JPS6158584A - 細胞増殖促進剤及び細胞増殖促進方法 - Google Patents

細胞増殖促進剤及び細胞増殖促進方法

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JPS6158584A
JPS6158584A JP59179344A JP17934484A JPS6158584A JP S6158584 A JPS6158584 A JP S6158584A JP 59179344 A JP59179344 A JP 59179344A JP 17934484 A JP17934484 A JP 17934484A JP S6158584 A JPS6158584 A JP S6158584A
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JP
Japan
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cells
culture
pqq
medium
cell
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Application number
JP59179344A
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English (en)
Inventor
Minoru Ameyama
飴山　實
Kazuo Adachi
収生 足立
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Ube Corp
Original Assignee
Ube Industries Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/38—Chemical stimulation of growth or activity by addition of chemical compounds which are not essential growth factors; Stimulation of growth by removal of a chemical compound

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
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  • Microbiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の朽−用予１塁 本発明は微生物細胞、植物細胞又は動物細胞の増殖促進
剤及び細胞増殖促進方法に関し、更に詳しくは、下記一
般式で表わされる４、５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ
−１Ｈ−ピロロ（２，３−ｆ〕キノリン−２，７，９−
）リカルボン酸（以下ＰＱＱと略す）から成る細胞の増
殖促進剤及びそれを用いる細胞増殖促進方法に関する。
叱和倶」付− ＰＱＱば１９７９年にメタノール資化性菌のメタノール
脱水素酵素の補酵素として発見されて以来、精力的に研
究され、生物界における分布、合成法あるいは化学反応
性などが明らかにされてきたが、その生理作用について
は脱水素酵素または酸化酵素の補酵素作用を示すこと以
外に何等報告されていない。
近年各種の生化学的手法を用いる産業が隆盛を極めてい
るが、その根幹をなすものは微生物を培養する発酵技術
であり、動植物の細胞培養技術であ名。これらの培養に
□おし”）で、培養に要する期間を短縮し、目的とする
物質の生産効率を高めることば経済性を考える際に最も
重要なことである。
従来、細胞の増殖を促進するために酵母エキス、肉エキ
ス、コーン・スチープ・リカー、血清、ルーメン・ジュ
ースなどの天然物やその抽出物を培地中に添加する方法
がよく知られている。しかしながら、これら天然物やそ
の抽出物の使用は、これらが多成分の混合物であるため
に、培養後の目的物質の単離精製１榮作を煩雑にする一
因となっており、また、有効成分が特定されていないこ
