CN116121780A - 阿比特龙及其衍生物的电化学制备方法 - Google Patents

阿比特龙及其衍生物的电化学制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了阿比特龙及其衍生物的电化学制备方法，具体涉及步骤：在溶剂中，在金属催化剂、配体和电解质存在下，在恒电流的作用下，17‑羟基酯雄甾‑5,16‑双烯‑3β‑羟基(酯)与3‑卤代吡啶反应生成阿比特龙衍生物。本发明的电化学制备方法成本低、收率高、三废少、适合工业化大生产。

Description

阿比特龙及其衍生物的电化学制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及阿比特龙及其衍生物的电化学制备方法。
背景技术
前列腺癌(prostate cancer，PCA)是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，仅次于肺癌，是全球男性第二大常见的恶性肿瘤，死亡率排名第六位，大约1/9的男性在其一生中会被诊断为前列腺癌，因此被称之为“男性杀手”。当前，全球前列腺癌发病率呈增加态势，2020年全球约新增150万例，占男性新发肿瘤病例的15％，预计到2022年，全球前列腺癌患病人数将达到1100万人。
醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)是阿比特龙的前体药，在体内迅速转化为阿比特龙，后者是CYP17(17α-羟化酶和C17,20-裂解酶)的选择性、不可逆甾体类抑制剂，通过抑制酶的活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成。该产品由美国强生公司研发，首次于2011年4月28日获得美国FDA上市批准，用于和泼尼松或泼尼松龙联合治疗雄激素去势疗法和多西他赛化疗无效患者的去势抵抗性转移性前列腺癌(mCRPC)，之后又于2012年12月10日批准扩大适应症人群，用于去势抵抗性晚期转移性前列腺癌的治疗。
目前醋酸阿比特龙的制备方法主要有两种方法：
一、WO9509178报道的合成方法：以去氢表雄酮(DHEA)为原料，先在硫酸肼催化下与水合肼成腙，再在四甲基胍(TMG)催化下与碘单质发生碘代反应生成烯基碘化物，然后碘化物在双三苯基膦氯化钯催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应生成阿比特龙，最后3位羟基乙酰化得到醋酸阿比特龙。
Figure BDA0003779393070000021
该路线第一步反应时间需要5天，第3步反应时间需要4天，生产周期过长，且总收率仅36.9％，工艺中还需要用到水合肼、碘、四甲基胍等恶臭试剂，环境污染大，因此不适合工业化大生产。
二、WO2006021777报道的合成方法：以醋酸去氢表雄酮为原料，在三乙胺等碱的催化下，与三氟甲磺酸酐反应制备其三氟甲烷磺酰衍生物，再在双三苯基膦氯化钯催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷偶联，然后出于纯化目的，与甲磺酸成盐得醋酸阿比特龙的甲磺酸盐，得到纯度为96.4％的甲磺酸醋酸阿比特龙的总收率为32.8％。
Figure BDA0003779393070000022
上述两种方法除总收率低以外，反应体系复杂，在关键的Suzuki偶联反应中需要使用昂贵的金属催化剂，生产成本高。使用的亲核试剂均是二乙基(3-吡啶基)硼烷，该试剂制备复杂，存在安全风险，反应路线长，三废处理压力大。
因此本领域仍然需要寻找成本低、三废污染少且适合工业化大生产的制备醋酸阿比特龙的新方法。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种成本低、收率高，三废污染少且适合工业化生产的阿比特龙及其衍生物的电化学合成方法。为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：
阿比特龙或其衍生物的电化学制备方法，该方法包括步骤(1)：在溶剂中，在金属催化剂、配体和电解质存在下，在恒电流的作用下，式II所示化合物与式III所示化合物反应生成式I所示化合物，反应式如下：
Figure BDA0003779393070000031
其中R1选自C1-C6的酰基，取代或未取代的苯甲酰基，甲磺酰基，取代或未取代的苯磺酰基或C1-C2的三烷基硅基；
R2选自C1-C6的酰基，取代或未取代的苯甲酰基，甲磺酰基，取代或未取代的苯磺酰基，二甲胺基酰基，二乙胺基酰基或二苯基次膦酰基；
