KR100485538B1 - 항신경변성활성10-아미노알리파틸-디벤즈[b,f]옥세핀 - Google Patents

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Abstract

일반식 (I)의 염기-치환된 디벤즈[b, f]옥세핀 및 약제학적으로 허용되는 그의 염은 약제의 항신경변성 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 일반식 (I)의 신규한 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
alk는 이가 지방족 라디칼이며,
R은 비치환되거나 또는 일가 지방족 및(또는) 아르지방족 라디칼로 모노- 또는 이-치환되거나 또는 이가 지방족 라디칼로 이치환된 아미노기이고,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이다.

Description

항신경변성 활성 10-아미노알리파틸-디벤즈[b, f]옥세핀
본 발명은 하기 일반식 (I)의 10-아미노알리파틸-디벤즈[b, f]옥세핀 및 그의 염의 약제의 항신경변성 활성 성분으로서의 용도 및 약제의 제조에 있어서의 용도, 일반식(I)의 신규한 화합물 및 그의 염, 그의 제조 방법 및 그들로 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서,
alk는 이가 지방족 라디칼이며,
R은 비치환되거나 또는 일가 지방족 및(또는) 아르지방족 라디칼로 일- 또는 이-치환되거나 또는 이가 지방족 라디칼로 이치환된 아미노기이고,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이다.
일반식(I)의 신규한 화합물은, 예를 들어,
(a1) alk가 메틸렌인 각 경우에: R은 메틸아미노, 디메틸아미노, N'-메틸피페라지노 및 N'-(2-히드록시에틸)피페라지노가 아니거나, 또는 라디칼 R1, R2 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니거나, 또는 R3은 수소 및 8-메톡시가 아니거나; R은 디메틸아미노 및 디에틸아미노가 아니거나, 또는 라디칼 R1, R2 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니거나, 또는 R3은 8-클로로가 아니거나; 또는: R은 피롤리디노가 아니거나 또는 라디칼 R1, R2, R3및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니며,
(b1) alk가 에틸렌인 경우에: R은 메틸아미노가 아니거나, 또는 라디칼 R1, R2 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니거나, 또는 R3은 6-메틸이 아니거나; 또는 R은 디에틸아미노가 아니거나, R1, R2 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니거나, R3은 7-메틸이 아니거나 또는 라디칼 R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니거나 또는 R1은 3-메틸이 아니며,
(c1) alk가 에틸리덴인 경우에: R은 메틸아미노 또는 디메틸아미노가 아니거나, 또는 라디칼 R1, R2 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니며,
(d1) alk가 프로필렌인 경우에: R은 디메틸아미노 아니거나, 또는 라디칼 R1, R2 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니거나, 또는 R3은 수소 또는 8-트리폴루오로메틸이아니거나; 또는 라디칼 R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니거나 또는 R1은 수소 또는 3-트리플루오로메틸이 아니거나, 또는 라디칼 R2 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니거나; 또는 R1은 3-클로로가 아니며 R3은 8-클로로가 아니거나, 또는 R 은 피페리디노가 아니거나 라디칼 R2, R3 및 R4는 수소가 아니거나, R1은 1-브로모가 아니거나 또는 라디칼 R1, R2 및 R4는 수소가 아니거나, 또는 R3은 9-브로모가 아닌, 10-아미노알리파틸-디벤즈[b, f]옥세핀이며;
그 중 바람직하게는,
(a2) R이 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디-저급-알킬아미노 또는 알킬렌아미노, 옥사알킬렌아미노, 아자알킬렌아미노, N'-저급 알킬아자알킬렌아미노, N'-히드록시 알킬아자알킬렌아미노 또는 질소를 통해 결합된 5 내지 7원 고리를 갖는 N'-알카노일옥시알킬아자알킬렌아미노 라디칼이며, R1, R2, R3 및 R4가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소 또는 염소일 때, alk는 메틸렌 또는 에틸리덴이 아니며,
(b2) R이 디-저급 알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노, N-저급 알킬피페리디닐, 피페라지노, N'-메틸피페라지노, N'-포르밀피페라지노, N'-(2-히드록시에틸)피페라지노, N'-(2-아세톡시에틸)피페라지노 또는 N'-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라지노 라디칼이며, R1 및 R3이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며, R2 및 R4가 수소를 나타낼 때, alk는 에틸렌, 1,2- 및 1,3-프로필렌, 1,2-, 1,3- 및 1,4-부틸렌 및 1,3-(2-메틸)프로필렌이 아니고,
(c2) R이 저급 알킬아미노이며, R1 및 R3이 수소, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며, R2 및 R4가 수소일 때, alk는 메틸렌 및 에틸렌이 아닌 상기 화합물이다.
일가 지방족 라디칼은 예를 들어, 비치환되거나 유리 또는 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시로 치환되거나, 또는 비치환되거나 또는 지방족으로 치환된 아미노(예, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알킬렌아미노-저급 알킬, 저급 알케닐, 히드록시-저급 알케닐, 저급알콕시-저급 알케닐, 저급 알카노일옥시-저급 알케닐, 디-저급 알킬아미노-저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시-저급 알키닐, 저급 알콕시-저급 알키닐, 저급 알키노일옥시-저급 알키닐 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알키닐)로 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐기이다. 아르지방족 라디칼은, 예를 들어, 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및(또는) 트리플루오로메틸로 치환된 페닐-저급 알킬 라디칼이다.
일가 지방족 또는 아르지방족 라디칼로 일- 또는 이-치환된 아미노기는, 예를 들어, 저급 알킬아미노; 각각 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및(또는) 트리플루오로메틸로 치환된 페닐-저급 알킬아미노 또는 페닐-저급 알킬-저급 알킬아미노; 히드록시-저급 알킬아미노, 저급 알콕시-저급 알킬아미노, 저급 알카노일옥시-저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬아미노, 저급 알킬렌아미노-저급 알킬아미노, 저급 알케닐아미노, 히드록시-저급 알케닐아미노, 저급 알콕시-저급 알케닐아미노, 저급 알카노일옥시-저급 알케닐아미노, 디-저급 알킬아미노-저급 알케닐아미노, 저급 알키닐아미노, 히드록시-저급 알키닐아미노, 저급 알콕시-저급 알키닐아미노, 저급 알카노일옥시-저급 알키닐아미노, 디-저급 알킬아미노-저급 알키닐아미노, 디-저급 알킬아미노, 디(히드록시-저급 알킬)아미노, 히드록시-저급 알킬-저급 알킬아미노, 디(저급 알콕시-저급 알킬)아미노, 저급 알콕시-저급 알킬-저급 알킬아미노, 저급 알카노일옥시-저급 알킬아미노, 저급 알카노일옥시-저급 알킬-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬-저급 알킬아미노, 디-저급 알케닐아미노, 저급 알케닐-저급 알킬아미노, 히드록시-저급 알케닐-저급 알킬아미노, 디(저급 알콕시-저급 알케닐)아미노, 저급 알콕시-저급 알케닐-저급 알킬아미노, 저급 알카노일옥시-저급 알케닐-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노-저급 알케닐-저급 알킬아미노, 저급 알키닐-저급 알킬아미노, 저급 알콕시-저급 알키닐-4급 알킬아미노, 저급 알카노일옥시-저급 알키닐-저급 알킬아미노 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알키닐-저급 알킬아미노이다.
이가 지방족 라디칼은, 예를 들어, 저급 알킬렌 라디칼, 및 이가 지방족 라디칼로 이치환된 아미노기의 성분으로서, 또한 비치환되거나 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 또는 저급 알카노일, 3- 또는 4-옥사-저급 알킬렌 또는 임의로는 S-산화된 3- 또는 4-티아-저급 알킬렌으로 치환된 3- 또는 4-아자-저급 알킬렌과 같은 아자-, 옥사 또는 티아-저급 알케닐 라디칼이다.
이가 지방족 라디칼로 이치환된 아미노기는, 예를 들어, 3- 내지 8-원 저급 알킬렌아미노, 비치환되거나 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 또는 저급 알카노일에 의해 N-치환된 3-또는 4-아자-저급 알킬렌아미노, 3-또는 4-옥사-저급 알킬렌아미노 또는, 특히 피롤리디노, 피페리디노, 디-저급 알킬피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 헵타메틸렌이미노, 피페라지노, N'-저급 알킬피페라지노, N'-히드록시-저급 알킬피페라지노, N'-저급 알콕시-저급 알킬피페라지노, N'-저급 알카노일피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소티오모르폴리노 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노와 같은 임의로는 S-산화된 3-또는 4-티아-저급 알킬렌아미노이다.
이상 및 이하에서 저급 라디칼 및 화합물은 예를 들어, 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다.
디(히드록시-저급 알킬)아미노는, 예를 들어, N,N-디(2-히드록시에틸)아미노 또는 N,N-디(3-히드록시프로필)아미노와 같은 N,N-디(히드록시-C2-C4알킬)아미노이다.
디(저급 알콕시-저급 알케닐)아미노는, 예를 들어, N,N-디(4-메톡시-부트-2-에닐)아미노와 같은 N,N-디(C1-C4알콕시-C2-C4알케닐)아미노이다.
디(저급 알콕시-저급 알킬)아미노는, 예를 들어, N,N-디(2-메톡시에틸)아미노, N,N-디(2-에톡시에틸)아미노 또는 N,N-디(3-메톡시프로필)아미노와 같은 N,N-디(C1-C4알콕시-C1-C4알킬)아미노이다.
디-저급 알케닐아미노는, 예를 들어, N,N-디알릴아미노 또는 N-메트알릴-N-알릴아미노와 같은 N,N-디-C2-C4알케닐아미노이다.
디-저급 알킬아미노는, 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 디프로필아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노, 디부틸아미노 또는 부틸메틸아미노와 같은 N,N-디-C1-C4알킬아미노이다.
디-저급 알킬아미노-저급 알케닐-저급 알킬아미노는, 예를 들어, N-(4-디메틸아미노부트-2-에닐)-N-메틸아미노와 같은 N-(디-C1-C4알킬아미노-C2-C4알케닐)-N-C1-C4알킬아미노이다.
디-저급 알킬아미노-저급 알케닐아미노는, 예를 들어, N-(4-디메틸아미노부트-2-에닐)아미노와 같은 N-(디-C1-C4알킬아미노-C2-C4알케닐)아미노이다.
디-저급 알킬아미노-저급 알키닐아미노는, 예를 들어, N-(4-디메틸아미노부트-2-이닐)아미노와 같은 N-(디-C1-C4알킬아미노-C2-C4알키닐)아미노이다.
디-저급 알킬아미노-저급 알킬-저급 알킬아미노는, 예를 들어, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-에틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노 또는 N-(4-디메틸아미노부틸)-N-메틸아미노와 같은 N-(디-C1-C4알킬아미노-C2-C4알킬)-N-C1-C4알킬아미노이다.
디-저급 알킬아미노-저급 알킬아미노는, 예를 들어, N-(2-디메틸아미노에틸)아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)아미노 또는 N-(4-디메틸아미노부틸)아미노와 같은 N-디-C1-C4알킬아미노-C2-C4알킬)아미노이다.
할로겐은, 예를들어, 염소 또는 브롬과 같이 원자 번호가 35이하인 할로겐이다.
히드록시-저급 알케닐-저급 알킬아미노는, 예를 들어, N-(4-히드록시부트-2-에닐)-N-메틸아미노와 같은 N-(히드록시-C2-C4알케닐)-N-C1-C4알킬아미노이다.
히드록시-저급 알케닐아미노는, 예를 들어, 4-히드록시부트-2-에닐아미노와 같은 히드록시-C2-C4알케닐아미노이다.
히드록시-저급 알키닐아미노는, 예를 들어, 4-히드록시부트-2-이닐아미노와 같은 히드록시-C2-C4알키닐아미노이다.