とや天然物であって品質の変化を来し易いことなどから
品質管理が難しく、経済的効果を生むような添加量を決
定する際に試行錯誤的手法に頼らざるを得ないなどの問
題点を有していた。
λ町か解伏しようとするｌ」四卓 前記した従来技術の現状に鑑み、本発明が解決しようと
する問題点は微生物、動物又は植物の細胞の培養に要す
る時間が長く、目的物質の生産効率が低いこと及び従来
の細胞増殖促進物質が培養後の目的物質のｆａｔ　ｇｅ
ｔ精製操作を複雑にしていることである。
聞Ｆ１２こ（３１負ｒ迭三（イシー込−や−ｑと１Ｆ且
１本発明者は前記した従来技術の問題点を解決すべく鋭
意研究をすすめた結果、意外にも、前記一般式（１）で
表わされるＰＱＱが微生物細胞、動物細胞又は植物細胞
の培養において細胞の増殖促進作用を有すること、並び
にこれにともなって酵素や発酵化産物など目的物質の生
産が促進されることを見出し、本発明をするに至った。
本発明において使用するＰＱＱば化学的合成法（例えば
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ１０３．５５９９　　（１９Ｒ
］）’Ｃｏｒｅｙらの方法）によって、或いは発酵法（
本発明者らの特願昭５７−２２０３２８号出廓明細書に
記載の方法）によって容易に製造することができる化合
物である。
本発明に係るＰＱＱからなる細胞増殖促進剤が何故培養
において微生物、動物又は植物細胞の増殖を促進せしめ
るかは明瞭でないが、ＰＱＱば対象となる細胞の種類に
もよるが通常培地中に０．０１ｎｇ／ｍＱ以−１−８好
ましくは０．１　ｎｇ／ｍＱ　〜Ｉ　Ｐｇ／ｍＱ添加す
ることにより細胞の増殖速度を顕著に促進せしめる。
火考絆側 以下に本発明の実施例を示すが本発明の範囲をこれらの
実施例に限定するものでないことはいうまでもない。
害萼例−１− グリセロール３．６４ｍＱ／　ｊ！、グルタミン酸すト
リウム６ｇ／ｌ　旧１２ＰＯ４５００ｍｇ／　１．、Ｋ
２Ｆｌｒ’０４５００ｍｇ／　ｅ、ＭｇＳＯ４・７１１
２０　２０（ｌ　ｍｇ／　ｅ、Ｆ（！ＳＯ４・７１１２
０１０ｍＩＸ／７！、Ｎａｆ：ｌ　　ｌ０ｍｇ／’ｌ　
Ｍｎ５０４−４１１２０　１０ｍｇ／７！、チアミン塩
酸塩　４００−／７ｇ／７！、ユニ１チン酸４００阿／
ａ、パフ１−テア酸カル’／ウム４０Ｆ１１１９’／ρ
及びＰ−アミノ安息香酸　１００　／”ＩＩ／　１．’
　（ｐＨｒｉ、５　）よりなる培ｌｌｌｌ３ＩＩＩＣを
試験管に分注し、種々な１度のＰＱＱを含む試料溶液０
．１２ｍｇを加えて）成苗した（１２０℃×１５分）。
上記培地に別途に生育させておいたグルコノバクタ−・
インダストリウスｒ　Ｆ　Ｏ３２６０の洗浄菌体懸濁液
を一滴ずつ接種して３０℃で３６〜４８時間゛振盪培養
した。得られた培養液の濁度を６６０　ｎｍで測定して
菌の生育度を評価した。得られた結果は以下の通りであ
った。
裳Ｑの最終膚−（すｇ／ｍ（２）　　岳へ瀕叩ブランク
　　　　　　　　　　０．１１０４、８　　　　　　　
　　　　０．０７０９．６　　　　　　　　　　　０．
１２０１’９．’２　　　　”　　　　　　　０．２５
０３Ｂ、　４０．４２０ ９６、０　　　　　　　　　　　０．３８０得られた結
果は第１図に示す通りであった。
大力４例−？− グリセロール３．６４ｍＱ／　ｊ！、グルコース５．Ｏ
ｇ／β、グルタミン酸ナトリウム６、０　ｇ　／　Ｉｔ
、無機塩混合液（注１　）　１（１ｍｇ／　１２及びビ
タミン混合液（注２　）　１０ｍｅ／　１．より成る培
地５　ｍＱ　（ｐＨ６，４＞を試験管２本に分注し、一
方の試験管にはＰＱＱを１ｆＪｉｌ／　ｍＱの濃度にな
るように添加した。これらを１２０℃で１５分間加熱滅
菌した後、別途に生育させておいたアセトバクター　ア
セチ　Ｔ　Ｐ　Ｏ３２８４の洗滌菌体懸濁液を一定量加
え３０℃で往１夏振盪培養して、経時的に培＃液の濁度
をタレソトサマーソン光電比色計で測定して菌の生育度
を評価した。
得られた結果は第２図に示す通りであった。
（注１）無機塩混合液組成 Ｋ１１２ｒ’ｏ４５０ｇ Ｋ２１１Ｐ０４　　　　５０ｇ ＭｇＳｎ、・７１１，０　　２０ｇ Ｐｅ５０４・７１１２０　　１　ｇ ＭｎＳ翫・４１１２０　　１　ｇ ＮａＣＩ　　　　　　１　ｇ （注２）ビタミン混合物組成 チアミン塩酸Ｊ！　　　　　　　　４０　ｍ　Ｂニコチ
