WO2007111276A1

WO2007111276A1 - 新規エステル誘導体およびその用途

Info

Publication number: WO2007111276A1
Application number: PCT/JP2007/056101
Authority: WO
Inventors: Yusuke Amino; Yoshinobu Takino
Original assignee: Ajinomoto Co., Inc.
Priority date: 2006-03-24
Filing date: 2007-03-23
Publication date: 2007-10-04
Also published as: US8212068B2; US20090170942A1; US20130053441A1; JP5126059B2; US8765809B2; JPWO2007111276A1

Abstract

　下記一般式（I’）（式中、Ｘ１は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビニレン基を示し、Ｘ２は下記式ＡまたはＢ、で表される２価の基を示し、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝０～８を満足する０～７の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。但し、Ｘ１がメチレン基であるとき、Ｘ２は式Ａで表される２価の基でなく、Ｘ１がビニレン基であるとき、Ｘ２は式Ａで表される２価の基でない。）で表される化合物、およびこれらの化合物は安定なカプシノイド誘導体であり、外用血行促進剤または化粧料組成物、医薬組成物、ならびに食品組成物の有効成分として有用である。

Description

明細書

新規エステル誘導体およびその用途

技術分野

[0001] 本発明は新規エステル誘導体、その用途、及びその製造方法に関する。詳しくは、本発明は新規エステル誘導体及びこれを有効成分として含有する化粧料組成物、医薬組成物、食品組成物等に関する。

背景技術

[0002] トウガラシ属に属する植物体 (以下、トウガラシ類という。 )に含有される天然の辛味成分であるカブサイシンには、抹消血管拡張作用により血行促進作用があることが知られている。しかしながら、カブサイシンには強い刺激性を有するという問題点がある。一方、カブサイシン等のカブサイシノイド類の類似体として、カプシエイト、ジヒドロ力プシエイト等の力プシノイド類が報告されており、これら力プシノイド類は、カプサイシノイド類に比べ、辛味刺激が少ないことからダイエット食品用途等での使用に期待がもたれている (特許文献 1、非特許文献 1)。

[0003] また、力プシノイド類であるノナン酸バニリルにっ、て、外用塗布時に血行促進作用を示すことが知られている（特許文献 2)。しかし、バニリルアルコールと脂肪酸がェステル結合した力プシノイド類は、安定性の面で必ずしも十分と言えず (J.Agric.Food .Chem. 2001, 49, 4026-4030)、製剤調製等の観点から、より安定性の高い成分が望まれていた。

[0004] バニリル構造（3—メトキシー4ーヒドロキシフヱ-ル基）を有するアルコールまたは力ルボン酸と脂肪族カルボン酸または長鎖アルコールとを縮合して得られるエステルイ匕合物は、上記力プシノイド以外にいくつかの化合物が知られている力血行促進作用などの生理活性は報告されて!ヽなヽ。

例えば下記化合物（1)の合成報告があるが（非特許文献 2)、この化合物の生理活性に関する報告は無い。

[0005] [化 1]

[0006] 下記化合物（2)に関する報告があり（非特許文献 3)、この化合物の抗酸化活性が調べられているが、血行促進作用などの生理活性に関する報告は無い。

[0007] [化 2]

[0008] また、下記化合物 (3)に関する報告があり (非特許文献 4)、解熱鎮痛剤としての評価は行われているが、血行促進作用などの生理活性に関する報告は無い。

[0009] [化 3]

[0010] 特許文献 1 :日本国特許第 3345744号公報

特許文献 2： WO2005/099682号公開パンフレット

非特許文献 1 :J. Agric. Food Chem., Vol. 46, No. 5 (1998), p.1695-1697 非特許文献 2 : Organic Letters, Vol. 4, No. 22 (2002), p.3839- 3841

非特許文献 3 : J. Agric. Food Chem., Vol. 52, No. 21 (2004), p.6425- 6432 非特許文献 4 :J. Med. Chem., Vol. 36 (1993), p.2373— 2380

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0011] 本発明は、力プシノイド類の安定な誘導体および該誘導体を含有する組成物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0012] 本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を続けた結果、力プシノイド類の分子構造中、バニリルアルコール由来のベンゼン環構造を保ちつつ、エステル結合近傍の構造を変換することによって、安定化を達成した。また、これらの化合物の一部は、天然の力プシノイド類に比して安定であるだけでなぐ血行促進作用を示すことを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は以下の内容を含む。 [1]下記一般式 (I)

[0013] [化 4] ヽ

[0014] 〔式中、 Xは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビ-レン基を示し、

Xは下記式 Aまたは B

2

[0015] [化 5]

[0016] で表される 2価の基を示し、及び、

R3は下記式（Ilia' )

[0017] [化 6]

[0018] (式中、 Yはエチレン基又はビ-レン基を示し、 m及び nはそれぞれ、 m+n=0〜8を満足する 0〜7の整数を示し、 Rl、 R2はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はェチル基を示す。）で表される基を示す。

但し、

(1) Xがエチレン基であり、 Xが式 Aで表される 2価の基であるとき、 R3は n—ォクチ

1 2

ル基でなく；

(2) Xがエチレン基であり、 Xが式 Bで表される 2価の基であるとき、 R3は n—トリデ

1 2

力二ノレ基でなく；

(3) X力メチレン基であるとき、 Xは式 Aで表される 2価の基でなく；

1 2

(4) Xカチレン基であり、 Xが式 Bで表される 2価の基であるとき、 R3は炭素数 6〜

1 2

12の直鎖アルキル基でなく；

(5) Xがビ-レン基であり、 Xが式 Bで表される 2価の基であるとき、 R3は直鎖アルキ

1 2

ル基でなく；および

(6) Xがビニレン基であるとき、 Xは式 Aで表される 2価の基でない。〕で表される化合物 (以下、化合物 (I)ともいう。）。

[2]m及び nがそれぞれ、 m+n= 2〜8を満足する 0〜7の整数である、上記 [1]記載の化合物。

[3]Xがエチレン基またはトリメチレン基であり、 Xが式 Aで表される 2価の基である

1 2

上記 [ 1]または [2]記載の化合物。

[4]Xカチレン基またはエチレン基であり、 Xが式 Bで表される 2価の基である上記

1 2

[1]または [2]記載の化合物。

[5]Xカチレン基であり、 Xが式 Bで表される 2価の基である上記 [1]または [2]記

1 2

載の化合物。

[6]Yがエチレン基であり、 Rl、 R2がそれぞれ独立して、メチル基又はェチル基である上記 [2]〜 [5]の、ずれかに記載の化合物。

[7]下記一般式 (Γ )

[0019] [化 7]

[0020] 〔式中、 Xは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビ-レン基を示し、 Xは

1 2 下記式 Aまたは B

[0021] [化 8]

[0022] で表される 2価の基を示し、及び、

R3は下記式（Ilia' )

[0023] [化 9]

(式中、 Yはエチレン基又はビ-レン基を示し、 m及び nはそれぞれ、 m+n=0〜8を満足する 0〜7の整数を示し、 Rl、 R2はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はェチル基を示す。）で表される基を示す。但し、

(3)Xカチレン基であるとき、 Xは式 Aで表される 2価の基でなぐおよび

1 2

(6)Xがビニレン基であるとき、 Xは式 Aで表される 2価の基でない。〕

1 2

で表される化合物（以下、化合物 (Γ )ともいう。）の 1種以上を含有する、外用血行促進剤。

[8]m及び nがそれぞれ、 m+n= 2〜8を満足する 0〜7の整数である、上記 [7]記載の外用血行促進剤。

[9]Xがエチレン基またはトリメチレン基であり、 Xが式 Aで表される 2価の基である

1 2

上記 [7]または [8]記載の外用血行促進剤。

[10]Xカチレン基またはエチレン基であり、 Xが式 Bで表される 2価の基である上

1 2

記 [7]または [8]記載の外用血行促進剤。

[11]Xカチレン基であり、 Xが式 Bで表される 2価の基である上記 [7]または [8]

1 2

記載の外用血行促進剤。

[12]Yがエチレン基であり、 Rl、 R2がそれぞれ独立して、メチル基又はェチル基である上記 [7]〜 [11]の、ずれかに記載の外用血行促進剤。

[13]上記 [7]〜 [12]のヽずれかに記載の外用血行促進剤を含有する化粧料組成物。

[14]化合物 (Γ )の 1種以上を含有する、交感神経賦活用医薬組成物。

[ 15] m及び nがそれぞれ、 m+n= 2〜8を満足する 0〜7の整数である、上記 [14] 記載の交感神経賦活用医薬組成物。

[16]化合物 (Γ )の 1種以上を含有する、交感神経賦活用食品組成物。

[ 17] m及び nがそれぞれ、 m+n= 2〜8を満足する 0〜7の整数である、上記 [16] 記載の交感神経賦活用食品組成物。

[18]下記一般式 (II)

[0025] [化 10]

[0026] (式中、 X，は、エチレン基またはトリメチレン基を示す。 )で表されるアルコール誘導体と、下記一般式 (Ilia)

[0027] [化 11]

HO -R3 (Ilia)

[0028] 〔式中、 R3は、下記一般式 (Ilia' )

[0029] [化 12]

[0030] (式中、 Yはエチレン基又はビ-レン基を示し、 m及び nはそれぞれ、 m+n=0〜8を満足する 0〜7の整数を示し、 Rl、 R2はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はェチル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される脂肪酸、下記一般式 (nib)

[0031] [化 13]

4— 0₂C-R3 (1Mb)

[0032] (式中、 R4は脂肪族炭化水素基を示し、 R3は前記と同義である。）で表される脂肪酸エステル、および下記一般式 (IIIc)

[0033] [化 14]

H₂C-0₂C R5

HC-O.C R6 (iiic)

C-O.C R7

H， ²

[0034] (式中、 R5、 R6および R7の少なくとも一つは上記式（Ilia' )で表される基を示し、残りはそれぞれ独立して脂肪族炭化水素基を示す。 )で表されるトリグリセリドからなる群から選ばれる少なくとも一つとを酵素触媒存在下で脱水縮合反応に供するか、または、下記一般式 (IV)