所述“取代”指基团上的一个或多个氢原子独立地被选自下组的基团取代：
卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X为氟，氯，溴或碘；
所述金属催化剂选自：钯盐、铜盐、钴盐、镍盐，或其组合；以及
所述配体选自含磷配体、含氨基酸配体、含吡啶环配体，或其组合。
优选地，R1为乙酰基，式I所示化合物为醋酸阿比特龙。
优选地，所述式II所示化合物与所述式III所示化合物的摩尔比为1:1～4，更优选1:1～3，进一步优选1:1.5～2.2，如1:1.8或1:2.5；
优选地，所述式II所示化合物与金属催化剂的摩尔比为1:0.005～0.2，更优选1:0.01～0.1，进一步优选1:0.03～0.07，如1:0.04、1:0.005或1:0.006；
优选地，所述式II所示化合物与配体的摩尔比为1:0.005～0.3，更优选为1:0.01～0.2，进一步优选1:0.05～0.12，如1:0.06、1:0.08、1:0.10。
优选地，电解质与反应溶液的摩尔体积比为0.1～0.5mol/L。
优选地，步骤(1)中，所述恒电流为0.05A～1.0A，更优选0.1A～0.5A。
优选地，步骤(1)中，电流密度为0.01～0.2A/cm2，优选为0.02～0.1A/cm2。
优选地，步骤(1)中，反应温度为0℃～60℃，更优选10℃～50℃。
优选地，所述金属催化剂选自双三苯基膦氯化钯、醋酸钯、氯化钯、三氟甲烷磺酸钯、碘化亚铜、醋酸铜、氯化铜、氯化钴、乙酰丙酮钴、醋酸钴、硫酸钴、醋酸镍、三环己膦氯化镍或其组合。
优选地，所述配体选自三苯基膦、三环己膦、三叔丁基膦、L-脯氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、吡啶、2，2-联吡啶、1,10-菲啰啉或其组合。
优选地，所述电解质选自四乙基高氯酸铵、四乙基对甲苯磺酸铵、四丁基醋酸铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基四氟硼酸铵，四乙基四氟硼酸铵、四乙基六氟膦酸铵或其组合。
优选地，反应所用溶剂选自乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜或其组合。
优选地，电化学反应所用阳极电极为铁、锌、镁、镍、铝或其组合，阴极电极为铂。
优选地，式II所示化合物中R2为乙酰基，式III所示化合物中X为溴，所述金属催化剂为PdCl2(PPh3)2，所述配体为联吡啶。
优选地，式II所示化合物中R2为乙酰基，式III所示化合物中X为碘，所述金属催化剂为醋酸镍，所述配体为三环己基膦。
优选地，式II所示化合物中R2为对甲苯磺酰基，式III所示化合物中X为氯，所述金属催化剂为碘化亚铜，所述配体为L-脯氨酸，或
优选地，式II所示化合物中R2为苯甲酰基，式III所示化合物中X为氟，所述金属催化剂为氯化镍，所述配体为1,10-菲啰啉。
优选地，所述步骤(1)包括：依次向反应容器中加入溶剂，式II所示化合物、式III所示化合物、金属催化剂、配体和电解质，然后将阳极电极和阴极电极固定到反应容器中，打开电源，在恒电流的作用下，进行反应。
优选地，所述方法还包括将式IV所示化合物与酰化试剂反应生成式II所示化合物。
反应式如下：
Figure BDA0003779393070000051
其中，用于生成R1的酰化试剂选自R1-卤素、R1-O-R1或
Figure BDA0003779393070000052
和
用于生成R2的酰化试剂选自R2-卤素、R2-O-R2或
Figure BDA0003779393070000061
优选地，用于生成R1的酰化试剂选自C1-C6烷基酰氯、取代或未取代的苯甲酸酐、醋酸异丙烯酯或三甲基氯硅烷。
优选地，用于生成R2的酰化试剂选自醋酸异丙烯酯、取代或未取代的苯甲酸酐或取代或未取代的苯磺酸酐。
优选地，上述电化学制备方法还包括步骤(2)：将式I所示化合物脱保护基生成阿比特龙，
Figure BDA0003779393070000062
优选地，上述脱保护基是在溶剂中进行的，所述溶剂选自醇。
优选地，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合。
优选地，上述脱保护基是在碱存在下进行的，所述碱选自氢氧化钠和/或氢氧化钾。
优选地，上述脱保护基是50～100℃下进行的。
本发明另一方面的目的是提供醋酸阿比特龙的制备方法，该制备方法包括步骤(3)：将上述电化学制备方法制备得到的阿比特龙与醋酸酐反应，生成醋酸阿比特龙。
