CN1083848C - 果聚糖硫酸酯、合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种果聚糖硫酸酯，平均分子量为708-5838，含硫重量百分比为4-21%，系从中药牛膝中提取物果聚糖为原料经磺化反应制得粗制品，经柱层析分离纯化可获9糖的果聚糖硫酸酯。该化合物具有抗病毒和抗凝血的作用，原料丰富，合成方法简便，是适宜于工业化生产的药物。
Description
本发明涉及多糖化合物，即果聚糖硫酸酯、合成方法及其应用。
多糖是组成生物高分子家族中的一个丰富多彩的成员，她是由单糖组成的天然高分子化合物。现在已知的多糖约有300多种，广泛存在于各种植物、动物和微生物组织中，其中许多都具有很重要的功能。近二十年来，人们发现多糖及糖缀合物(如糖蛋白和糖脂等)参与了细胞的各种生命现象后才引起人们的足够重视，如免疫细胞的信息传递与感受是与细胞表面多糖体的介导有密切关系，这对于研究各种由细菌感染引起的疾病有着非常重要的意义；同时多糖还是细胞表面各种抗原和药物的受体。现代医学、细胞生物学及分子生物学的发展，使人们认识到免疫系统的紊乱不仅会产生各种免疫性疾病，而且与人体衰老及老年人的多发病如肿瘤、高血压、糖尿病甚至精神病等的发生均有密切的关系。艾滋病的危害使人们对免疫系统缺损的严重后果有了更深刻的认识。因此，寻找良好的免疫调节药物是当代医学的迫切需要，也是化学家和生物学家面对的共同的研究课题。大量的药理和临床研究表明，多糖类化合物是一种良好的免疫调节剂，它能激活免疫细胞，提高机体的免疫功能，而对正常的细胞没有毒副作用。近十几年来已逐渐发展成为一种免疫治疗疗法，它对肿瘤的治疗比手术、化疗、放疗更显示出优越性。
目前，从天然产物中分离得到的300多种多糖中，以从植物中，尤其是从中草药中分离得到的水溶性多糖最为重要。如现在市场上常见的云芝多糖、灵芝多糖、牛膝多糖等，实验和临床证明它们与感染、肿瘤、炎症和一些自身免疫性疾病有密切关系，这类多糖相对于从微生物或细菌的代谢产物中寻找到的免疫调节剂如胞壁酰二肽MDP、厌氧棒状杆菌菌苗CP、溶血性链球菌制剂OK-432等相比没有抗原性和毒副作用，且药物质量通过化学手段容易控制。它通过影响网状内皮系统、巨噬细胞、白细胞、抗体和补体的产生以及干扰素和白细胞介素的诱导作用等来促进机体细胞和体液免疫反应，达到治疗疾病和保健的目的。例如田庚元、惠永正等在CNZL93112588.X中公开了从中药牛膝提取的新化合物果聚糖同系化合物，又名牛膝多糖或AbPS，具有明显增强机体免疫功能，抑制肉瘤生长和升高白细胞，但不具有抗病毒和抗凝血等生物活性。近年来，广泛存在于生物体中的多糖衍生物-硫酸化多糖的抗病毒作用，特别是抗爱滋病毒HIV的作用已引起国内外药物学家和病毒学家的极大兴趣。而多糖的高取代度硫酸酯化合物的制备，较为困难，不是取代度低就是易造成原有多糖结构遭到破坏。
本发明的目的是提供一种果聚糖硫酸酯，又名牛膝多糖硫酸酯，简称S-AbPS。
本发明的另一目的是提供一种果聚糖硫酸酯的合成方法，系从果聚糖同系化合物经硫酸酯化反应制得。
本发明目的还提供本发明的果聚糖硫酸酯的用途。
本发明的果聚糖硫酸酯具有如下结构式：
其中：R＝SO3Na或H，a、b、c、d、o、p、q＝0-9；
a+b+c+d+o+p+q ＝1-9；该化合物平均分子量为708-5838，其含硫重量百分比为4-21％。
本发明的果聚糖硫酸酯可以简化成如下主要结构式：
其中：R＝SO3Na或H，R’＝RO或
n＝1→9，
其含硫量为4-21％。
本发明的上述果聚糖硫酸酯是一个同系混合物，其主要成份是由9糖构成。