[0035] [化 15]

[0036] (式中、 Xは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビ-レン基を示す。 )で表されるカルボン酸誘導体若しくは下記式 (IV )

[0037] [化 16]

[0038] (式中、 ^は前記と同義を示し、 R8は脂肪族炭化水素基を示す。 )で表されるカルボン酸エステルと、

下記一般式 (V)

[0039] [化 17]

H0—— R3 (V)

[0040] (式中、 R3は前記と同義を示す。 )で表される脂肪族アルコールとを酵素触媒存在下で脱水縮合反応に供することを特徴とする、化合物 (Γ)の製造方法。

[19]下記一般式 (II)

[0041] [化 18]

[0042] (式中、 X，は、エチレン基またはトリメチレン基を示す。 )で表されるアルコール誘導体と、下記一般式 (Ilia)

[0043] [化 19]

HO -R3 (Ilia)

[0044] 〔式中、 R3は、下記一般式 (Ilia' )

[0045] [化 20]

[0046] (式中、 Yはエチレン基又はビ-レン基を示し、 m及び nはそれぞれ、 m+n=0〜8を満足する 0〜7の整数を示し、 Rl、 R2はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はェチル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される脂肪酸とを脱水縮合剤を用いる化学縮合反応に供するか、または、式 (IV)

[0047] [化 21]

[0048] (式中、ェは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビ-レン基を示す。 )で表されるカルボン酸誘導体と、下記一般式 (V)

[0049] [化 22]

HO—— R3 (V)

[0050] (式中、 R3は前記と同義を示す。 )で表される脂肪族アルコールとを脱水縮合剤を用いる化学縮合反応に供することを特徴とする、化合物 (Γ)の製造方法。

[20]下記一般式 (Ilia)

[0051] [化 23]

HO -R3 (Ilia)

[0052] 〔式中、 R3は、下記一般式 (Ilia' )

[0053] [化 24]

[0054] (式中、 Yはエチレン基又はビ-レン基を示し、 m及び nはそれぞれ、 m+n=0〜8を満足する 0〜7の整数を示し、 Rl、 R2はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はェチル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される脂肪酸を、酸塩化物に変換し、次いで、該酸塩化物を下記一般式 (II)

[0055] [化 25]

[0056] (式中、 X，は、エチレン基またはトリメチレン基を示す。 )で表されるアルコール誘導体と塩基の存在下に反応せしめることを特徴とする、下記一般式 0")

[0057] [化 26]

[0058] (式中、 X 'は下記式 A

2

[0059] [化 27]

[0060] で表される 2価の基を示し、他の記号は前記と同義を示す。 )

で表される化合物の製造方法。

発明の効果

[0061] 本発明により、安定な新規力プシノイド類縁体が提供され、これにより、安全かつ有望な、血行促進作用及び交感神経賦活作用を有する化粧料、医薬、ダイエット用食品等が提供される。

発明を実施するための最良の形態

[0062] 以下に、本発明を詳細に説明する。

R4等の脂肪族炭化水素基としては、炭素数 1〜6の直鎖または分岐鎖のアルキル基（例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 se cーブチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 1ーェチノレプロピル、 n—へキシル、イソへキシル、 1, 1ージメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 3, 3 ジメチルブチルなど）又は、炭素数 2〜6の直鎖または分岐鎖のァルケ- ル基（例えば、ビュル、ァリル、イソプロべ-ル、 2—メチルァリル、 1—プロべ-ル、 2 ーメチルー 1 プロぺニル、 1ーブテニル、 2 ブテニル、 3 ブテニル、 2 ェチル 1ーブテニル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 1 ペンテ二ル、 2 ペンテ-ル、 3 ペンテ-ル、 4 ペンテ-ル、 4ーメチルー 3 ペンテ-ル、 1一へキセニノレ、 2 へキセニノレ、 3 へキセニノレ、 4一へキセニノレ、 5 へキセニノレなど）が挙げられ、中でもメチル、ェチル及びビュルが好ましい。

[0063] 本発明により見出された新規ィ匕合物は、下記一般式 (I)で表わされる化合物である

[0064] [化 28]

[0065] 〔式中、 Xは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビ-レン基を示し、

Xは下記式 Αまたは Β

2

[0066] [化 29]

[0067] で表される 2価の基を示し、及び、

R3は下記式（Ilia' )

[0068] [化 30]

[0069] (式中、 Yはエチレン基又はビ-レン基を示し、 m及び nはそれぞれ、 m+n=0〜8を満足する 0〜7の整数を示し、 Rl、 R2はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はェチル基を示す。）で表される基を示す。〕

[0070] 化合物 (I)は、力プシノイド類のエステル構造近傍を変換したィ匕学構造を有することを特徴とする。

し力しながら、上記一般式 (I)中、下記条件（1)〜（5)で定義される化合物は、これらの機能は本発明の分野とは異なるものの構造が公知文献に開示されている。

(1) Xがエチレン基であり、 Xが式 Aで表される 2価の基であるとき、 R3が n—ォクチ

1 2

ル基である化合物；

(2) Xがエチレン基であり、 Xが式 Bで表される 2価の基であるとき、 R3が n—トリデカ

1 2

ニル基である化合物；

(3) X力メチレン基であるとき、 Xが式 Aで表される 2価の基である化合物；

1 2

(4) Xカチレン基であり、 Xが式 Bで表される 2価の基であるとき、 R3が炭素数 6〜

1 2

12の直鎖アルキル基である化合物；および

(5) Xがビ-レン基であり、 Xが式 Bで表される 2価の基であるとき、 R3が直鎖アルキ

1 2

ル基である化合物。

したがって偶然の一致を回避するために、これらの化合物は但し書きにより排除される。

また、一般式 (I)中、下記条件 (6)で定義される化合物は、ェノールエステル構造を有するため化学的に不安定であると考えられ、また、合成も困難であることから、本発明の化合物力但し書きにより排除される。 (6) Xがビ-レン基であるとき、 Xが式 Aで表される 2価の基である化合物。

1 2

[0071] 化合物 (I)の好適な具体例としては、前記式 (I)中、 Xが式 Aで表される 2価の基で

2

ある、下己式 (I— a)

[0072] [化 31]

[0073] (上記式 I a中、 R3の定義は、前記式 (I)中の R3の定義と同じであり、 X，はェチレン基又はトリメチレン基である。）で表されるホモバニリルアルコール及び 3— (3—メトキシー4ーヒドロキシフエ-ル）プロパノールの脂肪酸エステル、または、前記式 (I)中、 Xが式 Bで表される 2価の基である、下記式（I b)

2

[0074] [化 32]

[0075] (上記式 I b中、 R3の定義は、前記式 (I)中の R3の定義と同じであり、 X "はメチレン基、エチレン基又はビニレン基 (より好ましくはメチレン基またはエチレン基)である。）で表されるホモバニリン酸、 3— (3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエ-ル）プロピオン酸及びフェルラ酸の脂肪酸エステルが挙げられる。

[0076] また化合物 (I)の特に好適な具体例として、上記式 (I b)中、 Xがメチレン基である、ホモバニリン酸の脂肪酸エステルが挙げられる。

[0077] 前記化合物（I)のより好適な具体例として、 R3部位が炭素数 3〜15、好ましくは炭素数 5〜14の飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖の脂肪族基であるエステル体、さらにより好ましくは R3部位がトウガラシ類に含有されるカブサイシノイド類の分岐脂肪酸側鎖に相当する飽和または不飽和の分岐脂肪族基であるエステル体が挙げられる。例えば、 R3が上記式（Ilia' )示される場合において、 Yがエチレン基であり、 Rl、 R2がそれぞれ独立して、メチル基又はェチル基である化合物が好ましく（すなわち R3部位が飽和の分岐鎖脂肪酸側鎖）、さらに m及び nがそれぞれ、 m+n=0〜 6を満足する 0〜5の整数を示すィ匕合物（すなわち R3部位の炭素数が 5〜 10の化合物）が好ましい。

カブサイシノイド類の分岐脂肪酸側鎖に相当する R3部分を有するエステル誘導体 Iェェ

の具体 O O O q例を下記表 1に示す。

[表 1]

[表 1 ]新規エステル誘導体の代表的な構造

)=<>= o 脂肪酸部（R3— COOH)又は脂肪酸部名称

構造脂肪族アルコール部（R3— OH) 脂肪族アルコール部名称

9-メチルデカン酸

1. 8-メチルノナノ一ル

8-メチルデカン酸

2. ' 7-メチルノナノ一ル

6-メチルオクタン酸

3. ' 5-メチルヘプタノール

(E)- 6 -メチル -4-ヘプテン酸

4. , (E)- 5-メチル -3-へキセノール

(E) - 7-メチル -5 -ォクテン酸 (E)- 6-メチル -4-ヘプテノール

(E)-8 -メチル - 6-デセン酸

6. I (E〉- 7-メチル -5 -ノネノール

(E)- 9-メチル -6-デセン酸

7. , ^^^^"^* (E)— 8—メチル -5-ノネノール

(E)-9 -メチル - 7-デセン酸

8. , (E) - 8 -メチル -6—ノネノ一ル

(E)-10-メチル- 8 -ゥンデセン酸

9. , (E)-9-メチル - 7-デセノール

(E)- 1 1-メチル -9-ドデセン酸

10. , (E)-10-メチル - 8-ゥンデセノール

8-メチルノナン酸

7-

1 1. メチルォクタノール

7-メチルオクタン酸

12. , 6 -メチルヘプタノール

6-メチルヘプタン酸

13. ^^^^^* 5-メチルへキサノール

5-メチルへキサン酸

14. , 4-メチルペンタノール

4-メチルペンタン酸

* 3 -メチルブタノール

15. *

(S) - 7-メチルノナン酸

16. 1 (S)-6-メチルォクタノール

(E)-8-メチル - 6 -ノネン酸

17. Z -^^^~^~* (E)-7-メチル - 5 -ォクテノール [0079] 本発明の別の態様は、下記一般式 (Γ)

[0080] [化 33]

[0081] 〔式中、 Xは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビ-レン基を示し、 Xは

1 2 下記式 Aまたは B

[0082] [化 34]

