CN116178475A - 一种醋酸阿比特龙及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋酸阿比特龙及其中间体的制备方法,该制备方法包括步骤:(1)在溶剂中,在金属催化剂、配体和碱存在下,3‑位保护的17‑羟基酯雄甾‑5,16‑双烯‑3β‑羟基(酯)与二乙基(3‑吡啶基)硼烷反应得到醋酸阿比特龙或其中间体,所述中间体经转化得到醋酸阿比特龙。本发明的制备方法操作简单、适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域,具体涉及一种醋酸阿比特龙及其中间体的制备方法。
背景技术
前列腺癌(prostate cancer,PCA)是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤,仅次于肺癌,是全球男性第二大常见的恶性肿瘤,死亡率排名第六位,大约1/9的男性在其一生中会被诊断为前列腺癌,因此被称之为“男性杀手”。当前,全球前列腺癌发病率呈增加态势,2020年全球约新增150万例,占男性新发肿瘤病例的15%,预计到2022年,全球前列腺癌患病人数将达到1100万人。
醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)是阿比特龙的前体药,在体内迅速转化为阿比特龙,后者是CYP17(17α-羟化酶和C17,20-裂解酶)的选择性、不可逆甾体类抑制剂,通过抑制酶活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成。该产品由美国强生公司研发,首次于2011年4月28日获得美国FDA上市批准,用于和泼尼松或泼尼松龙联合治疗雄激素去势疗法和多西他赛化疗无效患者的去势抵抗性转移性前列腺癌(mCRPC),之后又于2012年12月10日批准扩大适应症人群,用于去势抵抗性晚期转移性前列腺癌的治疗。
目前制备醋酸阿比特龙的方法主要有以下几种:
一、WO9509178报道的合成方法:以去氢表雄酮(DHEA)为原料,先在硫酸肼催化下与水合肼成腙,再在四甲基胍(TMG)催化下与碘单质发生碘代反应生成烯基碘化物,然后碘化物在双三苯基膦氯化钯催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应生成阿比特龙,最后3位羟基乙酰化得到醋酸阿比特龙。
路线1
该路线第一步反应时间需要5天,第3步反应时间需要4天,生产周期过长,且总收率仅36.9%,工艺中还需要用到水合肼、碘、四甲基胍等恶臭试剂,环境污染大,因此不适合工业化大生产。
二、WO2006021777报道的合成方法:以醋酸去氢表雄酮为原料,在三乙胺等碱的催化下,与三氟甲磺酸酐反应制备其三氟甲烷磺酰衍生物,再在双三苯基膦氯化钯催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷偶联,然后出于纯化目的,与甲磺酸成盐得醋酸阿比特龙的甲磺酸盐,得到纯度为96.4%的甲磺酸醋酸阿比特龙的总收率为32.8%。由于三氟甲磺酸酐价格昂贵,造成该合成方法生产成本高,而且三氟甲磺酸酐具有较强的吸湿性和腐蚀性,使用风险较大,反应过程中还会生成3-去羟阿比特龙,这个杂质通过重结晶很难除去,一般需要通过柱层析除去。
路线2
CN103864878A公开了下面两种制备醋酸阿比特龙的方法,如路线3和路线4所示:
路线3
路线4
路线3与上述路线2一样,所用的三氟甲磺酸酐价格昂贵,反应过程中还会生成3-去羟阿比特龙,这个杂质通过重结晶很难除去,一般需要通过柱层析除去。路线4的原料碘代物的制备过程同上述路线1一样,存在反应时间长、环境污染等弊端。
CN104109185A公开了一种醋酸阿比特龙的制备方法,制备路线如下:
该路线将醋酸去氢表雄酮与对甲基苯磺酸反应生成式VII所示化合物,处理反应液得到的式VII所示化合物呈油状,油状的式VII所示化合物与二乙基(3-吡啶基)硼烷,在PdCl2(PPh3)2和Na2CO3存在下反应得到醋酸阿比特龙,处理反应液得到的产物也为油状。虽然该方法避免了使用三氟甲磺酸酐带来的生产成本高,使用风险较大、产品纯化过程复杂等缺点,但是该方法得到醋酸阿比特龙粗品及其中间体均为油状,这种油状的粗品只能通过柱色谱纯化,不适合工业化大规模生产。