本发明的果聚糖硫酸酯经纯化提成后可以获得9糖的果聚糖硫酸酯。
硫酸基团是一个很强的吸电子基团，它的引入将会使得与它相连的碳的化学位移有较大的变化。根据文献报道，糖环上6位碳上的伯羟基被硫酸基团取代后，与它相连的碳的化学位移将向低场移动6-8ppm，而除6位羟基以外的其它仲羟基被硫酸基取代后，其13C化学位移可向低场移动4ppm以上，同时，没有被取代的碳的化学位移也会有较小的变化(Takashi Yoshida，etal.macromolecules，23(16)，3717，1990；同上，27，6272，1994；Edwin A.Yates，etal，carbohydrate Research，294：15，1996)。为此，我们分别对果聚糖和果聚糖硫酸酯进行了600兆13CNMR的研究，其谱图如图2，图3所示。根据果聚糖的13CNMR一般规律(Hans Hammer and Svein Morgenlie，Classification of Grass Fructans by 13C NMR spectroscopy，Acta Chemica Scandinavica，44：158，1990)。对上述两个谱图进行归属和比较，结果列于表1，表2和表3中：
表1.果聚糖的13CNMR数据
| 果糖基上的碳 | 化学位移 | 葡萄糖基上的碳 | 化学位移 |
| C-1 | 60.306 60.59960.658 | C-1 | 92.770 92.39092.200 |
| C-2 | 104.44 104.35104.24104.06 103.95103.77103.61 103.41 | C-2 | 71.384 71.344 |
| C-3 | 77.487 77.28 176.99676.949 76.78876.68476.603 76.327 | C-3 | 72.94272.889 |
| C-4 | 75.656 75.46575.18774.943 74.88874.54574.433 74.158 | C-4 | 69.702 69.55269.50669.455 |
| C-5 | 81.290 80.94081.141 | C-5 | 72.698 |
| C-6 | 63.618 63.46463.20162.894 62.74762.64062.545 62.396 | C-6 | 60.202 |
表2.果聚糖硫酸酯的13C NMR数据
为了看起来方便，将果聚糖硫酸酯和牛膝多糖中相应碳的化学位移之差各列一表如表3.
| 果糖基上的碳 | 化学位移 | 葡萄糖上的碳 | 化学位移 |
| C-1 | 64.02 65.99 | C-1 | 89.99 |
| C-2 | 103.15 102.60 | C-2 | ？ |
| C-3 | 78.79 | C-3 | ？ |
| C-4 | 79.52 | C-4 | 74.54 |
| C-5 | 78.79 79.52 | C-5 | 74.54 |
| C-6 | 69.51 69.02 | C-6 | 66.63 |
表3.果聚糖硫酸酯和牛膝多糖的13C化学位移之差
根据表3，果聚糖硫酸酯分子中果糖的C-1，C-6的葡萄糖的C-6其13C化学位移的变化较大，向低场移动了约6ppm，这与伯羟基被硫酸基取代后与其相连的碳的化学位移变化相符。葡萄糖和果糖的C-4的化学位移的变化都向低场移动了约4.5ppm。这与仲羟基被硫酸基取代后与其相连的碳的化学位移变化相符。而果糖的C-3位化学位移的变化约2ppm，小于引入-个硫酸基对相连碳的化学位移的影响，因此可以认为，牛膝多糖经化学修饰后，果糖的C-1，C-4，C-6和葡萄糖的C-4，C-6位上的羟基被硫酸基取代了，而果糖C-3位上的羟基没有被取代。