[0083] で表される 2価の基を示し、及び、

R3は下記式（Ilia' )

[0084] [化 35]

[0085] (式中、 Yはエチレン基又はビ-レン基を示し、 m及び nはそれぞれ、 m+n=0〜8を満足する 0〜7の整数を示し、 Rl、 R2はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はェチル基を示す。）で表される基を示す。

但し、

1 2

(6)Xがビニレン基であるとき、 Xは式 Aで表される 2価の基でない。〕で表される化

1 2

合物の 1種以上を含有する外用血行促進剤、およびこれを含有してなる化粧料組成物に関する。

[0086] すなわち、本発明の化合物 (Γ)は、外用適用時においても血行促進作用を有することから、化粧料の有効成分として有用である。

[0087] また、本発明の化合物（Γ )は、カブサイシンレセプターの刺激活性を有することが推察される。従って、本発明の化合物 (Γ)は、前記外用血行促進作用に加えて、交感神経賦活作用、エネルギー代謝亢進作用、免疫賦活作用、脂肪分解促進作用、肥満抑制作用、体脂肪蓄積抑制作用、内服血行促進作用、鎮痛作用等のカブサイシノイド類と同様の様々な生理活性作用を有すると考えられる。したがって、本発明の化合物（Γ)は、医薬の有効成分および食品添加物としても有用であると考えられる。

[0088] ここに、カプサイシンレセプターは、 VR1、または TRPV1 (Transient Receptor Pote ntial Vanilloid Receptor 1)とも呼ばれる。

カブサイシンレセプターの刺激活性を測定するには、例えば、以下に述べる方法に従って、 TRPV1を発現する細胞系に、本発明の化合物 (Γ)を接触させ、 TRPV1の活性ィ匕を測定することにより、容易に本発明の化合物 (Γ )が交感神経賦活作用を有することを確認することができる。

[0089] カプサイシンレセプター刺激活性の測定

TRPV1を発現する細胞系は、例えば、 TRPV1をコードする遺伝子を含むベクタ一等を用いて各種細胞株、例えばアフリカッメガエル卵母細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞 (CHO)、 BHK (baby hamster kidney)細胞、 HEK (human embryonic ki dney)細胞、 Sf- 9 insect細胞、 PC12細胞、 CACO- 2細胞等を形質転換することにより得ることができる（Michael J. Caterina, et al.， Nature, 1997; 389, 816-824)。また、 T RPV1をコードする DNAを染色体 DNAに組み込み、 TRPV1を永久的に発現させる場合には、上記の細胞のうち、アフリカッメガエル卵母細胞以外の細胞が使用可能である。これらの細胞に TRPV1をコードする DNAを導入する方法としては公知の方法を用いることができる。細胞への DNAの導入等の操作に必要な技術は、 Sambroo k, J., Frits ch, E. F., and Maniatis, T., Molecular Cloning A Laboratory Manual, be cond Edition , Cold Spring Harbor Laboratory Press, (1989)等に，載されている。

[0090] TRPV1は、カプサイシン又は力プシノイドを受容し、カルシウム、ナトリウムなどの力レント変化や膜電位の変化を惹起するものである限り、ヒト、サル、ラット、マウス、ィヌ、ゥシ、ゥサギ等の哺乳類、鳥類、魚類又はその他いかなる動物由来のタンパク質であってもよぐまたこれらのバリアントであってもよい。なお、 TRPV1のアミノ酸配列は、 Accession no: CAB89866 (ヒト）、 NP_058903 (ラット）として GenBankに登録されている。また、 TRPV1をコードする遺伝子の塩基配列は、 Accession no: AJ272063 (ヒト）、 NM_017207 (ラット）として GenBankに登録されている。ヒトの TRP VIをコードする塩基配列を配列番号 1に、 TRPV1のアミノ酸配列を配列番号 2に示す。

[0091] TRPV1の活性ィ匕の測定は、例えば、 TRPV1を発現させた細胞に化合物 (Γ )を接触させ、 VR1に化合物 (Γ)が結合することによって生じるセカンドメッセンジャーや、膜電位の変化などを測定することによって、測定することができる。セカンドメッセンジヤーの測定方法としては、細胞内カルシウム濃度の変化を測定することなどが挙げられる。また、 TRPV1を発現させた細胞に化合物 (Γ)と TRPV1ァゴニストを接触させ、 TRPV1に TRPV1ァゴ-ストが結合することによって発生する膜電位を測定し、化合物 (Γ )の有無による膜電位の変化を測定することによつても、 TRPV1の活性ィ匕を測定することができる。ここで、 TRPV1ァゴ-ストには TRPV1リガンドも含まれる。

[0092] また、セカンドメッセンジャーを検出する代わりに、既知の TRPV1ァゴニストを標識したものを用い、標識ァゴ-ストと TRPV1との結合を測定し、化合物 (Γ)による前記結合の阻害を検出することによつても、 TRPV1の活性ィ匕を測定することができる。

[0093] TRPV1ァゴ-ストとしては、例えばカプサイシン、オルバニル、及び力プシノイドが挙げられる。力プシノイドとしては、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロ力プシエイト、及びバニリルデカノエイト、バニリルノナノエイト、バニリルオタタノエイト等のカプシエイト誘導体やノルジヒドロカプシエイトと同程度の脂肪酸鎖長を有する、各種直鎖あるいは分岐鎖脂肪酸とバニリルアルコールの脂肪酸エステルが挙げられる。力フンエイト (4- hydroxy- «3- methoxybenzyl、 - 8- methyト 6- nonenoate。下、「C¾ TJと略する場合がある）、ジヒドロカプシエイト（4- hydroxy- 3- methoxybenzyl 8- methyl nonanoate。以下、「DCT」と略する場合がある）、ノルジヒドロカプシエイト（4- hydroxy- 3- methoxybenzyl 7- methy卜 octanoate。以下、「NDCT」と略する場合がある）は、それぞれ以下の化学式を有する。

[0094] [化 36]

ノルジヒドロカブシエイト

[0095] 本発明の化合物 (Γ )が、外用血行促進剤や交感神経賦活剤などの化粧料、医薬、食品の有効成分として用いられる場合、前記一般式 (Γ)で表される化合物群には、化合物 (I)に加え、構造が公知である上記化合物 (I)の項で除外した上記（1)、 (2) 、（4)および（5)で定義される各種エステル誘導体をも含まれる。

なお、式 (I)中において、カプシエイト等の力プシノイド類を包含する上記（3)で定義される化合物、及び上記 (6)で定義される化合物は安定性が懸念されるため、それぞれ化合物 (Γ )には含まれなヽ。

化合物 (Γ )の具体例、好ま、態様等は化合物 (I)と同様である。

[0096] 本発明の外用血行促進剤を含有する化粧料組成物には、従来より用いられている血行促進剤を適宜併用して用いてもよぐカゝかる血行促進剤としては、唐辛子末、唐辛子チンキ、唐辛子エキス、カプサイシン、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ノナン酸バニリルアミドなど、ショウガ抽出物、トウガラシ抽出物、ニコチン酸、クジン抽出物、ォウギ抽出物、カンキヨゥ抽出物、コゥカ抽出物、サンショウ抽出物、タンジン抽出物、チクセッニンジン抽出物、朝鮮人参抽出物、 γ—ァミノ酪酸 (GABA) などが挙げられる。

[0097] さらに、本発明の化粧料組成物には、一般に化粧料あるいは皮膚外用剤として使用される各種成分を本発明の効果を阻害しない範囲で添加することもできる。かかる成分としては、油性基剤、界面活性剤、高分子物質、溶剤、粉体物質、抗酸化剤、抗炎症剤、紫外線吸収剤、美白剤、細胞賦活剤、保湿剤、金属キレート剤色素類、香料、経皮吸収促進剤等を挙げることができる。

[0098] 油性基剤としては、例えば、スクヮラン、流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、重質流動イソパラフィン、マイクロクリスタリンワックス、固形パラフィンなどの炭化水素類、ジメチコン、フエメチコン、シクロメチコン、ァモジメチコン、ポリエーテル変性シリコーンなどのシリコーン類、ホホバ油、カルナゥバワックス、モクロウ、ミツロウ、ゲイロウ、ォレイン酸オタチルドデシル、イソプロピルミリステート、ネオペンチルグリコールジイソステアレート、リンゴ酸ジイソステアレートなどのエステル類、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソステアリン酸、イソパルミチン酸、ベヘン酸、ォレイン酸などの脂肪酸類、ァシルグルタミン酸、ァシルグリシン、ァシルァラニン、ァシルサルコシンなどのァシルアミノ酸類、ベへ-ルアルコール、セタノール、ォレイルアルコール、ォクタデシルアルコールなどの高級アルコール類、ヒマシ油、椰子油、水添椰子油、椿油、小麦胚芽油、イソステアリン酸トリダリセライド、イソオクタン酸トリダリセライド、ォリーブオイル等のトリグリセライド類等を挙げることができる。

[0099] 界面活性剤としては、例えば、ソルビタンセスキォレート、ソルビタンモノォレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタンモノステアレート、ポリォキシエチレンソルビタンモノォレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンォレート、ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸エステル、ポリエキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ソジゥムラゥリルステアレート、ポリオキシェチレンアルキル硫酸塩、スルホコハク酸エステル塩、ァシルグルタミン酸塩、ァシルサルコシン塩、ァシルグリシン塩、ァシルァラニン塩などのァ-オン界面活性剤、 4級ァルキルアンモ-ゥム塩等のカチオン界面活性剤類、アルキルべタイン等の両性界面活性剤類、乳化剤、可溶化剤等を挙げることができる。

[0100] 溶剤としては、例えば、エタノール等の低級アルコール類、 1, 2—ペンタンジォール、 1, 2—へキシレングリコール、イソプレングリコールなどの多価アルコール類、ェ一テル類その他の有機溶剤、水等を挙げることができる。 [0101] 高分子物質としては、例えば、ポリアスパラギン酸、 ε ポリリジン、 γ ポリグルタミン酸等のポリアミノ酸及びその誘導体、コラーゲン、エラスチン等の天然高分子化合物、部分脱ァセチルイ匕キチン等の半合成高分子化合物、カルボキシメチルセル口ース等の合成高分子化合物等を挙げることができる。

