JP5696738B2 - 置換ベンジルエステル誘導体およびその用途 - Google Patents
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Description
本発明は新規置換ベンジルエステル誘導体、その用途、及びその製造方法に関する。詳しくは、本発明は新規置換ベンジルエステル誘導体及びこれを有効成分として含有する医薬組成物、化粧料、食品組成物等に関する。
トウガラシ属に属する植物体（以下、トウガラシ類という。）に含有される天然の辛味成分であるカプサイシンには、抹消血管拡張作用により血行促進作用があることが知られている。しかしながら、カプサイシンは強い刺激性を有するという問題点がある。一方、カプサイシン等のカプサイシノイド類の類似体として、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト等のカプシノイド類が報告されており、これらカプシノイド類は、カプサイシノイド類に比べ、辛味刺激が少ないことから有用なダイエット食品用途等での使用に期待がもたれている（特許文献１、非特許文献１）。
また、カプシノイド類であるノナン酸バニリルについて、外用塗布時に血行促進作用を示すことが知られている（特許文献２）。しかし、ノナン酸バニリルを含むカプシノイド類は、分子構造内にバニリルエステル結合を有し、安定性の面で必ずしも十分と言えず（非特許文献２）、製剤調製等の観点から、より安定性の高い成分が望まれていた。
バニリルアルコールの代わりに各種置換ベンジルアルコールを用い、直鎖脂肪酸と縮合して置換ベンジルエステル誘導体を合成した例は知られているが（非特許文献２）、これらの置換ベンジルエステル誘導体についてカプサイシンレセプターであるＴＲＰＶ１の賦活作用や血行促進作用が調べられた例は無い。
バニリルアルコールの代わりに各種置換ベンジルアルコールを用い、直鎖脂肪酸と縮合して置換ベンジルエステル誘導体を合成した例は知られているが（非特許文献２）、これらの置換ベンジルエステル誘導体についてカプサイシンレセプターであるＴＲＰＶ１の賦活作用や血行促進作用が調べられた例は無い。
J. Agric. Food Chem., Vol. 46, No. 5 (1998) 1695-1697頁.
J. Agric. Food Chem., Vol. 49, No. 8 (2001) 4026-4030頁.
本発明は、カプシノイド類の安定な誘導体及び該誘導体を含有する組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を続けた結果、カプシノイド類を構成するバニリルアルコール由来のベンゼン環上の置換基を変換することによって、エステル構造を保ちつつ、安定化を達成した。また、これらの化合物の一部は、天然のカプシノイド類に比して安定であるだけでなく、血行促進作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の内容を含む。
［１］下記一般式 (Ｉ)
すなわち、本発明は以下の内容を含む。
［１］下記一般式 (Ｉ)
〔式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、メトキシ基またはエトキシ基を示し、Ｒ２は水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基を示し、あるいは、Ｒ１とＲ２は一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよい。
Ｒは、下記式
Ｒは、下記式
（式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝２〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す）を示す。
但し、
（１）Ｒ１がメトキシ基のとき、Ｒ２は水酸基でない；
（２）Ｒ１が水酸基のとき、Ｒ２は水酸基およびアセトキシ基でない；
（３）Ｒ１がメトキシ基、かつＲ２がアセトキシ基のとき、Ｒはｎ−オクチル基でない；
（４）Ｒ１およびＲ２がメトキシ基のとき、Ｒはｎ−オクチル基でない；
（５）Ｒ１が水素原子、かつＲ２が水酸基のとき、Ｒはｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、およびｎ−ウンデシル基でない；
（６）Ｒ１が水素原子、かつＲ２がメトキシ基のとき、Ｒはｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ノニル基、およびｎ−ウンデシル基でない；および
（７）Ｒ１とＲ２が一緒になってメチレンジオキシ基を形成するとき、Ｒはｎ−ヘプチル基およびｎ−ウンデシル基でない。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）。
［２］Ｒ１とＲ２が一緒になってメチレンジオキシ基を形成する、上記［１］記載の化合物。
［３］Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２がアセトキシ基である、上記［１］記載の化合物。
［４］Ｒ１およびＲ２がメトキシ基である、上記［１］記載の化合物。
［５］Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメトキシ基である、上記［１］記載の化合物。
［６］Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水酸基である、上記［１］記載の化合物。
［７］Ｒ１がエトキシ基であり、Ｒ２が水酸基である、上記［１］記載の化合物。
［８］Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２がメトキシ基である、上記［１］記載の化合物。
［９］下記一般式（Ｉ’）
但し、
（１）Ｒ１がメトキシ基のとき、Ｒ２は水酸基でない；
（２）Ｒ１が水酸基のとき、Ｒ２は水酸基およびアセトキシ基でない；
（３）Ｒ１がメトキシ基、かつＲ２がアセトキシ基のとき、Ｒはｎ−オクチル基でない；
（４）Ｒ１およびＲ２がメトキシ基のとき、Ｒはｎ−オクチル基でない；
（５）Ｒ１が水素原子、かつＲ２が水酸基のとき、Ｒはｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、およびｎ−ウンデシル基でない；
（６）Ｒ１が水素原子、かつＲ２がメトキシ基のとき、Ｒはｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ノニル基、およびｎ−ウンデシル基でない；および
（７）Ｒ１とＲ２が一緒になってメチレンジオキシ基を形成するとき、Ｒはｎ−ヘプチル基およびｎ−ウンデシル基でない。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）。
［２］Ｒ１とＲ２が一緒になってメチレンジオキシ基を形成する、上記［１］記載の化合物。
［３］Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２がアセトキシ基である、上記［１］記載の化合物。
［４］Ｒ１およびＲ２がメトキシ基である、上記［１］記載の化合物。
［５］Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメトキシ基である、上記［１］記載の化合物。
［６］Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水酸基である、上記［１］記載の化合物。
［７］Ｒ１がエトキシ基であり、Ｒ２が水酸基である、上記［１］記載の化合物。
［８］Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２がメトキシ基である、上記［１］記載の化合物。
［９］下記一般式（Ｉ’）
〔式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、メトキシ基またはエトキシ基を示し、Ｒ２は水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基を示し、あるいは、Ｒ１とＲ２は一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよい。
Ｒは、下記式
Ｒは、下記式
（式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝２〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す）を示す。
但し、（１）Ｒ１がメトキシ基のとき、Ｒ２は水酸基でない；および
（２）Ｒ１が水酸基のとき、Ｒ２は水酸基およびアセトキシ基でない。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ’）ともいう。）の一種以上を含有する外用血行促進剤。
［１０］化合物（Ｉ’）の１種以上を含有する化粧料組成物。
［１１］化合物（Ｉ’）の１種以上を含有する食品組成物。
［１２］交感神経賦活用食品である、上記［１１］記載の食品組成物。
［１３］ダイエット用食品である、上記［１１］または［１２］記載の食品組成物。
［１４］下記一般式(II’)
但し、（１）Ｒ１がメトキシ基のとき、Ｒ２は水酸基でない；および
（２）Ｒ１が水酸基のとき、Ｒ２は水酸基およびアセトキシ基でない。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ’）ともいう。）の一種以上を含有する外用血行促進剤。
［１０］化合物（Ｉ’）の１種以上を含有する化粧料組成物。
［１１］化合物（Ｉ’）の１種以上を含有する食品組成物。
［１２］交感神経賦活用食品である、上記［１１］記載の食品組成物。
［１３］ダイエット用食品である、上記［１１］または［１２］記載の食品組成物。
［１４］下記一般式(II’)
（式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、メトキシ基またはエトキシ基を示し、Ｒ２は水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基を示し、あるいは、Ｒ１とＲ２は一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよい。
但し、（１）Ｒ１がメトキシ基のとき、Ｒ２は水酸基でない；および
（２）Ｒ１が水酸基のとき、Ｒ２は水酸基およびアセトキシ基でない。）で表されるベンジルアルコール誘導体と、下記一般式(IIIａ)
但し、（１）Ｒ１がメトキシ基のとき、Ｒ２は水酸基でない；および
（２）Ｒ１が水酸基のとき、Ｒ２は水酸基およびアセトキシ基でない。）で表されるベンジルアルコール誘導体と、下記一般式(IIIａ)
〔式中、Ｒは、下記一般式（III’）
（式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝２〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される脂肪酸、下記一般式（IIIｂ）
（式中、Ｒ５は脂肪族炭化水素基を示し、Ｒは前記と同義である。）で表される脂肪酸エステル、および下記一般式（IIIｃ）
（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも一つは上記式（III’）で表される基を示し、残りはそれぞれ独立して脂肪族炭化水素基を示す。）で表されるトリグリセリドからなる群から選ばれる少なくとも一つとを酵素触媒存在下で脱水縮合反応に供することを特徴とする、化合物（Ｉ’）の製造方法。
本発明により、安定なカプシノイド類縁体が提供され、これにより、安全かつ有望な、交感神経賦活作用、血行促進作用を有する医薬、化粧料、ダイエット用食品等が提供される。
以下に、本発明を詳細に説明する。
Ｒ５等の脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチルなど）又は、炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖のアルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなど）が挙げられ、中でもメチル、エチル及びビニルが好ましい。
Ｒ５等の脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチルなど）又は、炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖のアルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなど）が挙げられ、中でもメチル、エチル及びビニルが好ましい。
本発明により見出された新規化合物は、下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物である。
〔式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、メトキシ基またはエトキシ基を示し、Ｒ２は水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基を示し、あるいは、Ｒ１とＲ２は一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよい。
Ｒは、下記式
Ｒは、下記式
（式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝２〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す）を示す。
但し、
（１）Ｒ１がメトキシ基のとき、Ｒ２は水酸基でない；
（２）Ｒ１が水酸基のとき、Ｒ２は水酸基およびアセトキシ基でない；
（３）Ｒ１がメトキシ基、かつＲ２がアセトキシ基のとき、Ｒはｎ−オクチル基でない；
（４）Ｒ１およびＲ２がメトキシ基のとき、Ｒはｎ−オクチル基でない；