히드록시-저급 알킬-저급 알킬아미노는, 예를 들어, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(3-히드록시프로필)-N-메틸아미노 또는 N-(4-히드록시부틸)-N-메틸아미노와 같은 N-(히드록시-C2-C4알킬)-N-C1-C4알킬아미노이다.
히드록시-저급 알킬아미노는, 예를 들어, 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시 프로필아미노 또는 4-히드록시부틸아미노와 같은 히드록시-C2-C4알킬아미노이다.
N'-히드록시-저급 알킬피페라지노는, 예를 들어, N'-(2-히드록시에틸)피페라지노 또는 N'-(3-히드록시프로필)피페라지노와 같은 N'-(히드록시-C1-C4알킬)피페라지노이다.
N'-저급 알카노일피페라지노는, 예를 들어, N'-아세틸피페라지노와 같은 N'-C1-C7알카노일피페라지노이다.
N'-저급 알콕시-저급 알킬피페라지노는, 예를 들어, N'-(2-메톡시에틸)피페라지노 또는 N'-(3-메톡시프로필)피페라지노와 같은 N'-(C1-C4알콕시-C1-C4알킬)피페라지노이다.
N'-저급 알킬피페라지노는, 예를 들어, N'-메틸피페라지노, N'-에틸피페라지노, N'-프로필피페라지노 또는 N'-부틸피페라지노와 같은 N'-C1-C4알킬피페라지노이다.
저급 알콕시는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, 2급-부틸옥시, 3급-부틸옥시, 펜틸옥시 또는 헥실옥시 또는 헵틸옥시기와 같은 C1-C7알콕시, 바람직하게는 C1-C5알콕시이다.
저급 알카노일옥시-저급 알케닐-저급 알킬아미노는, 예를 들어, N-(4-아세톡시부트-2-에닐)-N-메틸아미노와 같은 N-(C1-C7알카노일옥시-C2-C4알케닐)-N-(C1-C4알킬)아미노이다.
저급 알카노일옥시-저급 알케닐아미노는, 예를 들어, N-(4-아세톡시부트-2-에닐)아미노와 같은 N-(C1-C7알카노일옥시-C2-C4알케닐)아미노이다.
저급 알카노일옥시-저급 알키닐-저급 알킬아미노는, 예를 들어, N-(4-아세톡시부트-2-이닐)-N-메틸아미노와 같은 N-(C1-C7알카노일옥시-C2-C4알키닐)-N-(C1-C4알킬)아미노이다.
저급 알카노일옥시-저급 알키닐아미노는, 예를 들어, N-(4-아세톡시부트-2-이닐)아미노와 같은 N-(C1-C7알카노일옥시-C2-C4알키닐)아미노이다.
저급 알카노일옥시-저급 알킬-저급 알킬아미노는, 예를 들어, N-(2-아세톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-아세톡시에틸)-N-에틸아미노, N-(3-아세톡시프로필)-N-메틸아미노 또는 N-(4-아세톡시부틸)-N-메틸아미노와 같은 N-(C1-C7알카노일옥시-C2-C4알킬)-N-(C1-C4알킬)아미노이다.
저급 알카노일옥시-저급 알킬아미노는, 예를 들어, N-(2-아세톡시에틸)아미노, N-(3-아세톡시프로필)아미노 또는 N-(4-아세톡시부틸)아미노와 같은 N-(C1-C7알카노일옥시-C2-C4알킬)아미노이다.
저급 알케닐-저급 알킬아미노는, 예를 들어, N-비닐-N-메틸아미노, N-알릴-N-메틸아미노, N-알릴-N-에틸아미노, N-부트-2-에닐-N-메틸아미노 또는 N-부트-3-에닐-N-메틸아미노와 같은 N-(C2-C7알케닐)-N-(C2-C7알킬)아미노, 특히 N-(C2-C4알케닐)-N-(C1-C4알킬)아미노이다.
저급 알케닐아미노는, 예를 들어, 비닐아미노, 알릴아미노, 부트-2-에닐아미노 또는 N-부트-3-에닐아미노, 특히 알릴아미노와 같은 N-(C2-C7알케닐)아미노, 특히 N-(C2-C4알케닐)아미노이다.
저급 알키닐-저급 알킬아미노는, 예를 들어, N-프로파르길-N-메틸아미노, N-부트-2-이닐-N-메틸아미노 또는 N-부트-3-이닐-N-메틸아미노와 같은 N-(C2-C4알키닐)-N-(C1-C4알킬)아미노이다.
저급 알키닐아미노는, 예를 들어, 프로파르길아미노, 부트-2-이닐아미노, 특히 프로파르길아미노와 같은 N-(C2-C7알키닐)아미노, 특히 N-(C2-C4알키닐)아미노이다.
저급 알콕시는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시 또는 부틸옥시, 또한 이소부틸옥시, 2급-부틸옥시, 3급-부틸옥시 또는 C5-C7알콕시기(예, 펜틸옥시, 헥실옥시 또는 헵틸옥시기)와 같은 C1-C7알콕시, 바람직하게는 C1-C4 알콕시이다.
저급 알콕시-저급 알케닐-저급 알킬아미노는, 예를 들어, N-(4-메톡시부트-2-에닐)-N-메틸아미노, N-(4-메톡시부트-2-에닐)-N-에틸아미노 또는 N-(4-에톡시부트-2-에닐)-N-메틸아미노와 같은 N-(C1-C4알콕시-C2-C4알케닐)-N-(C1-C4알킬)아미노이다.
저급 알콕시-저급 알케닐아미노는, 예를 들어, N-(4-메톡시부트-2-에닐)아미노, 또는 N-(4-에톡시부트-2-에닐)아미노와 같은 N-(C1-C4알콕시-C2-C4알케닐)아미노이다.
저급 알콕시-저급 알키닐-저급 알킬아미노는, 예를들어, N-(4-메톡시부트-2-이닐)-N-메틸아미노, N-(4-메톡시부트-2-이닐)-N-에틸아미노 또는 N-(4-에톡시부트-2-이닐)-N-메틸아미노와 같은 N-(C1-C4알콕시-C2-C4알키닐)-N-(C1-C4알킬)아미노이다.
저급 알콕시-저급 알키닐아미노는, 예를 들어, N-(4-메톡시부트-2-이닐)아미노, N-(4-에톡시부트-2-이닐)아미노 또는 N-(4-프로필옥시부트-2-이닐)아미노와 같은 N-(C1-C4알콕시-C2-C4알키닐)아미노이다.
저급 알콕시-저급 알킬아미노는, 예를 들어, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 2-프로필옥시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노, 3-메톡시프로필아미노, 4-메톡시부틸아미노, 2-이소프로필옥시에틸아미노 또는 2-부틸옥시에틸아미노와 같은 C1-C4알콕시-C2-C4알킬아미노이다.
저급 알콕시-저급 알킬-저급 알킬아미노는, 예를 들어, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-에톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-프로필옥시메틸)-N-메틸아미노, N-(3-메톡시프로필)-N-메틸아미노, 3-에톡시프로필아미노 또는 N-(4-메톡시부틸)-N-메틸아미노와 같은 N-(C1-C4알콕시-C2-C4알킬)-N-(C1-C4알킬)아미노이다.
저급 알킬은, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸, 또한 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 C5-C7알킬기(예, 펜틸, 헥실 또는 헵틸기)와 같은 C1-C7알킬, 바람직하게는 C1-C4알킬이다.
저급 알킬아미노는, 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 또는 부틸아미노, 또한 이소부틸아미노, 2급-부틸아미노 또는 3급-부틸아미노 또는 C5-C7알킬아미노기(예, 펜틸아미노, 헥실아미노 또는 헵틸아미노기), 특히 메틸아미노 또는 프로필아미노와 같은 C1-C7알킬아미노, 바람직하게는 C1-C4알킬아미노이다.
저급 알킬아미노-저급 알킬아미노는, 예를 들어, N-(2-메틸아미노에틸)아미노, N-(3-메틸아미노프로필)아미노, N-(4-메틸아미노부틸)아미노, N-(2-에틸아미노에틸) 아미노, N-(3-에틸아미노프로필)아미노 또는 N-(4-에틸아미노부틸)아미노와 같은 N-(C1-C4알킬아미노-C2-C4알킬)아미노이다.
저급 알킬렌아미노-저급 알킬아미노는, 예를 들어, 2-피롤리디노에틸아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 2-디메틸피페리디노에틸아미노, 2-헥사메틸렌이미노에틸아미노, 3-피롤리디노프로필아미노, 3-피페리디노프로필아미노, 3-디메틸피페리디노프로필아미노 또는 3-헥사메틸렌이미노프로필아미노와 같은 3- 내지 8-원 알킬렌아미노-C2-C4알킬아미노이다.
페닐-저급 알킬-저급 알킬아미노는, 예를 들어, N-벤질-N-메틸아미노, N-(2-페닐에틸)-N-메틸아미노 또는 N-(4-페닐부틸)-N-메틸아미노와 같은 N-(페닐-C1-C4알킬)-N-(C1-C4알킬)아미노이다.
페닐-저급 알킬아미노는, 예를 들어, 벤질아미노, 1- 또는 2-페닐에틸아미노, 3-페닐프로필아미노 또는 4-페닐부틸아미노와 같은 페닐-C1-C4알킬아미노이다.
일반식(I)의 화합물의 염은, 예를 들어, 할로겐화수소산, 황산 또는 인산 (예, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산염, 황화수소 또는 인산염)과 같은 약제학적으로 허용되는 적당한 무기 산과의 산 부가염, 또는 적당한 지방족 또는 방향족 술폰산 또는 N-치환된 술팜산과의 염(예, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 N-시클로헥실술파메티트(시클라메이트))이다.
본 발명에 따라 사용되는 일반식(I)의 일부 화합물은 이미 공지되어 있다. 예를 들어, 독일 특허 공개 제 1 793 521 호에는 alk가 메틸렌 또는 에틸리덴이며, R이 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 피롤리디노, 피페라디노, 모르폴리노, N'-메틸피페라지노, N'-(2-히드록시에틸)피페라지노, N'-(2-아세톡시에틸)피페라지노, N'-(2-피발로일옥시에틸)피페라지노 또는 N'-메틸호모피페라지노이고, R1, R2, R3 및 R4가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 및(또는) 할로겐인 일반식(I)의 화합물이, 약제의 진정 및 혼수 상태-강화 활성 성분과 같은 약제의 항아드레날린성 및 중추 신경계-약화 활성 성분으로서 제안되어 있다.
본 발명은 일반식(I)의 화합물을 약 0.1 mg/kg의 용량 이하로 피하 투여하고 신생 래트에서 문헌 [Ausari 등, J. Neuroscience 13, 4042-4053 (1993)]에 의한 방법에 따라 실험하였을 때, 고사성 세포 괴사에 대항하는 안면 운등 신경에 대해 상당한 보호 활성을 나타내며, 완전히 성장한 래트에 0.275 mg/kg 이하로 피하 투여한 후 문헌 [Golowitz 및 Paterson, Soc. Neurosc. Abstr. 20, 246, 113.2 (1994)]에 따라 실험하였을 때, 카인산의 투여로 인한 세포 괴사에 대항하여 4주기로 해마 피라미드 세포에서 상당한 보호 활성을 나타낸다는 놀라운 발견에 기초하고 있다.
따라서, 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염은 선행하여 공지된 항아드레날린성 및 중추 신경계-약화 용도에 더하여, 바람직하게는 신경변성 질환의 예방 및 치료적 처리, 특히 뇌허혈, 치매 및 파킨슨 질환, 근위측성 측색경화증, 녹내장 및 일반적 또는 당뇨성 말초 신경병과 같은 고사성 세포 괴사가 일어났을 때 적당하다.