[0102] 粉末物質としては、例えば、結晶セルロースや架橋型メチルポリシロキサン、ポリエチレン粉末、アクリル榭脂粉体等の有機粉体類、タルク、マイ力、セリサイト、炭酸マグネシゥム、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄、紺青、群青、チタンマイ力、チタンセリサイト、シリカ等の無機粉体類 (適宜表面処理されていても良い）、微粒子複合粉体 (ハイブリッドファインパウダー）、二酸ィ匕チタン被覆雲母等の真珠光沢顔料、ホトク口ミック顔料、ナイロンパウダー等の高分子粉体、 Ν— ε ラウロイルリジン等の有機粉体等を挙げることができる。

[0103] 色素類としては、例えば、法定タール色素第一類、法定タール色素第二類、法定タール色素第三類、染毛剤、天然色素、鉱物性色素等を挙げることができる。

[0104] 香料としては、例えば、ジヤコゥ等の動物性香料、ジャスミン油等の植物性香料、 a

-ァミルシンナムアルデヒド等の合成香料、調合香料等を挙げることができる。

[0105] 経皮吸収促進剤としては、例えば、尿素、 2 ピロリドン、 1 キサノール、 1ーォクタノール、 1—デカノール、 1—メントール、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチン酸イソプロピル、酢酸 n キシル、ォレイン酸等を挙げることができる。

[0106] 本発明の外用血行促進剤は、必要に応じて、常法により上述したさまざまな他の成分を配合することにより、皮膚毛髪用化粧品、入浴剤、あるいはトイレタリー用品の活性成分として配合することができ、その剤型に特に制限はなぐ溶液状、ペースト状、ゲル状、固体状、粉末状等任意の剤型をとることができる。これらを例示するならば、オイル、ローション、クリーム、乳液、ゲル、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、エナメル、ファンデーション、リップスティック、おしろい、ノック、軟膏、顆粒、力プセル、香水、パウダー、オーデコロン、歯磨、石鹼、エアゾル、クレンジングフォーム等があげられる。更に、本発明の外用血行促進剤は、養毛剤、皮膚老化防止改善剤、皮膚美容液、あかぎれ 'ひびわれ等による肌荒れの防止改善剤等の各種皮膚疾患の防止あるいは改善に用いられる医薬品、あるいは医薬部外品に用いることもできる [0107] 本発明の外用血行促進剤の化粧料組成物における含有量は、成分の種類によつても異なるが、使用形態に応じて、求める血行改善効果を発揮できる程度に含有されていればよぐ例えば、 0. 01〜： LO重量％程度が化粧料組成物に含有されうる。

[0108] ここで、本発明の化合物 (Γ)を化粧料、医薬、食品の成分として使用する場合、化合物（Γ)の 1種のみを含有させてもよぐまた、化合物（Γ)の 2種以上の混合物として含有させてもよい。

[0109] 本発明の化合物 (Γ )を含有する医薬組成物は、交感神経賦活剤としても有用であり、抗肥満剤、免疫賦活剤、血行促進剤、鎮痛剤、抗搔痒剤等の治療剤としても使用できる。

[0110] 本発明の化合物 (Γ)を医薬組成物の成分として用いる場合、当該医薬組成物の形態は特に制限はなぐ当該技術分野で公知の任意の剤形を採用することができる例えば、固形製剤や液剤等の経口製剤、皮下、筋肉、又は静脈内用の注射剤、貼付剤、坐剤、吸入剤などの非経口製剤が挙げられ、いずれも、当該技術分野で自体公知の方法により製造することができる。

固形製剤としては、内服用の散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、座剤などが、液剤としては、溶液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、吸入剤などが挙げられるがこれらに限定されるものではない。

医薬組成物における化合物 (Γ )の含量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。

[0111] 本発明の化合物 (Γ)を含有する医薬組成物は、必要に応じて、担体、賦形剤、結合剤、膨化剤、潤滑剤、流動性改善剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、防腐剤、抗酸ィ匕剤、被覆剤、各種ビタミン類、各種アミノ酸類等を含有することができる。

本発明の医薬組成物に含有することができる具体的な成分としては、微晶性セル口ース、結晶セルロース、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖のような賦形剤；例えばトラガント、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、ポリビュルアルコール、ポリビニノレエーテノレ、ェチノレセノレロース、メチノレセノレロース、シェラック、ヒドロキシプロピノレセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビュルピロリドンのような結合剤；コーンスターチ、前ゼラチンィ匕デンプン、アルギン酸、デキストリンのような膨化剤;ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤;微粒ニ酸ィ匕ケィ素のような流動性改善剤；グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ

、硬ィ匕植物油のような滑沢剤；ショ糖、乳糖、アスパルテーム、アセスルファム κ、スクラロースモナティン、ステビア、サッカリンなどのような甘味剤；ペパーミント、バニラ香料、チヱリー、ラズベリーケトンなどの各種食用に用いられる香味剤;パラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、ソルビン酸などのような防腐剤；亜硫酸塩、ァスコルビン酸、ビタミン Ε、ブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリゥムのような抗酸化剤；シェラック、ショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなどのような被覆剤等が挙げられる。

[0112] 本発明の化合物 (Γ )の投与量は、疾患の種類、病態、年齢、投与形態によって異なるが、通常、成人 1人あたり 1日 0. 01mg〜20g、好ましくは 0. lmg〜： LOg程度を 1 回又は数回に分けて投与することができる。

[0113] 本発明の食品組成物は、交感神経賦活用食品として有用であり、特に交感神経賦活作用による脂肪燃焼亢進に寄与することが考えられ、ダイエット用途の食品として好適に使用可能である。

[0114] 本発明の「食品」は、食品全般を意味するが、いわゆる健康食品を含む一般食品の他、厚生労働省の保健機能食品制度に規定される特定保健用食品や栄養機能食品をも含むものであり、さらにダイエタリーサプリメントも包含される。

[0115] 本発明の食品組成物の形態は特に限定はなぐ経口摂取できる形態であればいずれの形態であってもよい。

例えば、粉末、顆粒、タブレット、ハードカプセル、ソフトカプセル、液体 (飲料、ゼリ一飲料など）、キャンディ、チョコレート等を挙げることができ、いずれも、当該技術分野で自体公知の方法により製造することができる。

食品組成物における化合物（Γ )の含量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。

[0116] 本発明の食品組成物は、必要に応じて、他の食品添加剤を使用することができる。このような食品添加剤としては、味を調整改良する果汁、デキストリン、環状オリゴ糖、糖類 (果糖、ブドウ糖等の単糖類及び多糖類)、酸味料、香料、抹茶粉末など、またテクスチャーを改善する乳化剤、コラーゲン、全粉乳、増粘多糖類や寒天など、更にはビタミン類、卵殻カルシウム、パントテン酸カルシウム、その他ミネラル類、ローヤルゼリー、プロポリス、蜂蜜、食物繊維、ァガリタス、キチン、キトサン、フラボノイド類、力ロテノイド類、ルティン、漢方生薬、コンドロイチン、各種アミノ酸等の通常健康食品等の成分として使用されているものを挙げることができる。

[0117] 本発明の化合物（Γ )は、式 (II)で表されるアルコール誘導体と式 (Ilia)で表される脂肪酸若しくはその脂肪酸エステル等とを酵素触媒 (リパーゼ等）による脱水縮合反応に供するか、または、式 (IV)で表されるカルボン酸誘導体若しくはそのカルボン酸ェステルと式 (V)で表される脂肪族アルコールとを酵素触媒 (リパーゼ等）による脱水縮合反応に供することで製造することができる。

[0118] [化 37]

[0119] (式中、各記号は前記と同義である。 )

また、化合物 (Γ)は、式 (II)で表されるアルコール誘導体と式 (Ilia)で表される脂肪酸とを脱水縮合剤を用いる化学縮合反応に供するか、または、式 (IV)で表されるカルボン酸誘導体と式 (V)で表される脂肪族アルコールとを脱水縮合剤を用いる化学縮合反応に供することよって製造することができる。脱水縮合剤としては、 EDC [l-ethyl-3 -(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochlondejや DCし (Ν,Ν— dicyclohexylcarD odiimide)と DMAP (4— dimethylaminopyndne)、 DEAD (diethyl azodicarboxylate)若しくは DIAD (diisopropyl azodicarboxylate)とトリフエ-ルホスフィンなどを挙げることができる。

[0120] また、式 (Γ )中、 Xがエチレン基またはトリメチレン基であり、 Xが式 Aで表される 2

1 2

価の基である式 (Γ)で表される化合物は、化学反応による合成法として、式 (Ilia)で表される脂肪酸を一旦酸塩化物に変換した後に、式 (π)で表されるアルコール誘導体と塩基の存在下に反応させる方法を用いて製造することもできる。

[0121] 以下に酵素触媒としてリパーゼを用いた脱水縮合反応について説明するが、製法はこれに限られるものではな！/、。

化合物 (Γ)は、アルコール誘導体 (Π)と対応する脂肪酸成分および Ζまたはそのェステル体を、あるいは、脂肪族アルコール (V)とカルボン酸誘導体 (IV)および Ζまたはそのエステル体を、溶媒中、リパーゼにより脱水縮合させることにより製造することができる。添加順序は特に限定されない。

[0122] 反応触媒に使用されるリパーゼは、本反応を触媒しうる限りいかなるものであってもよぐ微生物、動植物由来のリパーゼを制限なく使用することができる。これらのリバーゼは、それぞれ単独でも、あるいは、混合物として用いることもできる。また、再利用の観点から、これらのリパーゼを常法により固定ィ匕したものが好ましく用いられる。