（５）Ｒ１が水素原子、かつＲ２が水酸基のとき、Ｒはｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、およびｎ−ウンデシル基でない；
（６）Ｒ１が水素原子、かつＲ２がメトキシ基のとき、Ｒはｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ノニル基、およびｎ−ウンデシル基でない；および
（７）Ｒ１とＲ２が一緒になってメチレンジオキシ基を形成するとき、Ｒはｎ−ヘプチル基およびｎ−ウンデシル基でない。〕
但し、
（１）Ｒ１がメトキシ基のとき、Ｒ２は水酸基でない；
（２）Ｒ１が水酸基のとき、Ｒ２は水酸基およびアセトキシ基でない；
（３）Ｒ１がメトキシ基、かつＲ２がアセトキシ基のとき、Ｒはｎ−オクチル基でない；
（４）Ｒ１およびＲ２がメトキシ基のとき、Ｒはｎ−オクチル基でない；
（５）Ｒ１が水素原子、かつＲ２が水酸基のとき、Ｒはｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、およびｎ−ウンデシル基でない；
（６）Ｒ１が水素原子、かつＲ２がメトキシ基のとき、Ｒはｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ノニル基、およびｎ−ウンデシル基でない；および
（７）Ｒ１とＲ２が一緒になってメチレンジオキシ基を形成するとき、Ｒはｎ−ヘプチル基およびｎ−ウンデシル基でない。〕
化合物（Ｉ）は、バニリルアルコール（vanillyl alcohol, 4-hydroxy-3-methoxyvanillyl alcohol）のベンゼン環上の置換基を変換した置換ベンジルアルコール誘導体と脂肪酸がエステル結合した化学構造を有することを特徴とする。
しかしながら、上記式（Ｉ）中、Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２は水酸基である態様は、バニリルアルコールの脂肪酸エステルであるため、上記但し書き（１）により排除される。
また、Ｒ１が水酸基のとき、Ｒ２は水酸基およびアセトキシ基である態様は、化合物の安定性などに問題があるため、上記但し書き（２）により排除される。
しかしながら、上記式（Ｉ）中、Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２は水酸基である態様は、バニリルアルコールの脂肪酸エステルであるため、上記但し書き（１）により排除される。
また、Ｒ１が水酸基のとき、Ｒ２は水酸基およびアセトキシ基である態様は、化合物の安定性などに問題があるため、上記但し書き（２）により排除される。
また、式（Ｉ）中、下記式
で表される４−アセトキシ−３−メトキシベンジル ノナノエート等の下記（ａ）〜（ｅ）で定義される態様は、公知文献に開示されている（非特許文献２など）。
（ａ）Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２がアセトキシ基であり、かつＲがｎ−オクチル基である化合物；
（ｂ）Ｒ１およびＲ２がメトキシ基であり、かつＲがｎ−オクチル基である化合物；
（ｃ）Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水酸基であり、かつＲがｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、又はｎ−ウンデシル基である化合物；
（ｄ）Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメトキシ基であり、かつＲがｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ノニル基、又はｎ−ウンデシル基である化合物；
（ｅ）Ｒ１とＲ２が一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、かつＲがｎ−ヘプチル基又はｎ−ウンデシル基である化合物。
したがって偶然の一致を回避するために、４−アセトキシ−３−メトキシベンジル ノナノエートのような上記（ａ）〜（ｅ）で定義される公知の化合物は上記但し書き（３）〜（７）により排除される。
（ａ）Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２がアセトキシ基であり、かつＲがｎ−オクチル基である化合物；
（ｂ）Ｒ１およびＲ２がメトキシ基であり、かつＲがｎ−オクチル基である化合物；
（ｃ）Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水酸基であり、かつＲがｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、又はｎ−ウンデシル基である化合物；
（ｄ）Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメトキシ基であり、かつＲがｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ノニル基、又はｎ−ウンデシル基である化合物；
（ｅ）Ｒ１とＲ２が一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、かつＲがｎ−ヘプチル基又はｎ−ウンデシル基である化合物。
したがって偶然の一致を回避するために、４−アセトキシ−３−メトキシベンジル ノナノエートのような上記（ａ）〜（ｅ）で定義される公知の化合物は上記但し書き（３）〜（７）により排除される。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、炭素数８〜１６、好ましくは炭素数８〜１４の分岐鎖脂肪酸の置換ベンジルエステル誘導体や、炭素数４〜１５、好ましくは炭素数８〜１３の直鎖脂肪酸の置換ベンジルエステルが挙げられる。但し、直鎖脂肪酸の置換ベンジルエステル誘導体のうち公知化合物については、前述の通り、除かれる。
化合物（Ｉ）のさらに好適な具体例としては、下記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）で表される置換ベンジル脂肪酸エステルが挙げられる。
（式中、Ｒは、前記と同義である。）
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）で表される置換ベンジル脂肪酸エステルが好ましく、さらには、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）で表される置換ベンジル脂肪酸エステルが好ましい。
なかでも、トウガラシ類に含有されるカプサイシノイド類の部分構造である飽和または不飽和の分岐脂肪酸と置換ベンジルアルコールとのエステル体が好ましい。
カプサイシノイド類の分岐脂肪酸側鎖を有する本発明の置換ベンジルエステル誘導体の好適な具体例を下記表１に示す。
なかでも、トウガラシ類に含有されるカプサイシノイド類の部分構造である飽和または不飽和の分岐脂肪酸と置換ベンジルアルコールとのエステル体が好ましい。
カプサイシノイド類の分岐脂肪酸側鎖を有する本発明の置換ベンジルエステル誘導体の好適な具体例を下記表１に示す。
式（Ｉ）において、Ｙがエチレン基またはビニレン基であり、ｍが２〜４であり、ｎが０であり、Ｒ３及びＲ４がメチル基または一方がメチル基で他方がエチル基である化合物が好ましい。さらには、式（Ｉ）において、Ｙがエチレン基またはビニレン基であり、ｍが２〜４であり、ｎが０であり、Ｒ３及びＲ４がメチル基である化合物が好ましい。
なかでも、カプサイシン、ジヒドロカプサイシンの脂肪酸側鎖部分を有する置換ベンジルエステル誘導体である、８−メチルノナン酸置換ベンジルエステル誘導体（式（Ｉ）において、Ｙがエチレン基であり、ｍが４であり、ｎが０であり、Ｒ３及びＲ４がメチル基である化合物）および（Ｅ）−８−メチル−６−ノネン酸置換ベンジルエステル誘導体（式（Ｉ）において、Ｙがビニレン基であり、ｍが４であり、ｎが０であり、Ｒ３及びＲ４がメチル基である化合物）が好ましい。特に、８−メチルノナン酸置換ベンジルエステル誘導体（式（Ｉ）において、Ｙがエチレン基であり、ｍが４であり、ｎが０であり、Ｒ３及びＲ４がメチル基である化合物）が好ましい。
なかでも、カプサイシン、ジヒドロカプサイシンの脂肪酸側鎖部分を有する置換ベンジルエステル誘導体である、８−メチルノナン酸置換ベンジルエステル誘導体（式（Ｉ）において、Ｙがエチレン基であり、ｍが４であり、ｎが０であり、Ｒ３及びＲ４がメチル基である化合物）および（Ｅ）−８−メチル−６−ノネン酸置換ベンジルエステル誘導体（式（Ｉ）において、Ｙがビニレン基であり、ｍが４であり、ｎが０であり、Ｒ３及びＲ４がメチル基である化合物）が好ましい。特に、８−メチルノナン酸置換ベンジルエステル誘導体（式（Ｉ）において、Ｙがエチレン基であり、ｍが４であり、ｎが０であり、Ｒ３及びＲ４がメチル基である化合物）が好ましい。
本発明の別の態様は、下記一般式（Ｉ’）
〔式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、メトキシ基またはエトキシ基を示し、Ｒ２は水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基を示し、あるいは、Ｒ１とＲ２は一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよい。
Ｒは、下記式
Ｒは、下記式
（式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝２〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す）を示す。
但し、（１）Ｒ１がメトキシ基のとき、Ｒ２は水酸基でない；
（２）Ｒ１が水酸基のとき、Ｒ２は水酸基およびアセトキシ基でない。〕で表される化合物の１種以上を含有する外用血行促進剤、化粧料組成物、医薬組成物、食品組成物に関する。
但し、（１）Ｒ１がメトキシ基のとき、Ｒ２は水酸基でない；
（２）Ｒ１が水酸基のとき、Ｒ２は水酸基およびアセトキシ基でない。〕で表される化合物の１種以上を含有する外用血行促進剤、化粧料組成物、医薬組成物、食品組成物に関する。
化合物（Ｉ’）は、化合物（Ｉ）に加え、上記（ａ）〜（ｅ）で定義される、４−アセトキシ−３−メトキシベンジル ノナノエート等の公知の置換ベンジルエステル誘導体をも含む。具体例、好ましい態様等は化合物（Ｉ）と同様である。
ここで、化合物（Ｉ'）を医薬、食品、化粧料の成分として使用する場合、化合物（Ｉ'）の１種のみを含有させてもよく、また、化合物（Ｉ'）の２種以上の混合物として含有させてもよい。
ここで、化合物（Ｉ'）を医薬、食品、化粧料の成分として使用する場合、化合物（Ｉ'）の１種のみを含有させてもよく、また、化合物（Ｉ'）の２種以上の混合物として含有させてもよい。
本発明の化合物（Ｉ'）は、外用適用時においても血行促進作用を有することから、化粧料の有効成分として有用である。また、本発明の化合物（I’）は、カプサイシンレセプターの刺激活性を有することが推察される。従って、本発明の化合物（I’）は、前記外用血行促進作用に加えて、交感神経賦活作用、エネルギー代謝亢進作用、免疫賦活作用、脂肪分解促進作用、肥満抑制作用、体脂肪蓄積抑制作用、内服血行促進作用、鎮痛作用等のカプサイシノイド類と同様の様々な生理活性作用を有すると考えられる。したがって、本発明の化合物は、医薬の有効成分および食品添加物としても有用であると考えられる。
ここに、カプサイシンレセプターは、ＶＲ１、またはTransient Receptor Potential Vanilloid Receptor 1（ＴＲＰＶ１）とも呼ばれる。
カプサイシンレセプターの刺激活性を測定するには、例えば、以下に述べる方法に従って、ＴＲＰＶ１を発現する細胞系に、本発明の化合物（Ｉ’）を接触させ、ＴＲＰＶ１の活性化を測定することにより、容易に本発明の化合物（Ｉ’）が交感神経賦活作用を有することを確認することができる。
カプサイシンレセプターの刺激活性を測定するには、例えば、以下に述べる方法に従って、ＴＲＰＶ１を発現する細胞系に、本発明の化合物（Ｉ’）を接触させ、ＴＲＰＶ１の活性化を測定することにより、容易に本発明の化合物（Ｉ’）が交感神経賦活作用を有することを確認することができる。
（１）カプサイシンレセプター刺激活性の測定
ＴＲＰＶ１を発現する細胞系は、例えば、ＴＲＰＶ１をコードする遺伝子を含むベクター等を用いて各種細胞株、例えばアフリカツメガエル卵母細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO）、baby hamster kidney (BHK)細胞、human embryonic kidney (HEK)細胞、Sf-9 insect細胞、PC12細胞、CACO-2細胞等を形質転換することにより得ることができる（Michael J. Caterina, et al., Nature, 1997; 389, 816-824）。また、ＴＲＰＶ１をコードするＤＮＡを染色体ＤＮＡに組み込み、ＴＲＰＶ１を永久的に発現させる場合には、上記の細胞のうち、アフリカツメガエル卵母細胞以外の細胞が使用可能である。これらの細胞にＴＲＰＶ１をコードするＤＮＡを導入する方法としては公知の方法を用いることができる。細胞へのＤＮＡの導入等の操作に必要な技術は、Sambrook, J., Fritsch, E. F., and Maniatis, T., "Molecular Cloning A Laboratory Manual, Second Edition", Cold Spring Harbor Laboratory Press, (1989)等に記載されている。
