JPS61210096A - 水銀除去方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はステロイドから水銀を除去する方法に関する。

発明の背景 エチステロン誘導体の酸化水銀化は歴史が古い〔ヘルベ
チ力・ヒミカ・アクタ（Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ。

Ａｃｔａ、）２６．６８０（１９４３）参照〕。

水銀塩を１７α−エチニルステロイドにあけるプレグナ
ン側鎖形成の促進用触媒として用いることはよく知られ
ている〔例えば、アメリカ特許第４３６８１６０号、第
４１０２９０８号、第３７６４６１５号、第３７４１９
９７号および第４４４３３７７号、ならびに１９８３年
６月３日出願のアメリカ特許出願第５０１０３２号参照
〕。

加えて、エピ−エチステロンおよび他の１７β−エチニ
ルステロイドの酸化水銀化が、１９８４年１１月２１日
出願のアメリカ特許出願第６７３９６１号に開示されて
いる。

氷酢酸中でビニル酢酸水銀を亜鉛粉末と反応させて酢酸
水銀基をプロトンで置換する方法が、［アルキン類のア
セトキシ水銀化における立体化学、酢酸ビニルアセテー
ト類の合成（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ　ｔ
ｈｅ　Ａｃｅｔｏｘｙｍｅｒｃｕｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　
Ａｌｋｙｎｅｓ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ　Ｖｉｎｙｌ
　Ａｃｅｔａｔｅｓ　）　Ｊ、ジャーナル寮六オブ　オ
ーガニヴク　ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ
、）１９８２．４７．３７０７−３７１２頁に開示され
ている。

発明の概要 ステロイドを適当な溶媒に溶解し、金属粉末または金属
ダストを少量の適当な酸と共に加えてアマルガムを形成
することより成る、水銀汚染ステロイドおよび／または
酸化水銀化反応の生成物（ｍ（後記構造式表およびチャ
ート参照、以下同じ）を包含するステロイドから水銀を
除去する方法を開示する。

発明の詳説 １７−エチニルステロイドの酸化水銀化反応における生
成物（Ｉ［）は当業者によく知られている〔例えば、ア
メリカ特許第４３６８１６０号、第４１０２９０８号、
第３７６４６１５号、第３７４１９９７号、第４４４３
３７７号、１９８３年６月３日出願のアメリカ特許出願
第５０１０３２号および１９８４年１１月２１日出願の
アメリカ特許出願第６７３９６１号参照〕。

２％酢酸−塩化メチレン混合物Ｃ０，３ｙ／、Ｑ中で、
亜鉛ダスト（５％）と共に２５℃で２〜３時間攪拌する
ことによる１７α−アセチル−１７β−ヒドロキシ−１
６−メチレンアンドロスト−４−エン−３−オンの精製
方法が、１９８３年６月３日出願のアメリカ特許出願第
５０１０３２号に開示されている。

医薬品製造で使用されるプレグナン化合物の合成にて用
いられるステロイドにおいて、水銀不純物が検知可能な
濃度で存在するのは望ましくない。

酸化水銀化反応による生成物（Ｉ［）のＤ環を包含する
ステロイドのＤ環は、Ａ、ＢおよびＣ環（後記チャー）
Ｂ参照）の種々の組み合せと結合が可能であり、そのも
のは式（１）（後記構造式表参照）により表わされる。

酸化水銀化反応による生成物（ＩＡ−Ｃ）は、酸化水銀
化反応（チャートＢ参照）の間保護されるＣ３に官能性
を有する場合または有しない場合がある。Δ−３−ケト
ステロイド（Ａ）については、Ｃ３ケトンは、当業者に
よく知られたように、エノールエーテル（Ａａ　）、ケ
タール（Ａｂ　）、エナミン（Ａｃ）またはエノールエ
ステルとして保護される〔チャートＣ参照〕。Ｒ３は炭
素原子数が１〜５のアルキルであるが、但し、ケタール
（ｂ）についてはその艮３は結合可能である。好ましい
エノールエーテル（Ａａ）は、メチルまたはエチルエー
テルである。好ましいケタール（Ａｂ）はエチレンケタ
ールである。エナミン（Ａｃ　）については、Ｒ３′お
よび写は結合可能である。好ましいエナミンはピロリジ
ン、モルホリンおよびジエチルアミノアミンから成る群
から選択される。エノールエーテル（ａ）は当業者によ
く知られた方法で調製される〔ジャーナル・オン・オー
ガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
　）　２６　、３９２５（１９６１）　、サンフランシ
スコ、ホールデンデイ、カール・ジエラッシ編１ステロ
イドの反応″（５ｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ。