因此,本领域仍然需要寻找成本低、收率高、操作简单、且适合工业化大生产的制备醋酸阿比特龙的新方法。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题,本发明的一方面提供了一种操作简单,总收率高,且适合工业化生产的制备醋酸阿比特龙及其中间体的新方法。
本发明提供的醋酸阿比特龙或其中间体的制备方法包括步骤:(1)在溶剂中,在金属催化剂、配体和碱存在下,式II所示化合物与式III-1所示化合物反应得到式I所示化合物。
反应式如下:
其中,R1选自氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基、三烷基硅基或二烷基芳基硅基,所述三烷基硅基和二烷基芳基硅基中的烷基为C1-C3烷基,
R2选自C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基、二甲胺基酰基、二乙胺基酰基或二苯基次膦酰基;
所述“取代”指基团上的一个或多个氢原子独立地被选自下组的基团取代:
卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、醚基、硝基等,
所述金属催化剂选自钯盐、铜盐、铁盐、钴盐、镍盐,或其组合;
所述配体选自含磷配体、氨基酸配体、含氮配体,或其组合。
在另一优选例中,R1选自C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基或三烷基硅基。在另一更优选例中,R1选自乙酰基。
在另一优选例中,R2选自C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基或二甲胺基酰基。在另一更优选例中,R2选自乙酰基。
在另一优选例中,式II所示化合物与式III-1所示化合物的摩尔比为1:1~3。在另一更优选例中,式II所示化合物与式III-1所示化合物的摩尔比为1:1~1.5。
在另一优选例中,式II所示化合物与金属催化剂的摩尔比为:0.005~0.3。在另一更优选例中,式II所示化合物与金属催化剂的摩尔比为1:0.01~0.2。
在另一优选例中,式II所示化合物与所述配体的摩尔比为1:0.005~0.3。在另一更优选例中,式II所示化合物与所述配体的摩尔比为1:0.01~0.2。
在另一优选例中,式II所示化合物与所述碱的摩尔比为1:1~3。在另一更优选例中,式II所示化合物与所述碱的摩尔比为1:1~2。
在另一优选例中,所述金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯、碘化亚铜、醋酸铜、三氯化铁、乙酰丙酮铁、氯化钴、乙酰丙酮钴、醋酸镍、氯化镍,或其组合。
在另一优选例中,所述配体选自三苯基膦、三环己膦、三叔丁基膦、L-脯氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、吡啶、2,2-联吡啶、1,10-菲啰啉,或它们的衍生物。
在另一优选例中,所述碱选自碳酸钾,碳酸钠,磷酸钾,叔丁醇锂,氢氧化钠,碳酸氢钠,或其组合。
在另一优选例中,所述溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜,或其组合。
在另一优选例中,式II所示化合物中R2为乙酰基,所述金属催化剂为氯化钯,所述配体为三苯基膦,所述碱为碳酸钾。
在另一优选例中,式II所示化合物中R2为丙酰基,所述金属催化剂为醋酸镍,所述配体为2-联吡啶,所述碱为磷酸钾。
在另一优选例中,式II所示化合物中R2为N,N-二甲基甲酰胺基,所述金属催化剂为碘化亚铜,所述配体为1,10-菲啰啉,所述碱为碳酸氢钠。
在另一优选例中,式II所示化合物中R2为苯甲酰基,所述金属催化剂为氯化镍,所述配体为三环己基膦,所述碱为叔丁醇锂。
在另一优选例中,步骤(1)的反应温度为40-130℃,较佳地,60-115℃。
在另一优选例中,所述方法还包括以下步骤:
(1-a)式IV所示化合物与酰基化试剂反应形成式II所示化合物;反应式如下:
在另一优选例中,在用于生成R1的酰化试剂选自C1-C6烷基酰氯、取代或未取代的苯甲酸酐、醋酸异丙烯酯或三甲基氯硅烷,用于生成R2的酰化试剂选自醋酸异丙烯酯或取代或未取代的苯甲酸酐。
本发明还提供了阿比特龙的制备方法,该制备方法包括将上述制备方法得到的式I所示化合物脱保护基生成阿比特龙,反应式如下:
本发明还提供了醋酸阿比特龙的制备方法,该制备方法包括将上述制备方法得到的阿比特龙与醋酸酐反应,得到醋酸阿比特龙,反应式如下:
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究,通过大量筛选和测试,提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法。与现有技术相比,本发明的方法操作简便、安全性高、成本低,且收率更高,非常适合工业化生产。
术语
除非另有定义,否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用,术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。
如本文所用,术语“室温”或“常温”是指温度为4-40℃,较佳地,25±5℃。
除非另有表述,术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。C1-C3烷基表示含1-3个碳的烷基。C1-C6烷基表示含1-6个碳的烷基。
本发明的描述中,术语“C1-C6酰基”表示C1-C6烷基-(C=O)-。
如未特别说明,术语“溶液”指水溶液。如未特别说明,溶液指质量浓度。
式I所示化合物的制备方法
本发明提供了一种醋酸阿比特龙或其中间体的制备方法,所述制备方法包括步骤:在溶剂中,在金属催化剂、配体和碱存在下,3-位保护的17-羟基酯雄甾-5,16-双烯-3β-羟基(酯)(式II所示化合物)与3-卤代吡啶(式III-1所示化合物)反应得到醋酸阿比特龙或其中间体(式I所示化合物),中间体可经过转化得到醋酸阿比特龙。
反应式如下:
其中R1选自氢、C1-C6酰基、苯基、苄基、C1-C6的酰基、烷基、取代或未取代的苯甲酰基、三烷基硅基或二烷基芳基硅基等保护基团,所述三烷基硅基和二烷基芳基硅基中的烷基为C1-C3烷基,R2选自C1-C6的酰基、取代或未取代的苯甲酰基、二甲胺基酰基、二乙胺基酰基或二苯基次膦酰基等离去基团。R1与R2可以是相同的也可以是不同的。所述“取代”指基团上的一个或多个氢原子独立地被选自下组的基团取代:卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、醚基、硝基等。
式II所示化合物与式III-1所示化合物的摩尔比没有特别限定,可按照此类反应的常规用量,较佳地为1:1~3,更佳地为1:1~1.5,如1:1.02、1:1.05、1:1.1、1:2、1:3、1:4、1:5。
式II所示化合物与金属催化剂的摩尔比没有特别限定,可按照此类反应的常规用量,较佳地为1:0.005~0.3;更佳地为1:0.01~0.2,如1:0.03、1:0.05;1:0.07、1:0.1。
式II所示化合物与所述配体的摩尔比没有特别限定,可按照此类反应的常规用量,较佳地为1:0.005~0.3;更佳地为1:0.01~0.2,如1:0.01、1:0.02、1:0.05、1:0.06、1:0.08、0.1。
式II所示化合物与所述碱的摩尔比没有特别限定,可按照此类反应的常规用量,较佳地为1:1-3;更佳地为1:1~2,如1:1、1:1.5或1:2。
可用于本发明的“金属催化剂”是金属盐,包括但不局限于钯盐、铜盐、铁盐、钴盐、镍盐。钯盐包括但不局限于氯化钯、醋酸钯、氯化钯、三氟甲烷磺酸钯或其组合。铜盐包括但不局限于碘化亚铜、醋酸铜、氯化铜或其组合。铁盐包括但不局限于氯化铁、氯化亚铁、乙酰丙酮铁、乙酰丙酮亚铁。钴盐包括但不局限于氯化钴、硫酸钴、醋酸钴、乙酰丙酮钴。镍盐包括但不局限于氯化镍、溴化镍、醋酸镍、三环己膦氯化镍。