ＴＲＰＶ１を発現する細胞系は、例えば、ＴＲＰＶ１をコードする遺伝子を含むベクター等を用いて各種細胞株、例えばアフリカツメガエル卵母細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO）、baby hamster kidney (BHK)細胞、human embryonic kidney (HEK)細胞、Sf-9 insect細胞、PC12細胞、CACO-2細胞等を形質転換することにより得ることができる（Michael J. Caterina, et al., Nature, 1997; 389, 816-824）。また、ＴＲＰＶ１をコードするＤＮＡを染色体ＤＮＡに組み込み、ＴＲＰＶ１を永久的に発現させる場合には、上記の細胞のうち、アフリカツメガエル卵母細胞以外の細胞が使用可能である。これらの細胞にＴＲＰＶ１をコードするＤＮＡを導入する方法としては公知の方法を用いることができる。細胞へのＤＮＡの導入等の操作に必要な技術は、Sambrook, J., Fritsch, E. F., and Maniatis, T., "Molecular Cloning A Laboratory Manual, Second Edition", Cold Spring Harbor Laboratory Press, (1989)等に記載されている。
ＴＲＰＶ１は、カプサイシン又はカプシノイドを受容し、カルシウム、ナトリウムなどのカレント変化や膜電位の変化を惹起するものである限り、ヒト、サル、ラット、マウス、イヌ、ウシ、ウサギ等の哺乳類、鳥類、魚類又はその他いかなる動物由来のタンパク質であってもよく、またこれらのバリアントであってもよい。なお、ＴＲＰＶ１のアミノ酸配列は、Accetion no: CAB89866（ヒト）、NP_058903（ラット）としてGenBankに登録されている。また、ＴＲＰＶ１をコードする遺伝子の塩基配列は、Accetion no: AJ272063（ヒト）、NM_017207（ラット）としてGenBankに登録されている。ヒトのＴＲＰＶ１をコードする塩基配列を配列番号１に、ＴＲＰＶ１のアミノ酸配列を配列番号２に示す。
ＴＲＰＶ１の活性化の測定は、例えば、ＴＲＰＶ１を発現させた細胞に化合物（Ｉ’）を接触させ、ＶＲ１に化合物（Ｉ’）が結合することによって生じるセカンドメッセンジャーや、膜電位の変化などを測定することによって、測定することができる。セカンドメッセンジャーの測定方法としては、細胞内カルシウム濃度の変化を測定することなどが挙げられる。また、ＴＲＰＶ１を発現させた細胞に化合物（Ｉ’）とＴＲＰＶ１アゴニストを接触させ、ＴＲＰＶ１にＴＲＰＶ１アゴニストが結合することによって発生する膜電位を測定し、化合物（Ｉ’）の有無による膜電位の変化を測定することによっても、ＴＲＰＶ１の活性化を測定することができる。ここで、ＴＲＰＶ１アゴニストにはＴＲＰＶ１リガンドも含まれる。
また、セカンドメッセンジャーを検出する代わりに、既知のＴＲＰＶ１アゴニストを標識したものを用い、標識アゴニストとＴＲＰＶ１との結合を測定し、化合物（Ｉ’）による前記結合の阻害を検出することによっても、ＴＲＰＶ１の活性化を測定することができる。
ＴＲＰＶ１アゴニストとしては、例えばカプサイシン、オルバニル、及びカプシノイドが挙げられる。カプシノイドとしては、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、及びバニリルデカノエイト、バニリルノナノエイト、バニリルオクタノエイト等のカプシエイト誘導体やノルジヒドロカプシエイトと同程度の脂肪酸鎖長を有する、各種直鎖あるいは分岐鎖脂肪酸とバニリルアルコールの脂肪酸エステルが挙げられる。カプシエイト（4-hydoxy-3-methoxybenzyl (E)-8-methyl-6-nonenoate。以下、「CST」と略する場合がある）、ジヒドロカプシエイト（4-hydroxy-3-methoxybenzyl 8-methylnonanoate。以下、「DCT」と略する場合がある）、ノルジヒドロカプシエイト（4-hydroxy-3-methoxybenzyl 7-methyl-octanoate。以下、「NDCT」と略する場合がある）は、それぞれ以下の化学式を有する。
本発明の化合物（Ｉ'）を含有する医薬組成物は、とりわけ交感神経賦活剤として有用であり、抗肥満剤、免疫賦活剤、血行促進剤、鎮痛剤、抗掻痒剤等の各種治療剤として使用できる。
本発明の医薬組成物の形態は特に制限はなく、当該技術分野で公知の任意の剤形を採用することができる。
例えば、固形製剤や液剤等の経口製剤、皮下、筋肉、又は静脈内用の注射剤、貼付剤、坐剤、吸入剤などの非経口製剤が挙げられ、いずれも、当該技術分野で自体公知の方法により製造することができる。
固形製剤としては、内服用の散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、座剤などが、液剤としては、溶液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、吸入剤などが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
医薬組成物における化合物（Ｉ’）の含量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。
例えば、固形製剤や液剤等の経口製剤、皮下、筋肉、又は静脈内用の注射剤、貼付剤、坐剤、吸入剤などの非経口製剤が挙げられ、いずれも、当該技術分野で自体公知の方法により製造することができる。
固形製剤としては、内服用の散剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、座剤などが、液剤としては、溶液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、吸入剤などが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
医薬組成物における化合物（Ｉ’）の含量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、担体、賦形剤、結合剤、膨化剤、潤滑剤、流動性改善剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、防腐剤、抗酸化剤、被覆剤、各種ビタミン類、各種アミノ酸類等を含有することができる。
本発明の医薬組成物に含有することができる具体的な成分としては、微晶性セルロース、結晶セルロース、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖のような賦形剤；例えばトラガント、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、ジェシェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンのような結合剤；コーンスターチ、前ゼラチン化デンプン、アルギン酸、デキストリンのような膨化剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；微粒二酸化ケイ素のような流動性改善剤；グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油のような滑沢剤；ショ糖、乳糖、アスパルテーム、アセスルファムＫ、スクラロースモナティン、ステビア、サッカリンなどのような甘味剤；ペパーミント、バニラ香料、チェリー、ラズベリーケトンなどの各種食用に用いられる香味剤；パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、ソルビン酸などのような防腐剤、亜硫酸塩、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；シェラック、ショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなどのような被覆剤等が挙げられる。
本発明の医薬組成物に含有することができる具体的な成分としては、微晶性セルロース、結晶セルロース、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖のような賦形剤；例えばトラガント、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、ジェシェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンのような結合剤；コーンスターチ、前ゼラチン化デンプン、アルギン酸、デキストリンのような膨化剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；微粒二酸化ケイ素のような流動性改善剤；グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油のような滑沢剤；ショ糖、乳糖、アスパルテーム、アセスルファムＫ、スクラロースモナティン、ステビア、サッカリンなどのような甘味剤；ペパーミント、バニラ香料、チェリー、ラズベリーケトンなどの各種食用に用いられる香味剤；パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、ソルビン酸などのような防腐剤、亜硫酸塩、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；シェラック、ショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなどのような被覆剤等が挙げられる。
本発明の化合物の投与量は、疾患の種類、病態、年齢、投与形態によって異なるが、通常、成人１人あたり１日０．０１ｍｇ〜２０ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｇ程度を１回又は数回に分けて投与することができる。
本発明の食品組成物は、交感神経賦活用食品として有用であり、特に交感神経賦活作用による脂肪燃焼亢進に寄与することが考えられ、ダイエット用途の食品として好適に使用可能である。
本発明の「食品」は、食品全般を意味するが、いわゆる健康食品を含む一般食品の他、厚生労働省の保健機能食品制度に規定される特定保健用食品や栄養機能食品をも含むものであり、さらにダイエタリーサプリメントも包含される。
本発明の食品組成物の形態は特に限定はなく、経口摂取できる形態であればいずれの形態であってもよい。
例えば、粉末、顆粒、タブレット、ハードカプセル、ソフトカプセル、液体（飲料、ゼリー飲料など）、キャンディ、チョコレート等を挙げることができ、いずれも、当該技術分野で自体公知の方法により製造することができる。
食品組成物における化合物（I’）の含量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。
例えば、粉末、顆粒、タブレット、ハードカプセル、ソフトカプセル、液体（飲料、ゼリー飲料など）、キャンディ、チョコレート等を挙げることができ、いずれも、当該技術分野で自体公知の方法により製造することができる。
食品組成物における化合物（I’）の含量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。
本発明の食品組成物は、必要に応じて、他の食品添加剤を使用することができる。このような食品添加剤としては、味を調整改良する果汁、デキストリン、環状オリゴ糖、糖類（果糖、ブドウ糖等の単糖類及び多糖類）、酸味料、香料、抹茶粉末など、またテクスチャーを改善する乳化剤、コラーゲン、全粉乳、増粘多糖類や寒天など、更にはビタミン類、卵殻カルシウム、パントテン酸カルシウム、その他ミネラル類、ローヤルゼリー、プロポリス、蜂蜜、食物繊維、アガリクス、キチン、キトサン、フラボノイド類、カロテノイド類、ルテイン、漢方生薬、コンドロイチン、各種アミノ酸等の通常健康食品等の成分として使用されているものを挙げることができる。
本発明の化粧料組成物には、従来より用いられている血行促進剤を適宜併用して用いてもよく、かかる血行促進剤としては、唐辛子末、唐辛子チンキ、唐辛子エキス、カプサイシン、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ノナン酸バニリルアミドなど、カプサイシン、ショウガ抽出物、トウガラシ抽出物、ニコチン酸、クジン抽出物、オウギ抽出物、カンキョウ抽出物、コウカ抽出物、サンショウ抽出物、タンジン抽出物、チクセツニンジン抽出物、朝鮮人参抽出物、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）などが挙げられる。
さらに、本発明の化粧料組成物には、一般に化粧料あるいは皮膚外用剤として使用される各種成分を本発明の効果を阻害しない範囲で添加することもできる。かかる成分としては、油性基剤、界面活性剤、高分子物質、溶剤、粉体物質、抗酸化剤、抗炎症剤、紫外線吸収剤、美白剤、細胞賦活剤、保湿剤、金属キレート剤色素類、香料、経皮吸収促進剤等を挙げることができる。
さらに、本発明の化粧料組成物には、一般に化粧料あるいは皮膚外用剤として使用される各種成分を本発明の効果を阻害しない範囲で添加することもできる。かかる成分としては、油性基剤、界面活性剤、高分子物質、溶剤、粉体物質、抗酸化剤、抗炎症剤、紫外線吸収剤、美白剤、細胞賦活剤、保湿剤、金属キレート剤色素類、香料、経皮吸収促進剤等を挙げることができる。
油性基剤としては、例えば、スクワラン、流動パラフィン、軽質流動イソパラフィン、重質流動イソパラフィン、マイクロクリスタリンワックス、固形パラフィンなどの炭化水素類、ジメチコン、フェメチコン、シクロメチコン、アモジメチコン、ポリエーテル変性シリコーンなどのシリコーン類、ホホバ油、カルナウバワックス、モクロウ、ミツロウ、ゲイロウ、オレイン酸オクチルドデシル、イソプロピルミリステート、ネオペンチルグリコールジイソステアレート、リンゴ酸ジイソステアレートなどのエステル類、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソステアリン酸、イソパルミチン酸、ベヘン酸、オレイン酸などの脂肪酸類、アシルグルタミン酸、アシルグリシン、アシルアラニン、アシルザルコシンなどのアシルアミノ酸類、ベヘニルアルコール、セタノール、オレイルアルコール、オクタデシルアルコールなどの高級アルコール類、ヒマシ油、椰子油、水添椰子油、椿油、小麦胚芽油、イソステアリン酸トリグリセライド、イソオクタン酸トリグリセライド、オリーブオイル等のトリグリセライド類等を挙げることができる。