본 발명은 우선
alk가 저급 알킬렌이며,
R이 아미노, 저급 알킬아미노; 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및(또는) 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐-저급 알킬아미노 또는 페닐-저급 알킬-저급 알킬아미노; 히드록시-저급 알킬아미노, 저급 알콕시-저급 알킬아미노, 저급 알카노일옥시-저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬아미노, 저급-알킬렌아미노-저급 알킬아미노, 저급 알케닐아미노, 히드록시-저급알케닐아미노, 저급 알콕시-저급 알케닐아미노, 저급 알카노일옥시-저급 알케닐아미노, 디-저급 알킬아미노-저급 알케닐아미노, 저급 알키닐아미노, 히드록시-저급 알키닐아미노, 저급 알콕시-저급 알키닐 아미노, 저급 알카노일옥시-저급 알키닐아미노, 디-저급 알킬아미노-저급 알키닐아미노, 디-저급 알킬아미노, 디(히드록시-저급 알킬)아미노, 히드록시-저급 알킬-저급 알킬아미노, 디(저급 알콕시-저급 알킬)아미노, 저급 알콕시-저급 알킬-저급 알킬아미노, 저급 알카노일옥시-저급 알킬아미노, 저급 알카노일옥시-저급 알킬-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬-저급 알킬아미노, 디-저급 알케닐아미노, 저급 알케닐-저급 알킬아미노, 히드록시-저급 알케닐-저급 알킬아미노, 디(저급 알콕시-저급 알케닐)아미노, 저급 알콕시-저급 알케닐-저급 알킬아미노, 저급-알카노일옥시-저급 알케닐-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬 아미노-저급 알케닐-저급 -알킬아미노, 저급 알키닐-저급 알킬아미노, 저급 알콕시-저급 알키닐-저급 알킬아미노, 저급 알카노일옥시-저급 알키닐-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노-저급 알키닐-저급 알킬아미노, 3- 내지 8-원 저급 알킬렌아미노; 비치환되거나 또는 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 또는 저급 알카노일에 의해 N-치환된 3-또는 4-아자-저급 알킬렌아미노; 3-또는 4-옥사-저급 알킬렌아미노 또는 임의로는 S-산화된 3- 또는 4-티아 저급 알킬렌아미노이고,
R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸인 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이며, 또한 특히 alk가 메틸렌 또는 에틸렌이고, R1, R2, R3 및 R4가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 및(또는) 할로겐일 때, R이 비치환되거나 또는 저급 알킬, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, N'-메틸피페라지노, N'-(2-히드록시에틸)피페라지노, N'-(2-아세톡시에틸)피페라지노, N'-(2-피발로일옥시에틸)피페라지노 및 N'-메틸호모피페라지노로 일- 또는 이-치환된 아미노가 아닌, 상기 신규한 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히
alk가 저급 알킬렌이며,
R이 아미노, 저급 알킬아미노; 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및(또는) 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐-저급 알킬아미노 또는 페닐-저급 알킬-저급 알킬아미노; 저급 알케닐아미노, 저급 알키닐아미노, 디-저급 알킬아미노, 3- 내지 8-원 저급 알킬렌아미노; 비치환되거나 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 또는 저급 알카노일에 의해 N-치환된 3- 내지 4-아자-저급 알킬렌아미노; 3- 내지 4-옥사-저급 알킬렌아미노 또는 임의로는 S-산화된 3-내지 4-티아-저급 알킬렌아미노이고,
R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸인 일반식(I)의 화합물 및 그의 염의 용도, 특히 alk가 메틸렌 또는 에틸리덴이고, R1, R2, R3 및 R4가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 및(또는) 할로겐일 때, R이 비치환되거나 또는 저급 알킬, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, N'-메틸피페라지노, N'-(2-히드록시에틸)피페라지노, N'-(2-아세톡시에틸)피페라지노, N'-(2-피발로일옥시에틸)피페라지노 및 N'-메틸호모피페라지노로 일-또는 이-치환된 아미노가 아닌, 상기 신규한 화합물 및 그의 염은 물론 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히
alk가 메틸렌이며,
R이 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 부틸아미노와 같은 C1-C4알킬아미노; 비치환되거나 또는 메틸과 같은 C1-C4알킬, 메톡시와 같은 C1-4알콕시, 염소 또는 브롬과 같은 35 이하의 원자 번호를 갖는 할로겐 및(또는) 트리플루오로메틸에 의해 치환된, 벤질아미노 또는 펜에틸아미노와 같은 페닐-C1-C4알킬아미노; 비치환되거나 또는 메틸과 같은 C1-C4알킬, 메톡시와 같은 C1-C4알콕시, 염소 또는 브롬과 같은 35 이하의 원자 번호를 갖는 할로겐 및(또는) 트리플루오로메틸에 의해 치환된, N-벤질-N-메틸아미노와 같은 페닐-C1-C4알킬-C1-C4알킬아미노; 알릴아미노, 메트알릴아미노 또는 부트-2-에닐아미노와 같은 C2-C7알케닐아미노, 프로파르길아미노 또는 부트-2-이닐아미노와 같은 C2-C7알키닐아미노, N-알릴-N-메틸아미노, N-알릴-N-에틸아미노, N-메트알릴-N-메틸아미노 또는 N-부트-2-에닐-N-메틸아미노와 같은 N-C2-C7알케닐-N-C1-C4알킬아미노, N-프로파르길-N-메틸아미노, N-프로파르길-N-에틸아미노 또는 N-부트-2-이닐-N-메틸아미노와 같은 N-C2-C7알키닐-N-C1-C4알킬아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 또는 N-부틸-N-메틸아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노와 같은 디-C1-C4알킬아미노, N'-메틸피페라지노와 같은 N'-C1-C4알킬피페라지노, 또는 N'-(2-히드록시에틸)피페라지노와 같은 N'-(히드록시-C2-C4알킬)피페라지노이고,
R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 메틸과 같은 C1-C4알킬, 메톡시와 같은 C1-C4알콕시, 염소 또는 브롬과 같은 35 이하의 원자 번호를 갖는 할로겐 또는 트리플루오로메틸인 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도, 또한 특히 R1, R2, R3 및 R4가 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및(또는) 할로겐일 때, R이 아미노, C1-C4알킬아미노, 디-C1-C4알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 및 N'-메틸피페라지노가 아닌, 상기 신규한 화합물 및 그의 염은 물론 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 더욱 특별히
alk가 메틸렌이며,
R이 알킬아미노, 메트알릴아미노 또는 부트-2-에닐아미노와 같은 C2-C7알케닐아미노, 프로파르길아미노 또는 부트-2-이닐아미노와 같은 C2-C7알키닐아미노, N-알릴-N-메틸아미노, N-알릴-N-에틸아미노, N-메트알릴-N-메틸아미노 또는 N-부트-2-에닐-N-메틸아미노와 같은 N-C2-C7알케닐-N-C1-C4알킬아미노, N-프로파르길-N-메틸아미노, N-프로파르길-N-에틸아미노 또는 N-부트-2-이닐-N-메틸아미노와 같은 N-C2-C7 알키닐-N-C1-C4알킬아미노, 또는 피롤리디노, 피페리디노, 또는 모르폴리노이고,
R1 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 메틸과 같은 C1-C4알킬, 메톡시와 같은 C1-C4알콕시, 염소 또는 브롬과 같은 원자 번호가 35 이하인 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이며,
R2 및 R4가 수소인 일반식(I)의 화합물 및 그의 염, 및 그의 제조 방법은 물론 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 가장 특별히
alk가 메틸렌이며,
R이 알릴아미노, 메트알릴아미노 또는 부트-2-에닐아미노와 같은 C2-C7알케닐아미노, 프로파르길아미노 또는 부트-2-이닐아미노와 같은 C2-C7알키닐아미노, N-알릴-N-메틸아미노, N-알릴-N-에틸아미노, N-메트알릴-N-메틸아미노 또는 N-부트-2-에닐-N-메틸아미노와 같은 N-C2-C7알케닐-N-C1-C4알킬아미노, N-프로파르길-N-메틸아미노, N-프로파르길-N-에틸아미노 또는 N-부트-2-이닐-N-메틸아미노와 같은 N-C2-C7 알키닐-N-C1-C4알킬아미노, 또는 벤질아미노 또는 펜에틸아미노와 같이 비치환되거나 메틸과 같은 C1-C4알킬, 메톡시와 같은 C1-C4알콕시에 의해 치환된 페닐-C1-C4알킬아미노, 염소 또는 브롬과 같이 원자 번호가 35이하인 할로겐, 및(또는) 트리플루오로메틸이며,
R1, R2, R3 및 R4가 수소인 일반식(I)의 화합물 및 그의 염, 및 그의 제조 방법은 물론 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히
N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
N-알릴-N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)아민,
N-알릴-N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸아민,
N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)아민,
N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-프로프-2-이닐아민,
N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-프로필아민,
N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로필아민,
1-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸-피페리딘,
4-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸-모르폴린,
N-(1-클로로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
1-(1-클로로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘,
N-(1-클로로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로필아민,
N-메틸-N-프로프-2-이닐-N-(3-트리플루오로메틸-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)아민,
1-(3-트리플루오로메틸-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘,
N-(7-클로로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
1-(7-클로로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘,
N-(8-메톡시-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
N-(8-3급-부틸-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
1-(8-3급-부틸-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘,
N-(6-클로로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
1-(6-클로로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘,
N-(1-플루오로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
1-(1-플루오로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘,
N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-벤질아민,
N-벤질-N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸아민,
N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-프로필-N-벤질아민,
N-알릴-N-벤질-N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)아민,
1-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-4-메틸-피페라진,
1-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-4-(2-히드록시에틸)-피페라진,
N,N-디에틸-N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)아민,
N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N,N-디메틸아민,
N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸아민,
1-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)피롤리딘,
N-[1-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N,N-디메틸아민,
N-[1-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸아민,
1-(8-메톡시-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-4-메틸-피페라진,
N-(8-메톡시-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N,N-디메틸아민,
N-(8-메톡시-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸아민,
N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)아민,
N-부틸-N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)아민,
N-(8-클로로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N,N-디메틸아민 및
N-(8-클로로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N,N-디메틸아민 및 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도, 또한
N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
N-알릴-N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)아민,
N-알릴-N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸아민,
N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)아민,
N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-프로프-2-이닐아민,
N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-프로필아민,
N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로필아민,
1-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸-피페리딘,
4-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸-모르폴린,
N-(1-클로로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
1-(1-클로로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘,
N-(1-클로로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로필아민,
N-메틸-N-프로프-2-이닐-N-(3-트리플루오로메틸-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)아민,
1-(3-트리플루오로메틸-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘,
N-(7-클로로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
1-(7-클로로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘,
N-(8-메톡시-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
N-(8-3급-부틸-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
1-(8-3급-부틸-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘,
N-(6-클로로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
1-(6-클로로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘,
N-(1-플루오로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
1-(1-플루오로-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘,
N-벤질-N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)아민,
N-벤질-N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸아민,
N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-프로필-N-벤질아민 및
N-알릴-N-벤질-N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)아민, 그의 제조 방법 및 그들로 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일반식(I)의 신규한 화합물의 제조 방법은
a) 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 함께 축합시키고, 일시적으로 도입시킨 아미노-보호기를 다시 제거하거나,
(여기서, 라디칼 X 및 Y 중 하나는 반응성 에스테르화된 히드록시이며, 다른 하나는 유리 또는 일시적으로 보호된 아미노이고, R, R1, R2, R3 및 R4는 이상에서 정의한 바와 같다)
b) 하기 일반식(IV)의 화합물에서 산소를 치환함으로써 alk'기를 환원시켜 상응하는 alk기를 형성시키고,
(여기서, alk'는 옥소, 또는 유리 또는 에스테르화된 히드록시로 치환된 저급 알킬렌이다)
필요하다면, 각 경우에 있어서, 동일한 방법으로 얻어질 수 있는 화합물을 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고, 동일한 방법으로 얻어질 수 있는 이성질체의 혼합물을 그들의 성분으로 분리하고, 목적으로하는 이성질체를 단리하고(하거나), 동일한 방법으로 얻어질 수 있는 염을 유리 화합물로 전환시키거나 또는 동일한 방법으로 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키는 것으로 이루어진다.