ン酸　　　　　　　　　４０ｍｇパントテン酸カルシウ
ム　　　４０ｍｇＰ−アミノ安息香酸　　　　　１０ｍ
ｇ蒸留水　　　　　　　　　　　Ｉ７！ 実瀞−例主 グルコース１０ｇ／１１グルコン酸ソーダＩＯｇ／ｌ、
グルタミン酸ソーダ６　ｇ／ｌＸ無機塩混合液（注１）
１０ｍｇ／ｐ及びビタミン混合液（注２）１０ｍＱ／７
！より成る培地１００ｍ（！を５００ｍＩ！容坂ロフラ
スコ２本に分注し、一方のフラスコにはＰＱＱを１ｐｇ
　／　ｍ（ｌの濃度になるように添加した。これらを１
２０℃で１５分間加熱滅菌した後、別途に生育させてお
いたグルコノバクタ−・オキシダンスＩＦＯ３２８７の
洗滌菌体懸濁液を一定量加え、３０℃で往復振盪培養し
て、経時的に培養液の濁度をタレソトサマーソン光電比
色計で測定して、菌の生育度を１ｉｖ（ｉｌｌｉすると
ともに、膜結合型グルコン酸脱水素酵素の活性（Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　８９．２０　
（１９８２）、飴山）及び培養によって生成される５−
ケトグルコン酸量を５−ヶ１〜グルコン酸レダクターゼ
　。
（八ｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ　　旧ｏ１ｏｇｉｃａｌ　
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＋　　４３＋　　７５口９’７５
）　、足立ら）を用いて足口した。
第３図に示すように、ＰＱＱの添加に、■、ってグルコ
ン酸脱水素酵素の生産ならびに５−ケＩ・グルコン酸の
生産に要する培養時間を短縮することができた。
（注１）実施例２の注１に同じ。
（注２）実施例２の注２に同じ。
割町ダリ↓ グリセロール４ｇ／β、グルタミン酸ソーダ６ｇ／７！
、無機塩混合液（注１　）　１０ｍｅ／　ｊ！、ビタミ
ン混合液（注２　＞　１０ｍ１２／　７！より成る培地
１００ｍ（ｌを５００　＋Ｊ容三角フラスコ２０本に分
注し、その半数のフラスコにばＰＱＱをＯ−Ｉ　Ｐｇ／
　ｍＱの濃度になるように添加した。すべてのフラスコ
を１２０℃で１５分間加熱滅菌した後、エチルアルコー
ルと酢酸をそれぞれ５０ｍＱ／　ｊ！及び１０ｍＱ／ｉ
ｌになるように加え、別途に生育させておいたアセトバ
クター・アセチＴ　Ｆ　Ｏ３２８４の洗滌菌体懸濁液を
一定量加えて３０°Ｃで静置培養した。経時的に培養液
５ｍｇにつきフェノールフタレインを指示薬として０．
５　Ｎ　　Ｎａ０ＩＩで滴定して酸度を１ＴＩｌ′酸と
して算出するとともに、菌体を集めて洗蒔後、フレンチ
プレスで破砕して菌体ボモジェネ−１・をｉｌｌ製し、
膜結合型のアルコール脱水素酵素とアルデヒド脱水素酵
素の活性を測定した（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｉｌｎｚ
ｙｍｏｌｏｇｙ、　８９．２０　　（１９８２）、飴山
）。
第４図に示すように、ＰＱＱを添加して培養することに
よって、両酵素の生産及び酢酸の生産に要する時間を短
縮することができた。
（注１）実施例２の注１に同じ （注２）実施例２の注２に同じ 尤侮１刈】 グリセｏ　−ｎｔ３．６４ｍＱ／　７！、グルコース５
．０ｇ／ｐ、グルタミン酸ナトリウム４．０ｇ／Ｉｔ、
グルコン酸すトリウム１０．Ｏｇ　／　Ｉｌ、無機塩混
合液（前記）１０ｍ（？　／β、ビタミン混合液（前記
）ｌｏｍｇ及びピリドキサルリン酸０．４　ｍｇより成
る培地（ｐＨ６，５）を用い、アセトバクター　ランセ
ンスＩＦＯ３２９７の増殖に対するＰＱＱの効果を実施
例２と同様の方法で評価した。
結果は第５図に示す通りであった。
実施例−０− クルコース５　Ｈ／１．、、ＮｌＩ４Ｃ１５ｇ’／ｅ、
　チーｉ’　ミン塩酸０．４　ｍｇ／　７！、ニコチン
ｒ（Ｊ　０．４　ｍＢ／　１．、パンＩ・テン酸カルシ
ウム０．４　ｍＢ／　ｅ、パラアミノ安息香酸０．　］
　ｍｙ／　Ｉｔ、イノシトール２５ｍｇ／　７！、ピリ
１キサールリン酸０．４　ｍｇ／　１．、ビオチン（ｌ
　Ｉ　ｍＢ／　（！及びリボフラビン０．１　ｍＲ／　
ｊ！　ｊ：　’］なる培１山（１１Ｉｆ　６．２　）ヲ
用イ、サッカｌ：Ｉ　ミヒス１ｔ　’ｒ　（Ｉｔ本＾Ｎ