[0123] とりわけ微生物由来のリパーゼが好ましぐ具体的には、カンジダ属（例えば、カンジダ ·アンタルクシァ（Candida antarctica)、カンジダ'シリンドラセァ (Candida cylindra cea)等）、シユードモナス属（例えば、シユードモナス 'フルォレツセンス（Pseudomonas fluorescens)、シュ ~~トモナス'エスヒ¹ ~~ (Pseudomonas sp.ノ、ンュ ~~ rモナス'セノヽンァ (Pseudomonas cepacia)等）、アルカリゲネス属（例えば、アルカリゲネス.エスピー（ A lcaligenes sp.)、ァスペルギルス属（例えば、ァスペルギルス' -ガー (Aspergillus nige r)等）、リゾプス属（例えば、リゾプス 'デレマー (Rhizopus delemar)、リゾプス.オリザェ（ Rhizopus oryzae)等）由来のリパーゼが挙げられる。

これらのリパーゼは、それらを生産する微生物の培養等によって得られるが、巿販品を好適に使用することができる。かかる市販のリパーゼとしては、 Novozyme 435 (ノボザィム社製）、 Lipase AK (天野製薬社製）、 Lipase PL (名糖産業社製）、 Lipase QL (名糖産業社製)等の固定化酵素が挙げられる。

[0124] リパーゼの使用量は、使用するアルコール誘導体 (II)または脂肪族アルコール (V) に対して、通常 0. 01〜10倍重量、好ましくは通常 0. 03〜5倍重量である。

[0125] アルコール誘導体 (Π)に対応する脂肪酸成分および Zまたはそのエステル体は、フリー体である脂肪酸 (Ilia)に加え、脂肪酸エステル (Illb)、トリグリセリド (IIIc)などの各種脂肪酸誘導体の形態、並びにカルボン酸誘導体 (IV)は、そのカルボン酸エステル (IV' )の形態 (以下、まとめて脂肪酸等と省略する。）であってもよい。

脂肪酸等は、それぞれ単独で使用してもよいし、 2種以上を組み合わせて用いてもよい。脂肪酸 (Ilia)とそのエステル体を 2種以上用いる場合、その使用量は含まれる置換基 (Ilia' )のモル数で換算すればょ、。

脂肪酸等の使用量は、使用するアルコール誘導体 (II)または脂肪族アルコール (V) に対して 1. 05〜 20倍モルの割合もしくはさらに脂肪酸等の割合を増やして使用してもよい。

[0126] 使用する溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定はなぐ例えば、アセトン、 3—メチルー 2ブタノン、ェチルメチルケトンなどのケトン溶媒；ジォキサン、テトラヒドロフラン、 t—ブチルメチルエーテル、ジェチルエーテルなどのエーテル溶媒；ァセトニトリルなどの-トリル溶媒；クロ口ホルム、塩化メチレンなどのハロゲン溶媒；へキサン、へブタン、トルエンなどの炭化水素系溶媒などが挙げられ、なかでも、アセトン、テトラヒドロフランが好ましい。溶媒の使用量は、使用するアルコール誘導体 (II)または脂肪族アルコール (V)に対して、通常 50〜500倍重量、好ましくは通常 50〜： LOO倍重量である。

[0127] 生成したィ匕合物（Γ )のリパーゼによる加水分解を抑制するため、使用する溶媒は、モレキュラシーブ、無水硫酸マグネシウムなどの脱水剤で予め脱水処理したものを用いるのが好ましい。

また、脂肪酸 (Ilia)またはカルボン酸誘導体 (IV)を使用した場合は、反応の進行に伴って水が生成してくるため、好ましくは脱水剤を添加して反応が行われる。

脱水剤の使用量は、使用するアルコール誘導体 (II)または脂肪族アルコール (V)に対して、通常 10〜： LOO倍重量、好ましくは通常 50〜： L00倍重量である。

[0128] 反応時間は、おおよそ 3〜24時間が良ぐこれは反応温度に依存し、その範囲は 2 5〜70°Cである。

[0129] 以上、アルコール誘導体 (II)または脂肪族アルコール (V)と脂肪酸等のリパーゼによる脱水縮合反応において溶媒を用いて反応を行う方法について述べたが、溶媒を用いないでも目的のエステル誘導体を製造することができる。すなわち上記反応条件において、溶媒及び脱水剤を加えないで反応を行えば、生成する水が系外に速やかに除去され、溶媒及び脱水剤を用いた場合と同等ないしそれ以上の収率でエステル誘導体を製造することができる。更に、減圧によって生成する水分を除去することによって反応を加速することができる。

[0130] 得られる化合物 (Γ)は、常法により単離精製することができる。例えば、濾過、塩析などによってリパーゼを分離回収することによって化合物 (Γ)を単離し、次いで、抽出、濃縮、結晶化、クロマトグラフィーなどによって化合物 (Γ)を精製することができる。実施例

[0131] 以下、本発明を、実施例、試験例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例において、合成された化合物の構造は核磁気共鳴スペクトル（Bruker AVANCE400 (400MHz))によって同定した。 GC— MSは、 HEWLETT PACKARD社 5890SERIESII、 5972SERIES、 7673CONTROLLERを用いて測定した。

[0132] [製造例 1] 8—メチルノナン酸の合成

温度計を備え付けた 500 mlの 3口フラスコをアルゴン置換し、 CuBr (481 mg, 3 . 36 mmol)を加えた。室温にて NMP (43. 1 ml, 449 mmol)をカ卩えて溶解させた後、反応容器を— 20 °Cに冷やした。 THF (10 ml)をカ卩えた後、 6—ブロモ—n—へキサン酸ェチルエステル（25. 0 g, 112 mmol)を滴下した（内温ー8 °C)。 10分撹拌後、別途調製したイソブチルマグネシウムプロミドの THF溶液 (160 ml)を 60分かけてゆっくりと滴下した。

滴下終了してから 90分後、 10%塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 (120 ml)をゆっくり滴下してタエンチし、 _n—へキサン (120 ml)で抽出した。 n—へキサン層を 10%塩化アンモニゥム水溶液（100 ml)、水（100 ml)および飽和食塩水（50 ml)にて洗浄した。 n 一へキサン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して濾液を減圧濃縮し、 8 ーメチルノナン酸ェチルエステルの粗生成物（24. 2 g)を薄黄色油状物質として得た。 GC— MSにより純度を測定したところ、 97. 5%であった。

'H-NMR (CDC1 , δ ): 0.860 (6Η, d, J=6.63Hz), 1.13—1.33 (11H, m), 1.48—1.64 (3H,

3

m), 2.28 (2H, t, J=7.55Hz), 4.12(2H, q, J=7.13Hz). C-NMR (CDC1 , δ ): 14.60, 22.98, 25.36, 27.56, 28.30, 29.54, 29.89, 34.75, 39.31

3

, 60.47, 174.2.

[0133] 得られた 8—メチルノナン酸ェチルエステルのうち、 22. 2 gを 500 mlナス型フラスコに入れ、エタノール（77 ml)に溶解させて室温にて 2M NaOH水溶液（77 ml, 1 54 mmol)を 5分かけて滴下した。滴下終了後、 60 °Cの油浴を用いて 90分加熱撹拌し、 TLCにて原料の消失を確認した後、室温に冷却した。

エタノールを減圧濃縮した後、水（40 ml)、 t ブチルメチルエーテル (80 ml)をカロえて分液操作を行った。水層に対してさらに t ブチルメチルエーテル (80 ml)で 2 回分層し、洗浄した。続いて水層に対して 2M HC1水溶液 (120 ml)をゆっくり加えて酸性にした後、 n—へキサン（80 ml)にて抽出した。 n—へキサン層を水（80 ml+ 40 ml)および飽和食塩水（40 ml)にて洗浄し、 n—へキサン層を無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、濾過して濾液を減圧濃縮し、 17. 3 gの 8—メチルノナン酸を薄黄色油状物質として得た。このうち、 15. 3 gに対して減圧蒸留を行い、 12. 7 gの 8—メチルノナン酸を薄黄色油状物質として得た。 GC— MSにより純度を測定した所、 99 . 9%以上であった。 6 ブロモー n—へキサン酸ェチルエステルからの総収率 81%

'H-NMR (CDC1 , δ ): 0.862 (6Η, d, J=6.64Hz), 1.14—1.17 (2H, m), 1.26—1.35 (6H,

3

m), 1.48-1.65 (3H, m), 2.35 (2H, t, J=7.52Hz).

¹³C-NMR (CDC1 , δ ): 22.95, 25.04, 27.55, 28.12, 29.47, 29.88, 34.51, 39.31, 181.0

3

GC-MS: M=172.

[0134] [製造例 2] 8ーメチルー 1ーノナノールの合成

LAHQithium aluminium hydride, 1. 10 g, 29. 0 mmol)をエーテル (50 ml)に懸濁させ、このスラリーを 0°Cに保った。これに、 8—メチルノナン酸ェチルエステル (5. 81 g, 29. 0 mmol)をエーテル (20 ml)に溶かした溶液をゆっくり滴下した。滴下終了後、スラリーを室温で 2時間撹拌した。反応液に 10%の硫酸水素カリウム水溶液 (5 0 ml)をゆっくり加えた。エーテル (100 ml)をさらに加えて水層と有機層を分離した。有機層を飽和食塩水 (50 ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシゥムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留して (60〜 65 °CZ2mmHg)、 8—メチルー 1ーノナノール (4. 27 g, 27. 0 mmol)を無色油状物として得た。

1H-NMR (CDC1 , δ ): 0.86 (6Η, d, J=6.60Hz), 1.12—1.20 (2H, m), 1.20—1.40 (8H, m)

3

, 1.50-1.65 (3H, m), 3.64 (2H, t, J=6.64Hz).