| 果糖基上的碳 | 化学位移之差 | 葡萄糖上的碳 | 化学位移之差 |
| C-1 | ～6.0 | C-1 | ～-2.5 |
| C-2 | ～-1.0 | C-2 | ？ |
| C-3 | ～2.0 | C-3 | ？ |
| C-4 | ～4.5 | C-4 | ～5.0 |
| C-5 | ～-1.5 | C-5 | ～2.0 |
| C-6 | ～6.5 | C-6 | ～6.2 |
上述果聚糖硫酸酯经元素S分析结果，含硫量为17.95％。又经过电喷雾质谱(ESIMS)分析只有一组主峰，带有11个电荷，其质量数为3491(图4)。根据这两个实验数据进行综合分析，可得出只有一个9聚糖(带29个游离羟基)上有19个羟基被-OSO3Na取代，则其质量数为3414，若这个9糖硫酸酯分子带有11个电荷，其中8个为H+，3个Na+，则其质量数恰好为3491，与ESIMS的主峰正好吻合，而无论用其它任何数量的聚糖，让它带上M个H+和N个Na+，使m+n＝11，其质量数都不能和3491这个主峰相吻合，因此可以认为该果聚糖硫酸酯的主要成分是一个9聚糖带有19个硫酸基的化合物，根据这个结果计算得到的元素S的含量为17.8％，这与元素分结果得到的含S量为17.95％相吻合。另外，一个9聚果糖分子中有29个游离羟基，而其中属于C-1，C-4和C-6位的羟基又正好是19个，因此可以推断用13C NMR方法无法确定的葡萄糖C-2，C-3位上的羟基没有被取代。因此，可以推断9糖的果聚糖硫酸酯具有如下结构：其中R＝SO3Na，MW＝3414。
本发明的果聚糖硫酸酯的制备方法，系由从中药牛膝中提取得到的果聚糖(简称AbPS，又名牛膝多糖)为原料，也即是果聚糖硫酸酯结构式中R＝H的果聚糖为原料，与SO3-N，N-二甲基甲酰胺(简称SO3-DMF)或三氧化硫-吡啶或浓硫酸在室温至120℃反应0.1-10小时，然后在水或与水互溶的溶剂中沉淀，用水进行膜透析，干燥。即获S-AbPS。所述的果聚糖与SO3-DMF或三氧化硫-吡啶或浓硫酸的摩尔比为1∶1-100。
在本发明的制备方法中，所述的与水互溶的溶剂可以是低碳链的醇、酮、乙腈、吡啶等，如甲醇、乙醇、丙酮、乙腈，吡啶等。所采用的膜可以是截留分子量为500至1500的渗透膜。
在本发明的制备方法中，提高反应温度有利于加快反应时间，如室温下反应需5-10小时，120℃时反应0.1-1小时已能满足需要。
由于果聚糖硫酸酯与SO3-DMF反应后生成的果聚糖硫酸酯在酸性条件下宜分解，所以，在反应后或在用膜透析前，用一价金属氢氧化物或其水溶液如LiOH、KOH、NaOH及其水溶液等调节pH至中性或微碱性。推荐调节至PH7至8。
在本发明中采用的干燥，可以是冷冻干燥、离心干燥或粉末喷雾干燥等常用方法。
采用上述方法制得的S-AbPS可以进一步柱层析纯化获得9糖的果聚糖硫酸酯，如用SephadexG-25或/和Dowexl×2柱层析分离纯化。即将前述的S-AbPS的水溶液，以水或0.05-0.1mol的NaCl或KCl水溶淀作洗脱剂，收集后9糖聚糖的洗脱液，浓缩或干燥即获9糖的果聚糖硫酸酯。
本发明的果聚糖硫酸酯保留了AbPS的基本结构，应具有免疫增强功能，而且还具有抗病毒的药效，如含0.25-0.5％果聚糖硫酸酯溶液对CoxB3病毒有完全抑制作用，含0.00625-0.25％果聚糖硫酸酯溶液对CoxB5病毒有完全抑制作用。在Vero细胞内毒性，50％细胞病变浓度下TC50为2420±180mg/ml，对疱疹病毒治疗指数T1为9.49，对CoxB3病毒治疗指数T1为22.6。动物试验表明对乳鼠感染CoxB3病毒有抑制作用。S-AbPS还具有抗凝血作用等功能。