별법 a)에 따른 일반식(II) 및 (III)의 출발 물질에 속하는 반응성 에스테르화된 히드록시는, 예를 들어, 할로겐(예, 염소, 브롬 또는 요오드)과 같은 할로겐화수소산 또는 유기 술폰산으로 에스테르화된 히드록시, 또는 비치환되거나 또는 저급 알킬-, 할로- 및(또는) 니트로-치환된 벤젠술포닐옥시(예, 벤젠술포닐옥시, p-브로모벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시), 또는 메탄술포닐옥시와 같은 저급 알칸술포닐옥시이다.
일반식(II) 및 (III)의 화합물의 반응은 통상의 방법, 예를 들어, 3급 또는 입체 장애가 있는 이원 유기 질소 염기(예, 트리-저급 알킬아민)또는 헤테로방향족 염기(예, 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민과 같은 디-저급 알킬아민, 또는 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘)와 같은 축합제의 존재하에, 유리하게는 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서, 필요하다면 냉각 또는 가열(예, 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도 범위내)시킴으로써 수행된다.
일차 아미노기의 중간체 보호를 위한 적당한 아미노-보호기는 통상의 아미노보호기, 특히 가용매 분해에 의해 제거될 수 있는 아미노-보호기이다. 이와 같은 기에는, 예를 들어, 비치환되거나 또는 할로겐화된 저급 알카노일과 같은 카르복실산으로 부터 또는 카르본산의 반-에스테르로부터 유도된 아실기; 예를 들어, 포르밀, 아세틸 또는 피발로일과 같은 저급 알카노일; 트리플루오로아세틸과 같은 폴리할로-저급 알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐 또는 3급-부틸옥시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐; 또는 비치환되거나 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 치환된 페닐-저급 알콕시카르보닐; 및 트리-저급 알킬실릴(예, 트리메틸실릴)과 같은 실릴기이다.
상기와 같은 아미노-보호기의 제거는 예를 들어, 무기 산(할로겐화수소산)과 같은 산 또는 알칼리 토금속 수산화물(수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액)의 존재하에 물과 같은 가용매 분해제로 처리하는 통상의 방법으로, 특히 트리-저급 알콕시카르보닐의 제거시에는 할로겐화 탄화수소(디클로로메탄) 중의 메탄술폰산과 같은 술폰산, 또는 특히 포르밀기의 제거를 위해서는 트리-저급 알킬실릴 할라이드, 트리메틸실릴 브로마이드 또는 헥사메틸디실라잔과 같은 디실라잔 등의 적당한 실릴 화합물로 처리함으로써 수행된다.
일반식(II) 및 (III)의 출발 물질은 공지되어 있거나 또는 일반식(II) 및 (III)의 공지된 화합물을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
예를 들어, alk가 메틸렌이며 X가 반옹성 에스테르화된 히드록시인 일반식(II)의 화합물은, 예를 들어 하기와 같이 얻어진다:
하기 일반식 (V) 및 (VI)의 화합물을 통상의 방법으로 서로 축합시키고(축합은 바람직하게는 약 100 ℃ 내지 약 180 ℃의 온도 범위에서, 출발 물질로서 X2가 수소이며 X1이 예를 들어, 염소인 일반식(V)의 화합물을 사용할 때, 바람직하게는 요오드화 구리/구리(I)의 존재하에, 출발물질로서 X2가 수소이며 X1이 예를 들어, 불소인 일반식(V)의 화합물을 사용할 때, 바람직하게는 디메틸아세트아미드 중의 탄산 칼륨 존재하에 수행된다),
(여기서, X1은 할로겐이며, X2는 수소 또는 히드록시이다)
생성되는 하기 일반식(VII)의 화합물 중의 -C(=P)-X1 기는 예를 들어, 테트라히드로푸란 중의 수소화 알루미늄 리튬과 같은 디-경금속 수소화물로 처리하는 통상의 방법으로 히드록시메틸로 환원되며,
히드록시메틸기는 예를 들어, 할로겐화수소산(특히, 브롬화수소산)과 함께 가열하는 통상의 방법으로 할로메틸로 전환되고, 할로겐 원자는 예를 들어, 알칼리 금속 시아나이드(예, 에탄올 중의 나트륨 시아나이드)로 처리하는 통상의 방법에 의해 시아노로 치환되며, 생성되는 하기 일반식(VIII)의 화합물은 예를 들어, 알칼리 금속 알카놀레이트(예, 나트륨 메탄올레이트)의 존재하에 산성 조건하에서 옥살산 디-저급 알킬 에스테르(예, 디에틸 옥살레이트)와 반응되며,
생성되는 일반식(IX)의 화합물 중의 카르복시기는 예를 들어, 질소 염기(예, N-메틸모르폴린)의 존재하에, 바람직하게는 에테르성 용매(예, 디메톡시메탄) 중에서 할로포름산 에스테르(예, 이소부틸 클로로포르메이트)로 처리한 후, 수중의 디-경금속 히드리드(예, 수소화붕소 나트륨)으로 처리하는 통상의 방법으로 히드록시메틸로 환원되고,
생성되는 하기 일반식(X)의 화합물은 할로겐화수소산 또는 술포닐 할라이드(예, 메탄술포닐 클로라이드)와 같이 X기를 도입시키는 제제로 처리된다.
alk가 에틸렌, 프로필렌 등 또는 에틸리텐, 프로필리덴 등인 일반식(II)의 화합물의 더 유사한 동족체는 예를 들어, 산 (IX) 상태에서 통상의 방법으로 사슬 연장을 수행하거나 통상의 방법으로 카르복시기를 목적으로하는 1-옥소알릴기로 전환시킴으로써 얻어질 수 있다.
X가 유리 또는 보호된 아미노인 일반식(II)의 화합물은 예를 들어, 상기한 바와 같이 얻어진 반응성 에스테르로부터 통상의 메탄올 중의 암모니아 포화 용액에 의해 얻어질 수 있으며, 바람직하다면, 통상의 방법으로 아미노 보호기를 도입할 수 있다.
별법 b)에 따른 일반식 (IV)의 출발 물질에서, 에스테르화된 히드록시는 예를 들어, 카르복실산 또는 카르본산의 반에스테르로 에스테르화된 히드록시(예, 비치환되거나 할로겐화된 저급 알카노일옥시), 예를 들어, 저급 알카노일옥시(예, 포르밀옥시, 아세틸옥시 또는 피발로일옥시), 저급 알콕시카르보닐옥시(예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 이소프로필옥시카르보닐옥시 또는 3급-부틸옥시카르보닐옥시) 또는 비치환되거나 치환된 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시(예, 벤질옥시카르보닐옥시)이다.
일반식(IV)의 화합물의 환원은 통상의 방법, 예를 들어, 디-경금속 수소화물(예, 테트라히드로푸란 중의 수소화 알루미늄 리튬)로 처리함으로써 수행된다.
alk'가 R기의 ω-위치에 결합된 ω-옥소-저급 알킬인 일반식(IV)의 화합물은, 예를 들어, 디메틸포름아미드의 존재하에 산 할로겐화제(예, 옥살릴 클로라이드)로 처리하는 통상의 방법에 의해, 상응하는 일반식(IX)의 산 또는 그의 동족체로부터 일반식(III)의 아민(여기서, Y는 유리 또는 일시적으로 보호된 아민이다)과 함께 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 이어서, 이들 출발 물질들로부터 부분 환원에 의해, 또한 바람직하다면 에스테르화에 의해 alk'가 유리 또는 에스테르화된 히드록시로 치환된 저급 알킬렌인 상응하는 일반식(IV)의 화합물을 얻는 것이 가능해진다. alk'가 R기의 ω-위치에 결합된 (ω-1)-옥소-저급 알킬인 일반식(IV)의 출발 물질은 예를 들어, 상응하는 메틸 케톤을 예를 들어, N-브로모 또는 N-클로로-숙신이미드에 의해 할로겐화함으로써 얻어질 수 있고, 이어서 일반식(II)의 아민(여기서, Y는 유리 또는 일시적으로 보호된 아미노이다)과 반응될 수 있다.
본 방법에 따라 얻어질 수 있는 화합물은 통상의 방법에 의해 일반식(I)의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
예를 들어, R이 비치환된 아미노인 일반식(I)의 화합물에서 아미노기는 통상의 방법에 의해 하나 또는 두개의 동일한 또는 상이한 일가 지방족 또는 아르지방족 라디칼에 의해 치환될 수 있다. 유사한 방법으로, 추가의 일가 지방족 또는 아르지방족 라디칼을 도입시키기 위해 R이 일가 지방족 또는 아르지방족 라디칼로 치환된 아미노인 일반식(I)의 화합물에서도 또한 가능하다.
생성되는 염은 예를 들어, 염기(예, 알칼리 금속 수산화물, 금속 카르보네이트 또는 탄산수소)또는 서두에 언급한 다른 염-형성 염기, 또는 무기산(예, 염산)과 같은 산, 또는 서두에 언급한 다른 염-형성 산으로 처리하는, 공지된 방법 그 자체에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다.
생성되는 염은 공지된 방법 그 자체에 의해 상이한 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 산부가염은 형성된 무기 염이 용해되지 않아 반응 평형물로부터 제거될 수 있는 적당한 용매 중에서 상이한 산의 적당한 금속 염(예, 나트륨 바륨 또는 은염)으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 염기성 염은 유리 산으로부터 분리하고 다시 염으로 전환시킴으로써 상이한 염으로 전환될 수 있다.
그의 염을 포함하는 일반식(I)의 화합물은 또한 수화물의 형태로 얻어질 수 있으며, 또는 이를 결정화하는데 사용된 용매를 포함할 수 있다.
신규한 화합물의 유리 형태 및 그의 염 형태 사이의 밀접한 관계를 볼 때, 이상 및 이하의 유리 화합물 및 그의 염에 관한 모든 참고 문헌은, 적절하다면 임의로는 각각 상응하는 염 및 유리 화합물을 또한 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
생성되는 부분입체이성질체의 혼합물 및 라세미체의 혼합물은 구성 요소 사이의 물리화학적 차이에 따라 예를 들어, 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정과 같은 공지된 방법에 의해 순수한 부분입체이성질체 및 라세미체로 분리될 수 있다. 또한 생성되는 라세미체는 예를 들어, 광학적 활성인 용매로부터 재결정시키거나 미생물을 이용하거나, 생성된 부분입체이성질체 또는 라세미체의 혼합물을 광학적 활성 보조 화합물, 예를 들어, 일반식(I)의 화합물 중에 있는 산성, 염기성 또는 변화되는 관능기에 따라 광학적으로 활성인 산, 염기 또는 광학적으로 활성인 알코올과 반응시켜 부분입체이성질체 염 또는 관능적 유도체(예, 에스테르)의 혼합물을 형성시키고 그로부터 목적하는 에난티오머가 적절한 통상의 방법으로 분리될 수 있는 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 적당한 염기, 산 및 알코올의 예로는 광학적으로 활성인 알칼로이드 염기(예, 스트리키닌, 신코닌 또는 브루신), 또는 D- 또는 L-(1-페닐)에틸아민, 3-피페콜린, 에페드린, 암페타민 및 합성적으로 얻어질 수 있는 유사한 염기, 광학적으로 활성인 카르복실산 또는 술폰산(예, 퀸산 또는 D- 또는 L-타르타르산, D- 또는 L-디-o-톨루오일타르타르산, D- 또는 L-말산, D- 또는 L-만델산 또는 D- 또는 L-캄포르술폰산), 또는 광학적으로 활성인 알코올(예, 보르네올 또는 D- 또는 L-(1-페닐)에탄올)이다.
또한 본 발명은 방법의 임의의 단계에서 중간체로서 얻어질 수 있는 화합물이 출발 물질로서 사용되고 남은 단계들이 수행되거나, 출발 물질이 염의 형태로 사용되거나 또는 특히 출발 물질이 반응 조건하에서 형성되는 방법의 형태에 관한 것이다.