ｅｄｉｔｅｄ　ｂｙ　Ｃａｒｌ　Ｄｊｅｒａｓｓｉ　、
　Ｈｏ１ｄｅｎＤａｙ、　５ａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ）
１９６３　＋４２−４５頁、およびアメリカ特許第３５
１６９９１号（調製例１）参照〕。

ケタール（ｂ）もよく知られた方法で調製される〔ステ
ロイトノ反応（５ｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　
）前掲。

１１−１４頁参照〕。３−エナミン（Ｃ）も当業者によ
く知られた方法で調製される〔アメリカ特許第３６２９
２９８号およびステロイドの反応（Ｓｔｅｒｏｉｄ　Ｒ
ｅａｃｔｉｏｎｓ　）前掲、４９−５３頁参照〕。

Δ１・”４−３−ケトステロイド（Ｂ）は０３ケトンが
保護される必要はない。３−ヒドロキシステロイド（Ｃ
）は３β−ヒドロキシル基がエーテル（Ｃａ　）または
エステル（ｃｂ）として保護されてもよい（チャートＣ
参照）。好ましい保護基としては、メチルオヨヒエチル
エノールエーテル（Ａａ）、エチレンケタール（Ａｂ）
、ピロリジンエナミン（Ａｃ）、メチルエーテル（Ｃａ
）およびアセテートエステル（ｃｂ）が挙げられる。

Δ４−３−ケトステロイド（Ａ）の０３保護形（Ａａ、
ＡｂおよびＡｃ）および３β−ヒドロキシステロイド（
Ｃ）のＣ３保護形（Ｃａおよびｃｂ）は、各々、非保護
のまたは自由形（Ａおよびｑ）と同等と見なされる。と
言うのは、Ｃ３保護基は容易にはずれて０３保護形（Ａ
ａ、　Ａｂ、　Ｃａおよびｃｂ）は、各々、ＡおよびＣ
に変るからである。

Ｃ６、Ｃ９およびＣ０□における種々の置換基が当業者
によく知られている。Ｒ６はαまたはβ立体配置のいず
れかであり、水素、メチル、メチレン、塩素、フッ素ま
たは臭素原子である。Ｒ９はα配置であり、′無し”ま
たは水素、塩素、フッ素または臭素または酸素原子であ
り、へが“無し”の場合はΔ９０′）を包含し、Ｒ９お
よび”１１が一緒になって１個の酸素原子の場合は９β
、１１β−エポキサイド官能性を包含する。艮、１は水
素、ヒドロキシ、塩素、臭素、フッ素または酸素原子で
あり、Ｒｉ□が水素原子の場合はΔ９θ１）を包含し、
Ｒ９および’１１が一緒になって１個の酸素原子の場合
は９β、１１β−エポキサイド官能性を包含し、Ｃ０、
とＲ１１の二一二は単結合である。Ｒｌｏは水素原子ま
たはメチル基である。

二二二は単結合または二重結合であり、〜は結合基がα
またはβ立体配置のいずれかとなることができることを
表わす。Ｘは水素原子または“無し”である。

〜は、Ｒ１６がメチルの場合、Ｋ□６における結合基は
単結合でありしかもαまたはβ立体配置であることを、
Ｋ工６がメチレンの場合、該結合基は二重結合であるこ
とを；または、二重結合が存在する時Ｒ６がメチレンで
ある場合以外は、Ｒ６における付着基は単結合であって
αまたはβ立体配置であることを表わす。

酸化水銀化反応による生成物（ＩｎおよびそのＣ３保護
形ならびにいずれの水銀汚染ステロイド（Ｉｎおよびそ
のＣ３保護形を適当な有機溶媒に溶解し、ついで（１）
亜鉛、銅または鉄から成る群から選択される金属粉末、
好ましくは亜鉛の金属粉末および（２）適当な酸を加え
る。適当な有機溶媒にはＤＭＦ、塩素化有機溶媒（例え
ば塩化メチレン）またはアセトン、好ましくは塩化メチ
レンが包含される。

