疗肺癌的蛇毒胶囊，其特征在于是由下述重量的组分组成的：蕲蛇毒粉8mg/g，眼镜蛇毒粉7mg/g，腹蛇粉170mg/g，乌梢蛇粉100mg/g，灵芝水提干膏粉30mg/g，补骨脂20mg/g，醋炒柴胡10mg/g，水蛭粉3mg/g，人参粉20mg/g，党参水提干膏粉mg/g，鼠妇粉5mg/g，人工牛黄粉15mg/g，猪苓粉50mg/g，莪术水提干膏粉80mg/g，黄芪粉140mg/g，土炒白术粉30mg/g，刺五加水提干膏粉10mg/g，川芎水提干膏粉30mg/g，大黄粉80mg/g，薏苡仁粉70mg/g，煅牡蛎粉7mg/g，三七粉80mg/g，其中水蛭粉、鼠妇粉是将水蛭、鼠妇坑黄粉碎。

2.根据权利要求1所述的治疗肺癌的蛇毒胶囊，其特征在于所述的蛇毒粉的制备是将所需蛇毒液经两次层析分离，饱和硫酸铵沉淀、离心、透析、冷冻干燥后得到精制蛇毒干粉末。

3.根据权利要求1所述的治疗肺癌的蛇毒胶囊，其特征在于其中蛇粉的制备是将所需蛇洗净并除掉污物后，自然干燥成蛇干，经真空干至小于5％以下，用机械方法煅成约3.0-5.0cm长，粉碎过80目筛，在真空烘箱内干燥，研成细粉，过100目筛。

4.根据权利要求1所述的治疗肺癌的蛇毒胶囊，其特征在于其中所述的党参水提干膏粉、莪术水提干膏粉、灵芝水提干膏粉、川芎水提干膏粉、刺五加水提干膏粉是将所需的党参、莪术、灵芝、川芎、刺五加加水6-8倍，煎煮1-1.5小时，过滤，过滤液存放；在第二次加水4-6倍，煎煮1-1.5小时，过滤，将两次过滤液合并，减压浓缩至干膏，制成粉末。

5.根据权利要求1所述的治疗肺癌的蛇毒胶囊，其特征在于其中人参粉、黄芪粉、大黄粉、薏苡仁粉、补骨脂粉、猪苓粉、三七粉是将人参、黄芪、大黄、薏苡仁、补骨脂、猪苓、三七分别粉碎成粉末状，混匀后过100目筛。

6.根据权利要求1所述的治疗肺癌的蛇毒胶囊，其特征在于其中白术粉是将自术土炒炮制，柴胡粉是将柴胡醋拌后炒至微显火色为度，研粉过100目筛。

7.根据权利要求1-6任一项所述的治疗肺癌的蛇毒胶囊，其特征在于将中药粉末与人工牛黄、蛇毒粉、蛇粉混匀，在无菌的条件下分装至1号胶囊中，每粒300mg。