[0135] [実施例 1]ホモバニリル 8—メチルノナノエートの合成 (ィ匕合物 I)

ホモバニリルアルコール（769 mg, 4. 57 mmol), 8—メチルノナン酸（751 mg, 4. 35 mmol)及びノボザィム 435 (51 mg)をフラスコ (25ml)に計り取った。フラスコに栓をしないまま、混合物を 50°Cの油浴で 16時間加熱撹拌した。加熱撹拌を 2〜3 時間行った時点でフラスコ上部の器壁に水が付着して、るのが観察された。反応液を室温に戻し、酢酸ェチル (25 ml)をカ卩え、ノボザィム 435及び析出した不溶物を濾過して除いた。濾液に酢酸ェチル (50 ml)を加えた後、 5%クェン酸水溶液 (25 ml x 2)、飽和食塩水 (25 ml), 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 (25 ml x 2)及び飽和食塩水 (25 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、據液を減圧濃縮した。残を PTLC (preparative thin layer chromatography) で展開し (n キサン：酢酸ェチル = 3 : 1)、目的物を含むシリカゲルを酢酸ェチル 100 mlとともに 30分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮してホモバニリル 8—メチルノナノエート（1. 31 g, 収率 93. 2 %)を無色油状物として得た。

1H-NMR (CDC1 , δ ): 0.86 (6Η, d, J=6.60Hz), 1.10—1.35 (8H, m), 1.48—1.65 (3H, m)

3

, 2.23-2.35 (2H, m), 2.80—2.90 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.20-4.30 (2H, m), 5.54 (1H, brs), 6.65-6.90 (3H, m).

[0136] [実施例 2] 3— (3—メトキシー4ーヒドロキシフエ-ル）プロピル 8—メチルノナノエートの合成 (ィ匕合物 J)

3— (3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエ-ル）プロピルアルコール（833 mg, 4. 57 mmol), 8—メチノレノナン酸 (753 mg, 4. 35 mmol)及びノボザィム 435 (51 mg) をフラスコ (25 ml)に計り取った。ァスピレーターで減圧にしながら、混合物を 50での油浴で 16時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、 n—へキサン (25 ml)を加え、ノボザィム 435及び析出した不溶物を濾過して除いた。 n—へキサン (50 ml)を加えた後、 5%クェン酸水溶液 (25 ml X 2)、飽和食塩水 (25 ml)、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 (25 ml X 2)及び飽和食塩水 (25 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣を PTLCで展開し（n キサン：酢酸ェチル = 3： 1)、目的物を含むシリカゲルを酢酸ェチル (100 ml)とともに 30分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮して 3— (3—メトキシ一 4 ヒドロキシフエ-ル）プロピル 8—メチルノナノエート（1. 40 g, 収率 95. 4 %)を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDC1 , δ ): 0.86 (6Η, d, J=6.60Hz), 1.10—1.20 (2H, m), 1.20—1.38 (6H, m)

3

, 1.45-1.60 (1H, m), 1.58-1.65 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.30 (2H, t, J=7.44Hz), 2.61 (2H, t, J=7.32Hz), 3.88 (3H, s), 4.09 (2H, t, J=6.56Hz), 5.49 (1H, s), 6.65-6. 68 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=5.2Hz).

[0137] [実施例 3] 8—メチルノ-ルホモバニリレートの合成 (ィ匕合物 K)

8—メチル 1—ノナノール（752 mg, 4. 74 mmol)、ホモバニリン酸（907 mg, 4. 98 mmol)及びノボザィム 435 (100 mg)をフラスコ (25 ml)に計り取った。トルェン (5 ml)と無水硫酸マグネシウム (1 g)を加え混合物を 50°Cの油浴で 16時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、トルエン (25 ml)をカ卩え、ノボザィム 435及び析出した不溶物を濾過して除いた。トルエン (50 ml)を加えた後、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 (25 ml X 2)及び飽和食塩水 (25 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣を PTLCで展開し (クロ口ホルム： n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1 : 1)、目的物を含むシリカゲルを酢酸ェチル（100 ml)とともに 30分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、濾液を減圧濃縮して 8 メチルノニルホモバニリレー Kl.25 g, 収率 81. 5 %)を無色油状物として得た。

1H-NMR (CDC1 , δ ): 0.86 (6Η, d, J=6.64Hz), 1.12—1.35 (10H, m), 1.45- 1.65(3H, m

3

), 3.53 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.76Hz), 5.56 (1H, s), 6.73—6.88 (3H, m ).

[0138] [実施例 4] 8 メチルノ-ル 3—（4ーヒドロキシー3—メトキシフエ-ル）プロピオネートの合成 (化合物 L)

8—メチル 1—ノナノール（752 mg, 4. 74 mmol)、 3— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシフエ-ル）プロピオン酸（977 mg, 4. 98 mmol)及びノボザィム 435 (100 m g)をフラスコ (25 ml)に計り取った。トルエン (5 ml)と無水硫酸マグネシウム (1 g)をカロえ混合物を 50°Cの油浴で 16時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、トルエン (25 ml)をカ卩え、ノボザィム 435及び析出した不溶物を濾過して除いた。トルエン (50 ml) をカロえた後、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 (25 ml X 3)及び飽和食塩水 (25 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣を PTLCで展開し (クロ口ホルム： n キサン：酢酸ェチル = 1： 1： 1)、目的物を含むシリカゲルを酢酸ェチル（100 ml)とともに 30分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、濾液を減圧濃縮して 8—メチルノニル 3— (4—ヒドロキシ 3—メトキシフエ-ル）プロピオネート（1. 22 g, 収率 76. 2 %)を無色油状物として得た。

^JH-NMR (CDCl , δ ): 0.86 (6Η, d, J=6.62Hz), 1.12—1.35 (10H, m), 1.45— 1.65(3H, m

3

), 2.59 (2H, t, J=7.36Hz), 2.28 (2H, t, J=7.56Hz), 3.92 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=6.76 Hz), 5.49 (1H, s), 6.65-6.71 (2H, m), 6.82 (1H, d, J=7.86Hz).

[実施例 5]n—デカニルフルレートの合成（ィ匕合物 Q)

n—デカノーノレ (1. 58 g, 10. 0 mmol),フエノレラ酸 (1. 94 g, 10. 0 mmol)及びトリフエ-ルホスフィン (2. 88 g, 11. 0 mmol)を THF (20 ml)に溶解し、この溶液に DIAD (diisopropyl azodicarboxylate 40%トノレェン溶液， 5. 56 g, 11. 0 mm ol)を加えた。反応液を室温で 16時間撹拌した後に減圧濃縮した。残渣に酢酸ェチル (100 ml)を加えた後、 5%クェン酸水溶液 (25 ml x 3)及び飽和食塩水 (25 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣を PTLCで展開し (n キサン:酢酸ェチル = 2 : 1)、目的物を含むシリカゲルを酢酸ヱチル（100 ml)とともに 30分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、濾液を減圧濃縮して n—デカニルフェルレート (2. 55 g, 収率 7 6. 2 %)を無色油状物として得た。

'H-NMR (CDCl , δ ): 0.88 (3Η, t, J=6.80Hz), 1.20—1.43 (14H, m), 1.65— 1.75(2H, m) °^M ^ ^mww^%^ ·68 ¾ί ' ^mM^z m^m ー 9 cl l

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前記実施例 3と同様にして、収率 95. 0%で無色油状物として得た。

1H-NMR (CDC1 , δ ): 0.82-0.87 (6Η, m), 1.06—1.19 (IH, m), 1.23—1.35 (8H, m), 1.5

3

8-1.65 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.74Hz), 6.77-6.86 (3H, m).

[0150] [実施例 16] 6 メチルヘプチルホモバニレートの合成（ィ匕合物 K 3)

前記実施例 3と同様にして、収率 93. 8%で無色油状物として得た。

'H-NMR (CDCl , δ ): 0.85-0.87 (6Η, m), 1.12—1.18 (2Η, m), 1.26—1.30 (4H, m), 1.4

3

5-1.66 (3H, m), 3.53 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.74Hz), 6.77-6.86 (3H, m).

[0151] [実施例 17] 7—メチルォクチル 3—（4ーヒドロキシ 3—メトキシフエ-ル）プロピオネートの合成 (化合物 L 1)

前記実施例 4と同様にして、収率 84. 5%で無色油状物として得た。

'H-NMR (CDCl , δ ): 0.86 (6Η, d, J=6.64Hz), 1.13 - 1.18 (2H, m), 1.25—1.33 (6H, m)

3

, 1.47-1.63 (3H, m), 2.57-2.61 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=7.76Hz), 3.86 (3H, s), 4.06 ( 2H, t, J=6.74Hz), 5.49 (IH, s), 6.67—6.71 (2H, m), 6.83 (IH, d, J=7.88Hz).

[0152] [実施例 18] 6 メチルヘプチル 3—（4ーヒドロキシー 3—メトキシフエ-ル）プロピオネートの合成 (ィ匕合物 L 2)

前記実施例 4と同様にして、収率 79. 9%で無色油状物として得た。

1H-NMR (CDC13, δ ): 0.86 (6Η, d, J=6.64Hz), 1.12 - 1.18 (2H, m), 1.25-1.32 (4H, m), 1.47-1.62 (3H, m), 2.57-2.61 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=7.74Hz), 3.87 (3H, s), 4.0 6 (2H, t, J=6.76Hz), 5.49 (IH, s), 6.68—6.71 (2H, m), 6.83 (IH, d, J=7.88Hz).

[0153] [実施例 19] 5 メチルへキシル 3—（4ーヒドロキシー3—メトキシフエ-ル）プロピオネートの合成 (ィ匕合物 L 3)

前記実施例 4と同様にして、収率 88. 2%で無色油状物として得た。

1H-NMR (CDC1 , δ ): 0.87 (6Η, d, J=6.60Hz), 1.15—1.20 (2H, m), 1,27—1.35 (2H, m)

3

, 1.47-1.62 (3H, m), 2.57-2.61 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=7.76Hz), 3.87 (3H, s), 4.06 ( 2H, t, J=6.74Hz), 5.53 (IH, s), 6.68—6.71 (2H, m), 6.83 (IH, d, J=7.88Hz).