界面活性剤としては、例えば、ソルビタンセスキオレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンオレート、ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸エステル、ポリエキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ソジウムラウリルステアレート、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、スルホコハク酸エステル塩、アシルグルタミン酸塩、アシルサルコシン塩、アシルグリシン塩、アシルアラニン塩などのアニオン界面活性剤、４級アルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、アルキルベタイン等の両性界面活性剤類、乳化剤、可溶化剤等を挙げることができる。
溶剤としては、例えば、エタノール等の低級アルコール類、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキシレングリコール、イソプレングリコールなどの多価アルコール類、エーテル類その他の有機溶剤、水等を挙げることができる。
高分子物質としては、例えば、ポリアスパラギン酸、ε−ポリリジン、γ−ポリグルタミン酸等のポリアミノ酸及びその誘導体、コラーゲン、エラスチン等の天然高分子化合物、部分脱アセチル化キチン等の半合成高分子化合物、カルボキシメチルセルロース等の合成高分子化合物等を挙げることができる。
粉末物質としては、例えば、結晶セルロースや架橋型メチルポリシロキサン、ポリエチレン粉末、アクリル樹脂粉体等の有機粉体類、タルク、マイカ、セリサイト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、二酸化チタン、酸化鉄、紺青、群青、チタンマイカ、チタンセリサイト、シリカ等の表面処理されていても良い粉体類、微粒子複合粉体（ハイブリッドファインパウダー）、二酸化チタン被覆雲母等の真珠光沢顔料、ホトクロミック顔料、ナイロンパウダー等の高分子粉体、Ｎ−ε−ラウロイルリジン等の有機粉体等を挙げることができる。
色素類としては、例えば、法定タール色素第一類、法定タール色素第二類、法定タール色素第三類、染毛剤、天然色素、鉱物性色素等を挙げることができる。
香料としては、例えば、ジャコウ等の動物性香料、ジャスミン油等の植物性香料、α−アミルシンナムアルデヒド等の合成香料、調合香料等を挙げることができる。
経皮吸収促進剤としては、例えば、尿素、２−ピロリドン、１−ヘキサノール、１−オクタノール、１−デカノール、１−メントール、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチン酸イソプロピル、酢酸ｎ−ヘキシル、オレイン酸等を挙げることができる。
本発明の外用血行促進剤は、必要に応じて、常法により上述したさまざまな他の成分を配合することにより、皮膚毛髪用化粧品、入浴剤、あるいはトイレタリー用品として使用でき、その剤型に特に制限はなく、溶液状、ペースト状、ゲル状、固体状、粉末状等任意の剤型をとることができる。これらを例示するならば、オイル、ローション、クリーム、乳液、ゲル、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、エナメル、ファンデーション、リップスティック、おしろい、パック、軟膏、顆粒、カプセル、香水、パウダー、オーデコロン、歯磨、石鹸、エアゾル、クレンジングフォーム等があげられる。更に、本発明の外用血行促進剤は、養毛剤、皮膚老化防止改善剤、皮膚美容液、あかぎれ・ひびわれ等による肌荒れの防止改善剤等の各種皮膚疾患の防止あるいは改善に用いられる医薬品、あるいは医薬部外品に用いることもできる。
本発明の化合物の化粧料組成物における含有量は、成分の種類によっても異なるが、使用形態に応じて、求める血行改善効果を発揮できる程度に含有されていればよく、例えば、０．０１〜１０重量％程度が化粧料組成物に含有されうる。
本発明の化合物（Ｉ’）は、置換ベンジルアルコールと脂肪酸またはその脂肪酸エステルとを縮合することによって製造することができる。以下に、化合物（Ｉ’）の製造方法について説明する。
置換ベンジルアルコールエステル化合物（Ｉ’)の製造方法
式（Ｉ’)で表される置換ベンジルアルコールエステル化合物は（ｉ）置換ベンジルアルコール（II’）と脂肪酸（IIIａ）またはその脂肪酸エステルとを酵素触媒（リパーゼ）による脱水縮合反応に付すか、（ii）置換ベンジルアルコール（II’）と脂肪酸（IIIａ）とを脱水縮合剤を用いる化学縮合反応に付すか、（iii）脂肪酸（IIIａ）を酸塩化物に変換した後に置換ベンジルアルコール（II’）と塩基の存在下に反応させ、（iv）さらに必要により、（ｉ）〜（iii）のいずれかにより得られるエステル誘導体（Ｉ’)のベンゼン環上に水酸基が存在する場合には、当該水酸基を酵素的または化学的反応によってアセチル化することによって製造することができる。
式（Ｉ’)で表される置換ベンジルアルコールエステル化合物は（ｉ）置換ベンジルアルコール（II’）と脂肪酸（IIIａ）またはその脂肪酸エステルとを酵素触媒（リパーゼ）による脱水縮合反応に付すか、（ii）置換ベンジルアルコール（II’）と脂肪酸（IIIａ）とを脱水縮合剤を用いる化学縮合反応に付すか、（iii）脂肪酸（IIIａ）を酸塩化物に変換した後に置換ベンジルアルコール（II’）と塩基の存在下に反応させ、（iv）さらに必要により、（ｉ）〜（iii）のいずれかにより得られるエステル誘導体（Ｉ’)のベンゼン環上に水酸基が存在する場合には、当該水酸基を酵素的または化学的反応によってアセチル化することによって製造することができる。
以下に酵素、特にリパーゼを用いて製造する方法について詳細に説明するが、これに限定されるものではない。
化合物（Ｉ'）は、置換ベンジルアルコール（II’）と対応する脂肪酸（IIIａ）および／またはそのエステル体を、溶媒中、リパーゼにより脱水縮合させることにより製造することができる。添加順序は特に限定されない。
化合物（Ｉ'）は、置換ベンジルアルコール（II’）と対応する脂肪酸（IIIａ）および／またはそのエステル体を、溶媒中、リパーゼにより脱水縮合させることにより製造することができる。添加順序は特に限定されない。
反応触媒に使用されるリパーゼは、本反応を触媒しうる限りいかなるものであってもよく、微生物、動植物由来のリパーゼを制限なく使用することができる。これらのリパーゼは、それぞれ単独でも、あるいは、混合物として用いることもできる。また、再利用の観点から、これらのリパーゼを常法により固定化したものが好ましく用いられる。
とりわけ微生物由来のリパーゼが好ましく、具体的には、カンジダ属（例えば、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarctica）、カンジダ・シリンドラセア(Candida cylindracea)等）、シュードモナス属（例えば、シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）、シュードモナス・エスピー（Pseudomonas sp.）、シュードモナス・セパチカ(Pseudomonas cepacia)等）、アルカリゲネス属（例えば、アルカリゲネス・エスピー（Alcaligenes sp.）、アスペルギルス属（例えば、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)等）、リゾプス属（例えば、リゾプス・デレマー(Rhizopus delemar)、リゾプス・オリザエ(Rhizopus oryzae)等）由来のリパーゼが挙げられる。
これらのリパーゼは、それらを生産する微生物の培養等によって得られるが、市販品を好適に使用することができる。かかる市販のリパーゼとしては、Novozyme 435（ノボザイム社製）、Lipase AK（天野製薬社製）、Lipase PL（名糖産業社製）、Lipase QL（名糖産業社製）等の固定化酵素が挙げられる。
これらのリパーゼは、それらを生産する微生物の培養等によって得られるが、市販品を好適に使用することができる。かかる市販のリパーゼとしては、Novozyme 435（ノボザイム社製）、Lipase AK（天野製薬社製）、Lipase PL（名糖産業社製）、Lipase QL（名糖産業社製）等の固定化酵素が挙げられる。
リパーゼの使用量は、置換ベンジルアルコール（II’）に対して、通常０．０１〜１０倍重量、好ましくは通常０．０５〜５倍重量である。
脂肪酸は、フリー体である脂肪酸（IIIａ）に加え、脂肪酸エステル（IIIｂ）、トリグリセリド（IIIｃ）などの各種脂肪酸誘導体の形態（以下、合わせて脂肪酸等と省略する。）であってもよい。
脂肪酸等は、それぞれ単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。２種以上を用いる場合、その使用量は含まれる置換基（III'）のモル数で換算すればよい。
脂肪酸等の使用量は、置換ベンジルアルコール（II’）に対して０．５〜２０倍モルの割合もしくはさらに脂肪酸等の割合を増やして使用してもよい。
脂肪酸等は、それぞれ単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。２種以上を用いる場合、その使用量は含まれる置換基（III'）のモル数で換算すればよい。
脂肪酸等の使用量は、置換ベンジルアルコール（II’）に対して０．５〜２０倍モルの割合もしくはさらに脂肪酸等の割合を増やして使用してもよい。
使用する溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定はなく、例えば、アセトン、３−メチル−２−ブタノン、エチルメチルケトンなどのケトン溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル溶媒；アセトニトリルなどのニトリル溶媒；クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエンなどの炭化水素系溶媒などが挙げられ、なかでも、アセトン、テトラヒドロフランが好ましい。溶媒の使用量は、置換ベンジルアルコール（II’）に対して、通常５０〜５００倍重量、好ましくは通常５０〜１００倍重量である。
生成した化合物（Ｉ’）のリパーゼによる加水分解を抑制するため、使用する溶媒は、モレキュラシーブなどの脱水剤で予め脱水処理したものを用いるのが好ましい。
また、脂肪酸（IIIａ）を使用した場合は、反応の進行に伴って水が生成してくるため、好ましくは脱水剤を添加して反応が行われる。
脱水剤の使用量は、置換ベンジルアルコール（II’）に対して、通常１０〜１００倍重量、好ましくは通常５０〜１００倍重量である。
また、脂肪酸（IIIａ）を使用した場合は、反応の進行に伴って水が生成してくるため、好ましくは脱水剤を添加して反応が行われる。
脱水剤の使用量は、置換ベンジルアルコール（II’）に対して、通常１０〜１００倍重量、好ましくは通常５０〜１００倍重量である。
反応時間は、おおよそ３〜２４時間が良く、これは反応温度に依存し、その範囲は２５〜７０℃である。
以上、置換ベンジルアルコール（II’）と脂肪酸等のリパーゼによる脱水縮合反応において溶媒を用いて反応を行う方法について述べたが、溶媒を用いない場合でも目的の置換ベンジルアルコールエステル化合物を製造することができる。すなわち上記反応条件において、溶媒及び脱水剤を加えないで反応を行えば、生成する水が系外に速やかに除去され、溶媒及び脱水剤を用いた場合と同等ないしそれ以上の収率で置換ベンジルアルコールエステル化合物を製造することができる。更に、減圧によって生成する水分を除去することによって反応を加速することができる。
得られる化合物（Ｉ'）は、常法により単離精製することができる。例えば、濾過、塩析などによってリパーゼを分離回収することにより化合物（Ｉ'）を単離し、次いで、抽出、濃縮、結晶化、クロマトグラフィーなどによって化合物（Ｉ'）を精製することができる。
以下、実施例、試験例を挙げて、本発明の有用性を具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例において、合成された化合物の構造は核磁気共鳴スペクトル（Bruker AVANCE400 (400MHz)）によって同定した。ＧＣ−ＭＳは、ＨＥＷＬＥＴＴ ＰＡＣＫＡＲＤ社５８９０ＳＥＲＩＥＳＩＩ、５９７２ＳＥＲＩＥＳ、７６７３ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＲを用いて測定した。
〔製造例１〕８−メチルノナン酸の合成
温度計を備え付けた500 mlの3口フラスコをアルゴン置換し、CuBr (481 mg, 3.36 mmol)を加えた。室温にてNMP (43.1 ml, 449 mmol)を加えて溶解させた後、反応容器を−20℃に冷やした。THF (10 ml)を加えた後、６−ブロモ−ｎ−ヘキサン酸エチルエステル (25.0 g, 112 mmol)を滴下した (内温−8 ℃)。10分撹拌後、別途調製したイソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液 (160 ml)を60分かけてゆっくりと滴下した。
滴下終了してから90分後、10%塩化アンモニウム水溶液 (120 ml)をゆっくり滴下してクエンチし、ｎ−ヘキサン (120 ml)で抽出した。ｎ−ヘキサン層を10%塩化アンモニウム水溶液 (100 ml)、水 (100 ml)、飽和食塩水 (50 ml)にて洗浄した。ｎ−ヘキサン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して濾液を減圧濃縮し、８−メチルノナン酸エチルエステルの粗生成物（24.2 g）を薄黄色油状物質として得た。ＧＣ−ＭＳにより純度を測定した所、97.5％であった。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.860 (6H, d, J=6.63Hz), 1.13-1.33 (11H, m), 1.48-1.64 (3H, m), 2.28 (2H, t, J=7.55Hz), 4.12(2H, q, J=7.13Hz).