本发明的果聚糖硫酸酯可用作抗病毒和抗凝血的药物，而且原料来源丰富，合成方法简便。
附图说明，图1是果聚糖硫酸酯分别用Dowexl×2(a)和Sephadex G-25(b)柱层析的流出图，纵座标是S-AbPS的光谱吸收值，横座标是流出液收集的管数。图2是AbPS的13C NMR谱图。图3是9糖的S-AbPS的13C NMR谱图。图4是9糖的S-AbPS的ESIMS谱图。
实施例1
将20mL DMF加入附有干燥管和搅拌装置的50mL三颈瓶中，启动搅拌，徐徐加入1g精致果聚糖粉末，至聚糖全溶后，加入3gSO3-N，N-二甲基甲酰胺，并剧烈搅拌，油浴加热，逐渐升温至120℃，恒温反应0.5hr，取出三颈瓶，冷至室温，边搅拌边将反应液倒入60mL甲醇或丙酮中，继续搅拌，使充分均匀，静置，冰箱过夜，倾出上层清液，收集沉淀，甲醇或乙醇洗涤，得浅棕色粘状物4.5g，将其溶解于50mL蒸馏水中，用3NNaOH水溶液调至pH＝7-7.5，过滤除去不溶物，水溶液对蒸馏水透析48小时，透析液体积增至110mL，冷冻干燥得含硫量为21％的粗产物2.34g。将上述粗产物溶于水，经Sephadex G-25柱层析分离后，收一多糖硫酸酯单峰位，经浓缩、冷冻干燥后得果聚糖硫酸酯2.15g。经分析平均分子量为4230，含硫量为20.40，紫外分析UV(nm)：198，264，268，288。IR，cm-1：821，1064，1233。
实施例2
在附有干燥器和搅拌装置的50mL三颈瓶中分别倒10mL吡啶和10mL DMF，搅拌，徐徐加入1g分子量为666-1962的果聚糖粉末，搅拌至全溶通过恒压漏斗滴加SO3-DMF或三氧化硫-吡啶或浓硫酸溶液(2.5N)。室温，搅拌8小时，将反应物倾入200mL冰水中，用3N KOH调pH至7-7.5滤去不溶物，滤液边搅拌边加入三倍体积的乙醇(95％)，冰箱静置过夜，倾出溶液，将沉淀物溶于50mL蒸馏水，加入150mL乙醇，再次得到浅黄色沉淀，将沉淀物溶于50mL蒸馏水，再用截留分子量为500的渗透膜进行透析48小时，透析液冷冻干燥得粗产物2.24g，粗产物溶于蒸馏水，经Sephadex G-25柱层析分离、纯化后的果聚糖硫酸酯2.1g。所获S-AbPS的分子量范围为870-5838，含硫量15.4％，UV(nm)：200，264，268，288，IR，cm-1：820，1064，1233。
实施例3
将1g果聚糖黄色粉末用水溶解，用Sephadex G-25柱层析分离后，收集主要单峰位物质，浓缩、干燥后，操作如实施例1。获得粗产物果聚糖硫酸酯。
取500mg甲醇沉淀的果聚糖硫酸酯，溶于2ml蒸馏水中，离心除去不溶物，加到预先平衡好的Sephadex G-25柱上，用双蒸水作洗脱剂，洗脱液流速为20ml/hr，以2ml/管收集洗脱液，硫酸-一苯酚法收集糖峰。
取500mg经过Sephadex G-25柱层析纯化的果聚糖硫酸酯，溶于2ml双蒸水中，离心除去不溶物，将澄清的果聚糖硫酸酯加到Dowexl×2柱上，用0.01MNaCl溶液作洗脱剂，以2ml/管收集洗脱液，用硫酸一苯酚法收集糖峰，纯化结果如图1所示。含硫量为17.81％，平均分子量为3414。UV(nm)：198，264，268，288，IR，cm-1：821，1064，1233。13C NMR和ESIMS分析结果如图3和4所示。实施例4，体外抗病毒试验