硫酸、塩酸または炭素原子数１〜４の脂肪族カルボン酸
のような適当な有機酸または鉱酸、好ましくは酢酸が、
金属粉末を活性化するために加えられる。

金属粉末なる語は、金属ダストとしても知られているが
、約５ミクロンから約８４１ミクロンの、好ましくは約
４４ミクロン以下の亜鉛、銅または鉄の金属粒子をさす
。

酸化水銀化反応による生成物（ＩＩ）の例には、１７α
−アセチル−１７β−ヒドロキシ−１６−メチレンアン
ドロスタ−４−エン−３−オン１７β−アセチル−１７
ａ−ヒドロキシ−１６−メチレンアンドロスタ−４−エ
ン−３−オン１７α−アセチル−１７β−ヒドロキシ−
６゜１６−シメチレンアンドロスター４−エン−３−オ
ン： １７ａ−ホルミロキシー１９−ツルー４−プレグネン−
３，２０−ジオン： １７ａ−ネルミロキシ−１８−メチル−１９−ツルー４
−プレグネン−３，２ｏ−ジオン：１７α−アセトキシ
−４−プレグネン−３，２゜−ジオン； １７α−メトキシ−１９−ツルー４−プレグネン−３，
２０−ジオン： １７α−ネルミロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３
，２０−ジオン； が包含される。

該方法は、好ましくは、約２５℃で行うが、０℃から溶
媒の沸点までの温度範囲が使用できる。

ステロイドを全て溶解するに十分な溶媒量が好ましい。

存在する水銀と複合体をつくるのに、および／または水
銀−金属アすルガムを形成するのに十分な量の金属粉末
、すなわちステロイド１．０ｙ当たり少なくとも０．０
１Ｆの金属を、約ｐＨＱ〜ｐＨ５、好ましくはＰＨ２〜
ｐａｌｓで、攪拌しながら溶液に加える。

０．２〜５時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、沖波を濃
縮し、当業者によく知られた方法に従って生成物を回収
する。所望により、濾過する前に炭酸水素ナトリウムを
随意に加えることができる。

所望により、本発明の方法は、さらに水銀濃度を減少さ
せるために試料に対して何度か（好ましくは３回または
それ以上）くり返してもよい。一般的には、第２収量は
通常、水銀の含有量が多いので、１回目の結晶化におけ
る母液から得た第２収量は次の未精製ロフトの生成物に
合するか、または第１収量へ合する前に本発明の方法に
従って精製する。

本発明の好ましい方法（亜鉛粉末／氷酢酸／塩化メチレ
ン）は、十分な回数くり返して試料の水銀濃度をｓ　ｐ
ｐｍ以下にすることができる。

定義 以下に本明細書における用語の定義を示す。

ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表わす。

ＴＨＦはテトラヒドロフランを表わす。

食塩水は水性飽和塩化す）　ＩＪウム溶液を表わす。

ＮＭＲは核（プロトン）磁気共鳴スペクトルを表わし、
化学シフトはＴＭＳから低磁場側へのシフト量をｐｐｍ
（δ）単位で表現する。

ＴＭＳはテトラメチルシランを表わす。

溶媒対を用いる場合は、溶媒比は体積／体積（ｖ　／　
ｖ　）を用いる。

ｐｐｍは百万分の−を表わす。

ＤＣＰＳは直結プラズマ放射スペクトルを表わす。

マグネツル（ＭＡＧＮＥＳＯＬ）は珪酸マグネシウムを
表わす。

セライト（ＣＥＬＩＴＥ　）はジョーンズーマンヴイイ
（Ｊｏｈｎｓ−Ｍａｎｖｉｌｌｅ）　（７）好意による
珪藻土フィルター助剤の商品名である。

ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドラ表わす。

実施例 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、これらに限定されるものではない。

調製例１ １６−メチレン−１７β−ヒドロキシエピプロゲステロ
ン、１７α−アセチル−１７β−ヒドロキシ−１６−メ
チレンアンドロスタ−４−エン−３−オンの合成 硫酸３８．Ｚ（１，３Ｍ）に溶解した酸化水銀４．６ミ
リモルの混合物を、窒素雰囲気下で、アセトン３００、
ｆ中の１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１６−
メチレンアンドロスタ−４−エン−３−オンのスラリー
に加える。該混合物を１晩５０℃で加熱し、次いで２０
〜２５°Ｃまで冷却する。

混合物を炭酸水素す）　ＩＪウムで中和し、セライトを
通して沖過する。アセトンおよび水を加える。

仕上処理して粗生成物を得る。該粗精製物質をアセトン
から晶出させて表記の化合物を得る。

実施例１ 亜鉛粉末法 調製例１に従って調製した、ＤＣＰＳによる分析で２４
８　ＰＰｍの水銀を含む１６−メチレン−１７β−ヒド
ロキシエピプロゲステロン２０ノを塩化メチレン１５０
．／に溶解する。溶液に亜鉛粉末（スタンダード・ジン
ク・ダスト−１２２（５ｔａｎｄａｒｄＺｉｎｃ　Ｄｕ
ｓｔ−１２２）、ザ・ニュージャージ・ジンク・カンパ
ニー（ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ　Ｚｉｎｋ　Ｃｏ
、）−３２５メツシユの篩通過）１．０ｙを加え、続い
て室温で氷酢酸１−を加え、マグネチック・スターラー
で２時間攪拌する。