可用于本发明的配体包括但不局限于含磷配体、氨基酸配体、含氮配体。“含磷配体”是指含有磷的可与金属催化剂形成配位催化剂以增加催化剂的活性的配体,该含磷配体包括但不局限于三苯基膦、三环己膦、三叔丁基膦,及其它们的衍生物。“含氨基酸配体”是指含有氨基酸的可与金属催化剂形成配位催化剂以增加催化剂的活性的配体,该含氨基酸配体包括但不局限于L-脯氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸,及其它们的衍生物。“含吡啶环配体”是指含有吡啶环的可与金属催化剂形成配位催化剂以增加催化剂的活性的配体,该含吡啶环配体包括但不局限于吡啶、2,2-联吡啶、1,10-菲啰啉,及其它们的衍生物。
可用于本发明的碱包括但不局限于碳酸钾,碳酸钠,磷酸钾,叔丁醇锂,氢氧化钠,碳酸氢钠等无机碱。碱的作用是作为缚酸剂吸收反应后的醋酸根,促进反应进行。
可用于本发明的溶剂包括但不局限于四氢呋喃,甲苯,乙腈,N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,N-甲基吡咯烷酮,二甲基亚砜。
式II所示化合物和式III-1所示化合物反应的机理类似Suzuki-Miyaura偶联反应,以下面实施例1的底物和催化体系为例,式II所示化合物和式III-1所示化合物的可能反应机理如下:
式II所示化合物的制备方法
典型地,式II所示化合物可通过脱氢表雄甾酮经3位和17位酰化得到。本发明对酰化方法没有特别有要求,可使用本发明常用的方法或参考本发明的方法进行。在本发明的一个具体实施中,式II所示化合物的制备方法包括以下步骤:
(1-a)式IV化合物与酰基化试剂反应形成式II所示化合物;
反应式如下:
本发明的主要优点包括:
相对于现有技术,本发明使用的酰化试剂成本低,得到的醋酸阿比特龙或其中间体为固体,纯度高,很容易通过重结晶得到理想的纯度。因此本发明的醋酸阿比特龙或其中间体的制备方法操作简便,总收率高,且适合工业化生产。
下面将结合实施例更详细地解释本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,本发明的实质和范围并不局限于此。除非另外说明,否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
向相反应瓶中加入脱氢表雄甾酮1.44Kg(5.0mol),对甲苯磺酸86.0g(0.5mol,0.1equiv),醋酸异丙烯酯10.0L,反应混合物升温至120±5℃,常压蒸馏2小时,蒸馏至剩余物料体积约为3L,停止蒸馏,继续保温搅拌3小时,降温至0~5℃,搅拌30分钟,过滤,滤饼加入到5L水中,搅拌30分钟,过滤,滤饼加入到3L乙醇中,室温打浆30分钟,降温至0~5℃,搅拌30分钟,过滤,滤饼用少量冷乙醇淋洗,35~40℃下真空干燥得到17-乙酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-乙酸酯1.72Kg。摩尔收率92.2%,HPLC纯度99.2%。
向反应瓶中加入17-乙酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-乙酸酯744.0g(2.0mol),二乙基(3-吡啶基)硼烷308.7g(2.1mol),PdCl2(PPh3)2 14.0g(0.02mol)(即金属催化剂为氯化钯,配体为三苯基膦),碳酸钾414.0g(3.0mol),DMF 4.0L,氮气置换后,反应混合物升温至60℃,搅拌5小时。TLC监控反应结束后,降温至室温。将反应混合液缓慢转移至含20L水的50L反应釜中,搅拌30分钟,过滤,滤饼加入到10L二氯甲烷中,使溶解,依次用2L 1N盐酸水溶液,2L 1N碳酸氢钠水溶液,2L水洗涤,有机层减压浓缩至干,浓缩物中加入3L90%乙醇水溶液,升温至回流,使溶清,2小时降温至0~5℃,析晶,过滤,真空干燥得到醋酸阿比特龙粗品736.5g。摩尔收率为94.1%,HPLC纯度为98.9%。粗品用丙酮溶剂重结晶得到醋酸阿比特龙702.6g,纯度为99.8%。
经质谱和核磁检测确证为醋酸阿比特龙。
m.p.:144.8℃-146.3℃;ESI-MS(m/z):414[M+Na]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.61(d,1H),8.45(q,1H),7.64~7.61(m,1H),7.21(q,1H),5.98(q,1H),5.41(d,1H),4.64~4.56(m,1H),2.02(s,3H),1.07(s,3H),1.03(s,3H);