由于柯萨奇B组病毒属小RNA病毒科，可引起麻痹症，脑膜炎。脑炎、心肌炎和呼吸道疾病等。按检验方法标准操作规程，以微量板细胞培养中和试验，检测果聚糖硫酸酯对柯萨奇B组病毒的作用，结果列于下表中。
(药物)果聚糖硫酸酯对柯萨奇B3(Cox B3)病毒的作用
| 接种材料 | 药物浓度 | ||||
| 1％ | 0.5％ | 0.25％ | 0.125％ | 0.0625％ | |
| CoxB3100TCID50-药物Hela细胞对照Cox B3 100TCID50对照阳性药物对照(盐酸胍) | 毒性-4毒性 | --4毒性 | --4- | 4-4- | 4-44 |
果聚糖硫酸酯对柯萨奇B5(Cox B5)病毒的作用
上述检验结论为：0.25％～0.5％果聚糖硫酸酯对Cox B3病毒有完全抑制作用；0.00625％-0.25％果聚糖硫酸酯对Cox B5病毒有完全抑制作用。实施例5，细胞内毒性及抗病毒试验S-AbPS在Vero细胞内毒性及对COX B3和疱疹病毒的作用
| 接种材料 | 药物浓度(％) | |||
| 0.50 | 0.25 | 0.0125 | 0.00625 | |
| 病毒加药物Hep-2细胞对照病毒对照100TCID50(10-55)药物对照 | 略有萎缩(2天)++略有萎缩 | --(3天)++++-- | --(6天)++++++++-- | ------ |
将S-AbPS用培养液配制成5mg/ml。采用[Vero(非洲绿猴肾)细胞]和下述病毒：COX B3 VR(30)4，Vero细胞上传代，-70℃保存，实验时用10-3。疱疹病毒SM44，Vero细胞上传代，-70℃保存，实验时用10-4。检测方法：
1.毒性测定：Vero细胞20万/ml种96孔板，37℃5％CO2培养，48小时长成单层，加入药物：5mg/ml；2.5mg/ml；1.25mg/ml；0.625mg/ml；0.3125mg/ml，每浓度4孔，观察细胞病变，第7天记录CPE，加入MTT染色4小时，DMSO裂解细胞，测细胞OD值，计算50％细胞病变浓度TC50。
2.抗病毒效价测定：Vero细胞20万/ml种96孔板，37℃5％CO2培养，48小时长成单层，加入病毒，吸附2小时，倾出病毒液，加入药物：2mg/ml；1mg/ml；0.5mg/ml；0.25mg/ml；0.125mg/ml；0.0625mg/ml；0.03125mg/ml，浓度4孔，37℃ 5％ CO2培养，48-72小时后观察细胞病变，记录CPE，加入MTT染色4小时，DMSO裂解细胞，测细胞OD值，计算50％抑制细胞病变浓度IC50及治疗指数TI。检测结果：
1.细胞毒性两批实验结果TC50为：2550μg/ml；2290μg/ml平均2420±180μg/ml。
2.对疱疹病毒作用：两批实验结果IC50为：230μg/ml；280μg/ml平均255±35μg/ml。治疗指数TI：9.49。
3.对COX B3病毒作用：两批实验结果IC50为110μg/ml；103μg/ml平均107±5μg/ml。治疗指数TI：22.6。
实施例6，动物试验
按照小白鼠急性毒性试验要求检验了果聚糖硫酸酯对动物体内抗病毒药效，以阳性药物盐酸胍作对照，结果如下表所示：
果聚糖硫酸酯对Cox B3病毒的抑制作用(14天结果)
(昆明种＜48小时乳鼠实验)
| 接种材料 | 药物浓度 | ||
| 0.5％(LDo) | 0.25％(12LDo) | 0.125％(14LDo) | |
| Cox B3 100LD50-药物正常乳鼠对照Cox B3 100LD50对照阳性药物对照 | 8/10存活全部存活全部存活5/10存活 | 5/10存活1/10存活 | 全部死亡全部死亡 |