Figure BDA0003779393070000063
优选地，阿比特龙与醋酸酐反应所用溶剂选自二氯甲烷。
优选地，阿比特龙与醋酸酐反应是在碱存在下进行的，所述碱选自三乙胺。
优选地，阿比特龙与醋酸酐反应的温度为0～40℃，更优选10～30℃。
电化学有机合成采用电子作为清洁氧化还原试剂，具有其独特的优势，在绿色化学领域占有重要地位。电化学偶联形成新的化学键不需要额外加入氧化剂或者还原剂，三废污染少，具有较大应用价值。本发明提供的阿比特龙及其衍生物的电化学制备方法相比现有的化学制备方法成本低，三废排放少，并且收率高、路线短、操作方便，更适合工业化生产。
具体实施方式
本申请发明人针对现有技术中阿比特龙及其衍生物的制备方法存在的缺点，经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了阿比特龙及其衍生物的电化学制备方法。与现有技术相比，本发明的方法成本低、收率高、三废污染小，非常适合工业化生产。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
在本发明的描述中，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
在本发明的描述中，术语“室温”或“常温”是指温度为4-40℃，较佳地，25±5℃。
除非另有表述，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(例如，C1-C6表示1-6个碳，如C1-C4)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
除非另有表述，术语“酰基”，单独或作为另一基团的一部分使用，是指其中在最接近该基团的连接点的碳上的两个氢被取代基＝O取代。“C1-C6酰基”表示C1-C6烷基-(C＝O)-。
在本发明的描述中，术语“卤素”为氟、氯、溴或碘。
可用于本发明的“金属催化剂”是金属盐，包括但不局限于钯盐、铜盐、钴盐、镍盐或其组合。可用于本发明的钯盐包括但不局限于双三苯基膦氯化钯、醋酸钯、氯化钯、三氟甲烷磺酸钯或其组合。可用于本发明的铜盐包括但不局限于碘化亚铜、醋酸铜氯化铜或其组合。可用于本发明的钴盐包括但不局限于氯化钴、乙酰丙酮钴或其组合醋酸钴、硫酸钴。可用于本发明的镍盐包括但不局限于醋酸镍、三环己膦氯化镍、或其组合。
在本发明的描述中，“含磷配体”是指含有磷的可与金属催化剂形成配位催化剂以增加催化剂的活性的配体，该含磷配体包括但不局限于三苯基膦、三环己膦、三叔丁基膦或其组合。“含氨基酸配体”是指含有氨基酸的可与金属催化剂形成配位催化剂以增加催化剂的活性的配体，该含氨基酸配体包括但不局限于L-脯氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸或其组合。“含吡啶环配体”是指含有吡啶环的可与金属催化剂形成配位催化剂以增加催化剂的活性的配体，该含吡啶环配体包括但不局限于吡啶、2，2-联吡啶、1,10-菲啰啉或其组合。
本发明的描述中，电解质能够溶解于电化学反应所用的溶剂并能够导电。可用于本发明的电解质包括但不局限于四乙基高氯酸铵、四乙基对甲苯磺酸铵、四丁基醋酸铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基四氟硼酸铵，四乙基四氟硼酸铵、四乙基六氟膦酸铵或其组合。
式I所示化合物的制备方法
本发明的描述中，式I所示化合物是通过电化学方法制备得到的，包括步骤(1)：在溶剂中，在金属催化剂、配体和电解质存在下，在恒电流的作用下，式II所示化合物与式III所示化合物反应生成式I所示化合物，反应式如下：
Figure BDA0003779393070000091
其中R1选自C1-C6的酰基，取代或未取代的苯甲酰基，甲磺酰基，取代或未取代的苯磺酰基或C1-C2的三烷基硅基；
R2选自C1-C6的酰基，取代或未取代的苯甲酰基，甲磺酰基，取代或未取代的苯磺酰基，二甲胺基酰基，二乙胺基酰基或二苯基次膦酰基；
所述“取代”指基团上的一个或多个氢原子独立地被选自下列的基团取代：
卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X为氟，氯，溴或碘；
所述金属催化剂选自钯盐、铜盐、钴盐、镍盐或其组合；以及
所述配体选自含磷配体、含氨基酸配体、含吡啶环配体或其组合。
在一个优选实施例中，式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1:1～4，更优选1:1～3，进一步优选1:1.5～2.2，如1:1.8或1:2.5；