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):170.6,151.8,148.1,148.0,140.1,133.0,133.8,129.3,123.1,122.4,74.0,57.6,50.4,47.4,36.9,38.2,37.0,35.3,31.9,31.6,30.5,27.8,21.5,20.9,19.4,16.7。
实施例2
向反应瓶中加入脱氢表雄甾酮14.4g(0.05mol),二氯甲烷100mL,三乙胺6.1g(0.06mol),搅拌使溶清。降温至0~5℃,缓慢滴加丙酰氯4.9g(52.5mmol),滴毕,反应混合物升温至室温,保温搅拌3小时。TLC监控反应结束后,缓慢加入水50mL。分去水层,有机层利用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干。浓缩物中加入对甲苯磺酸0.9g(5.0mmol),醋酸异丙烯酯100mL,升温至120±5℃,常压蒸馏1小时。蒸馏至剩余物料体积约为50mL,停止蒸馏,继续保温搅拌2小时;降温至0~5℃,搅拌30分钟;过滤,滤饼加入水80mL,搅拌30分钟;过滤,滤饼加入30mL乙醇中,室温打浆30分钟;降温至0~5℃,搅拌30分钟;过滤,滤饼用少量冷乙醇淋洗,35~40℃下真空干燥得17-乙酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-丙酸酯17.7g,摩尔收率91.5%,HPLC纯度99.3%。
向反应瓶中加入17-乙酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-丙酸酯7.7g(0.02mol),二乙基(3-吡啶基)硼烷2.94g(0.02mol),醋酸镍0.02g(0.1mmol),2,2-联吡啶0.02g(0.1mmol),磷酸钾4.24g(0.02mol),甲苯50mL,氮气置换后剧烈搅拌,反应混合物升温至回流,搅拌5小时。TLC监控反应结束后,趁热过滤,滤液浓缩至干。浓缩物加入到50mL乙醇和10mL 30%氢氧化钠溶液的混合液中,升温至回流,搅拌3小时。冷却至室温,加入100mL水,陈化30分钟。过滤,真空干燥得阿比特龙6.1g,摩尔收率87.6%。
经质谱和核磁检测确证为阿比特龙。
ESI-MS(m/z):372[M+Na]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.58(s,1H),8.43(d,1H),7.76~7.74(d,1H),7.34~7.32(q,1H),6.11(s,1H),5.30(s,1H),4.62(d,1H),2.19~2.10(m,3H),2.07~2.02(m,3H),1.77(m,1H),1.69~1.61(m,4H),1.53~1.51(m,2H),1.37~1.35(m,2H),1.01~0.96(m,8H)。
向反应瓶中加入阿比特龙6.1g(0.017mol),二氯甲烷50mL,三乙胺3.0g(0.03mol)。降温至0~5℃,缓慢滴加醋酸酐3.0g(0.03mol),滴毕,反应混合物升温至室温,保温反应3小时,过滤,有机层依次用20mL水、20mL 1N碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层减压浓缩至干,浓缩物中加入20mL90%乙醇水溶液升温至回流,使溶清。2小时降温至0~5℃,析晶,过滤,真空干燥得到醋酸阿比特龙粗品6.4g,摩尔收率为96.8%,HPLC纯度98.5%。粗品用丙酮溶剂重结晶得到醋酸阿比特龙5.8g,纯度为99.7%。
实施例3