上述结果表明：阳性药物(盐酸胍)对照成立，结果还表明0.5％果聚糖硫酸酯对乳鼠感染Cox B3病毒有80％的抑制作用，0.25％果聚糖硫酸酯对乳鼠感染Cox B3病毒有50％的抑制作用。而阳性药物0.5％浓度只有50％的抑制作用，0.25％浓度只有10％的抑制作用。
实施例7，抗凝血试验
S-AbPS给药前，以生理盐水为溶剂，配成需要之浓度。对雄性、体重20-22g为昆明种小鼠给药，以观察S-AbPS的抗凝血作用。以上海生化制药厂生产的肝素注射液作为对照药物。
实验方法：以序贯法测定ED50，静脉注射给药，容量均为10ml/kg，按不同浓度给药，给药后1分钟摘除眼球，眼眍采血，置于试管内，10分钟后观察是否凝血。先经预试验测定凝血与不凝血的大致浓度范围。在这一范围内，从凝血浓度开始按八折等比递减稀释成不同浓度试液。按序贯法要求，根据前一档剂量结果决定下一档剂量，连续进行两个序列，取平均值作为实验结果。
实验结果：以序贯法测定S-AbPS抗凝血作用ED50的结果：进行二个序列，其平均值静脉注射ED50＝104.86μg，对照药物肝素静脉注射的ED50＝3.42μ(单位)，结果表明AbPS具有抗凝血作用。
Claims (9)
1.一种含果聚糖硫酸酯，其特征是具有如下结构：
其中：R＝SO3Na或H，a，b，c，d，o，p，q＝0-9；a+b+c+d+o+p+q＝1-9；
含硫重量百分比为4-21％。
2.如权利要求1所述的果聚糖硫酸酯，其特征是具有如下的结构：
其中：R＝SO3Na，R’＝RO或
n＝1→9，含硫重量百分比为4-21％。
3.如权利要求1所述的果聚糖硫酸酯，其特征是具有如下结构：R＝SO3Na
4.一种如权利要求1、2或3所述的果聚糖硫酸酯的合成方法，其特征是在溶剂中，权利要求1、2或3所述的分子式中R＝H的果聚糖与SO3-N，N-二甲基甲酰胺或三氧化硫-吡啶或浓硫酸在室温至120℃反应0.1-10小时，反应产物在水或与水互溶的溶剂中沉淀，用水进行渗透膜透析，干燥，所述的果聚糖与SO3-N，N- 二甲基甲酰胺或三氧化硫-吡啶或浓硫酸的摩尔比为1∶1-100。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征是所述的与水互溶的溶剂是丙酮、甲醇、乙醇、吡啶或乙腈。
6.如权利要求4所述的合成方法，其特征是所述的渗透膜截留分子量是500至1500。
7.如权利要求4所述的合成方法，其特征是再用柱层析分离纯化，得 3所述的果聚糖硫酸酯。
8.一种如权利要求1、2或3所述的果聚糖硫酸酯的用途，其特征是一种抗病毒的药物。
9.一种如权利要求1、2或3所述的果聚糖硫酸酯的用途，其特征是一种抗凝血的药物。
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| CN1193023A (zh) * | 1998-04-24 | 1998-09-16 | 中国预防医学科学院 | 硫酸酯化箬叶多糖及其制备方法 |
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1999
- 1999-01-29 CN CN99113444A patent/CN1083848C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
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