在一个优选实施例中，式II所示化合物与金属催化剂的摩尔比为1:0.005～0.2，更优选1:0.01～0.1，进一步优选1:0.03～0.07，如1:0.04、1:0.005或1:0.006；
在一个优选实施例中，式II所示化合物与配体的摩尔比为1:0.005～0.3，更优选为1:0.01～0.2，进一步优选1:0.05～0.12，如1:0.06、1:0.08、1:0.10。
在一个优选实施例中，电解质与反应溶液的摩尔体积比为0.1～0.5mol/L。
在一个优选实施例中，恒电流为0.05A～1.0A，更优选0.1A～0.5A。在一个优选实施例中，电流密度为0.01～0.2A/cm2，优选为0.02～0.1A/cm2。
在一个优选实施例中，反应温度为0℃～60℃，更优选10℃～50℃。
在一个优选实施例中，金属催化剂选自双三苯基膦氯化钯、醋酸钯、氯化钯、三氟甲烷磺酸钯、碘化亚铜、醋酸铜、氯化铜、氯化钴、乙酰丙酮钴、醋酸钴、硫酸钴、醋酸镍、三环己膦氯化镍或其组合。
在一个优选实施例中，配体选自三苯基膦、三环己膦、三叔丁基膦、L-脯氨酸、、丙氨酸、甲硫氨酸、吡啶、2，2-联吡啶、1,10-菲啰啉或其组合。
在一个优选实施例中，电解质选自四乙基高氯酸铵、四乙基对甲苯磺酸铵、四丁基醋酸铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基四氟硼酸铵，四乙基四氟硼酸铵、四乙基六氟膦酸铵或其组合。
在一个优选实施例中，反应所用溶剂选自乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜或其组合。
在一个优选实施例中，阳极电极为铁、锌、镁、镍、铝或其组合，阴极为铂。
在一个优选实施例中，式II所示化合物中R2为乙酰基，式III所示化合物中X为溴，金属催化剂为PdCl2(PPh3)2，配体为联吡啶，电解质为四丁基四氟硼酸铵。
在一个优选实施例中，式II所示化合物中R2为乙酰基，式III所示化合物中X为碘，金属催化剂为醋酸镍，配体为三环己基膦，电解质为四乙基四氟硼酸铵。
在一个优选实施例中，式II所示化合物中R2为苯磺酰基(Ts)，式III所示化合物中X为氯，所述金属催化剂为碘化亚铜，所述配体为L-脯氨酸，电解质为四丁基六氟磷酸铵。
在一个优选实施例中，式II所示化合物中R2为苯甲酰基，式III所示化合物中X为氟，所述金属催化剂为氯化镍，所述配体为1,10-菲啰啉，电解质为四乙基高氯酸铵。
本发明的式I所示化合物的制备过程中，反应可通过本领域常规的方式检测反应是否完成，例如通过TLC检测主要原料(即，式II所示化合物)消失，为反应终点。
本发明的式I所示化合物的制备过程还包括反应完成后，对反应液进行处理，得到式I所示化合物的步骤。
式II所示化合物的制备方法
本发明的描述中，式II所示化合物可通过脱氢表雄甾酮(式IV所示化合物)经3位和17位酰化得到。本发明对酰化方法没有特别有要求，可使用本发明常用的方法或参考本发明的方法进行。
本发明的描述中，式II所示化合物的制备方法包括将式IV所示化合物与酰化试剂反应生成式II所示化合物；
反应式如下：
Figure BDA0003779393070000111
其中，用于生成R1的酰化试剂选自R1-卤素、R1-O-R1或
Figure BDA0003779393070000112
和
用于生成R2的酰化试剂选自R2-卤素、R2-O-R2或
Figure BDA0003779393070000113
在一个优选实施例中，用于生成R1的酰化试剂选自C1-C6烷基酰氯、取代或未取代的苯甲酸酐、醋酸异丙烯酯或三甲基氯硅烷。
在一个优选实施例中，用于生成R2的酰化试剂选自醋酸异丙烯酯、取代或未取代的苯甲酸酐或取代或未取代的苯磺酸酐。
本发明的式II所示化合物的制备过程中，反应可通过本领域常规的方式检测反应是否完成，例如，通过TLC方法检测，以主要原料(即，式IV所示化合物)消失，为反应终点。
本发明的式II所示化合物的制备过程还包括反应完成后，对反应液进行处理，得到式II所示化合物的步骤。
阿比特龙的制备方法
在本发明的描述中，阿比特龙的制备方法包括将式I所示化合物脱保护基，生成阿比特龙，反应式如下：
Figure BDA0003779393070000121
在一个优选实施例中，脱保护基是在溶剂中进行的，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合。
在一个优选实施例中，脱保护基是在碱存在下进行的，碱选自氢氧化钠和/或氢氧化钾；