또한 본 발명은 특히 본 발명의 화합물을 위해 생성된 신규한 출발 물질, 특히 서두에서 바람직한 것으로 기재된 일반식(I)의 화합물을 생성시키는 출발 물질, 그의 제조 방법 및 그들의 중간체로서의 용도에 관한 것이다.
이는, 예를 들어, alk'가 R기의 ω-위치에 결합된 ω-옥소-저급 알킬인 일반식(IV)의 아미드 및 그의 염은 물론 그의 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(IVa)의 신규한 화합물 및 그의 염은 물론 그의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R은 비치환되거나 또는 일가 지방족 및(또는) 아르지방족 라디칼로 일- 또는 이-치환되거나 또는 이가 지방족 라디칼로 이치환된 아미노기이고,
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명은 바람직하게는 서두에 기재된 바와 같이 일반식(I)의 화합물을 생성시키는 일반식(IV)의 화합물 및 그의 염은 물론 그의 제조 방법에 관한 것이다.
일반식(IVa)의 신규한 화합물의 제조 방법은 하기 일반식(IX)외 화합물을 일반식(III)의 아민과 함께 반응시켜 상응하는 아미드를 형성시키고, 일시적으로 도입시킨 아미노 보호기를 다시 제거하고, 바람직하다면, 각 경우에서 본 방법에 따라 얻어질 수 있는 화합물을 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고, 본 방법에 따라 얻어질 수 있는 이성질체의 혼합물을 그들의 성분으로 분리하고, 목적으로하는 이성질체를 단리하고(하거나) 본 방법에 따라 얻어질 수 있는 염을 유리 화합물로 전환시키거나 또는 본 방법에 따라 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키는 것으로 이루어진다.
(상기 식에서, R, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같으며, Y는 유리 또는 일시적으로 보호된 아미노이다)
상응하는 아미드를 형성하기 위한 일반식(IVa)의 화합물의 반응은 예를 들어, 디메틸포름아미드의 존재하에 산 할로겐화제(예, 옥살릴 클로라이드)를 처리하는 통상의 방법에 의해 수행된다.
또한 본 발명은 바람직하게는 활성 성분으로서 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어지는 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어지는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 온혈 동물에 구강 또는 직장과 같은 장내 및 비경구 투여되기 위한, 약제학적 활성 성분 단독 또는 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 약제학적 조성물이다. 활성 성분의 일일 용량은 연령 및 개별 건강 상태는 물론 투여 방법에 따라 다르다.
신규 약제학적 조성물은 예를 들어, 약 10 % 내지 약 80 %, 바람직하게는 약 20 % 내지 약 60 %의 활성 성분으로 이루여진다. 장내 또는 비경구 투여되는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 예를 들어, 당의정, 정제, 캡슐 또는 좌약 및 앰플과 같은 단위 용량 형태이다. 이들은 예를 들어, 통상적인 혼합, 과립화, 당과, 용해 또는 동결 건조 방법에 의한 공지된 방법 그 자체에 의해 제조된다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 활성 성분을 고상 담체와 함께 결합하고, 바람직하다면 생성되는 혼합물을 과립화하고, 바람직하거나 필요하다면 적당한 부형제를 가한 후 과립의 혼합물을 정제 또는 당의정 코어로 가공함으로써 얻어질 수 있다.
적당한 담체는 특히 설탕과 같은 충전제(예, 락토오스, 사카로오스, 만니톨 또는 소르비톨), 셀룰로오스 제제 및(또는) 인산 칼슘(예, 트리칼슘 포스페이트 또는 인산수소 칼슘), 및 전분 페이스트와 같은 결합제(예, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트(tragacanth), 메틸 셀룰로오스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈), 바람직하다면 상기한 전분, 카르복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 그의 염(알긴산 나트륨)과 같은 붕해제이다. 부형제는 특히 예를 들어, 규산, 활석, 스테아르산 또는 그의 염(스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘) 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동제, 유동 첨가제 및 윤활제이다. 당의정 코어는 임의로는 적당한 장용 피복에 의해 제공되며, 그 중에서도, 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 이산화 티타늄으로 이루어지는 농축 설탕 용액, 또는 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 피복 용액, 또는 장용 피복을 위해서는 적당한 셀룰로오스 제제의 용액(예, 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트)에 의해 제공된다. 염료 또는 안료는, 예를 들어, 확인 목적 또는 활성 성분의 서로 다른 용량을 지기하기 위해 정제 또는 당의정 피복에 첨가될 수 있다.
기타의 경구 투여되는 약제학적 조성물은 경질 젤라틴 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제(예, 글리세롤 또는 소르비톨)로 만들어지는 연질 봉합 캡슐이다. 경질 젤라틴 캡슐은 과립의 형태를 갖는 활성 화합물과, 예를 들어, 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및(또는) 활석 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 활주제(glidant), 바람직하다면 안정제의 혼합물로서 이루어진다. 연질 캡슐에서 활성 성분은 바람직하게는 용해되거나 또는 적당한 액체(예, 지방 오일, 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌글리콜)에 현탁되며, 안정화제가 첨가될 수도 있다.
직장 투여를 위해 적당한 약제학적 조성물은, 예를 들어, 활성 성분과 좌약 기재 물질이 합해진 좌약이다. 적당한 좌약 기재 물질은, 예를 들어, 천연 또는 합성트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알카놀이다. 활성 성분과 기재 물질로 이루어진 젤라틴 직장 캡슐 또한 사용될 수 있다. 적당한 기재 물질에는, 예를 들어, 액상 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 및 파라핀 탄화수소가 포함된다.
이들은 특히 수용성 형태로된 활성 성분의 수용액(예를 들어, 수용성 염의 형태), 및 활성 성분의 현탁액(예, 참기름과 같은 지방성 오일의 적당한 호지성 용매 또는 비히클을 사용하는 상응하는 오일성 현탁액), 합성 지방산 에스테르(예, 에틸올레이트 또는 트리글리세리드), 또는 점성도를 증가시키는 물질로 이루어지는 수용성 현탁액(예, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 및(또는) 덱스트란), 및 임의로는 안정화제의 주입 및(또는)주사에 의한 비경구 투여에 적합하다.
활성 성분의 용량은 온혈 동물의 종, 연령 및 개별 건강 상태 및 투여 방법에 따라 다르다. 일반적으로 체중이 약 75 kg인 환자에게 경구 투여하는 경우에 있어서 대략적인 일일 용량은 약 10 mg 내지 약 500 mg이다.
하기 실시예는 본 발명의 예를 제공한다; 온도는 섭씨로 주어지며 압력은 mbar 이다.
실시예 1: N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민
메틸 프로파르길아민 4.5 g(65 mmol)을 벤젠 75 ml 및 메탄을 25 ml에 용해시켰다. 40 ℃에서 벤젠 25 ml 중의 10-브로모메틸디벤즈[b, f]옥세핀 7.0 g(25 mmol)을 반 시간 동안 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 혼합물을 40-50 ℃에서 반 시간 동안 교반하고, 물에 부어 넣고, 물로 3회 세척한 후, 5 % 메탄술폰산으로 추출하였다. 산성 수상을 농축 암모니아를 사용하여 염기성으로 만들고 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르상을 황산 나트륨에서 건조시키고 증발에 의해 농축시쳤다. 석탄에테르로부터 결정화함으로써 N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민, 일명 10-(N-프로파르길-N-메틸-아미노)메틸디벤즈[b, f]옥세핀 5.3 g (77 %)을 수득하였다.
융점: 66-67 ℃.
실시예 2: N-알릴-N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸) 아민 염산염
50 ℃에서 0.5 ml(1.74 mmol) 10-브로모메틸-디벤즈[b, f]옥세핀 용액을 0.9 ml 무수 메탄올 중의 0.3 ml (4 mmol) 알릴아민 용액에 분출시키고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 3급-부틸 메틸 에테르 및 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 매 회 2O ml 1N 염화수소산으로 3회 추출하고, 합한 수상을 수산화 나트륨 펠릿을 사용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 황산 나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 2N 에테르성 염화수소산 0.35 ml(0.7 mmol)을 디에틸 에테르 2 ml 중의 아민 조생성물 180 mg에 가하고, 침전되는 백색 염산염을 디에틸 에테르로 세척하고, 고 진공 하의 40 ℃에서 건조시켰다. 200 mg(667 μmol = 39 %)외 표제 화합물, 일명 10-알킬아미노메틸디벤즈[b, f]옥세핀이 백색 결정의 형태로 얻어졌다; 융점: 148-158℃; 1H-NMR(CD3OD,200MHz): 3.74(d,2H); 4.35(d, 2H); 5.55(m, 2H); 5.95(m, 1H); 7.20-7.58(m, 9H); MS: 263(M+, 유리 염기), 222, 208, 181, 165, 152.
실시예 3: N-알릴-N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸아민 염산염
10-브로모메틸-디벤즈[b, f]옥세핀 및 N-메틸-알릴아민을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 71%: 융점: 153-156℃; 1H-NMR(CD3OD, 200MHz): 2.85(s,3H); 3.86(d,2H); 4.50(sbr,2H); 5.60(d,1H); 5.68(s,1H); 6.00(m,1H); 7.20-7.60 (m,9H); MS: 277(M+,유리 염기), 208, 181, 152.
실시예 4: N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민
10-브로모메틸-디벤즈[b, f]옥세핀 및 유리 염기로서 N-메틸-N-프로파르길아민을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하고, 헥산/에틸 아테세이트=4:1을 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피 및 소량의 석탄 에테르로부터 결정화하였다. 수율: 74%; 융점: 67-68℃; 1H-NMR(CDCl3, 300MHz): 2.30(d,1H); 2.42 (s,3H); 3.48(t,2H); 3.65(s,2H); 6.90(d,1H); 7.08-7.36(m,7H); 7.56(m,1H); MS:275(M+), 232, 208, 181, 165, 152; 분석: C 82.77%(82.88); H 6.18%(6.22); N 4.99%(5.09).
표제 화합물은 실시예 1에 따른 생성물과 동일하다.
실시예 5: N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민 옥살산염
실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다; 에탄올 중의 옥살산을 포함하는 유리염기로부터의 옥살산염. 융점: 202-205℃; 분석: C 68.79%(69.03); H 5.29%(5.24); N 3.86%(3.83).
실시예 6: N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)아민 (염산염의 형태)
3 ml 톨루엔 중의 10-브로모메틸-디벤즈[b, f]옥세핀 1.0 g(3.48 mmol)을 40 ℃ 에서 30 ml 의 NH3-포화 메탄올에 적가하고, 혼합몰을 35-50 ℃에서 1시간 등만 교반하고 실온에서 철야 교반하였다. 용매를 일부 제거하고, 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에테르에 가하고, 0.1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하고 1N 염화수소산으로 추출하였다. 수산화나트륨 펠릿을 사용하여 수상을 염기성으로 만들고 3급-부틸 메틸 에테르로 추출하고, 유기상을 황산 나트륨에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)아민 349 mg (1.56 mmol = 45 %)을 연한 황색 오일의 형태로 수득하였다; TLC (실리카겔; 에틸 아세테이트; UV): Rf = 0.09
실시예 7: N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-프로프-2-이닐아민 염산염
N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-프로프-2-이닐-카르밤산 3급-부틸 에스테르 1.1 g (3.044 mmol), 및 디옥산 1 ml 및 디클로로메탄 9 ml 중의 메탄술폰산 1.45 ml의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 2N 수산화 나트륨 용액을 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 회전 증발기를 이용하여 농축시키고, 에틸 아세테이트에 가하고 1N 염화수소산으로 3회 추출하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 연한 갈색 오일의 조생성물을 2N 에테르성 염산에 용해시키고 농축시켰다. 염화물의 조생성물(베이지색 결정)을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정하였다. N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-프로프-2-이닐아민 염산염, 일명 10-프로파르길아미노메틸디벤즈[b, f]옥세핀 염산염 386 mg (1.30 mmol)을 백색 결정의 형태로 수득하였다; 융점: 181-183℃; MS: 261(M+, 유리 염기), 222, 181, 165, 152.