13C-NMR (CDCl3,δ): 14.60, 22.98, 25.36, 27.56, 28.30, 29.54, 29.89, 34.75, 39.31, 60.47, 174.2.
温度計を備え付けた500 mlの3口フラスコをアルゴン置換し、CuBr (481 mg, 3.36 mmol)を加えた。室温にてNMP (43.1 ml, 449 mmol)を加えて溶解させた後、反応容器を−20℃に冷やした。THF (10 ml)を加えた後、６−ブロモ−ｎ−ヘキサン酸エチルエステル (25.0 g, 112 mmol)を滴下した (内温−8 ℃)。10分撹拌後、別途調製したイソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液 (160 ml)を60分かけてゆっくりと滴下した。
滴下終了してから90分後、10%塩化アンモニウム水溶液 (120 ml)をゆっくり滴下してクエンチし、ｎ−ヘキサン (120 ml)で抽出した。ｎ−ヘキサン層を10%塩化アンモニウム水溶液 (100 ml)、水 (100 ml)、飽和食塩水 (50 ml)にて洗浄した。ｎ−ヘキサン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して濾液を減圧濃縮し、８−メチルノナン酸エチルエステルの粗生成物（24.2 g）を薄黄色油状物質として得た。ＧＣ−ＭＳにより純度を測定した所、97.5％であった。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.860 (6H, d, J=6.63Hz), 1.13-1.33 (11H, m), 1.48-1.64 (3H, m), 2.28 (2H, t, J=7.55Hz), 4.12(2H, q, J=7.13Hz).
13C-NMR (CDCl3,δ): 14.60, 22.98, 25.36, 27.56, 28.30, 29.54, 29.89, 34.75, 39.31, 60.47, 174.2.
得られた８−メチルノナン酸エチルエステルのうち、22.2 gを500 mlナス型フラスコに入れ、エタノール (77 ml)に溶解させて室温にて2M NaOH水溶液 (77 ml, 154 mmol)を5分かけて滴下した。滴下終了後、60 ℃の油浴を用いて90分加熱撹拌し、TLCにて原料の消失を確認した後、室温に冷却した。
エタノールを減圧濃縮した後、水 (40 ml)、ｔ−ブチルメチルエーテル (80 ml)を加えて分液操作を行った。水層に対してさらにｔ−ブチルメチルエーテル(80 ml)で2回分層し、洗浄した。続いて水層に対して2M HCl水溶液 (120 ml)をゆっくり加えて酸性にした後、ｎ−ヘキサン (80 ml)にて抽出した。ｎ−ヘキサン層を水 (80 ml)、水 (40 ml)、飽和食塩水 (40 ml)にて洗浄し、ｎ−ヘキサン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して濾液を減圧濃縮し、17.3 gの８−メチルノナン酸を薄黄色油状物質として得た。このうち、15.3 gに対して減圧蒸留を行い、12.7 gの８−メチルノナン酸を薄黄色油状物質として得た。ＧＣ−ＭＳにより純度を測定した所、99.9％以上であった。６−ブロモ−ｎ−ヘキサン酸エチルエステルからの総収率81%。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.862 (6H, d, J=6.64Hz), 1.14-1.17 (2H, m), 1.26-1.35 (6H, m), 1.48-1.65 (3H, m), 2.35 (2H, t, J=7.52Hz).
13C-NMR (CDCl3,δ): 22.95, 25.04, 27.55, 28.12, 29.47, 29.88, 34.51, 39.31, 181.0.
GC-MS: M=172.
エタノールを減圧濃縮した後、水 (40 ml)、ｔ−ブチルメチルエーテル (80 ml)を加えて分液操作を行った。水層に対してさらにｔ−ブチルメチルエーテル(80 ml)で2回分層し、洗浄した。続いて水層に対して2M HCl水溶液 (120 ml)をゆっくり加えて酸性にした後、ｎ−ヘキサン (80 ml)にて抽出した。ｎ−ヘキサン層を水 (80 ml)、水 (40 ml)、飽和食塩水 (40 ml)にて洗浄し、ｎ−ヘキサン層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過して濾液を減圧濃縮し、17.3 gの８−メチルノナン酸を薄黄色油状物質として得た。このうち、15.3 gに対して減圧蒸留を行い、12.7 gの８−メチルノナン酸を薄黄色油状物質として得た。ＧＣ−ＭＳにより純度を測定した所、99.9％以上であった。６−ブロモ−ｎ−ヘキサン酸エチルエステルからの総収率81%。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.862 (6H, d, J=6.64Hz), 1.14-1.17 (2H, m), 1.26-1.35 (6H, m), 1.48-1.65 (3H, m), 2.35 (2H, t, J=7.52Hz).
13C-NMR (CDCl3,δ): 22.95, 25.04, 27.55, 28.12, 29.47, 29.88, 34.51, 39.31, 181.0.
GC-MS: M=172.
〔実施例１〕ピペロニル８−メチルノナノエートの合成（化合物Ａ）
ピペロニルアルコール (442 mg, 2.90 mmol)、８−メチルノナン酸 (500 mg, 2.90 mmol)及びノボザイム 435 (50 mg)をフラスコ(25ml)に量り取った。フラスコに栓をしないまま、混合物を50℃の油浴で16時間加熱撹拌した。加熱撹拌を2〜3時間行った時点でフラスコ上部の器壁に水が付着しているのが観察された。反応液を室温に戻し、ヘキサン(25 ml)を加え、ノボザイム 435及び析出したピロペニルアルコールを濾過して除いた。濾液にヘキサン(25 ml)を加えた後、5%クエン酸水溶液(25 ml x 2)及び飽和食塩水(25 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をPTLC（分取薄層クロマトグラフィー、メルク社Art.13895）で展開し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、目的物を含むシリカゲルを酢酸エチル（100ml）とともに30分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮してピペロニル８−メチルノナノエート (0.75 g, 収率84.3 %) を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ): 0.84 (6H, d, J=6.60Hz), 1.05-1.15 (2H, m), 1.15-1.30 (6H, m), 1.42-1.60 (3H, m), 2.31 (2H, t, J=7.33Hz), 4.97 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.82-6.92 (3H, m).
ピペロニルアルコール (442 mg, 2.90 mmol)、８−メチルノナン酸 (500 mg, 2.90 mmol)及びノボザイム 435 (50 mg)をフラスコ(25ml)に量り取った。フラスコに栓をしないまま、混合物を50℃の油浴で16時間加熱撹拌した。加熱撹拌を2〜3時間行った時点でフラスコ上部の器壁に水が付着しているのが観察された。反応液を室温に戻し、ヘキサン(25 ml)を加え、ノボザイム 435及び析出したピロペニルアルコールを濾過して除いた。濾液にヘキサン(25 ml)を加えた後、5%クエン酸水溶液(25 ml x 2)及び飽和食塩水(25 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をPTLC（分取薄層クロマトグラフィー、メルク社Art.13895）で展開し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、目的物を含むシリカゲルを酢酸エチル（100ml）とともに30分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮してピペロニル８−メチルノナノエート (0.75 g, 収率84.3 %) を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ): 0.84 (6H, d, J=6.60Hz), 1.05-1.15 (2H, m), 1.15-1.30 (6H, m), 1.42-1.60 (3H, m), 2.31 (2H, t, J=7.33Hz), 4.97 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.82-6.92 (3H, m).
〔実施例１−１〕ピロペニル ７−メチルオクタノエートの合成（化合物Ａ−１）
７−メチルオクタン酸を用い、前記実施例１と同様にして、表題化合物を収率92.9％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.85 (6H, d, J=6.64Hz), 1.12-1.17 (2H, m), 1.26-1.30 (4H, m), 1.50 (1H, 7, J=6.64Hz), 1.58-1.67 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.56Hz), 5.01 (2H, s), 5.96 (2H, s), 6.77-6.84 (3H, m).
７−メチルオクタン酸を用い、前記実施例１と同様にして、表題化合物を収率92.9％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.85 (6H, d, J=6.64Hz), 1.12-1.17 (2H, m), 1.26-1.30 (4H, m), 1.50 (1H, 7, J=6.64Hz), 1.58-1.67 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.56Hz), 5.01 (2H, s), 5.96 (2H, s), 6.77-6.84 (3H, m).
〔実施例１−２〕ピロペニル ６−メチルヘプタノエートの合成（化合物Ａ−２）
６−メチルヘプタン酸を用い、前記実施例１と同様にして、表題化合物を収率91.6％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60Hz), 1.13-1.19 (2H, m), 1.26-1.33 (2H, m), 1.51 (1H, 7, J=6.67Hz), 1.59-1.65 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.52Hz), 5.01 (2H, s), 5.96 (2H, s), 6.77-6.84 (3H, m).