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T0l9S0/.00Zdf/X3d 3ε 9.ΖΪΪΪ/.00Ζ OAV 90%以上の転換率で進行するため、各化合物の回収率 (収率）は、その化合物がシリ力ゲルと接触した際の安定性を反映していると考えることができる。従って、本発明の化合物をシリカゲルと接触させた後の回収率を、同様の操作を行った力プシノイドの回収率と比較することによって、本発明の化合物の安定性向上を測定することができる。

[0159] [試験方法]バニリル 8—メチルノナノエートの PTLCによる単離精製

実施例 1のホモバニリルアルコールの代わりにバニリルアルコール (1. 70 g, 11. 0 mmol)を、 8—メチルノナン酸の代わりに n—デカン酸 (1. 72 g, 10 mmol)を用いて同様の反応を行った。残渣を PTLCで精製したところ得られたバニリルデカノエートの収量は 1. 33 g(4. 31 mmol, 43. 1 %)であり、バニリルデカノエートがシリ力ゲルとの接触によって分解していること (すなわち不安定であること）が示された。一方、同様の操作を行って得たホモバニリル 8—メチルノナノエートの単離収率は前述のとおり 93. 2 %であり、ホモバニリル 8—メチルノナノエートはシリカゲルと接触させてもバニリルデカノエートよりもはるかに安定であることが示された。また、同様に PTLCで単離精製を行っている実施例 2〜23においても、良好な単離収率が示されていることから、本発明における化合物は力プシノイド類よりも安定性に優れるものであることが分力ゝる。

^JH-NMR (CDC1 , δ ): 0.87 (t, 3H, J=7.1Hz), 1.18—1.30 (m, 12H), 1.55—1.65 (m, 2H)

3

, 2.33 (t, 2H, J=7.7Hz), 3.90 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.64 (br, 1H), 6.80—6.90 (m, 3H)

[0160] [試験例 2]外用血行促進作用の測定

各実施例の化合物、力プシノイド誘導体とカブサイシンの血管拡張効果にっ、てへアレスマウス耳介を用いて比較した。

[試験法]ヘアレスマウス（HR—1、メス）の右耳にサンプル、左耳にコントロールを塗布し、紅斑の発生の有無を目視にて観察し、以下の指標で評価した。

〇：明確な紅斑が確認できる

△：弱!ヽ紅斑が確認できる

X：紅斑の発生なしサンプノレ：

(1)バニリルアルコール（5wt%を流動パラフィンに溶解、 5wt%をエタノールに溶解 )

(2)カプサイシン（lwt%および 5wt%を流動パラフィンに溶解、 5wt%、 0. 5wt%、 0. 05wt%および 0. 005wt%をエタノールに溶解）

(3)カプシエイト（lwt%および 5wt%を流動パラフィンに溶解、 5%をエタノールに溶解）

(4)ジヒドロカプシエイト（lwt%および 5wt%を流動パラフィンに溶解）

(5)ノルジヒドロカプシエイト（lwt%および 5wt%を流動パラフィンに溶解）

(6)ホモバニリル 8—メチルノナノエート (化合物 I) (5wt%を流動パラフィンに溶解）

(7) 3 - (3—メトキシ一 4—ヒドロキシフエ-ル）プロピル 8—メチルノナノエート（化合物 J) (5wt%を流動パラフィンに溶解、 5wt%をエタノールに溶解）

(8) 8—メチルノニルホモバニリレート (化合物 K) (5wt%を流動パラフィンに溶解）

(9) 8—メチルノ-ル 3— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ-ル）プロピオネート（ィ匕合物 L) (5wt%を流動パラフィンに溶解）

(10)ホモバニリル 7 メチルオタタノエート（化合物 I 1) (5wt%を流動パラフィンに溶解、 5wt%をエタノールに溶解）

(11)ホモバニリル 6 メチルヘプタノエート（化合物 I 2) (5wt%を流動パラフィンに溶解 (一部結晶あり）、 5wt%をエタノールに溶解）

(12)ホモバニリル 5 メチルへキサノエート（化合物 I 3) (5wt%を流動パラフィンに懸濁、 5wt%をエタノールに溶解）

(13) 3— (3—メトキシ一 4 ヒドロキシフエ-ル）プロピル 7—メチルオタタノエート（化合物 J 1) (lwt%を流動パラフィンに溶解、 5wt%を流動パラフィンに懸濁、 5wt %をエタノールに溶解）

(14) 3— (3—メトキシ一 4 ヒドロキシフエ-ル）プロピル 6—メチルヘプタノエート（化合物 J 2) (lwt%および 5wt%を流動パラフィンに溶解、 5wt%をエタノールに溶解）

(15) 3— (3—メトキシ一 4 ヒドロキシフエ-ル）プロピル 5—メチルへキサノエ一ト（化合物 J 3) (lwt%を流動パラフィンに溶解、 5wt%を流動パラフィンに懸濁、 5wt %をエタノールに溶解）

(16) 3- (3—メトキシ一 4 ヒドロキシフエ-ル)プロピル 4—メチルペンタノト（化合物 J— 4) (lwt%を流動パラフィンに溶解、 5wt%を流動パラフィンに溶解 (一部沈殿あり）、 5 ％をエタノールに溶解）

(17) 3- (3—メトキシー4ーヒドロキシフエ-ル）プロピル n キサノエート（化合物 J— 5) (lwt%を流動パラフィンに溶解、 5wt%を流動パラフィンに溶解、 5wt%をエタノールに溶解）

(18) 7—メチルォクチルホモバニレート (化合物 K 1) (lwt%流動パラフィンに溶解、 5wt%を流動パラフィンに懸濁、 0. 5wt% 0. 05wt%および 0. 005wt%をェタノールに溶解）

(19) (S)—（ + )— 6—メチルォクチルホモバニレート（化合物 K 2) (lwt%流動パラフィンに溶解、 5wt%を流動パラフィンに懸濁、 0. 5wt% 0. 05wt%および 0. 005wt%をエタノールに溶解）

(20) 6 メチルヘプチルホモバニレート（化合物 K 3) (lwt%を流動パラフィンに溶解、 5wt%を流動パラフィンに懸濁、 0. 5wt% 0. 05wt%および 0. 005wt%をエタノールに溶解）

(21) 7—メチルォクチル 3—（4ーヒドロキシ 3—メトキシフエ-ル）プロピオネート（化合物 L 1) (lwt%流動パラフィンに溶解、 5wt%を流動パラフィンに懸濁、 5wt %をエタノールに溶解）

(22) 6 メチルヘプチル 3—（4ーヒドロキシー3—メトキシフエ-ル）プロピオネート（化合物 L 2) (lwt%および 5wt%を流動パラフィンに溶解、 5wt%をエタノールに溶解）

(23) 5—メチルへキシル 3— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシフエ-ル）プロピオネート（化合物 L 3) (lwt%および 5wt%を流動パラフィンに溶解、 5wt%をエタノールに溶解）

(24) (S)一（ + ) 6—メチルォクチル 3—（4ーヒドロキシー 3—メトキシフヱ-ル）プ口ピオネート (化合物 L 4) (lwt%流動パラフィンに溶解、 5wt%を流動パラフィンに懸濁、 5wt%をエタノールに溶解）

(25) 8 メチルノニルフェルレート（化合物 Q 1) (5wt%を流動パラフィンに溶解、 5wt%をエタノールに溶解）

(26) 7—メチルォクチルフェルレート (化合物 Q— 2) (5wt%を流動パラフィンに懸濁、 5wt%をエタノールに溶解）

(27) 6 メチルヘプチルフェルレート（化合物 Q— 3) (5wt%を流動パラフィンに懸濁、 5wt%をエタノールに溶解）

コントロール：流動パラフィン、エタノール

結果を表 2〜4に示す。本発明者らにより新規に合成された、化合物、 K 1、 K 2、 K—3、 L、 L—l、 L— 2、 L— 3、 L— 4は強い血管拡張効果が確認され、特に化合物 K 1、 K 2、 K 3でより強い血管拡張効果が確認された。また化合物 I、 I 1、 1— 2、 1— 3、 J—l、 J— 2、 J— 3、 J—4、 J— 5でも弱い血行促進効果が確認された。

[表 2]

[表 2]ヘアレスマウスに対る血管拡 5 t効果（その 1 )

5wt% 1 wt%

サンプル (流動パラ (流動パラ記

フィン）フィン）

バニリルアルコール X - 5wt%適用時、血行促進効果なしカブサイシン O o 1wt¾適用時、 2時間経過後も紅斑ありカプシエイ卜 O Δ 5wt%適用時、 90分経過後も弱い紅斑ありジヒドロカプシエイ卜 o 厶 5wtt適用時、 90分経過後も弱い紅斑ありノルジヒドロカプシエイト o 厶 5wt%適用時、 90分経過後も弱い紅斑あり化合物 1 厶 - 血行促進効果は弱 1時間で消失化合物 I一 1 X - 難溶解性のため、紅斑認められず化合物 1—2 X - 難溶解性のため、紅斑認められず化合物 1—3 X - 難溶解性のため、紅斑認められず化合物 J X - 5wt"½適用時、血行促進効果なし化合物 J一 1 Δ X 5wt%適用時、紅斑は 1時間で消失化合物 J— 2 Δ X 5wt%適用時、紅斑は 1時間で消失化合物 J一 3 厶 X 5wt¾適用時、紅斑は 1時間で消失化合物 J一 4 Δ X 5wt%適用時、紅斑は 1時間で消失化合物 J一 5 Δ X 5wt%適用時、紅斑は 1時間で消失化合物 K O - 5wt%適用時、 2時間後も弱い紅斑あり化合物 K一 1 O O 5wt%適用時、 90分経過後も紅斑あり化合物 K一 2 O O 5w«適用時、 90分経過後も紅斑あり化合物 K一 3 O o 5wt%適用時、 90分経過後も紅斑あり化合物 L O - 5wt%適用時、 90分経過後も紅斑あり

I 化合物 L一 1 O 厶 5wt%適用時、紅斑は 1時間で消失化合物し _ 2 O Δ 5wt94適用時、紅斑は 1時間で消失化合物 L— 3 O 厶 5wt¾適用時、紅斑は 1時間で消失化合物 L一 4 O o 5wt%適用時、 1時間後も弱い紅斑あり化合物 Q— 1 X - 5wt%適用時、血行促進効果なし化合物 Q— 2 X - 5wt%適用時、血行促進効果なし化合物 Q— 3 X - 5wt¾>適用時、血行促進効果なし

[表 3] [表 3]ヘアレスマウスに対する血管拡張効果（その 2)