출발 물질은, 예를 들어, 하기 방법으로 제조될 수 있다:
a) 디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸-카르밤산 3급-부틸 에스테르
디-3급-부틸 디카르보네이트 (BOC)2O 2.25 g (10.3 mmol)을 실온에서 디클로로 메탄 20 ml 중의 N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)아민 2.3 g (10.3 mmol)에 가하고 혼합물을 30분 동안 교반하고 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하였다. 디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸-카르밤산 3급-부틸 에스테르 3.61 g을 황색 오일 형태의 조생성물로 얻었으며, 방치시킨 후 고상으로 되었다.
TLC (실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산 = 9:1; UV): Rf = 0.36
b) 디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸-프로프-2-이닐-카르밤산 3급-부틸 에스테르
디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸-카르밤산 3급-부틸 에스테르 1.0 g (3.091 mmol) 을 디메틸포름아미드 10 ml 에 가하고, 55 % 수산화 나트륨 현탁액 0.22 g (4.636 mmol)(오일 중)을 실온에서 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반시킨 후, 프로파르길 브로마이드 0.279 ml(3.709 mmol)을 실온에서 적가하였다. 한 시간 후, 물 및 소량의 염수를 조심스럽게 가하고, 3급-부틸 메틸 에테르를 혼합하였다. 유기상을 물로 4회 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸-프로프-2-이닐-카르밤산 3급-부틸 에스테르 1.106 g (3.06 mmol = 98.8 %)을 갈색 오일의 형태로 얻었다;
TLC (실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산 = 9:1; UV): Rf = 0.45
실시예 8: N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-프로필아민 염산염
10-브로모메틸-디벤즈[b, f]옥세핀 및 프로필아민을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다; 수율: 19%: 융점: 142-152℃; 1H-NMR(CD3OD,200MHz): 1.01(t,3H); 1.76(m,2H); 3.03(m,2H); 4.25(s,2H); 7.19-7.69(m,10H); MS: 265(M+, 유리 염기), 222, 207, 181.
실시예 9: N-(디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로필아민 토실레이트
10-브로모메틸-디벤즈[b, f]옥세핀 및 N-메틸-N-프로필아민을 사용하여 실시예 2 와 동일한 방법으로 수행하였다. 에틸 아세테이트 중의 P-톨루엔술폰산의 1 등몰량으로부터 생성된 토실레이트가 디클로로메탄/3급-부틸 메틸 에테르로부터 결정화하였다. 수율: 68%; 융점 : 179-180℃; 1H-NMR(CD3OD,200 MHz): 0.97(t,3H); 1.78(m,2H); 2.36(s,3H); 2.85(s,3H); 3.15(mbr,2H); 4.50(mbr,2H); 7.17-7.75 (m, 약 13H); MS:279(M+,유리 염기), 250, 207.
실시예 10: 1-디벤즈[b, f]옥세핀-10-일메틸-피페리딘 염산염
테트라히드로푸란 5 ml 중의 디벤즈[b, f]옥세핀-10-일-피페린-1-일-메탄온 1.954 g (6.395 mmol)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 15 ml 중의 365 mg (9.59 mmol) 의 수소화 알루미늄 리튬 현탁액에 가한 후, 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 물 0.37 ml, 4N 수산화 나트륨 및 물 1.11 ml에서 가수분해하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성되는 녹색 오일을 에테르성 염화수소산을 사용하여 염산염으로 전환시키고, 이를 헥산 및 소량의 3급-부틸 메틸 에테르로부터 재결정하여 1-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸-피페리딘 염산염 1.29 g (3.93 mmol = 61 %)을 백색 결정 상태로 수득하였다; 융점: 172-173℃; 1H-NMR(CD3OD,200MHz); 1.40-2.00(mbr,6H); 3.00 (tbr,2H); 3.52(dbr,2H) 4.47(s,2H); 7.26-7.63(m,9H); MS: 291(M+,유리 염기), 208, 181, 152.
출발 물질은, 예를 들어, 하기 방법으로 제조될 수 있다:
a) 디벤즈[b,f]옥세핀-10-일-피페리딘-1-일-메탄온
옥살릴 클로라이드 1.1 ml (12.59 mmol) 및 디메틸포름아미드 한 방울을 실온에서 디클로로메탄 20 ml 중의 디벤즈[b,f]옥세핀-10-카르복실산 3.0 g (12.59 mmol)에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서 피페리딘 1.86 ml (18.88 mmol) 및 Et3N 2.62 ml (18.88 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 염화수소산 및 염수로 1회 세척하고, 유기상을 건조, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피하고 3급-부틸 메틸 에테르로부터 결정화하였다. 디벤즈[b,f]옥세핀-10-일-피페리딘-1-일-메탄온 2.64 g(8.6 mmol = 69 %)을 연한 황색 결정의 형태로 수득하였다; 융점: 127-128℃; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 1.30-1.50(mbr,2H); 1.50-1.70 (mbr,4H); 3.30-3.45(mbr,2H); 3.63-3.78(mbr,2H); 6.92(s,1H); 7.10-7.40(m,8H); MS: 305(M+), 221, 193, 165; TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산=1:1;UV): Rf=0.32.
실시예 11: 4-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸-모르폴린 염산염
디벤즈[b,f]옥세핀-10-일-모르폴린-4-일 메탄온을 사용하여 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하였다; 수율: 62%; 백색 결정; 융점: 213-215℃;
1H-NMR(CDCl3,300MHz): 2.95(m,2H); 3.32(m(d),2H); 3.90(m(d),2H); 4.25(t, 2H); 4.40(s,2H);7.11-7.45(m,9H). MS:293(M+,유리 염기), 208, 181, 152.
출발 물질은, 예를 들어, 하기 방법으로 제조될 수 있다:
a) 디벤즈[b,f]옥세핀-10-일-모르폴린-4-일-메탄온
디벤즈[b,f]옥세핀-10-카르복실산 및 모르폴린을 사용하여 실시예 10a와 동일한 방법으로 수행하였다;
수율: 62%; 황색 오일; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 3.30(mbr,4H); 3.62(mbr, 4H); 6.90-7.28(m,9H); MS: 307(M+), 221,193,165; TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산 =1:1; UV): Rf=0.17.
실시예 12: N-(1-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민
10-브로모메틸-1-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀 및 N-메틸-N-프로파르길아민을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 75%; 융점: 측정되지 않음, (백색 발포체); 1H-NRM(CDCl3,200MHz); 2.35(t,1H); 2.45(s,3H); 3.51(d,2H); 3.70(s,2H); 7.10-7.40(m,7H); 7.61(m,1H).
출발 물질은, 예를 들어, 하기 방법으로 제조될 수 있다:
a) 2-클로로-6-페녹시-벤즈알데히드
디메틸아세트아미드 150 ml 중의 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드 15.8 g (100 mmol), 페놀 9.4 g (100 mmol) 및 탄산 칼륨 20.7 g (150 mmol)의 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 가하고 혼합물을 3급-부틸메틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 2N 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 벌브 튜브 증류(175 ℃, 0.04 mbar)를 함으로써 황색 오일 형태의 2-클로로-6-페녹시-벤즈알데히드 19.46 g (83.64 mmol)을 수득하였다; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 6.75-7.45(m,8H); 10.58(s, 1H).
b) (2-클로로-6-페녹시-페닐)메탄올
테트라히드로푸란 약 40 ml 중의 2-클로로메탄-6-페녹시-벤즈알데히드 19.0 g (77.67 mmol)을 실온에서 30분 동안 테트라히드로푸란 약 150 ml 중의 4.42 g(116.5 mmol)의 수소화 알루미늄 리튬 현탁액에 적가하였다. 이어서 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하고, 냉각시키고 물 4.4 ml, 4N 수산화 나트륨 4.4 ml 및 물 13.2 ml 에서 가수분해하였다. 반응 혼합물을 환류하에 30 분 동안 비등시키고 냉각 및 여과하고, 가압 여과의 잔류물을 에틸 아세테이트에 3회 가하고, 환류하에서 15분 동안 비등시키고 여과하였다. 합한 여과물을 농축시켰다. 황색오일 형태의 (2-클로로-6-페녹시-페닐)-메탄올의 조생성물 17.97 g (76.57 mmol)을 수득하였다; TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산=1:1; UV): Rf=0.68; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 4.90(s,2H); 6.76-7.40(m,8H).
c) (2-클로로-6-페녹시-페닐)-브로모메탄
(2-클로로-6-페녹시-페닐)-메탄올 17.5 g (70.94 mmol)을 48 % 브롬화수소산 150 ml 중에서 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 황색 오일 형태의 (2-클로로-6-페녹시-페닐)-브로모메탄의 조생성물 21.21 g (>100 %)을 수득하였다; TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산 = 1:1; UV): Rf = 0.70; 1H-NMR (CDCl3,200MHz): 4.78 (s,2H); 6.70-7.41(m,8H).
d) (2-클로로-6-페녹시-페닐)아세토니트릴
에탄올 16.5 ml 중의 (2-클로로-6-페녹시-페닐)-브로모메탄 21.0 g(70.57 mmol)을 80 ℃에서 물 9.2 ml 및 메탄올 2.3 ml 중의 나트륨 시아나이드 4.5 g (91.74 mmol)에 적가하고, 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 비등시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 가하고, 유기상을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하고, 황산 나트륨에서 건조 및 농축시키고, 실리카겔에서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여 갈색 오일 형태의 (2-클로로-6-페녹시페닐)-아세토니트릴 10.82 g (44.40 mmol)을 수득하였다; TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트; UV): Rf=0.42; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 3.96(s,2H); 6.74-7.46(m,8H).
e) 1-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-카르복실산
(2-클로로-6-페녹시-페닐)-아세토니트릴 10.82 g (44.40 mmol) 및 옥살산 디에틸 에스테르 7.85 g (53.73 mmol)을 실온에서 막 제조한 나트륨 에탄올레이트 용액(50 ml 에탄올 중의 1.5 g (53.72 mmol)의 나트륨)에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 1N 염화수소산을 사용하여 혼합물을 산성화시키고, 회전 증발기를 사용하여 농축시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조 및 농축시켜 15.99 g의 중간체 조생성물을 수득하였다. (3-(2-클로로-6-페녹시-페닐)-2-히드록시-4-니트릴로-부트-2-연산 에틸 에스테르). 상기 중간체 15.0 g (약 43.6 mmol)을 105 ml 빙초산에 가하고, 20분 동안 교반하고, 물 51.9 ml 및 황산 51.9 ml을 서서히 적가하고, 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한 후, 실온에서 18시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고 4N 수산화 나트륨으로 3회 세척하고, 수상을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 수상을 진한 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 황산 나트륨에서 건조 및 농축시켰다. 황색 고상물 형태의 1-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-카르복실산 7.71 g (28.27 mmol)이 얻어졌다; TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산=1:1; UV): Rf=0.21; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 7.15-7.47(m,7H); 7.68(m,1H); 8.39(s,1H).
f) (1-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일)메탄올
N-메틸모르폴린 2.0 ml (18.33 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 2.4 ml (18.33 mmol)을 -15 ℃에서 디메톡시에탄 중의 5.0 g(18.33 mmol) 1-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-카르복실산 용액에 적가하였다. 5분 후, 여과를 하고 -15 ℃에서 물 15 ml 중의 1.39 g (36.67) 수소화붕소 나트륨을 여과물에 적가하였다. 혼합물을 -15 ℃에서 15분 동안 교반한 후, 1N 염화수소산 35 ml을 가하고, 혼합물을 실온까지 승온시켰다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기상을 물로 1회 세척하고, 황산 나트륨에서 건조 및 농축시켰다. 황색 오일 형태의 조생성물 (1-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일)-메탄올 4.58 g (17.7 mmol = 96.6 %)이 얻어졌다; TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산=1:1; UV): Rf=0.46; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 2.42(shr,1H); 4.71(s,2H); 7.10-7.45(m,7H).
g) 10-브로모메틸-1-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀
(1-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일)-메탄올 4.58 g (17.70 mmol)을 48 % 브롬화수소산 50 ml 중에서 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 조생성물 5.57 g을 얻었으며, 이를 방치하면(3일) 고상으로된다. 3급-부틸 메틸 에테르로부터 재결정함으로써 연한 베이지색 결정 형태의 10-브로모메틸-1-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀 2.205 g(6.86 mmol = 38.7 %)을 수득하였다; TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트; UV):
Rf=0.73: 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 4.60(s,2H); 7.15-7.58(m,8H).