６−メチルヘプタン酸を用い、前記実施例１と同様にして、表題化合物を収率91.6％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.85 (6H, d, J=6.60Hz), 1.13-1.19 (2H, m), 1.26-1.33 (2H, m), 1.51 (1H, 7, J=6.67Hz), 1.59-1.65 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.52Hz), 5.01 (2H, s), 5.96 (2H, s), 6.77-6.84 (3H, m).
〔実施例２〕イソバニリル８−メチルノナノエートの合成（化合物Ｂ）
イソバニリルアルコール (447 mg, 2.90 mmol)、８−メチルノナン酸 (501 mg, 2.90 mmol)及びノボザイム 435 (50 mg)をフラスコ(25ml)に量り取った。フラスコに栓をしないまま、混合物を50℃の油浴で16時間加熱撹拌した。加熱撹拌を2〜3時間行った時点でフラスコ上部の器壁に水が付着しているのが観察された。反応液を室温に戻し、ヘキサン(25 ml)を加え、ノボザイム 435及び不溶物を濾過して除いた。濾液にヘキサン(25 ml)を加えた後、5%クエン酸水溶液(25 ml x 2)及び飽和食塩水(25 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をPTLCで展開し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）、目的物を含むシリカゲルを酢酸エチル（100ml）とともに30分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮してイソバニリル８−メチルノナノエート (0.72g, 収率81.0 %) を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ): 0.84 (6H, d, J=6.60Hz), 1.00-1.18 (2H, m), 1.18-1.30 (6H, m), 1.45-1.60 (3H, m), 2.30 (2H, t, J=7.36Hz), 3.75 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.70-6.78 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=8.16Hz), 9.01 (1H, brs).
イソバニリルアルコール (447 mg, 2.90 mmol)、８−メチルノナン酸 (501 mg, 2.90 mmol)及びノボザイム 435 (50 mg)をフラスコ(25ml)に量り取った。フラスコに栓をしないまま、混合物を50℃の油浴で16時間加熱撹拌した。加熱撹拌を2〜3時間行った時点でフラスコ上部の器壁に水が付着しているのが観察された。反応液を室温に戻し、ヘキサン(25 ml)を加え、ノボザイム 435及び不溶物を濾過して除いた。濾液にヘキサン(25 ml)を加えた後、5%クエン酸水溶液(25 ml x 2)及び飽和食塩水(25 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をPTLCで展開し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）、目的物を含むシリカゲルを酢酸エチル（100ml）とともに30分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮してイソバニリル８−メチルノナノエート (0.72g, 収率81.0 %) を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ): 0.84 (6H, d, J=6.60Hz), 1.00-1.18 (2H, m), 1.18-1.30 (6H, m), 1.45-1.60 (3H, m), 2.30 (2H, t, J=7.36Hz), 3.75 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.70-6.78 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=8.16Hz), 9.01 (1H, brs).
〔実施例２−１〕イソバニリル ７−メチルオクタノエートの合成（化合物Ｂ−１）
７−メチルオクタン酸を用い、前記実施例２と同様にして、表題化合物を収率92.6％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.86 (6H, t, J=3.32Hz), 1.12-1.17 (2H, m), 1.24-1.30 (4H, m), 1.50 (1H, 7, J=6.64Hz), 1.61-1.65 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.58Hz), 3.89 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.81-6.86 (2H, m), 6.94 (1H, d, J=1.72Hz).
７−メチルオクタン酸を用い、前記実施例２と同様にして、表題化合物を収率92.6％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.86 (6H, t, J=3.32Hz), 1.12-1.17 (2H, m), 1.24-1.30 (4H, m), 1.50 (1H, 7, J=6.64Hz), 1.61-1.65 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.58Hz), 3.89 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.81-6.86 (2H, m), 6.94 (1H, d, J=1.72Hz).
〔実施例２−２〕イソバニリル ７−メチルノナノエートの合成（化合物Ｂ−２）
７−メチルノナン酸を用い、前記実施例２と同様にして、表題化合物を収率90.1％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.84-0.87 (6H, m), 1.06-1.16 (2H, m), 1.26-1.36 (4H, m), 1.60-1.65 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.58Hz), 3.89 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.81-6.86 (2H, m), 6.94 (1H, d, J=2.12Hz).
７−メチルノナン酸を用い、前記実施例２と同様にして、表題化合物を収率90.1％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.84-0.87 (6H, m), 1.06-1.16 (2H, m), 1.26-1.36 (4H, m), 1.60-1.65 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.58Hz), 3.89 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.81-6.86 (2H, m), 6.94 (1H, d, J=2.12Hz).
〔実施例３〕４−メトキシベンジル８−メチルノナノエートの合成（化合物Ｃ）
４−メトキシベンジルアルコール (603 mg, 4.35 mmol)、８−メチルノナン酸 (750 mg, 4.35 mmol)及びノボザイム 435 (51 mg)をフラスコ(25ml)に量り取った。フラスコに栓をしないまま、混合物を50℃の油浴で16時間加熱撹拌した。加熱撹拌を2〜3時間行った時点でフラスコ上部の器壁に水が付着しているのが観察された。反応液を室温に戻し、ヘキサン(50 ml)を加え、ノボザイム 435及び不溶物を濾過して除いた。濾液にヘキサン(25 ml)を加えた後、5%クエン酸水溶液(25 ml x 2)及び飽和食塩水(25 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をPTLCで展開し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、目的物を含むシリカゲルを酢酸エチル（100ml）とともに30分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮して４−メトキシベンジル８−メチルノナノエート (1.15 g, 収率90.2 %) を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ): 0.83 (6H, d, J=6.61Hz), 1.08-1.18 (2H, m), 1.18-1.25 (6H, m), 1.40-1.55 (3H, m), 2.29 (2H, t, J=7.34Hz), 3.75 (3H,s), 5.00 (2H, s), 6.91 (2H, d, J=8.70Hz), 7.28 (2H, d, J=8.69Hz).
４−メトキシベンジルアルコール (603 mg, 4.35 mmol)、８−メチルノナン酸 (750 mg, 4.35 mmol)及びノボザイム 435 (51 mg)をフラスコ(25ml)に量り取った。フラスコに栓をしないまま、混合物を50℃の油浴で16時間加熱撹拌した。加熱撹拌を2〜3時間行った時点でフラスコ上部の器壁に水が付着しているのが観察された。反応液を室温に戻し、ヘキサン(50 ml)を加え、ノボザイム 435及び不溶物を濾過して除いた。濾液にヘキサン(25 ml)を加えた後、5%クエン酸水溶液(25 ml x 2)及び飽和食塩水(25 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をPTLCで展開し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、目的物を含むシリカゲルを酢酸エチル（100ml）とともに30分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮して４−メトキシベンジル８−メチルノナノエート (1.15 g, 収率90.2 %) を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ): 0.83 (6H, d, J=6.61Hz), 1.08-1.18 (2H, m), 1.18-1.25 (6H, m), 1.40-1.55 (3H, m), 2.29 (2H, t, J=7.34Hz), 3.75 (3H,s), 5.00 (2H, s), 6.91 (2H, d, J=8.70Hz), 7.28 (2H, d, J=8.69Hz).
〔実施例３−１〕４−メトキシベンジル ７−メチルオクタノエートの合成（化合物Ｃ−１）
７−メチルオクタン酸を用い、前記実施例３と同様にして、表題化合物を収率94.1％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.85 (6H, d, J=6.64Hz), 1.11-1.16 (2H, m), 1.25-1.29 (4H, m), 1.50 (1H, 7, J=6.63Hz), 1.58-1.66 (2H, m), 2.32 (2H, t, J=7.56Hz), 3.81 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.87-6.90 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m).
７−メチルオクタン酸を用い、前記実施例３と同様にして、表題化合物を収率94.1％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.85 (6H, d, J=6.64Hz), 1.11-1.16 (2H, m), 1.25-1.29 (4H, m), 1.50 (1H, 7, J=6.63Hz), 1.58-1.66 (2H, m), 2.32 (2H, t, J=7.56Hz), 3.81 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.87-6.90 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m).
〔実施例３−２〕４−メトキシベンジル ６−メチルオクタノエートの合成（化合物Ｃ−２）
６−メチルオクタン酸を用い、前記実施例３と同様にして、表題化合物を収率96.5％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.81-0.86 (6H, m), 1.07-1.14 (2H, m), 1.23-1.35 (5H, m), 1.57-1.65 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.52Hz), 3.81 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.87-6.90 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m).
６−メチルオクタン酸を用い、前記実施例３と同様にして、表題化合物を収率96.5％で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.81-0.86 (6H, m), 1.07-1.14 (2H, m), 1.23-1.35 (5H, m), 1.57-1.65 (2H, m), 2.33 (2H, t, J=7.52Hz), 3.81 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.87-6.90 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m).
〔実施例４〕ベラトリル８−メチルノナノエートの合成（化合物Ｄ）
ベラトリルアルコール (734 mg, 4.53 mmol)、８−メチルノナン酸 (751 mg, 4.35 mmol)及びノボザイム 435 (51 mg)をフラスコ(25ml)に量り取った。フラスコに栓をしないまま、混合物を50℃の油浴で16時間加熱撹拌した。加熱撹拌を2〜3時間行った時点でフラスコ上部の器壁に水が付着しているのが観察された。反応液を室温に戻し、ヘキサン(50 ml)を加え、ノボザイム 435及び不溶物を濾過して除いた。濾液にヘキサン(25 ml)を加えた後、5%クエン酸水溶液(25 ml x 2)及び飽和食塩水(25 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をPTLCで展開し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、目的物を含むシリカゲルを酢酸エチル（100ml）とともに30分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮してベラトリル８−メチルノナノエート (1.25 g, 収率89.1 %) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.85 (6H, d, J=7.32Hz), 1.10-1.20 (2H, m), 1.20-1.35 (6H, m), 1.45-1.55 (1H, m), 1.55-1.68 (2H,m), 2.35 (2H, t, J=7.44Hz), 3.88 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.83-6.95 (3H, m).
ベラトリルアルコール (734 mg, 4.53 mmol)、８−メチルノナン酸 (751 mg, 4.35 mmol)及びノボザイム 435 (51 mg)をフラスコ(25ml)に量り取った。フラスコに栓をしないまま、混合物を50℃の油浴で16時間加熱撹拌した。加熱撹拌を2〜3時間行った時点でフラスコ上部の器壁に水が付着しているのが観察された。反応液を室温に戻し、ヘキサン(50 ml)を加え、ノボザイム 435及び不溶物を濾過して除いた。濾液にヘキサン(25 ml)を加えた後、5%クエン酸水溶液(25 ml x 2)及び飽和食塩水(25 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をPTLCで展開し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）、目的物を含むシリカゲルを酢酸エチル（100ml）とともに30分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮してベラトリル８−メチルノナノエート (1.25 g, 収率89.1 %) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.85 (6H, d, J=7.32Hz), 1.10-1.20 (2H, m), 1.20-1.35 (6H, m), 1.45-1.55 (1H, m), 1.55-1.68 (2H,m), 2.35 (2H, t, J=7.44Hz), 3.88 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.83-6.95 (3H, m).