向反应瓶中加入脱氢表雄甾酮14.4g(0.05mol),二氯甲烷100mL,三乙胺6.1g(0.06mol),搅拌使溶清。降温至0~5℃,缓慢滴加三甲基氯硅烷5.7g(52.5mmol)。滴毕,反应混合物升温至室温,保温搅拌4小时。TLC监控反应结束后,缓慢加入水50mL。分去水层,有机层利用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干。浓缩物中加入三乙胺5.0g(0.05mol),四氢呋喃100mL,搅拌10分钟。降温至0~5℃,缓慢投入二甲氨基甲酰氯3.2g(0.05mol),升温至回流,保温搅拌5小时。TLC监控反应结束后,减压浓缩至剩余物料体积约为50mL,加入水80mL,搅拌30分钟。过滤,滤饼加入到30mL乙醇中,室温打浆30分钟,浆液降温至0~5℃,搅拌30分钟,过滤,滤饼用少量冷乙醇淋洗,35~40℃下真空干燥得17-二甲胺基甲酰酯雄甾-5,16-双烯-3β-三甲基硅酯18.6g。摩尔收率86.5%,HPLC纯度98.6%。
反应瓶中加入二甲胺基甲酰酯雄甾-5,16-双烯-3β-三甲基硅酯8.6g(0.02mol),二乙基(3-吡啶基)硼烷4.41g(0.03mol),碘化亚铜0.8g(4.0mmol),1,10-菲啰啉0.7g(4.0mmol),碳酸氢钠2.5g(0.03mol),DMSO 50mL。氮气置换后剧烈搅拌,反应混合物升温至80度,搅拌3小时。TLC监控反应结束后,反应液降温至室温,向其中缓慢滴入200mL水中,搅拌30分钟。过滤,滤饼加入到50mLTHF和7.8g四丁基氟化铵形成的溶液中,室温搅拌5小时。加入100mL水,陈化30分钟。过滤,真空干燥得阿比特龙5.6g,摩尔收率79.2%。
反应瓶中加入阿比特龙5.6g(0.016mol),二氯甲烷50mL,三乙胺2.0g(0.02mol)。降温至0~5℃,缓慢滴加醋酸酐2.0g(0.02mol)。滴毕,升温至室温,保温反应3小时。过滤,有机层依次利用20mL水、20mL 1N碳酸氢钠水溶液洗涤一次,再用20mL 1NEDTA水溶液洗涤一次,除去铜离子。有机层减压浓缩至干,浓缩物中加入20mL90%乙醇水,升温至回流,使溶清。2小时降温至0~5℃,析晶,过滤,真空干燥得到醋酸阿比特龙粗品6.0g,摩尔收率为95.1%,HPLC纯度97.0%。粗品用丙酮溶剂重结晶得到醋酸阿比特龙5.3g,纯度为99.2%。
实施例4
向反应瓶中加入脱氢表雄甾酮14.4g(0.05mol),叔丁醇钾11.2g(0.1mol),四氢呋喃100mL,搅拌10分钟。降温至0~5℃,缓慢加入苯甲酸酐22.6g(0.1mol),反应混合物升温至60~65℃,保温搅拌3小时。TLC监控反应结束后,减压浓缩至剩余物料体积约为50mL,加入水80mL,搅拌30分钟,过滤,滤饼加入到50mL水中,搅拌30分钟,过滤,滤饼加入到30mL乙醇中,室温打浆30分钟,降温至0~5℃,搅拌30分钟,过滤,滤饼用少量冷乙醇淋洗,35~40℃下真空干燥得17-苯甲酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-苯甲酸酯22.6g。摩尔收率91.2%,HPLC纯度98.6%。
向反应瓶中加入17-苯甲酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-苯甲酸酯9.9g(0.02mol),二乙基(3-吡啶基)硼烷4.41g(0.03mol),三环己基膦氯化镍1.38g(2.0mmol)(即金属催化剂为氯化镍,配体为三环己基膦),叔丁醇锂2.4g(0.03mol),乙腈60mL。氮气置换后剧烈搅拌,反应混合物升温至回流,搅拌6小时。TLC监控反应结束后,趁热过滤,滤液浓缩至干。浓缩物加入到50mL乙醇和10mL 30%氢氧化钠溶液的混合物中,升温至回流,搅拌3小时。冷却至室温,加入100mL水,陈化30分钟。过滤,真空干燥得阿比特龙5.7g,摩尔收率82.9%。
向反应瓶中加入阿比特龙5.7g(0.016mol),二氯甲烷50mL,三乙胺2.0g(0.02mol),降温至0~5℃,缓慢滴加醋酸酐2.0g(0.02mol),滴毕,反应混合物升温至室温,保温反应3小时,过滤,有机层依次用20mL水、20mL 1N碳酸氢钠水溶液洗涤,然后减压浓缩至干,浓缩物到加入20mL90%乙醇水溶液中升温至回流,使溶清。2小时降温至0~5℃,析晶,过滤,真空干燥得到醋酸阿比特龙粗品6.1g。摩尔收率为97.5%,HPLC纯度99.0%。粗品用丙酮重结晶得到醋酸阿比特龙5.4g,纯度为99.7%。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种醋酸阿比特龙或其中间体的制备方法,其特征在于,所述的方法包括步骤:(1)在溶剂中,在金属催化剂、配体和碱存在下,式II所示化合物与式III-1所示化合物反应得到式I所示化合物。