　ｒ’ｌｒ　ｌ＜４会７号醇ＩＵ−）の増殖に対するＴ
”　ＱＱの４１１里を実施例２と同様の方法で評価した
。
結果は第６図に示す３ＷＪりであった。
〉（Ｌ権」クリツー 実施例６で用いたものと同一の培地組成よりなる培養基
を用いて、シゾサツカロミセス　ボンベ（ｒ　Ｆ　００
３４６）の増殖に対するＰＱＱの効果を実施例２と同様
の方法で評価した。
結果は第７図に示す通りであった。
害」１例」し 下記に示す組成の培養基にシュードモナスｓｐ。
ＶＭ１５Ｃ（ａｐｐｌｉｅｄ　ａｎｄ　ｌ！ｎｖｉｒｏ
ｍｅｎｔａｌ　Ｍｉｃｒｏｈｉｏ−１ｏｇｙ、　Ｑ、　
２６１　　（１９８１）　）をＰＱＱを第８図に示す種
々の濃度で加えて培養した。
培地組成 ＰＶ八　（ボリヒ゛ニルアルコール （ＮＩＩ４　）２　ＳＯ４　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１　　　　ｇＫｌ１２Ｐ０４　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１　　　ｇＫ２１１Ｐ０
４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
８　　　　ｇＭＢｓｑ，・　７１１２０　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．２　　ｇＮａｉｌ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．１　　ｇＣａＣＩ；、・　２１１２０　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２ｇＦ　ｅ　
Ｓ　０４　７１１２　０　　　　　　　　　　　０　、
０１　ｇＮａ２Ｍｏ０４・　２１１２０　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．５　　ｍｇＮａ２ＷＯ４
・　２１１２０　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．５　　ｍｇＭｎＳＯ４　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．５　　ｍｇパンＩ・
テン酸カルシウム　　　　０．４　ｍｇイノシトール　
　　　　　　　　０．２　ｍｇナイアシン　　　　　　
　　　　０．４　ｍｇｐ−アミノ安息香酸　　　　　　
　０．２　ｍｇピリドキシン　　　　　　　　　０．４
　ｍｇチアミン　　　　　　　　　　　　０．４　ｍｇ
ビオチン（Ｒｉｏｔ４ｎ）　　　　　　　　２　　Ｐｇ
ビタミンＢＩ２　　　　　　　　　　　０．５日Ｈ２０
　　　　　　　　　　　　　　　　１０００　　ｍＱｐ
ｌ＋　　　　　　　　　　　　　　　　７．５それぞれ
について３０℃で振盪培養して、各時間におけるＯＤ６
６Ｑを測定した。結果は第８図に示した通りであった。
尤施−例」− タバコ細胞を無機塩グルコース培地（１００ｎｔｉ２１
５００　ｍＱフラスコ）巾で３１℃で振盪培養を行なっ
た。
当初、生重量０．５５ｇの細胞を接種して、７〜１０日
後に生育度を測定した。２連で行なった培養結果をＰＱ
Ｑ？ｉ１度に対してプロットした結果を第９図に示す。
Ｘ　施１タリ↓９− ｌｌｅｌａ細胞を０．２５％牛而漬面加した下記組成の
１！ａｇｌｅ　ＭＩｉＭ培地を用いてＣ０２インキユベ
ーター（３７℃、５％ＣＯ２　−　９５％ａｉｒ雰囲気
下）で培養した。
５Ｘ１０’個のＩｌｅｌａ１１１１胞懸濁液２ｍ（２を
３．５ωφシヤーレに入れ、１日培養後、これらの培養
液を上記培地を用いて調製した種々のＰＱＱ添加培地（
　０　〜４．４　／’９／　ｍＱ＞　　と交換し、細胞
の生育度を２連で測定した。
結果は第１表に示した通りであった。
Ｅａｇｌｅ　　ＭＥＭ％辿ｊｉｌｔ成（培地ｌｌ中）：
ＮａＣＩ　　６．８　ｇ　、　ＫＣＩ　４００　ｍＱ，
　ＮａＪＰＯ４１１５　ｍｇ。
ＭｇＳ０４９３．５ｍｇ，　ＣａＣＩ＋　２００　ｍｇ
＋グルコース　１０００ｍｇ，　Ｌ−アルギニン−１１
ＣＩ　１２６　ｍｇ，　Ｌ−システィンＩＩｃＩ−ＩＩ
ｚｏ　３１．４ｍｇ．　Ｌ−チロシン　３６ｍｇ，　Ｌ
−ヒスチジン−１１ＣＩ−１１２０　４２ｍｇ，　Ｌ−