〔実施例５〕４−ヒドロキシベンジル８−メチルノナノエートの合成（化合物Ｆ）
４−ヒドロキシベンジルアルコール (651 mg, 5.24 mmol)、８−メチルノナン酸 (948 mg, 5.50 mmol)及びノボザイム 435 (50 mg)をフラスコ(25ml)に量り取った。フラスコに栓をしないまま、混合物を50℃の油浴で16時間加熱撹拌した。加熱撹拌を2〜3時間行った時点でフラスコ上部の器壁に水が付着しているのが観察された。反応液を室温に戻し、ヘキサン(50 ml)を加え、ノボザイム 435及び不溶物を濾過して除いた。濾液にヘキサン(25 ml)を加えた後、5%クエン酸水溶液(25 ml x 2)及び飽和食塩水(25 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して４−ヒドロキシベンジル８−メチルノナノエート (0.98 g, 収率67.3 %) を薄黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.86 (6H, d, J=6.61Hz), 1.12-1.22 (2H, m), 1.24-1.38 (6H, m), 1.45-1.60 (1H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 2.32 (2H, t, J=7.59Hz), 5.04 (2H, s), 6.81 (2H,d, J=8.54Hz), 7.23 (2H, d, J=8.54Hz).
４−ヒドロキシベンジルアルコール (651 mg, 5.24 mmol)、８−メチルノナン酸 (948 mg, 5.50 mmol)及びノボザイム 435 (50 mg)をフラスコ(25ml)に量り取った。フラスコに栓をしないまま、混合物を50℃の油浴で16時間加熱撹拌した。加熱撹拌を2〜3時間行った時点でフラスコ上部の器壁に水が付着しているのが観察された。反応液を室温に戻し、ヘキサン(50 ml)を加え、ノボザイム 435及び不溶物を濾過して除いた。濾液にヘキサン(25 ml)を加えた後、5%クエン酸水溶液(25 ml x 2)及び飽和食塩水(25 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して４−ヒドロキシベンジル８−メチルノナノエート (0.98 g, 収率67.3 %) を薄黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.86 (6H, d, J=6.61Hz), 1.12-1.22 (2H, m), 1.24-1.38 (6H, m), 1.45-1.60 (1H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 2.32 (2H, t, J=7.59Hz), 5.04 (2H, s), 6.81 (2H,d, J=8.54Hz), 7.23 (2H, d, J=8.54Hz).
〔実施例６〕４−アセトキシ−３−メトキシベンジル ８−メチルノナノエートの合成（その１）（化合物Ｇ）
バニリンをアセチル化し、ソディウムボロヒドリドで還元して得た４−アセトキシ−３−メトキシベンジルアルコール (532 mg, 2.71 mmol)、８−メチルノナン酸 (491 mg, 2.85 mmol)を塩化メチレン(15 ml)に溶解した。反応液を０℃に保ち、WSC・HCl(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, 573 mg, 2.99 mmol)及びDMAP(4-dimethylaminopyridine, 67 mg, 0.54 mmol)を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌した後に徐々に昇温し、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(30 ml)を加えた。反応液を水(20 ml)、５％クエン酸水溶液(20 ml x 2)、飽和食塩水(20 ml)、５％炭酸水素ナトリウム水溶液(20 ml x2)、及び飽和食塩水(20 ml)で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をPTLCで展開し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、目的物を含むシリカゲルを酢酸エチル（100ml）とともに30分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮して４−アセトキシ−３−メトキシベンジル８−メチルノナノエート (0.79 g, 収率82.9 %) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.85 (6H, d, J=6.64Hz), 1.10-1.20 (2H, m), 1.22-1.38 (6H, m), 1.48-1.57 (1H, m), 1.58-1.70 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.35 (2H, t, J=7.44Hz), 3.84 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.92-7.02 (3H, m).
バニリンをアセチル化し、ソディウムボロヒドリドで還元して得た４−アセトキシ−３−メトキシベンジルアルコール (532 mg, 2.71 mmol)、８−メチルノナン酸 (491 mg, 2.85 mmol)を塩化メチレン(15 ml)に溶解した。反応液を０℃に保ち、WSC・HCl(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, 573 mg, 2.99 mmol)及びDMAP(4-dimethylaminopyridine, 67 mg, 0.54 mmol)を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌した後に徐々に昇温し、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(30 ml)を加えた。反応液を水(20 ml)、５％クエン酸水溶液(20 ml x 2)、飽和食塩水(20 ml)、５％炭酸水素ナトリウム水溶液(20 ml x2)、及び飽和食塩水(20 ml)で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をPTLCで展開し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、目的物を含むシリカゲルを酢酸エチル（100ml）とともに30分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮して４−アセトキシ−３−メトキシベンジル８−メチルノナノエート (0.79 g, 収率82.9 %) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.85 (6H, d, J=6.64Hz), 1.10-1.20 (2H, m), 1.22-1.38 (6H, m), 1.48-1.57 (1H, m), 1.58-1.70 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.35 (2H, t, J=7.44Hz), 3.84 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.92-7.02 (3H, m).
〔実施例７〕４−アセトキシ−３−メトキシベンジル ８−メチルノナノエートの合成（その２）（化合物Ｇ）
バニリル８−メチルノナノエート (751 mg, 2.43 mmol)および酢酸 (0.146 ml, 2.55 mmol)を塩化メチレン(20 ml)に溶解した。反応液を０℃に保ち、WSC・HCl(490 mg, 2.55 mmol)及びDMAP(60 mg, 0.49 mmol)を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌した後に徐々に昇温し、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(30 ml)を加えた。反応液を水(20 ml)、５％クエン酸水溶液(20 ml x 2)、飽和食塩水(20 ml)、５％炭酸水素ナトリウム水溶液(20 ml x2)、及び飽和食塩水(20 ml)で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をPTLCで展開し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、目的物を含むシリカゲルを酢酸エチル（100ml）とともに30分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮して４−アセトキシ−３−メトキシベンジル８−メチルノナノエート (0.73 g, 収率85.7 %) を無色油状物として得た。
バニリル８−メチルノナノエート (751 mg, 2.43 mmol)および酢酸 (0.146 ml, 2.55 mmol)を塩化メチレン(20 ml)に溶解した。反応液を０℃に保ち、WSC・HCl(490 mg, 2.55 mmol)及びDMAP(60 mg, 0.49 mmol)を加えた。反応液を０℃で１時間撹拌した後に徐々に昇温し、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(30 ml)を加えた。反応液を水(20 ml)、５％クエン酸水溶液(20 ml x 2)、飽和食塩水(20 ml)、５％炭酸水素ナトリウム水溶液(20 ml x2)、及び飽和食塩水(20 ml)で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をPTLCで展開し（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、目的物を含むシリカゲルを酢酸エチル（100ml）とともに30分間撹拌して抽出した。シリカゲルをろ過して除き、ろ液を減圧濃縮して４−アセトキシ−３−メトキシベンジル８−メチルノナノエート (0.73 g, 収率85.7 %) を無色油状物として得た。
〔実施例７−１〕４−アセトキシ−３−メトキシベンジル （Ｅ）−８−メチル−６−ノネノエートの合成（化合物Ｇ−１）
（Ｅ）−８−メチル−６−ノネン酸を用い、前記実施例７と同様にして、表題化合物を収率83.1%で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.92-0.97 (6H, m), 1.38 (2H, 5, J= 7.56Hz), 1.63-1.69 (2H, m), 1.98 (2H, q, J=6.89Hz), 2.22 (1H, 6, J=6.86Hz), 2.31 (3H, s), 2.36 (2H, t, J=7.52Hz), 3.84 (3H, s), 5.08 (2H, s), 5.28-5.41 (2H, m), 6.92-6.96 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=7.96Hz).
（Ｅ）−８−メチル−６−ノネン酸を用い、前記実施例７と同様にして、表題化合物を収率83.1%で無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.92-0.97 (6H, m), 1.38 (2H, 5, J= 7.56Hz), 1.63-1.69 (2H, m), 1.98 (2H, q, J=6.89Hz), 2.22 (1H, 6, J=6.86Hz), 2.31 (3H, s), 2.36 (2H, t, J=7.52Hz), 3.84 (3H, s), 5.08 (2H, s), 5.28-5.41 (2H, m), 6.92-6.96 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=7.96Hz).
〔実施例８〕３−エトキシ−４−ヒドロキシベンジル８−メチルノナノエートの合成（化合物Ｈ）
３−エトキシ−４−ヒドロキシベンジルアルコール (733 mg, 4.35 mmol)、８−メチルノナン酸 (751 mg, 4.35 mmol)及びノボザイム 435 (100 mg)をフラスコ(25ml)に量り取った。フラスコに栓をしないまま、混合物を50℃の油浴で16時間加熱撹拌した。加熱撹拌を2〜3時間行った時点でフラスコ上部の器壁に水が付着しているのが観察された。反応液を室温に戻し、ヘキサン(50 ml)を加え、ノボザイム 435及び不溶物を濾過して除いた。濾液にヘキサン(25 ml)を加えた後、5%クエン酸水溶液(25 ml x 2)及び飽和食塩水(25 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して３−エトキシ−４−ヒドロキシベンジル８−メチルノナノエート (1.25 g, 収率88.8 %) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.86 (6H, d, J=6.61Hz), 1.10-1.20 (2H, m), 1.20-1.35 (6H, m), 1.45 (3H, t, J=7.00 Hz), 1.45-1.55 (1H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 2.32 (2H, t, J=7.64Hz), 4.12 (2H, q, J=7.00 Hz), 5.02 (2H, s), 6.85-6.91 (3H, m).
３−エトキシ−４−ヒドロキシベンジルアルコール (733 mg, 4.35 mmol)、８−メチルノナン酸 (751 mg, 4.35 mmol)及びノボザイム 435 (100 mg)をフラスコ(25ml)に量り取った。フラスコに栓をしないまま、混合物を50℃の油浴で16時間加熱撹拌した。加熱撹拌を2〜3時間行った時点でフラスコ上部の器壁に水が付着しているのが観察された。反応液を室温に戻し、ヘキサン(50 ml)を加え、ノボザイム 435及び不溶物を濾過して除いた。濾液にヘキサン(25 ml)を加えた後、5%クエン酸水溶液(25 ml x 2)及び飽和食塩水(25 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮して３−エトキシ−４−ヒドロキシベンジル８−メチルノナノエート (1.25 g, 収率88.8 %) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.86 (6H, d, J=6.61Hz), 1.10-1.20 (2H, m), 1.20-1.35 (6H, m), 1.45 (3H, t, J=7.00 Hz), 1.45-1.55 (1H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 2.32 (2H, t, J=7.64Hz), 4.12 (2H, q, J=7.00 Hz), 5.02 (2H, s), 6.85-6.91 (3H, m).