反应式如下:
其中,R1选自氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基、三烷基硅基或二烷基芳基硅基,所述三烷基硅基和二烷基芳基硅基中的烷基为C1-C3烷基,
R2选自C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基、二甲胺基酰基、二乙胺基酰基或二苯基次膦酰基;
所述“取代”指基团上的一个或多个氢原子独立地被选自下组的基团取代:
卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、醚基、硝基,
所述金属催化剂选自钯盐、铜盐、铁盐、钴盐、镍盐,或其组合;
所述配体选自含磷配体、氨基酸配体、含氮配体,或其组合。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,R1选自C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基或三烷基硅基,更优选乙酰基,和/或
R2选自C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基或二甲氨基甲酰,更优选乙酰基。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)具有一个或多个选自下组的特征:
式II所示化合物与式III-1所示化合物的摩尔比为1:1~3,更优选1:1~1.5;
式II所示化合物与所述金属催化剂的摩尔比为1:0.005~0.3,更优选1:0.01~0.2;
式II所示化合物与所述配体的摩尔比为1:0.005~0.3,更优选1:0.01~0.2;
式II所示化合物与所述碱的摩尔比为1:1~3,更优选1:1~2。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)具有一个或多个选自下组的特征:
所述金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯、碘化亚铜、醋酸铜、三氯化铁、乙酰丙酮铁、氯化钴、乙酰丙酮钴、醋酸镍、氯化镍,或其组合;
所述配体选自三苯基膦、三环己膦、三叔丁基膦、L-脯氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、吡啶、2,2-联吡啶、1,10-菲啰啉,或它们的衍生物;
所述碱选自碳酸钾,碳酸钠,磷酸钾,叔丁醇锂,氢氧化钠,碳酸氢钠,或其组合;
所述溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜,或其组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,
式II所示化合物中R2为乙酰基,所述金属催化剂为氯化钯,所述配体为三苯基膦,所述碱为碳酸钾,或
式II所示化合物中R2为丙酰基,所述金属催化剂为醋酸镍,所述配体为2-联吡啶,所述碱为磷酸钾,或
式II所示化合物中R2为N,N-二甲基甲酰胺基,所述金属催化剂为碘化亚铜,所述配体为1,10-菲啰啉,所述碱为碳酸氢钠,或
式II所示化合物中R2为苯甲酰基,所述金属催化剂为氯化镍,所述配体为三环己基膦,所述碱为叔丁醇锂。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)的反应温度为40-130℃,更优选,60-115℃。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,用于生成R1的酰化试剂选自C1-C6烷基酰氯、取代或未取代的苯甲酸酐、醋酸异丙烯酯或三甲基氯硅烷,
用于生成R2的酰化试剂选自醋酸异丙烯酯或取代或未取代的苯甲酸酐。
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