マグネツル２ｆおよびセライト３２を加え、該混合物を
攪拌し、マグネツル・プレコート１０ｆ上で沖過する。

フィルターケーキを少量の塩化メチレンで洗浄する。

合したｒ液および洗浄液を真空下で約１００ｍ／に濃縮
し、得られた濃縮液をアセトン２００ｄと混合して析出
を開始させる。さらに残存容量が１００、／になるまで
濃縮し、粘稠なスラリーとする。該スラリーを沖過し、
ケーキをアセトンで洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾
燥し、含有する水銀の濃度が５　ｐｐｍ　（Ｄ　ＣＰ　
Ｓによる）以下の１６−メチレン−１７β−ヒドロキシ
エピプロゲステロン１５２を得る。後に、感度は〜Ｉ　
ＰＰｍまで増加する。

実施例２ 銅粉末法 調製例１に従って調製した、ＤＣＰＳによる測定で２４
８　ＰＰｍの水銀を含む１６−メチレン−１７β−ヒド
ロキシエピプロゲステロン２０ｆを塩化メチレン１５０
ｄに溶解する。溶液に銅粉末（グリツデン・メタルズ５
００　ＲＬ　（Ｇｌ　１ｄｄｅｎ　Ｍｅｔａｌｓｓｏｏ
ＲＬ））ｔ、ｏｇを加え、続いて室温で氷酢酸１ｄを加
え、マグネチツクパ臘ターラーで２時間攪拌する。

マグネツル２ｙおよびセライト３ｙを加え、該混合物を
攪拌し、マグネツル・プレコート１０ｇ上で沖過する。

フィルターケーキを少量の塩化メチレンで洗浄する。

合したｒ液および洗浄液を真空下で約１００．ｄに濃縮
し、得られた濃縮液をアセトン１０Ｍと　。

混合して析出を開始させる。さらに残存容量が約１００
ｙになるまで該混合物を濃縮し、粘稠なスラリーとする
。該スラリーを沖過し、ケーキをアセトンで洗浄し、５
０℃の真空オーブンで乾燥し、ＤＣＰＳによる含有水銀
濃度が１３　ｐｐｍ以下の１６−メチレン−１７β−ヒ
ドロキシエピプロゲステロン１４．７ｙを得る。

実施例３ 鉄粉末法 調製例１に従って調製した、ＤＣＰＳによる測定で２４
８　ＰＰ”の水銀を含む１６−メチレン−１７β−ヒド
ロキシエピプロゲステロンを塩化メチレン１５０−に溶
解する。溶液に鉄粉末（ファイン・フイ７：／Ｍ−１（
Ｆｉｎｅ　Ｉｒｏｎ　Ｍ−１）、アイアン・スペシャリ
テイーズ・カンパニー（Ｉｒｏｎ　５ｐｅｃｉａｌ　−
ｔｉｅｓ　Ｃｏ、　）　）　１．Ｏｙを加え、続いて室
温で氷酢酸１ｄを加え、マグネチック・スターラーで２
時間攪拌する。

マグネツル２ｆおよびセライト３ｙを加え、該混合物を
攪拌し、マグネツル・プレコート１０ｆ、Ｅで濾過する
。フィルターケーキを少量の塩化メチレンで洗浄する。

合した炉液および洗浄液を真空下で約１００−に濃縮し
、得られた濃縮液をアセトン２００ｗ１１と′混合して
析出を開始させる。さらに残存容量が約１００−になる
まで該混合物を濃縮し、粘稠なスラリーとする。該スラ
リーを濾過し、ケーキをアセトンで洗浄し、５０℃の真
空オーブンで乾燥し、含有する水銀の濃度が１１．４Ｐ
Ｐｍ以下の１６−メチレン−１７β−ヒドロキシエピプ
ロゲステロン１５．４ｇを得る。