5wt%

サンプル記

(エタノール）バニリルアルコール X

カブサイシン O 強い紅斑あり。

カブシエイト O はっきりとした紅斑あり。

ジヒドロカプシエイ卜 - ノルジヒドロカプシエイト - 化合物 I - 化合物 I一 1 厶

塗布後 20分で弱い紅斑あり。 30分後化合物 1一 2 Δ

の紅斑の強度は卜 1 >1-2>卜 3。

化合物 1一 3 厶

化合物 J X

化合物 J— 1 o

化合物 J一 2 〇

塗布後 10分で紅斑あり。 30分後に化合物 J一 3 〇は紅斑ほぼ消失。紅斑の強度は J- 1>J-2>J-3>J-4>J-5₀

化合物 J一 4 o

化合物 J— 5 Δ

化合物 κ - 化合物 K一 1 - 化合物 K一 2 - 化合物 K一 3 - 化合物し -

| 化合物 l_一 1 〇

I 化合物し一 2 〇塗布後 5分で紅斑あり。 1時間後、薄い紅斑持続。し- 4が 1時間後の

| 化合物 l__3 〇紅斑強い。

| 化合物し一 4 〇

化合物 Q— 1 X

化合物 Q— 2 X

化合物 Q— 3 X [表 4]

[表 4]ヘアレスマウスに対する血管拡張効果（その 3)

産業上の利用可能性

本発明の化合物は、外用血行促進作用を有することにより、化粧料組成物の活性成分として有用である。また、交感神経賦活剤等の医薬、ダイエット用途の食品素材等としても好適に使用可能である。

本出願は、日本で出願された特願 2006— 084298を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなぐ形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすベての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。

Claims

請求の範囲〔式中、 ^は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビ-レン基を示し、 Xは下記式 Aまたは B 2 [化 2] 0 0 A *- 人 B : 八 * へ 0八* * 0 で表される 2価の基を示し、及び、 R3は下記式（Ilia' ) [化 3] * L H^V Y L ^ ノ R2 jn ( I l ia'] R1 (式中、 Yはエチレン基又はビ-レン基を示し、 m及び nはそれぞれ、 m+n=0〜8を満足する 0〜7の整数を示し、 Rl、 R2はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はェチル基を示す。）で表される基を示す。但し、

1 2

ル基でなく；

1 2

力二ノレ基でなく；

1 2

12の直鎖アルキル基でなく；

1 2

ル基でなく；および (6)Xがビニレン基であるとき、 Xは式 Aで表される 2価の基でない。〕で表される化

1 2

合物。

[2] m及び nがそれぞれ、 m+n= 2〜8を満足する 0〜7の整数である、請求項 1記載の化合物。

[3] Xがエチレン基またはトリメチレン基であり、 Xが式 Aで表される 2価の基である請

1 2

求項 1または 2記載の化合物。

[4] Xカチレン基またはエチレン基であり、 Xが式 Bで表される 2価の基である請求項

1 2

1または 2記載の化合物。

[5] Xカチレン基であり、 Xが式 Bで表される 2価の基である請求項 1または 2記載の

1 2

化合物。

[6] Yがエチレン基であり、 Rl、 R2がそれぞれ独立して、メチル基又はェチル基である請求項 2〜5の、ずれか 1項に記載の化合物。

[7] 下記一般式 (Γ )

[化 4]

〔式中、 Xは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビ-レン基を示し、 Xは

1 2 下記式 Aまたは B

[化 5]

Α 1 ^Β:Λο- で表される 2価の基を示し、及び、

R3は下記式（Ilia' )

[化 6]

(式中、 Yはエチレン基又はビ-レン基を示し、 m及び nはそれぞれ、 m+n=0〜8を満足する 0〜7の整数を示し、 Rl、 R2はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はェチル基を示す。）で表される基を示す。

但し、

1 2

で表される化合物の 1種以上を含有する、外用血行促進剤。

[8] m及び nがそれぞれ、 m+n= 2〜8を満足する 0〜7の整数である、請求項 7記載の外用血行促進剤。

[9] Xがエチレン基またはトリメチレン基であり、 Xが式 Aで表される 2価の基である請

1 2

求項 7または 8記載の外用血行促進剤。

[10] Xカチレン基またはエチレン基であり、 Xが式 Bで表される 2価の基である請求項

1 2

7または 8記載の外用血行促進剤。

[11] Xカチレン基であり、 Xが式 Bで表される 2価の基である請求項 7または 8記載の

1 2

外用血行促進剤。

[12] Yがエチレン基であり、 Rl、 R2がそれぞれ独立して、メチル基又はェチル基である請求項 7〜11いずれか 1項に記載の外用血行促進剤。

[13] 請求項 7〜12のヽずれか 1項に記載の外用血行促進剤を含有する化粧料組成物

[14] 下記一般式 (Γ )

[化 7]

1 2 下記式 Aまたは B

[化 8]

A 义 * 人

で表される 2価の基を示し、及び、

R3は下記式（Ilia' ) [化 9]

* し」^{m Y} L ^Jn T ( I l ia']

R1

(式中、 Yはエチレン基又はビ-レン基を示し、 m及び ηはそれぞれ、 m+n=0〜8を満足する 0〜7の整数を示し、 Rl、 R2はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はェチル基を示す。）で表される基を示す。

但し、

1 2

合物の 1種以上を含有する、交感神経賦活用医薬組成物。

[15] m及び nがそれぞれ、 m+n= 2〜8を満足する 0〜7の整数である、請求項 14記載の交感神経賦活用医薬組成物。

[16] 下記一般式 (Γ )

[化 10]

1 2 下記式 Aまたは B

[化 11]

で表される 2価の基を示し、及び、

R3は下記式（Ilia' )

[化 12]

* し」^{m Y} し ^Jn T (l l la'l

R1

(3) Xカチレン基であるとき、 Xは式 Aで表される 2価の基でなぐおよび

1 2

(6) Xがビニレン基であるとき、 Xは式 Aで表される 2価の基でない。〕

1 2

で表される化合物の 1種以上を含有する、交感神経賦活用食品組成物。

[17] m及び nがそれぞれ、 m+n= 2〜8を満足する 0〜7の整数である、請求項 16記載の交感神経賦活用食品組成物。

[18] 下記一般式 (II)

[化 13]

MeO X

"OH

(II)

HO '

(式中、 X 'は、エチレン基またはトリメチレン基を示す。）で表されるアルコール誘導体と、下記一般式 (Ilia)

[化 14]

HO -R3 (Ilia)

〔式中、 R3は、下記一般式 (Ilia' )

[化 15]

* し」^{m T} し ^Jn T (l l la'l

R1

(式中、 Yはエチレン基又はビ-レン基を示し、 m及び ηはそれぞれ、 m+n=0〜8を満足する 0〜7の整数を示し、 Rl、 R2はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はェチル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される脂肪酸、下記一般式 (nib) [化 16]

R4— 0₂C-R3 (lllb)

(式中、 R4は脂肪族炭化水素基を示し、 R3は前記と同義である。）で表される脂肪酸エステル、および下記一般式 (IIIc)

[化 17]

H₂C-0₂C R5

HC-0₂C R6 (iiic)

C-O.C R7

H， (式中、 R5、 R6および R7の少なくとも一つは上記式（Ilia' )で表される基を示し、残りはそれぞれ独立して脂肪族炭化水素基を示す。 )で表されるトリグリセリドからなる群から選ばれる少なくとも一つとを酵素触媒存在下で脱水縮合反応に供するか、または、下記一般式 (IV)

[化 18]

(式中、 Xは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビ-レン基を示す。）で表されるカルボン酸誘導体若しくは下記式 (IV )

[化 19]

(式中、 Xは前記と同義を示し、 R8は脂肪族炭化水素基を示す。）で表されるカルボン酸エステルと、

下記一般式 (V)

[化 20]

HO—— R3 (V)

(式中、 R3は前記と同義を示す。）で表される脂肪族アルコールとを酵素触媒存在下で脱水縮合反応に供することを特徴とする、下記一般式 (Γ)

[化 21]

(式中、 Xは下記式 Aまたは B

2

[化 22]

で表される 2価の基を示し、他の記号は前記と同義を示す。

但し、 (3) Xカチレン基であるとき、 Xは式 Aで表される 2価の基でなぐおよび

1 2

(6) Xがビニレン基であるとき、 Xは式 Aで表される 2価の基でない。）で表される化

1 2

合物の製造方法。

[19] 下記一般式 (II)

[化 23]

[化 24]

H0₂C-R3 (Ilia)

〔式中、 R3は、下記一般式 (Ilia ' )

[化 25]

* し」^{m Y} し ^Jn T (I l ia']

R1

(式中、 Yはエチレン基又はビ-レン基を示し、 m及び nはそれぞれ、 m+n= 0 8を満足する 0 7の整数を示し、 Rl R2はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はェチル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される脂肪酸とを脱水縮合剤を用いる化学縮合反応に供するか、または、式 (IV)

[化 26]

(式中、 Xは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基またはビ-レン基を示す。）で表されるカルボン酸誘導体と、下記一般式 (V)

[化 27]

HO—— R3 (V)

(式中、 R3は前記と同義を示す。）で表される脂肪族アルコールとを脱水縮合剤を用いる化学縮合反応に供することを特徴とする、下記一般式 (Γ)

[化 28]

(式中、 Xは下記式 Aまたは B

2

[化 29]

但し、

1 2

(6)Xがビニレン基であるとき、 Xは式 Aで表される 2価の基でない。 )

1 2

で表される化合物の製造方法。

下記一般式 (Ilia)

[化 30]

H0₂C-R3 (llla)

〔式中、 R3は、下記一般式 (Ilia' )

[化 31]

(式中、 Yはエチレン基又はビ-レン基を示し、 m及び nはそれぞれ、 m+n=0〜8を満足する 0〜7の整数を示し、 Rl、 R2はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はェチル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される脂肪酸を、酸塩化物に変換し、次いで、該酸塩化物を下記一般式 (II)

[化 32]

(式中、 X 'は、エチレン基またはトリメチレン基を示す。）で表されるアルコール誘導体と塩基の存在下に反応せしめることを特徴とする、下記一般式 0")

[化 33]

(式中、 X 'は下記式 A

2

[化 34]

で表される 2価の基を示し、他の記号は前記と同義を示す。 ) で表される化合物の製造方法。