在一个优选实施例中，脱保护基是50～100℃下进行的。
本发明的阿比特龙的制备过程中，反应可通过本领域常规的方式检测反应是否完成，例如通过TLC检测主要原料(即，式I所示化合物)消失，为反应终点。
本发明的阿比特龙的制备过程还包括反应完成后，对反应液进行处理，得到阿比特龙的步骤。
醋酸阿比特龙的制备方法
本发明的描述中，醋酸阿比特龙是通过两种方法得到的：
(1)按照式I所示化合物的制备方法，当式I所示化合物中的R1为乙酰基时，式I所示化合物即为醋酸阿比特龙。
(2)将上述电化学制备方法制备得到的阿比特龙与醋酸酐反应，得到醋酸阿比特龙，
Figure BDA0003779393070000131
在一个优选实施例中，阿比特龙与醋酸酐反应所用溶剂选自二氯甲烷。
在一个优选实施例中，阿比特龙与醋酸酐反应是在碱存在下进行的，所述碱选自三乙胺。
在一个优选实施例中，阿比特龙与醋酸酐反应的温度为0～40℃，更优选10～30℃。
本发明的醋酸阿比特龙的制备过程中，反应可通过本领域常规的方式检测反应是否完成，例如通过TLC检测主要原料(即，阿比特龙)消失，为反应终点。
本发明的醋酸阿比特龙的制备过程还包括反应完成后，对反应液进行处理，得到醋酸阿比特龙的步骤。
本发明的有益效果包括：
本发明方法克服了现有技术原料昂贵、成本高、三废污染大等缺陷，提供了一种成本低，收率高，适宜于工业化生产的醋酸阿比特龙制备方法，有较大的应用价值。
下面将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
Figure BDA0003779393070000141
反应瓶中加入脱氢表雄甾酮1.44Kg(5.0mol)，对甲苯磺酸86.0g(0.5mol，0.1equiv)，醋酸异丙烯酯10.0L，升温至120±5℃，常压蒸馏2小时。蒸馏至剩余物料体积约为3L，停止蒸馏，继续保温搅拌3小时。降温至0～5℃，搅拌30分钟。过滤，滤饼加入水5L，搅拌30分钟。过滤，将滤饼加入乙醇3L中，室温打浆30分钟。降温至0～5℃，搅拌30分钟。过滤，滤饼用少量冷乙醇(200mL，0～5℃)淋洗，35～40℃下真空干燥得到17-乙酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-乙酸酯1.72Kg，摩尔收率92.2％，HPLC纯度99.2％。
反应瓶中加入17-乙酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-乙酸酯744.0g(2.0mol)，3-溴吡啶474.0g(3.0mol)，PdCl2(PPh3)2 14.1g(0.02mol)，联吡啶31.2g(0.20mol)，DMF 5.0L，加入四丁基四氟硼酸铵658.5g(2.0mol)。将电化学用的电极(阳极为铁，阴极为铂)固定在反应瓶中，在恒电流1.0A(电流密度约为0.1A/cm2)作用下室温搅拌反应3h，反应结束，将反应混合液缓慢转移至含有20L水的50L反应釜中，搅拌30分钟。过滤，滤饼加入二氯甲烷10L，使滤饼溶解，依次用2L 1N盐酸水溶液，2L 1N碳酸氢钠水溶液，2L水洗涤该溶液。有机层减压浓缩至干，浓缩物中加入3L乙醇，升温至回流，使混合物溶清。两小时匀速降温至0～5℃，析晶，过滤，真空干燥得到醋酸阿比特龙粗品678.8g，摩尔收率为86.8％，HPLC纯度为98.4％。粗品用丙酮溶剂重结晶得到醋酸阿比特龙645.5g，纯度为99.7％。
mp：144.8℃-146.3℃(文献数据，mp:144℃-146℃).ESI-MS(m/z)：414[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d1)δ(ppm):8.605(d,1H)，8.447～8.432(q,1H)，7.636～7.607(m,1H)，7.208～7.176(q,1H)，5.978～5.966(q,1H)，5.407～5.394(d,1H)，4.640～4.560(m,1H)，2.018(s,3H)，1.065(s,3H)，1.028(s,3H)；13C NMR(400MHz,CDCl3-d1)δ(ppm):170.58，151.80，148.06，148.00，140.14，133.03，133.75，129.28，123.09，122.38，73.94，57.57，50.37，47.43，36.89，38.24，37.02，35.32，31.89，31.61，30.52，27.84，21.51，20.92，19.35，16.67。
实施例2