イソロイシン　５２ｍｇ，　Ｌ−ロイシン　５２ｍｇ，
　Ｌ−リジンＩＩＣＩ　７３＋ｎｇ。
■，−メチオニン　１５Ｂ，Ｌ−フェニルアラニン３２
Ｂ，Ｌ−スレオニン　４８ｍｇ，　Ｌ　−　）リプトフ
ァン　１０ｍｇ，　Ｌ−バリン　４６ｍｇ．コハク酸　
７５ｍｇ。
コハク酸−Ｎａ　　１００　ｍｇ．重酒石酸コリン　１
．８　ｍｇ。
三葉酸１　ｍｇ，　＋３０−イノシトール２ｍｇ−ニコ
チン酸アシＦ　］　ｍＢ、パントテン酸−（’、ＲＩ　
１１１１！＋ピリ１−１サール−肛１１ｍｇ、リボラビ
ン　０．　’ｌ　ｍ１Ｈ、’Ｊ−ｊ’ミン−１１ｃ１１
　ｍｇ、ビオチン　０．０２Ｂ、　　カナマイシン　６
０ｍｇ、フェトルレソト　６ｍｇ、Ｉ、−グルタミン　
　２９２　　ｍｇ、　　１０％重曹ン＆　　１２．５−
２２Ｊ　　（ｐＨ７，１−７，４）。
ＰＱＱ濃度　　　　　　培養時間（ｈｒ）（ｎｇ／ｍ（
り　　　　　０　　　２４　　　４８０．０３３　　　
　５　　　６　　　　７．２０．３３　　　　　５　　
　６．４　　　１０３．３　　　　　５　　　７　　　
　７０割毎什１１１１ 日永イーグルＭＥＭ培地（市販品）Ｉｎ分に０．２５％
５％ラフ１−アルブミン物及び０．２９２　ｇ　Ｉ、−
グルタミン酸ナトリウムを含む培地を用い、１．３Ｘ　
１０−６Ｍ　（０，４３１１ｇ／　ｍｅ）の濃度になる
ようにＰＱＱを加えた。これにＶｅｒｏ細胞（アフリカ
ミドリザル株化細胞）を接種し、３０°Ｃで培養し、経
時的に生絹■；す数を測定した。
結果は第１０図に示す通りであった。
ふＪ！斃 以上説明したように、本発明に従った細胞の増殖促進剤
を使用することによって微生物細胞、植物細胞又は動物
細胞の培養において細胞の増殖を効果的に促進するとと
もに該細胞の有用産物の生産効率を高めることができる
。特に本発明の細胞増殖促進剤ば安定な低分子物質であ
るＰＱＱから成るので従来の天然物やその抽出物に比較
して培＃、１＆の目的物質の単離楕Ｈｅ作が容易であり
、その実用的価値は極めて大きいものである。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例１における培養液等の試料中に含まれる
ＰＱＱの量を求める検量線を示すグラフ図であり、図の
縦軸は０．］６６ｍの膜を用いた用台の６００　ｎｍに
おける１分当りの吸光度差（ΔＯ１）６ｏｏ／分／　０
．１６ｎ＋ｇ蛋白質）を示し、横軸はＰＱＱモル濃度（
Ｘ　１０−１２）を示す。 第２図は実施例２における培養時間と菌の生育度との関
係を示すグラフ図である。 第３図は実施例３における培養時間と５−ケトーＤ−グ
ルコン酸生成量との関係を示すグラフ図である。 第４図は実施例４における培養時間と酵素比活性との関
係を示すグラフ図である。 第５図は実施例５における培養時間と菌の生育度との関
係を示すグラフ図である。 第６図は実施例６における培養時間と菌の生育度との関
係を示すグラフ図である。 第７図は実施例７における培養時間と菌の生育度との関
係を示すグラフ図である。 第８図は実施例８における培養時間と菌の生育度との関
係を示すグラフ図である。 第９図は実施例９におけるＰＱＱ濃度と生育細胞タト市
早との関係を示すグラフ図である。 第１０図番、ｌ実施例１０における培養時間と生細胞数
との関係を示すグラフ図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ
    ロ〔２，３−ｆ〕キノリン−２，７，９−トリカルボン
    酸から成る微生物細胞、植物細胞又は動物細胞の増殖促
    進剤。 ２、微生物細胞、植物細胞又は動物細胞を培養するに際
    し、培地に４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ
    −ピロロ〔２，３−ｆ〕キノリン−２，７，９−トリカ
    ルボン酸を添付して該細胞の増殖を促進させ、該細胞由
    来の有用産物の生産効率を高める方法。
JP59179344A 1984-08-30 1984-08-30 細胞増殖促進剤及び細胞増殖促進方法 Pending JPS6158584A (ja)

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