실시예 13: 1-(1-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘 염산염
10-브로모메틸-1-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀 및 피롤리딘을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 51 %, 황색 발포체; 융점: 측정되지 않음, (황색 발포체); 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 1.78(m,4H); 2.65(m,4H); 3.65(s,2H); 7.10-7.45 (m,7H) 7.68(d,1H).
실시예 14: N-(1-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로필아민 염산염
10-브로모메틸-1-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀 및 N-메틸-프로핀아민을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 25 %, 베이지색 고상물; 융점: 측정되지 않음, (베이지색 발포체); 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 0.88(t,3H); 1.55(m, 2H); 2.28(s,3H); 2.43(t,2H); 3.55 (s,2H); 7.08-7.35(m,7H); 7.61(d,1H).
실시예 15: N-메틸-N-프로프-2-이닐-N-(3-트리플루오로메틸-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)아민
10-브로모메틸-3-플루오로메틸-디벤즈[b,f]옥세핀 및 N-메틸-프로파르길아민을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다. 유리 염기로서 헥산/에틸 아세테이트 = 1:1를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피하고, 소량의 석탄 에테르로부터 결정화하였다; 수율: 56%; 융점: 66-68℃; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 1.80(t, 1H); 2.41(s,3H); 3.46(d,2H); 3.65(s,2H); 6.91(sbr,1H); 7.15-7.58 (m,7H); MS: 343(M+), 342, 300, 276, 249, 205, 178, 152.
출발 물질은, 예를 들어, 하기 방법으로 제조될 수 있다:
a) 2-페녹시-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드
2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 및 페놀을 사용하여 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 78 %, 헥산으로부터 결정화된 연한색의 결정; 융점: 57-59℃; TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산=1:1; UV): Rf=0.71; 1H-NMR(CDDl3,200MHz): 7.08-7.50(m,7H); 8.05(d,1H); 10.60(s,1H).
MS: 266/265(M+), 217, 188.
b) 3-트리플루오로메틸-디벤즈[b,f]옥세핀-10-카르복실산
아세트산 무수물 38 ml 중의 2-페녹시-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 10.0 g (37.59 mmol), 히푸루산 10.19 g (56.40 mmol) 및 아세트산 나트륨 3.70 g (45.10 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 80 분 동안 가열한 후, 32 ℃로 냉각시키고, 물 19 ml을 가하고, 혼합물을 65 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 약 5 ℃로 냉각시킨 후, 진한 황산 19 ml을 적가하고, 혼합물을 이어서 환류하에(140 ℃ 중탕) 2시간 동안 가열하였다. 냉각 동안 생성되는 갈색 침전물을 여과하고 50 % 아세트산으로 세척하고, 중화될 때까지 물로 세척하고, 건조시킴으로써 베이지색 결정 형태의 3-트리플루오로메틸-디벤즈[b,f]옥세핀-10-카르복실산 7.42 g (24.23 mmol = 65 %)을 수득하였다; 융점: 18O℃; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 7.2-7.65(m,8H); 8.09(s,1H).
c) (3-트리플루오로메틸-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일)-메탄올
3-트리플루오로메틸-디벤즈[b,f]옥세핀-10-카르복실산을 사용하여 실시예 12 f)와 동일한 방법으로 수행하였다. 3급-부틸 메틸 에테르/헥산으로부터 생성물이 결정화하였다; 수율: 75.2%; 백색 결정; TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산 =1:1; UV): Rf=0.31; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 2.76(sbr,1H); 4,72(s,2h); 6.96(s, 1H); 7.16-7.48 (m,7H).
d) 10-브로모메틸-3-트리플루오로메틸-디벤즈[b,f]옥세핀
(3-트리플루오로메틸-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일)-메탄올을 사용하여 실시예 12g)와 동일한 방법으로 수행하였다. 헥산으로부터 생성물이 결정화하였다;
수율: 92%, 백색 결정; TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산=1:1; UV): Rf=0.70; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 4.55(s,2H); 7.04(s,1H); 7.20-7.60(m,7H);
MS: 356/354(M+), 275, 249, 219, 206, 205, 178, 176.
실시예 16: 1-(3-트리플루오로메틸-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘 염산염
10-브로모메틸-3-트리플루오로메틸-디벤즈[b,f]옥세핀 및 피롤리딘으로부터 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 86%; 연한 베이지색 결정; 융점: >220℃; 1H-NMR(CD3OD,200MHz): 1.90-2.20(m,4H); 2.25(m,2H); 3.55(m,2H); 4.59(s, 2H); 7.30-7.70(m,8H). MS: 345 (M+,유리 염기), 276, 249, 205, 178, 152.
실시예 17: N-(7-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민 염산염
10-브로모메틸-7-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀 및 N-메틸-프로파르길아민을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법에 의해 수행하였다. 수율: 68%; 베이지색 결정; 융점: 189-195℃; 1H-NMR(CD3OD, 200MHz): 2.96(s,3H); 3.49(m(t),1H); 4.15(m(d), 2H); 4.60(sbr,1H); 7.20-7.65(m,8H); MS: 309(M+,유리 염기), 266, 244, 242, 241, 215, 205, 176, 163, 152.
출발 물질은, 예를 들어, 하기 방법으로 제조될 수 있다:
a) 2-(3-클로로페녹시)벤즈알데히드
2-플루오로-벤즈알데히드 및 3-클로로페놀을 사용하여 실시예 12 a)와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 69 %; 벌브 튜브 증류한 후 황색 오일을 수득하였다.
(150-180℃, 0.001 torr); 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 6.92-7.38(m,6H); 7.55(m, 1H); 7.95(m,1H); 10.48(s,1H).
b) 7-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-카르복실산
2-(3-클로로페녹시)-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 15 b)와 동일한 방법으로 수행하였다. 3급-부틸 메틸 에테르/헥산으로부터 결정화하였다. 수율: 25%; 연한 황색 결정; TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산=1:1; UV): Rf=0.15; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 7.05-7.50(m,8H); 7.90(s,1H). MS:274/272(M+).
c) (7-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일)메탄올
7-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-카르복실산을 사용하여 실시예 12 f)와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 94 %, 오일의 형태; TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산=1:1; UV): Rf=0.38; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 1.72 (sbr,1H); 4.67(s,2H); 6.91(s,1H); 7.10-7.40(m,7H); MS: 260/258(M+), 217/215.
d) 10-브로모메틸-7-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀
(7-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일)메탄올을 사용하여 실시예 12 g)와 동일한 방법으로 수행하였다. 헥산으로부터 생성물이 결정화하였다. 수율: 56 %; 대부분 백색 결정; 융점: 117-119℃; TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산=1:1; UV); Rf=0.70; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 4.51(s,2H); 7.03(s,1H); 7.24-7.50(m,7H); MS: 324/322/320(M+,Br-Cl-방사성 등위원소 분포), 243/241 (Cl-방사성 등위원소 분포), 206/205, 178/176.
실시예 18: 1-(7-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘 염산염
10-브로모메틸-7-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀 및 피롤리딘을 사용하여 실시예 2 와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 45%; 융점: >225℃ 분해.
1H-NMR(CD3OD,200MHz): 1.95-2.20(m,4H); 3.25(m,2H); 3.55(m,2H); 4.52(s, 2H); 7.20-7.45(m,7H); 7.60(d,1H).
MS: 311(M+,유리 염기), 244,242,241,215,205,178,176,163,152.
실시예 19: N-(8-메톡시-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민 염산염
10-브로모메틸-8-메톡시-디벤즈[b,f]옥세핀 및 N-메틸-프로파르길아민을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 35%, 백색 결정; 융점: 분해 >60℃. 1H-NMR (CDCl3,200MHz): 2.33(t,1H); 2.42(s,3H); 3.48(d,2H); 3.62(s, 2H); 3.78(s,3H); 6.80-6.90(m,2H); 7.05-7.32(m,6H).
출발 물질은, 예를 들어, 하기 방법으로 제조될 수 있다:
a) 8-메톡시-디벤즈[b,f]옥세핀-10-카르복실산
2-(4-메톡시-페녹시)-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 15 b)와 동일한 방법으로 수행하였다. 실리카겔 크로마토그래피(용출제: 에틸 아세테이트/헥산 = 1:1)한 후, 에틸 아세테이트/헥산 = 7:3으로부터 결정화하였다. 수율: 19%, 베이지색 결정; 융점: 150℃; TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산=1:1; UV): Rf=0.58; 1H-NMR(CDCl3, 200MHz): 3.80(s,3H), 6.92 (dd, 1H); 7.17-7.45(m,7H); 8.13(s,1H); MS: 268(M+).
b) (8-메톡시-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일)메탄올
8-메톡시-디벤즈[b,f]옥세핀-10-카르복실산을 사용하여 실시예 12 f)와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 갈색 오일 형태, 96 %, TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산=1:1; UV): Rf=0.31; 1H-NMR(CDCl3,300MHz): 1.80(sbr,1H); 3.78(s,3H); 4.69(s,2H); 6.82-7.33(m,8H); MS: 254(M+), 211, 182, 181, 168, 165, 153, 152.
c) 10-브로모메틸-8-메톡시-디벤즈[b,f]옥세핀
(8-메톡시-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일)-메탄올을 사용하여 실시예 12 g)와 동일한 방법으로 수행하였다. 헥산/3급-부틸 메틸 에테르로부터 생성몰이 결정화하였다. 수율: 96%, 연한 갈색 결정; TLC(실리카겔: 에틸 아세테이트; UV): Rf=0,70; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 3.80(s,3H); 4.52(s,2H); 6.86-7.37(m,8H).
실시예 20: N-(8-3급-부틸-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민 염산염
10-브로모메틸-3급-부틸-디벤즈[b,f]옥세핀 및 N-메틸-프로파르길아민을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 24%, 베이지색 결정;
융점: 135-145℃; 1H-NMR(CD3OD,200MHz): 1.35(s,9H); 2.96(s,3H); 3.S2(t, 1H); 4.17(d,2H); 7.15-7.60(m,9H); El-MS: 331(M+), 264, 249, 237, 207.