Figure BDA0003779393070000151
反应瓶中加入脱氢表雄甾酮14.4g(0.05mol)，二氯甲烷100mL，三乙胺6.1g(0.06mol)，搅拌使混合物溶清。降温至0～5℃，向溶液中缓慢滴加丙酰氯4.9g(52.5mmol)。滴毕，升温至室温，保温搅拌3小时。TLC监控反应结束后，向反应液中缓慢加入水50mL。分去水层，有机层利用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。向浓缩物中加入对甲苯磺酸0.9g(5.0mmol)，醋酸异丙烯酯100mL，升温至120±5℃，常压蒸馏1小时。蒸馏至剩余物料体积约为50mL，停止蒸馏，继续保温搅拌2小时。降温至0～5℃，搅拌30分钟。过滤，滤饼加入水80mL，搅拌30分钟。过滤，滤饼加入到乙醇30mL中，室温打浆30分钟。降温至0～5℃，搅拌30分钟。过滤，滤饼用少量冷乙醇(5mL，0～5℃)淋洗，35～40℃下真空干燥得17-乙酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-丙酸酯17.7g，摩尔收率91.5％，HPLC纯度99.3％。
反应瓶中加入17-乙酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-丙酸酯7.7g(0.02mol)，3-碘吡啶4.1g(0.02mol)，醋酸镍0.2g(1.0mmol)，三环己基膦0.3g(1.0mmol)，乙腈50mL；加入四乙基四氟硼酸铵651.0mg(3.0mmol)。将电化学用的电极(阳极为锌，阴极为铂)固定在反应瓶中，在恒电流0.05A(电流密度约为0.01A/cm2)作用下0～10℃搅拌反应5h，反应结束，过滤，滤液浓缩至干。浓缩物中加入50mL乙醇和30％氢氧化钠溶液10mL，升温至回流，搅拌3小时。冷却至室温，加入100mL水，陈化30分钟。过滤，真空干燥得阿比特龙5.87g，摩尔收率84.0％。
反应瓶中加入阿比特龙5.87g(0.017mol)，二氯甲烷50mL，三乙胺3.0g(0.03mol)。降温至0～5℃，缓慢滴加醋酸酐3.0g(0.03mol)。滴毕，升温至室温，保温反应3小时，阿比特龙完全反应。过滤，有机层依次用20mL水、20mL 1N碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层减压浓缩至干，浓缩物中加入20mL90％乙醇水溶液升温至回流，使混合物溶清。两小时均速降温至0～5℃，析晶，过滤，真空干燥得到醋酸阿比特龙粗品6.2g，摩尔收率为96.5％，HPLC纯度98.4％。粗品用丙酮溶剂重结晶得到醋酸阿比特龙5.7g，纯度为99.5％。
实施例3
Figure BDA0003779393070000161
反应瓶中加入脱氢表雄甾酮14.4g(0.05mol)，二氯甲烷100mL，三乙胺6.1g(0.06mol)，搅拌使混合物溶清。降温至0～5℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷5.7g(52.5mmol)。滴毕，升温至室温，保温搅拌4小时。TLC监控反应结束后，缓慢加入水50mL。分去水层，有机层利用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。浓缩物中加入叔丁醇钾5.6g(0.05mol)，四氢呋喃100mL，搅拌10分钟。降温至0～5℃，缓慢投入对甲苯磺酸酐16.3g(0.05mol)，升温至60～65℃，保温搅拌5小时。TLC监控反应结束后，减压浓缩至剩余物料体积约为50mL，加入水80mL，搅拌30分钟。过滤，将滤饼加入乙醇30mL中，室温打浆30分钟。降温至0～5℃，搅拌30分钟。过滤，滤饼用少量冷乙醇(5mL，0～5℃)淋洗，35～40℃下真空干燥得17-对甲苯磺酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-三甲基硅酯21.2g，摩尔收率82.6％，HPLC纯度98.3％。
反应瓶中加入17-对甲苯磺酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-三甲基硅酯10.3g(0.02mol)，3-氯吡啶6.8g(0.06mol)，碘化亚铜0.8g(4.0mmol)，L-脯氨酸0.8g(4.0mmol)，DMSO 50mL，加入四丁基六氟磷酸铵7.7g(2.0mmol)。将电化学用的电极(阳极为镁，阴极为铂)固定在反应瓶中，在恒电流0.5A(电流密度约为0.1A/cm2)作用下，50度搅拌反应5小时。TLC监控反应结束后，降温至室温。将反应混合液缓慢滴入200mL水中，搅拌30分钟。过滤，滤饼加入50mL乙醇和30％氢氧化钠溶液10mL，升温至回流，搅拌5小时。冷却至室温，加入100mL水，陈化30分钟。过滤，真空干燥得阿比特龙6.2g，摩尔收率86.2％。