実施例４ １７ａ−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１６−メチレ
ン−アンドロスタ−４−エン−３−オン（１６−メチレ
ン−エチステロン）６０ｇ！およびアセトン６００−を
２１の丸底フラスコに入れ、水７０ｄの溶液に溶解した
赤色酸化水銀２（ｌおよび濃硫酸４．９−を一度に加え
、該混合物を５０℃まで加熱し、ＴＬＣで確認しながら
反応が完了するまで攪拌する。反応混合物に酢酸ナトリ
ウム水和物２４ｇを加えて硫酸を中和し、該混合物を攪
拌して約Ｐ）ｌ　４の溶液を調製する。生成物が析出し
始めたら、アセトン６００−ヲ加え、続いテ５０℃で攪
拌しながら亜鉛ダスト（粉末）１０１１を加え、数時間
または１晩攪拌を続ける。

マグネツル１０ｇおよびセライト１５２の混合物をスラ
リーに加え、１０分間攪拌する。該スラリーを、次いで
、マグネツル１５Ｆおよびセライト１０ｆの混合物の層
にさらにマグネツルをのせて濾過する。フィルターケー
キを水１００−およびメタノール１００ｄから成る混合
液で洗浄し、続いてメタノール１００ｄで洗浄する。合
した炉液およびメタノール洗浄液を、１１の（三！１１
）丸底フラスコに移し、真空下、約７００ｄに濃縮し、
１５℃まで冷却し、枦取する。フィルターケーキを水１
００−およびアセトン１００ｄから成る混合液で洗浄し
、続いて少量（約２５ｄ）のアセトンで洗浄する。該フ
ィルターケーキを真空オーブン内で、６０℃にて２時間
乾燥し、１６−メチレン−１７β−ヒドロキシ−エピプ
ロゲステロンを得る。

Ｈｐ＝８９ＰＰ” 実施例５ 多段亜鉛法 工程１ １６−メチレン−１７β−ヒドロキシエピプロゲステロ
ン（調製例１）１０．０４および亜鉛粉末０．５−を反
応容器中で合し、酸素含有量が４％以下になるまで窒素
をフラッシュし、次いで塩化メチレン２６１を加え、該
混合物を室温で攪拌して該ステロイドを溶解させる。氷
酢酸３５０−を加え、約２５℃で２時間攪拌する。炭酸
水素ナトリウム０．８８３ＫＦを乾燥粉末として反応混
合物に加え、塩化メチレンで十分洗浄し、室温で１５分
間攪拌する。スラリーを少くとも１インチのマグネツル
／塩化メチレンをプレコートしたポット・フィルターを
通して一過する。、該反応容器をすすぎ、フィルターケ
ーキを塩化メチレンで洗浄する。合した炉液を大気圧下
で残存容量が約２０ｔになるまで蒸留により減少させ、
反応容器を冷却し、アセト７５０．０ｊ（３９，３ｒｔ
）を濃縮液に加える。

大気圧下で濃縮して粘稠なスラリーとする。冷却してス
ラリーにアセトン５０．Ｏｌを加え、再び大気圧下で濃
縮して溶媒を完全に除去する。該スラリーを約θ℃まで
冷却し、１５〜２０分間攪拌し、小さなポット・フィル
ターを用いてスラリーを沖取する。冷却した反応容器を
アセトン５Ｋｆですすぎ、フィルターケーキを冷アセト
ンで洗浄し、続いて１０−＄よび５即のアセトンで洗浄
する。フィルターケーキを恒量になるまで５０℃の真空
オ−フンで乾燥し、生成物１６−メチレン−１７β−ヒ
ドロキシエピプロゲステロン（すで表わした生成物の質
量をＡとする）の第１収量を得る。母液を５０℃以下に
て真空下で濃縮し、粘稠なスラリーを得、それを冷却し
て戸数する。反応容器をすすぎ、フィルターケーキを冷
アセトンで洗浄する。フィルターケーキを恒量になるま
で５０℃の真空オーブンで乾燥し、第２収量を得る。