출발 물질은, 예를 들어, 하기 방법으로 제조될 수 있다:
a) 2-(4-3급-부틸-페녹시)벤즈알데히드
2-플루오로-벤즈알데히드 및 4-3급-부틸페놀을 사용하여 실시예 12 a)와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 77 %, 고진공 증류 후 황색 오일상(93-100℃,0.9 mbar); TLC(실리카겔; 헥산/에틸 아세테이트=1:1; UV): Rf=0.65; 1H-NMR(CDCl3, 200MHz): 1.35(s,9H); 6.75-7.55(m,7H); 7.92(dd,1H); 10.50(s,1H); MS:254(M+),239.
b) 8-3급-부틸-디벤즈[b,f]옥세핀-10-카르복실산
2-(4-3급-페녹시)-벤즈알데히드를 사용하여 실시예 15 b)와 동일한 방법으로 수행하였다. 헥산으로부터 결정화하였다. 수율: 16%, 연한 황색 결정; 융점: 72 ℃; TLC(실리카겔; 헥산/에틸 아세테이트=4:1; UV): Rf=0.46;
1H-NMR(CDCl3,200MHz): 1.31(s,9H); 7.15-7.45(m,8H); 7.62(d,1H); 8.10(s,1H);
MS:295(M+),279, 239.
c) (8-3급-부틸-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일)메탄올
8-메톡시-디벤즈[b,f]옥세핀-10-카르복실산을 사용하여 실시예 12 f)와 동일한 방법으로 수행하였다. 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/에틸 아세테이트 = 9:1)및 벌브 튜브 증류 후 오일 형태, 수율: 30 % (100℃,0.3 mbar); TLC(실리카겔; 헥산/에틸 아세테이트=9:1; UV): Rf=0.11; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 1.30(s,9H); 1.72(sbr,1H); 4.75(s,2H); 6.92(s,1H); 7.06-7.45(m,7H); MS:280(M+), 265, 237.
d) 10-브로모메틸-8-3급-부틸-디벤즈[b,f]옥세핀
(8-3급-부틸-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일)-메탄올을 사용하여 실시예 12 g)와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 85%, 갈색 오일: TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산=1:1; UV): Rf=0.58; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 1.31(s,9H): 4.58(s,2H); 7.05-7.45(m,7H): 7.60(d,1H); MS:344/342(M+), 263.
실시예 21: 1-(8-3급-부틸-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘 염산염
10-브로모메틸-8-3급-부틸-디벤즈[b,f]옥세핀(상기 참조) 및 피롤리딘을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 76%, 황색 결정; 융점: 184-185℃; 1H-NMR(CD3OD,200MHz): 1.48(s,9H); 1.95-2.22(mbr,4H); 3.25(mbr,2H); 3.53(mbr,2H); 4.57(s,2H); 7.18-7.58(m,8H); MS:333(M+,유리 염기), 264, 249, 237, 207.
실시예 22: N-(6-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민 염산염
10-브로모메틸-6-브로모-디벤즈[b,f]옥세핀 및 N-메틸-프로파르길아민을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 14%, 백색 결정; 융점: 188-190℃; 1H-NMR(유리 염기) (CDCL3,200MHz): 2.28(t,1H); 2.40(s,3H); 3.45(d, 2H); 3.63(s,2H); 6.93-7.50 (m,8H); MS: 310, 312(M++1,유리 염기).
출발 물질은, 예를 들어, 하기 방법으로 제조될 수 있다:
a) [2-(2-클로로페녹시)페닐]메탄올
고진공 하에 증류된 2-(2-클로로페녹시)-벤조산을 사용하여 실시예 12 b)와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 53%, 황색 오일:
TLC(실리카겔; 에틸 아세테이트): Rf=0.74; 1H-NMR(CDCl3, 200MHz): 2.60(sbr, 1H); 4.78(s, 2H); 6.70-7.50(m,8H). FD-MS: 234, 236(M+).
b) [2-(2-클로로페녹시)-페닐]-브로모메탄
[2-(2-클로로페녹시)-페닐]-메탄올을 사용하여 실시예 12 c)와 동일한 방법으로 수행하였다. 헥산으로부터 결정화하였다. 수율: 97% 조생성물, 연한 갈색 오일; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 4.68(s,2H): 6.70(dd,1H); 7.02-7.52(m,7H); TLC(실리카겔; 헥산/에틸 아세테이트=7:3; UV): Rf=0.69.
c) [2-(2-클로로페녹시)-페닐]아세토니트릴
[2-(2-클로로페녹시)-페닐]-브로모메탄을 사용하여 실시예 12 d)와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 99%, 조생성물, 갈색 오일;
TLC(실리카겔; 헥산/에틸 아세테이트=7:3; UV): Rf=0.52; 1H-NMR(CDCl3, 200MHz): 3.90(s,2H); 6.65-7.53(m,8H); MS: 295(M+),279, 239.
d) 6-브로모-디벤즈[b,f]옥세핀-10-카르복실산
[2-(2-클로로페녹시)페닐]아세토니트릴을 사용하여 실시예 12 e)와 동일한 방법으로 수행하였다.
수율: 85%, 황색 결정; 1H-NMR(CDCl3,200MHz): 6.70-7.50(m,7H); 8.32(dd, 1H).
e) (6-브로모-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일)메탄올
6-브로모-디벤즈[b,f]옥세핀-10-카르복실산을 사용하여 실시예 12 f)와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 99% 조생성물, 갈색 오일;
TLC(실리카겔; 헥산/에틸 아세테이트=7:3; UV): Rf=0.07; 1H-NMR(CDCl3, 200MHz): 3.54(s,2H); 6.70-7.49(m,8H).
f) 10-브로모메틸-6-브로모-디벤즈[b,f]옥세핀
(6-브로모-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일)메탄올을 사용하여 실시예 12 g)와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 8%, 갈색-오렌지색 오일; 1H-NMR(CDCl3, 200MHz): 4.53(s, 2H): 7.05- 7.60 (m,8H).
실시예 23: 1-(6-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘 염산염
10-브로모메틸-6-브로모-디벤즈[b,f]옥세핀 및 피롤리딘을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다. 수율: 20%, 베이지색 결정; 융점: 198-200℃; 1H-NMR(유리 염기) (CDCl3,200MHz): 1.78(m,4H); 2.57(m, 4H); 3.62(s,2H); 6.89-7.50(m,8H); MS: 312, 314(M++1, 유리 염기).
실시예 24: 실시예 1 내지 23에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 하기 화합물 N-(1-플루오로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민;
1-(1-플루오로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-피롤리딘;
N-벤질-N-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)아민, 일명 10-벤질아미노메틸-디벤즈[b,f]옥세핀;
N-벤질-N-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸아민;
N-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-프로필-N-벤질아민 및
N-알릴-N-벤질-N-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)아민 및 그의 염을 제조하는 것 또한 가능하다.
실시예 25: 각각 1-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)피롤리딘 또는 그의 염(예, 염산염) 50 mg으로 이루어지는 정제는 하기하는 바와 같이 제조될 수 있다:
활성 성분을 락토오스 및 감자 전분 292 g과 혼합하고, 혼합물을 젤라틴의 에탄올 용액으로 적시고, 체를 통해 과립화하였다. 건조시킨 후, 잔류하는 감자 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석 및 이산화규소를 혼합하고, 혼합물을 압축시켜 각각 중량이 145.0 mg이며 50.0 mg의 활성 성분으로 이루어지는 정제를 제조하였다; 바람직하다면, 정제는 용량을 더욱 미세하게 적용하기 위해 단계적으로 나누어 제공될 수 있다.
실시예 26: 안정화제로서 20 % 시클로덱스트린을 함유하고, 활성 성분으로서 1-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)피롤리딘 또는 그의 염(예, 염산염) 3 mg으로 이루어지는 젤라틴의 멸균 여과 수용액을, 보존제로서 페놀로 이루어지는 멸균 젤라틴 용액을 포함하는 무균 조건하에 가열하면서 혼합하였으며, 용액 1.0 ml은 하기 조성을 가졌다:
실시예 27: 1-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)피롤리디 또는 그의 염(예, 염산염)으로 이루어지는, 주사를 위한 멸균 건조 물질의 제조에 있어서, 상기 실시예에서 언급한 일반식(I)의 화합물 중 하나 5 mg을 활성 성분으로서 수용액(안정화제로서 만니톨 20 mg 및 20 % 시클로덱스트린을 포함) 1 ml에 용해시켰다. 용액을 멸균 여과하고, 무균 조건하에서 2 ml 앰플에 채워넣고, 냉동 및 동결 건조시켰다. 사용하기 전에, 동결 건조물을 증류수 1 ml 또는 생리적 식염수 1 ml 에 용해시켰다. 용액은 근육내 또는 정맥내 투여된다. 제제는 또한 이중-챔버 일회용 주사기에 채워질 수 있다.
실시예 28: 각각 1-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)피롤리딘 또는 그의 염(예, 염산염) 100 mg을 함유하는 피막 정제 10000정은 하기와 같이 제조될 수 있다:
실시예 1에 언급된 일반식(I)의 화합물 중 하나의 혼합물을 활성 성분으로서, 옥수수 전분 50 g 및 콜로이드성 규산을 옥수수 전분 250 g 및 습윤 물질을 형성시키기 위한 탈광물수 2.2 kg으로부터 만들어진 전분 페이스트와 함께 가공하였다. 습윤 물질을 3 mm 메쉬 크기를 갖는 체에 통과시키고, 이미 체를 통과한 옥수수 전분 330 g, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 나트륨 카르복시메틸 전분의 혼합물(1 mm 체)과 섞고 약간 볼록한 정제로 압축시켰다.
실시예 29: 실시예 25 내지 28에 기재된 것과 동일한 방법으로 실시예 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 상이한 화합물 또는
1-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-4-메틸-피페라진;
1-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-4-(2-히드록시에틸)-피페라진;
10-알릴아미노메틸디벤즈[b,f]옥세핀;
10-아미노메틸디벤즈[b,f]옥세핀;
10-벤질아미노메틸디벤즈[b,f]옥세핀;
10-부틸아미노메틸디벤즈[b,f]옥세핀;
N,N-디에틸-N-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)아민;
N-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N,N-디메틸아민;
N-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸아민;
1-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)피롤리딘;
N-[1-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일에틸)-N,N-디메틸아민;
N-[1-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸아미노;
1-(8-메톡시-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-4-메틸-피페라진;
(8-메톡시-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-디메틸아민;
(8-메톡시-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-메틸아민;
(8-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-디메틸아민;
(8-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-디에틸아민 또는 각 경우에 있어서 그의 염으로 이루어지는 약제학적 조성물을 제조하는 것 또한 가능하다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식 (I)의 10-아미노알리파틸-디벤즈[b,f]옥세핀 또는 그의 염.
    상기 식에서,
    alk는 메틸렌이고,
    R은 아미노; 비치환되거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 원자 번호 35 이하의 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐-C1-C4알킬아미노; 비치환되거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 원자 번호 35 이하의 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 N-페닐-C1-C4알킬-N-C1-C4알킬아미노; 또는 C2-C7알케닐아미노, C2-C7알키닐아미노, N-C2-C7알케닐-N-C1-C4-알킬아미노 또는 N-C2-C7알키닐-N-C1-C4-알킬아미노이고,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 원자 번호 35 이하의 할로겐 또는 트리플루오로메틸이다.
  2. 제1항에 있어서,
    alk가 메틸렌이고,
    R이 C2-C7알케닐아미노, C2-C7알키닐아미노, N-C2-C7알케닐-N-C1-C4-알킬아미노 또는 N-C2-C7알키닐-N-C1-C4-알킬아미노이고,
    R1 및 R3이 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸아미노이고,
    R2 및 R4가 수소인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    alk가 메틸렌이고,
    R이 C2-C7알케닐아미노, C2-C7알키닐아미노, N-C2-C7알케닐-N-C1-C4-알킬아미노, N-C2-C7알키닐-N-C1-C4-알킬아미노, 또는 비치환되거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 원자 번호 35 이하의 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 벤질아미노 또는 펜에틸아미노를 비롯한 페닐-C1-C4알킬아미노이고,
    R1, R2, R3 및 R4가 수소인 화합물 또는 그의 염.
  4. N-알릴-N-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)아민,
    N-벤질-N-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)아민,
    N-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-프로프-2-이닐아민,
    N-알릴-N-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸아민,
    N-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)아민,
    N-(1-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
    N-메틸-N-프로프-2-이닐-N-(3-트리플루오로메틸-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)아민,
    N-(7-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
    N-(8-메톡시-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
    N-(8-3급-부틸-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
    N-(6-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
    N-(1-플루오로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민,
    N-벤질-N-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸아민,
    N-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-프로필-N-벤질아민 또는
    N-(7-클로로-디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이닐아민, 또는 각각의 경우에 그의 염.
  5. N-(디벤즈[b,f]옥세핀-10-일메틸)-N-메틸-N-프로프-2-이틸아민 또는 그의 염.
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