反应瓶中加入阿比特龙6.2g(0.017mol)，二氯甲烷50mL，三乙胺3.0g(0.03mol)。降温至0～5℃，缓慢滴加醋酸酐3.0g(0.03mol)。滴毕，升温至室温，保温反应3小时，阿比特龙完全反应。过滤，有机层依次用20mL水、20mL 1N碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层减压浓缩至干，浓缩物中加入20mL90％乙醇水升温至回流，使混合物溶清。两小时匀速降温至0～5℃，析晶，过滤，真空干燥得到醋酸阿比特龙粗品6.4g，摩尔收率为95.1％，HPLC纯度98.0％。粗品用丙酮溶剂重结晶得到醋酸阿比特龙5.7g，纯度为99.5％。
实施例4
Figure BDA0003779393070000181
反应瓶中加入脱氢表雄甾酮14.4g(0.05mol)，叔丁醇钾11.2g(0.1mol)，四氢呋喃100mL，搅拌10分钟。降温至0～5℃，缓慢加入苯甲酸酐22.6g(0.1mol)。升温至60～65℃，保温搅拌3小时。TLC监控反应结束后，减压浓缩至剩余物料体积约为50mL，加入水80mL，搅拌30分钟。过滤，滤饼加入水50mL，搅拌30分钟。过滤，将滤饼加入乙醇30mL中，室温打浆30分钟。降温至0～5℃，搅拌30分钟。过滤，滤饼用少量冷乙醇(5mL，0～5℃)淋洗，35～40℃下真空干燥得17-苯甲酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-苯甲酸酯22.6g，摩尔收率91.2％，HPLC纯度98.6％。
反应瓶中加入17-苯甲酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-苯甲酸酯9.9g(0.02mol)，3-氟吡啶3.9g(0.04mol)，氯化镍0.5g(4.0mmol)，1,10-菲啰啉0.7g(4.0mmol),N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)80mL，加入四乙基高氯酸铵9.2g(0.04mol)。将电化学用的电极(阳极为镁，阴极为铂)固定在反应瓶中，在恒电流0.3A(电流密度约为0.06A/cm2)作用下室温反应搅拌6小时。TLC监控反应结束后，过滤，滤液浓缩至干。浓缩物中加入50mL乙醇和30％氢氧化钠溶液10mL，升温至回流，搅拌3小时。冷却至室温，加入100mL水，陈化30分钟。过滤，真空干燥得阿比特龙5.0g，摩尔收率71.5％。
反应瓶中加入阿比特龙5.0g(0.014mol)，二氯甲烷50mL，三乙胺3.0g(0.03mol)。降温至0～5℃，缓慢滴加醋酸酐3.0g(0.03mol)。滴毕，升温至室温，保温反应3小时，阿比特龙完全反应。过滤，有机层依次用20mL水、20mL 1N碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层减压浓缩至干，浓缩物中加入20mL90％乙醇水升温至回流，使混合物溶清。两小时匀速降温至0～5℃，析晶，过滤，真空干燥得到醋酸阿比特龙粗品5.3g，摩尔收率为94.5％，HPLC纯度98.3％。粗品用丙酮溶剂重结晶得到醋酸阿比特龙4.6g，纯度为99.5％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.阿比特龙及其衍生物的电化学制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤(1)：在溶剂中，在金属催化剂、配体和电解质存在下，在恒电流的作用下，式II所示化合物与式III所示化合物反应生成式I所示化合物，反应式如下：
Figure FDA0003779393060000011
其中R1选自C1-C6的酰基，取代或未取代的苯甲酰基，甲磺酰基，取代或未取代的苯磺酰基或C1-C2的三烷基硅基；
R2选自C1-C6的酰基，取代或未取代的苯甲酰基，甲磺酰基，取代或未取代的苯磺酰基，二甲胺基酰基，二乙胺基酰基或二苯基次膦酰基；
所述“取代”指基团上的一个或多个氢原子独立地被选自下列的基团取代：
卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X为氟，氯，溴或碘；