工程２ １６−メチレン−１７β−ヒドロキシエピプロゲステロ
ン（実施例５、工程１）の第１収量および（ＡＸｏ、０
５）即の亜鉛粉末を反応容器中で合し、酸素含有量が４
％以下になるまで窒素をフラッシュし、次いで塩化メチ
レン（Ａｘａ、ｓ）ｚを加え、攪拌して溶解させる。氷
酢酸（ＡＸ３５）ｄを加え、混合物を２５℃で２時間攪
拌する。炭酸水素ナトリウム（Ａｘｏ、０８８３）Ｐ４
１１を乾燥粉末として反応混合物に加え、塩化メチレン
で十分洗浄し、室温で１５分間攪拌する。スラリーを少
なくとも１インチのマグネツル／塩化メチレンをプレコ
ートしたポット・フィルターを通して沖過する。反応容
器をすすぎ、フィルターケーキを塩化メチレンで洗浄す
る。合した炉液を大気圧下で残存容量が約（Ａｘａ、Ｏ
）ｚになるまで蒸留によって減少させ、反応容器を冷却
し、アセトン（ＡＸ５）／を該濃縮液に加える。大気圧
下で濃縮を続けて粘稠なスラリーとする。冷却し、アセ
トン（Ａｘ５）ｌを加える。溶液を減圧下で濃縮し、溶
媒を完全に除去する。該スラリーを約Ｏ℃まで冷却し、
１５〜２０分間攪拌する。３枚の清浄な中型フリット・
フィルターを用いてスラリーを戸数する。各ケーキを冷
アセトン５００−で２回洗浄する。フィルターケーキを
恒量になるまで５０℃の真空オーブンで乾燥し、生成物
１６−メチレン−１７β−ヒドロキシ−エピプロゲステ
ロン（弯で表わした生成物の質量をＢとする）の第１収
量を得る。

母液を１２１のフラスコに移し、反応容器をアセトンで
すすいで該母液に加え、５０℃以下にて真空下で濃縮し
て粘稠なスラリーを得、それを冷却して戸数する。フラ
スコをすすぎ、フィルターケーキを冷アセトン２５０Ｗ
ｌで２回洗浄する。該フィルターケーキを恒量になるま
で５０℃の真空オーブンで乾燥し、生成物の第２収量を
得る。

工程３ 工程２の第１収量からの１６−メチレン−１７β−ヒド
ロキシエピプロゲステロンおよび亜鉛粉末（ＢＸｏ、０
５）１１を反応容器中で合し、酸素含有量が４％以下に
なるまで窒素をフラッシュし、次いで塩化メチレン（Ｂ
Ｘ３．５）／を加え、攪拌して溶解させる。

氷酢酸（ＢＸ３５）／を加え、混合物を２５℃で２時間
攪拌する。炭酸水素す）　ＩＪウム（ＢＸｏ、０８８３
）即を乾燥粉末として反応混合物に加え、塩化メチレン
で十分洗浄し、室温で１５分間攪拌する。スラリーも少
くとも１インチのマグネツル／塩化メチレンをプレコー
トしたポット・フィルターを通して沖過する。反応容器
をすすぎ、フィルターケーキを塩化メチレンで洗浄する
。合したｒ液を大気圧下で残存体積が約（ＢＸ３．Ｏ）
／になるまで蒸留によって減少させ、有機生成物を１２
ｔのフラスコに移し、大気圧下で約４１まで蒸留する。

フラスコを冷却し、アセトン（ＢＸ２．Ｏ）ｚを濃縮液
に加える。大気圧下で濃縮を続けて粘稠なスラリーとす
る。冷却し、該スラリーにアセトン（Ｂｘ２．Ｏ）ｌを
加え、再び大気圧下で濃縮して溶媒を完全に除去する。

該スラリーを約０℃まで冷、却し、１５分間攪拌し、小
さなポット・フィルターを用いてスラリーを戸数する。

冷却した反応容器をアセトン５００−で２回すすぎ、フ
ィルターケーキを冷アセトンで洗浄する。該フィルター
ケーキを恒量になるまで５０℃の真空オーブンで乾燥し
、生成物１６−メチレン−１７β−ヒドロキシエピプロ
ゲステロン（−で表わした生成物の質量をＣとする）の
第１収量を得る。

母液を５０℃以下で真空下にて濃縮して粘稠なスラリー
を得、冷却し、該スラリーをｒ取する。

反応容器をすすぎ、フィルターケーキを冷アセトンで洗
浄する。該フィルターケーキを恒量になるまで５０℃の
真空オーブンで乾燥し、生成物の第２収量を得る。

工程４ 実施例５の工程３の第１収量からの１６−メチレン−１
７β−ヒドロキシエピプロゲステロンと亜鉛粉末（Ｃｘ
０．５）ｒを反応容器中で合し、酸素含有量が４％以下
になるまで窒素をフラッシュし、次いで塩化メチレン（
ＣＸ３５）／をフラスコ中に加え、攪拌して該ステロイ
ドを溶解させる。