［参考例１］バニリルデカノエートのPTLCによる単離精製
実施例１のピペロニルアルコールの代わりにバニリルアルコール(1.70 g, 11.0 mmol)を、８−メチルノナン酸の代わりにｎ−デカン酸(1.72 g, 10 mmol)を用いて実施例１と同様の反応を行った。残渣をPTLCで精製を行ったところ得られたバニリルデカノエートの収量は1.33 g(4.31 mmol, 43.1 %) であり、バニリルデカノエートがシリカゲルとの接触によって分解していることが示唆された。一方、同様の操作を行って得たピロペニル８−メチルノナノエートの単離収率は前述の実施例１のとおり84.3 %であり、ピロペニル８−メチルノナノエートはシリカゲルと接触してもバニリルデカノエートよりも安定であることが示された。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.87 (t, 3H, J=7.1Hz), 1.18-1.30 (m, 12H), 1.55-1.65 (m, 2H), 2.33 (t, 2H, J=7.7Hz), 3.90 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.64 (br, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H).
実施例１のピペロニルアルコールの代わりにバニリルアルコール(1.70 g, 11.0 mmol)を、８−メチルノナン酸の代わりにｎ−デカン酸(1.72 g, 10 mmol)を用いて実施例１と同様の反応を行った。残渣をPTLCで精製を行ったところ得られたバニリルデカノエートの収量は1.33 g(4.31 mmol, 43.1 %) であり、バニリルデカノエートがシリカゲルとの接触によって分解していることが示唆された。一方、同様の操作を行って得たピロペニル８−メチルノナノエートの単離収率は前述の実施例１のとおり84.3 %であり、ピロペニル８−メチルノナノエートはシリカゲルと接触してもバニリルデカノエートよりも安定であることが示された。
1H-NMR (CDCl3,δ): 0.87 (t, 3H, J=7.1Hz), 1.18-1.30 (m, 12H), 1.55-1.65 (m, 2H), 2.33 (t, 2H, J=7.7Hz), 3.90 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 5.64 (br, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H).
同様に、シリカゲルクロマトグラフィー（PTLC）を用いて精製を行った際の収率（回収率）を指標として、各実施例化合物の安定性を確認した。
・イソバニリル８−メチルノナノエート（化合物Ｂ）
実施例２に示したように、PTLCを用いた精製を行っても分解することなく、81.0%の収率で単離された。
・４−メトキシベンジル８−メチルノナノエート（化合物Ｃ）
実施例３に示したように、PTLCを用いた精製を行っても分解することなく、90.2%の収率で単離された。
・ベラトリル８−メチルノナノエート（化合物Ｄ）
実施例４に示したように、PTLCを用いた精製を行っても分解することなく、89.1%の収率で単離された。
・４−アセトキシ−３−メトキシベンジル８−メチルノナノエート（化合物Ｇ）
実施例６、７に示したように、PTLCを用いた精製を行っても分解することなく、82.9%、85.7%の収率で単離された。
・イソバニリル８−メチルノナノエート（化合物Ｂ）
実施例２に示したように、PTLCを用いた精製を行っても分解することなく、81.0%の収率で単離された。
・４−メトキシベンジル８−メチルノナノエート（化合物Ｃ）
実施例３に示したように、PTLCを用いた精製を行っても分解することなく、90.2%の収率で単離された。
・ベラトリル８−メチルノナノエート（化合物Ｄ）
実施例４に示したように、PTLCを用いた精製を行っても分解することなく、89.1%の収率で単離された。
・４−アセトキシ−３−メトキシベンジル８−メチルノナノエート（化合物Ｇ）
実施例６、７に示したように、PTLCを用いた精製を行っても分解することなく、82.9%、85.7%の収率で単離された。
試験例１：外用血行促進作用の測定
各実施例化合物とカプサイシン類縁体の血管拡張効果ついてヘアレスマウス耳介を用いて比較した。
[試験法]へアレスマウス（HR−１、メス）の右耳にサンプル、左耳にコントロールを塗布し、紅斑の発生の有無を目視にて評価し、以下の指標で評価した。
○：明確な紅斑が確認できる
△：弱い紅斑が確認できる
×：紅斑の発生なし
なお、サンプルは、流動パラフィンまたはエタノールに溶解した。
サンプル：
（１）バニリルアルコール（５ｗｔ％を流動パラフィンまたはエタノールに溶解）
（２）カプサイシン（１ｗｔ％および５ｗｔ％を流動パラフィンまたはエタノールに溶解）
（３）カプシエイト（１ｗｔ％および５ｗｔ％を流動パラフィンまたはエタノールに溶解）
（４）ジヒドロカプシエイト（１ｗｔ％および５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（５）ノルジヒドロカプシエイト（１ｗｔ％および５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（６）化合物Ａ（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（７）化合物Ａ−１（５ ｗｔ％を流動パラフィンまたはエタノールに溶解）
（８）化合物Ａ−２（５ ｗｔ％を流動パラフィンまたはエタノールに溶解）
（９）化合物Ｂ（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１０）化合物Ｂ−１（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１１）化合物Ｂ−２（５ ｗｔ％を流動パラフィンまたはエタノールに溶解）
（１２）化合物Ｃ（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１３）化合物Ｃ−１（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１４）化合物Ｃ−２（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１５）化合物Ｄ（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１６）化合物Ｆ（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１７）化合物Ｇ（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１８）化合物Ｇ−１（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１９）化合物Ｈ（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
コントロール：流動パラフィンまたはエタノール
各実施例化合物とカプサイシン類縁体の血管拡張効果ついてヘアレスマウス耳介を用いて比較した。
[試験法]へアレスマウス（HR−１、メス）の右耳にサンプル、左耳にコントロールを塗布し、紅斑の発生の有無を目視にて評価し、以下の指標で評価した。
○：明確な紅斑が確認できる
△：弱い紅斑が確認できる
×：紅斑の発生なし
なお、サンプルは、流動パラフィンまたはエタノールに溶解した。
サンプル：
（１）バニリルアルコール（５ｗｔ％を流動パラフィンまたはエタノールに溶解）
（２）カプサイシン（１ｗｔ％および５ｗｔ％を流動パラフィンまたはエタノールに溶解）
（３）カプシエイト（１ｗｔ％および５ｗｔ％を流動パラフィンまたはエタノールに溶解）
（４）ジヒドロカプシエイト（１ｗｔ％および５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（５）ノルジヒドロカプシエイト（１ｗｔ％および５ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（６）化合物Ａ（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（７）化合物Ａ−１（５ ｗｔ％を流動パラフィンまたはエタノールに溶解）
（８）化合物Ａ−２（５ ｗｔ％を流動パラフィンまたはエタノールに溶解）
（９）化合物Ｂ（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１０）化合物Ｂ−１（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１１）化合物Ｂ−２（５ ｗｔ％を流動パラフィンまたはエタノールに溶解）
（１２）化合物Ｃ（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１３）化合物Ｃ−１（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１４）化合物Ｃ−２（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１５）化合物Ｄ（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１６）化合物Ｆ（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１７）化合物Ｇ（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１８）化合物Ｇ−１（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
（１９）化合物Ｈ（５ ｗｔ％を流動パラフィンに溶解）
コントロール：流動パラフィンまたはエタノール
流動パラフィンに溶解させた場合の結果を表２に、エタノールに溶解させた場合の結果を表３に示す。本発明者らにより新規に合成された、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｇおよび化合物Ｇ−１は強い血管拡張効果が、化合物Ｈは効果発現まで遅いがはっきりとした血管拡張効果が認められた。化合物Ａ、化合物Ｂ−１、化合物Ｃ−１および化合物Ｆは弱い血管拡張効果が確認された。化合物Ａ−１、化合物Ａ−２、化合物Ｃ−２および化合物Ｄには血管拡張効果は認められなかった。化合物Ｂ−２は、流動パラフィンに溶解させた場合には血管拡張効果は認められなかったが、エタノールに溶解させた場合に血管拡張効果が認められた。
本発明の化合物は、交感神経賦活作用を有することにより、脂肪燃焼に寄与することが考えられ、交感神経賦活剤（血行促進剤）、化粧料、ダイエット用途の食品素材等として好適に使用可能である。
本出願は、日本で出願された特願２００６−１８０４３３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。
本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。
Claims (5)
- 下記一般式（Ｉ’）
〔式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、メトキシ基またはエトキシ基を示し、Ｒ２は水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基を示し、あるいは、Ｒ１とＲ２は一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよい。
Ｒは、下記式
（式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝２〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す）を示す。
但し、（１）Ｒ１がメトキシ基のとき、Ｒ２は水酸基でない；
（２）Ｒ１が水酸基のとき、Ｒ２は水酸基およびアセトキシ基でない；
（３）Ｒ１とＲ２が一緒になってメチレンジオキシ基を形成するとき、Ｒは６−メチルヘプチル基および５−メチルヘキシル基でない；
（４）Ｒ１が水素原子、かつＲ２がメトキシ基のとき、Ｒは５−メチルヘプチル基でない；および
（５）Ｒ１がメトキシ基のとき、Ｒ２はメトキシ基でない。〕で表される化合物の一種以上を含有する外用血行促進剤。 - 下記一般式（Ｉ’）
〔式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、メトキシ基またはエトキシ基を示し、Ｒ２は水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基を示し、あるいは、Ｒ１とＲ２は一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよい。
Ｒは、下記式
（式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝２〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す）を示す。
但し、（１）Ｒ１がメトキシ基のとき、Ｒ２は水酸基でない；
（２）Ｒ１が水酸基のとき、Ｒ２は水酸基およびアセトキシ基でない；および
（３）Ｒ１とＲ２が一緒になってメチレンジオキシ基を形成するとき、Ｒはｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル基、及びｎ−ドデシル基でない。〕で表される化合物の１種以上を含有する化粧料組成物。 - 下記一般式（Ｉ’）
〔式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、メトキシ基またはエトキシ基を示し、Ｒ２は水酸基、メトキシ基またはアセトキシ基を示し、あるいは、Ｒ１とＲ２は一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよい。
Ｒは、下記式
（式中、Ｙはエチレン基又はビニレン基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ、ｍ＋ｎ＝２〜８を満足する０〜７の整数を示し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、メチル基又はエチル基を示す）を示す。
但し、（１）Ｒ１がメトキシ基のとき、Ｒ２は水酸基でない；
（２）Ｒ１が水酸基のとき、Ｒ２は水酸基およびアセトキシ基でない；
（３）Ｒ１がメトキシ基、かつＲ２がアセトキシ基のとき、Ｒはｎ−オクチル基でない；
（４）Ｒ１がメトキシ基のとき、Ｒ２はメトキシ基でない；および
（５）Ｒ１が水素原子、かつＲ２が水酸基のとき、Ｒはｎ−オクチル基でない。〕で表される化合物の１種以上を含有する食品組成物。 - 交感神経賦活用食品である、請求項３記載の食品組成物。
- ダイエット用食品である、請求項３または４記載の食品組成物。
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