所述金属催化剂选自钯盐、铜盐、钴盐、镍盐，或其组合；以及
所述配体选自含磷配体、含氨基酸配体、含吡啶环配体，或其组合。
2.根据权利要求1所述的电化学制备方法，其特征在于，R1为乙酰基，式I所示化合物为醋酸阿比特龙。
3.根据权利要求1所述的电化学制备方法，其特征在于，所述步骤(1)具有一个或多个选自下列的特征：
(i)所述式II所示化合物与所述式III所示化合物的摩尔比为1:1～4，更优选1:1～3，进一步优选1:1.5～2.2，如1:1.8或1:2.0；
(ii)所述式II所示化合物与所述金属催化剂的摩尔比为1:0.005～0.2，更优选1:0.01～0.1，进一步优选1:0.03～0.07，如1:0.04、1:0.005或1:0.006；
(iii)所述式II所示化合物与所述配体的摩尔比为1:0.005～0.3，更优选为1:0.01～0.2，进一步优选1:0.05～0.12，如1:0.06、1:0.08、1:0.10；
(iv)电解质与反应溶液的摩尔体积比为0.1～0.5mol/L。
4.根据权利要求1所述的电化学制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述恒电流为0.05A～1.0A，更优选0.1A～0.5A，和/或
电流密度为0.01～0.2A/cm2，优选为0.02～0.1A/cm2；和/或
反应温度为0℃～60℃，更优选10℃～50℃。
5.根据权利要求1所述的电化学制备方法，其特征在于，所述步骤(1)具有一个或多个选自下列的特征：
(i)所述金属催化剂选自双三苯基膦氯化钯、醋酸钯、氯化钯、三氟甲烷磺酸钯、碘化亚铜、醋酸铜、氯化铜、氯化钴、乙酰丙酮钴、醋酸钴、硫酸钴、醋酸镍、三环己膦氯化镍或其组合，
(ii)所述配体选自三苯基膦、三环己膦、三叔丁基膦、L-脯氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、吡啶、2，2-联吡啶、1,10-菲啰啉或其组合。
(iii)所述电解质选自四乙基高氯酸铵、四乙基对甲苯磺酸铵、四丁基醋酸铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基四氟硼酸铵，四乙基四氟硼酸铵、四乙基六氟膦酸铵或其组合；
(iv)反应所用溶剂选自乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜或其组合。
6.根据权利要求1所述的电化学制备方法，其特征在于，
式II所示化合物中R2为乙酰基，式III所示化合物中X为溴，所述金属催化剂为PdCl2(PPh3)2，所述配体为联吡啶，或
式II所示化合物中R2为乙酰基，式III所示化合物中X为碘，所述金属催化剂为醋酸镍，所述配体为三环己基膦，或
式II所示化合物中R2为对甲苯磺酰基，式III所示化合物中X为氯，所述金属催化剂为碘化亚铜，所述配体为L-脯氨酸，或
式II所示化合物中R2为苯甲酰基，式III所示化合物中X为氟，所述金属催化剂为氯化镍，所述配体为1,10-菲啰啉。
7.根据权利要求1所述的电化学制备方法，其特征在于，所述电化学制备方法还包括将式IV所示化合物与酰化试剂反应生成式II所示化合物；
反应式如下：
Figure FDA0003779393060000031
其中，用于生成R1的酰化试剂选自R1-卤素、R1-O-R1或
Figure FDA0003779393060000032
用于生成R2的酰化试剂选自R2-卤素、R2-O-R2或
Figure FDA0003779393060000033
8.根据权利要求7所述的电化学制备方法，其特征在于，用于生成R1的酰化试剂选自C1-C6烷基酰氯、取代或未取代的苯甲酸酐、醋酸异丙烯酯或三甲基氯硅烷，和/或
用于生成R2的酰化试剂选自醋酸异丙烯酯、取代或未取代的苯甲酸酐或取代或未取代的苯磺酸酐。
9.根据权利要求1所述的电化学制备方法，其特征在于，所述电化学制备方法还包括步骤(2)：将式I所示化合物脱保护基生成阿比特龙，反应式如下：
Figure FDA0003779393060000041
10.醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤(3)：将权利要求9所述的电化学制备方法制备得到的阿比特龙与醋酸酐反应，得到醋酸阿比特龙，反应式如下：
Figure FDA0003779393060000042
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