氷酢酸（ＣＸ３．５）ｓｆを加え、該混合物を約２５℃
で２時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム（ＣＸＯ，Ｌ４
８８３）ｆを乾燥粉末として反応混合物に加え、塩化メ
チレンで洗浄し、１５分間攪拌する。スラリーを少くと
も１インチのマグネンル／塩化メチレンをプレコートし
たポットフィルターを通して濾過する。反応容器をすす
ぎ、フィルターケーキを塩化メチレンで洗浄する。合し
たｔ液を５１の三頚丸底フラスコに移し、大気圧下で残
存容量が約（ＣＸ２）／になるまで減少させ、該フラス
コを冷却し、アセトン（ＣＸ３）／を濃縮液に加える。

大気圧下で濃縮を続けて、粘稠なスラリーとする。冷却
し、該スラリーに（ＣＸ３）ｌのアセトンを加え、大気
圧下で再び濃縮して溶媒を完全に除去する。スラリーを
０℃まで冷却し、１５分間攪拌し、小さなポット・フィ
ルターを用いて該スラリーを炉底する。冷却した反応容
器をアセトンですすぎ、フィルターケーキを冷アセトン
で洗浄する。該フィルターケーキを恒量になるまで５０
℃の真空オーブンで乾燥し、生成物１６−メチレン−１
７β−ヒドロキシエピプロゲステロンの第１収量を得る
。

実施例６ 工程１ １７α−アセチル−１７β−ヒドロキシ−６゜１６−シ
メチレンアンドロスター４−エン−３−オンの調製 １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−６゜１６−シ
メチレンアンドロスター４−エン−３−オン９．０−を
反応容器に加え、酸素含有量が４％以下になるまで窒素
をフラッシュする。アセトン１０８／（８５，３即）を
加え、溶液を４５℃まで加熱する。触媒溶液（脱イオン
水１０．８１に濃硫酸０．７２ｚを加え、続いて該希酸
に酸化水銀の赤色粉末５７６２を加えて調整）を反応混
合物に加え、ＴＬＣで確認して反応が完了するまで４５
℃で攪拌する。該反応混合物を２５℃以下まで冷却し、
セライト５４５の２．３１１．酢酸ナトリウム２．２却
および水２０１を加え、混合物を１５分間攪拌する。そ
の結果得られる粗生成物を、セライト５４５をコートし
たポットフィルターを用いて濾過する。反応容器をアセ
トン５０１ですすぎ、濾過する。合したｔ液を約５０１
になるまで真空下で濃縮し、２０℃以下まで冷却し、１
５分間攪拌する。スラリーを炉取し、フィルターケーキ
をアセトンＩＯＺおよび水２０ｚで洗浄する。該フィル
ターケーキを５０℃の真空オーブンで乾燥し、１７α−
アセチル−１７β−ヒドロキシ−６，１６−シメチレン
アンドロスター４−エン−３−オン（水銀含有量１ｏ　
ｓ　ｏ　ｏ　ｐｐｍ　）を得る。

工程２ 亜鉛法 実施例６の工程１の方法に従って調製した１７１２−ア
セチルー７β−ヒドロキシ−６，１６−シメチレンアン
ドロスター５−エン−３−オン７．３−および亜鉛粉末
０．３６５１ｆを反応容器中で合し、酸素含有量が４％
以下になるまで窒素をフラッシュし、次いで塩化メチレ
ン２６１を加え、室温で混合物を攪拌して該ステロイド
を溶解させる。氷酢酸２５５ｄを加え、該混合物を２５
℃で２時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム０．６４５Ｋ
ｐを乾燥粉末として反応混合物に加え、塩化メチレンで
十分洗浄し、室温で１５分間攪拌する。

スラリーをポット・フィルターを通して濾過する。反、
応容器をすすぎ、フィルターケーキを塩化メチレン３６
ｔで洗浄する。合した沖波を大気圧下で残存容量が約１
５４になるまで蒸留によって減少させ、該反応容器を冷
却し、アセトン２９８Ｉｆ（３８０１）を該濃縮液に加
える。大気圧下で濃縮を続け、粘稠なスラリーとする。

再び冷却し、アセトン３０．５１’ｆを加える。溶液を
減圧下で濃縮して溶媒を完全に除去する。スラリーを約
−２℃まで冷却し、２０分間攪拌し、小さなポット・フ
イルターを用いて該スラリーを戸数する。冷却した該反
応容器をアセトンですすぎ、フィルターケーキを冷アセ
トンで洗浄する。該フィルターケーキを恒量になるまで
５０℃の真空オーブンで乾燥し、水銀含有量が１７９　
ｐｐｍの生成物６．１６−シメチレンー１７β−ヒドロ
キシエピプロゲステロンの第１収量を得る。

母液を５０℃以下において真空下で濃縮して粘稠なスラ
リーを得、それを冷却し、戸数する。フラスコをすすぎ
、フィルターケーキを冷アセトン２５０ｄで２回洗浄す
る。該フィルターケーキを恒量になるまで５０℃の真空
オーブンで乾燥し、生成物の第２収量を得る。

構造式表 チャートＡ チャートＢ チャートＣ Ｋイ チャートＣ（つづき）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）生成物を塩化メチレン、アセトンまたはＤＭＦか
   ら成る群から選択した溶媒に溶解し；（イ）亜鉛、銅ま
   たは鉄から成る群から選択した金属粉末および（ロ）炭
   素数１〜４の脂肪族カルボン酸、硫酸または塩酸から成
   る群から選択した酸を加え；ついで水銀−金属アマルガ
   ムを除去することを特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｘは水素原子または“無し”であつて、Ｘが“
   無し”の場合はＣ＿３の■は二重結合であり、Ｘが水素
   原子の場合はＣ＿３の■は単結合である；Ｒ＿６は水素
   、塩素、フッ素若しくは臭素原子、メチルまたはメチレ
   ン基；Ｒ＿９は“無し”、水素、塩素、フッ素、臭素ま
   たは酸素原子であつて、Ｃ環を ａ）Ｒ＿９が“無し”の場合はΔ９（１１）にｂ）Ｒ＿
   ９およびＲ＿１＿１が一緒になつて１個の酸素原子の場
   合は９β、１１β−エポキサイド にする；Ｒ＿１＿０は水素原子またはメチル基；Ｒ＿１
   ＿１は水素、塩素、臭素、フッ素若しくは酸素原子、２
   個の水素原子またはα−若しくはβ−ヒドロキシ基であ
   つて、Ｃ環を ａ）Ｒ＿１＿１が水素原子の場合はΔ９（１１）にｂ）
   Ｒ＿９およびＲ＿１＿１が一緒になつて１個の酸素原子
   の場合は９β、１１β−エポキサイド にする；Ｒ＿１＿６は水素原子、メチルまたはメチレン
   であつて、≒は、Ｒ＿１＿６がメチルの場合はα若しく
   はβの単結合であり、Ｒ＿１＿６がメチレンの場合は二
   重結合である；Ｒ＿１＿７は水素原子、メチル、エチル
   、ホルミルまたはアセチルを意味する〕 で示されるステロイドまたはそのＣ＿３保護形の水銀汚
   染したステロイドから水銀を除去する方法。
2. （２）生成物を塩化メチレンに溶解し；（イ）亜鉛粉末
   および（ロ）酢酸を加えて水銀−金属アマルガムを除去
   することを特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｘは水素原子または“無し”であつて、Ｘが“
   無し”の場合はＣ＿３の■は二重結合であり、Ｘが水素
   原子の場合はＣ＿３の■は単結合である；Ｒ＿６は水素
   、塩素、フッ素若しくは臭素原子、メチルまたはメチレ
   ン基；Ｒ＿９は“無し”、水素、塩素、フッ素、臭素ま
   たは酸素原子であつて、Ｃ環をａ）Ｒ＿９が“無し”の
   場合はΔ９（１１）にｂ）Ｒ＿９およびＲ＿１＿１が一
   緒になつて１個の酸素原子の場合は９β、１１β−エポ
   キサイド にする；Ｒ＿１＿０は水素原子またはメチル基、Ｒ＿１
   ＿１は水素、塩素、臭素、フッ素若しくは酸素原子、２
   個の水素原子またはα−若しくはβ−ヒドロキシル基で
   あつて、Ｃ環を ａ）Ｒ＿１＿１が水素原子の場合はΔ９（１１）にｂ）
   Ｒ＿９およびＲ＿１＿１が一緒になつて１個の酸素原子
   であつて、しかもＣ＿１＿１とＲ＿１＿１間の■が単結
   合の場合はエポキサイド にする；Ｒ＿１＿６は水素原子、メチルまたはメチレン
   であつて、≒は、Ｒ＿１＿６がメチルの場合はαまたは
   βでありＲ＿１＿６がメチレンの場合は二重結合である
   ；Ｒ＿１＿７は水素原子、メチル、エチル、ホルミルま
   たはアセチルを意味する〕 で示される化合物またはそのＣ＿３保護形の水銀汚染さ
   れたステロイドから水銀を除去する前記第（１）項の方
   法。