HU229227B1 - 10-amino-aliphatic-dibenzo-[b,f]oxepine derivatives of antineurodegenerative activity - Google Patents

Description

A találmány tárgyát (I) általános képtetö 1Ö-amino-alifás-dibenzíb,fjoxepin- származékok - mely képletben alk egy metlléncsoport,

R aminocsoport, szubsztífuálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxícsoporUal legfeljebb 35 afomszámú halogénatommal és/vagy trífluormetilcsoporttal szubsztituált fenil-( 1 ~4 szénatomosj-alkll-aminocsoport, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal legfeljebb 35 afomszámú halogénatommal és/vagy trifluormetilcsoportfal szubsztituált N-fenií-(1-4 szénatomos)-alkíl-(1 -4 szénatomos}~alkil· aminocsoport, vagy

2-7 szénatomos alkenil-aminocsoport, 2-7 szénatomos alkínii-aminoesoport N-(2-7 szénafomos)-alkenil~N-(1-4 szénafomos)~alkíl-aminocsoport vagy N-(2-7 szénatomos)~aíkínil-N~(1-4 szénatomosj-alkil-amínocsoport és

Rí, R₂₍ R₃ és R₄ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxfesoport, legfeljebb 35 atomszámú baiogénafom vagy trifluormetilcsoport és győgyászatilag elfogadható sóik anti-neurodegeneratív gyógyászati készítmények előállítására történő felhasználása képezi. A találmány tárgyát képezik továbbá az űj (í) általános képletü vegyületek és sóik előállítására szolgáló eljárás és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények.

Az előzőekben és az ezután következőkben rövidszénláncú csoportok és vegyületek alatt olyanok értendők, melyek legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb szénatomot tartalmaznak.

©ί .347,PA P98ÖÖ272 2089. április

A halogénatom legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, például klórvagy brómatom.

Az (I) általános képletü vegyületek sói, ezeknek például megfelelő ásványi savakkal, például halogénhidrogénsavakkal, kénsawal vagy foszforsavval alkotott gyógyászatilag elfogadható sói, például hidrokloridok, hldrobromldok, szulfátok, hldrogénszulfátok vagy foszfátok, továbbá megfelelő alifás vagy aromás szulfonsavakkaS vagy N-szubsztituált szulfamlnsavakkal alkotott sók, például metánszulfonátok, benzolszulfonátok, p-toluolszulfonátok vagy Nciklohexíl-szulfamináfok (ciklamátok).

A találmány szerinti alkalmazásra javasolt (!) általános képletü vegyületek egy része már ismert. így az 1 793 521 számú német nyilvánosságrahozafali iratban olyan (I) általános képletü vegyületeket írnak le, ahol alk metílénvagy etílidéncsoporf, R amino-, mefil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, izobufil-amlno-, dimefil-amino-, dletil-amlno-, dlpropil-amino-, pirrolidino-, piperidino- morfolino-, N’-metil-píperazino-, N-(2h id roxi-eti I)~ piperazino-, N ’-(2-acef oxi-eti I )-piperazino-, N ’~{2~pivaloiloxi~eti! }~ piperazino- vagy N⁵-mefi!-homo-piperazinocsoport és R_s, R₃ és R₄ hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport és/vagy halogénatom, és ezeket adrenoíltikus és központi idegrendszert blokkoló, például szedatlv és narkózis-potenciáló gyógyszer-hatóanyagokként ajánlják.

A találmány azon a meglepő felismerésen alapul, hogy az (I) általános képletü vegyületek újszülött patkányokon, Ausarl et a!., J. Neuroscience 13: 4042-4053 (1993) szenntl kísérleti körülmények között kb. 0,1 mg/kg szubkután dózisban és ennél kisebb mennyiségben is védő hatást mutatnak az arcmozgató neuronokra apoptotikus sejtpusztulás ellen, valamint felnőtt patkányokon, Golowitz és Páterson, Soc.Neurosc, Abstr, 20: 246, 113.2 (1994) szerinti kísérletben 0,275 mg/kg szubkután és ennél alacsonyabb dózisban kifeje-ί

S1.S47/PA P96ÖÖ272 200S. ápiiis

insav adagoAz (i) általános képletö vegyületek és ennek megfelelően korábban már ismert szert gátló hatásukén kívül előnyösen atka ségek megelőzésére és kezelésére. Ezek fő apoptotikus sejtpuszfulás szerepet játszik, f Alzheimer és Parkínson-kor, ami* általános és perifériális ag el so§ neurodegenerattv olyan betegségek, 2 a

erozis, g na, az

R<, R'.>, FL és Rt híd regéi k el oá;

ra es al

A találmány tárgyát képezik nevezetesen a következő vegyöletek és

N~allilN(dibenz{b,f]oxepín“10~il~rnety)~amin;

Ν-0οηζΙΙ-Ν~{0ϊ0οηζ^,·ί]οχορΙη-10-Η^βΙίΙ)-3ΓηΙη;

N-fdibenz^bflöxepm-IÖ-n-metiipH-prop-S-lnil-amin;

N~alHI~(dlbenz[b_s1]oxepln-lO“Hmetíi)N~metíl~amin;

Ν-<0ΐ0δηζ[0_!ί]:θχβρΙη~10-ΙΡηιβ(ί1)“3;Γηίη;

Ν-(1-ΚΙόΓ~0!0βηζ^,^οχβρ!η-10-ΙΙ-ηιβ<ΙΙ)-Ν-ηιβ1-Ν-ρΓορ«·2-ίηϋ~ΒηΓ!ίη;

N-metjl-Nprop-2~ínfl-N-(3-tn11uormetil-dibenz[b,f|px©pjn'-10-il-metil>amin;

Ν··(7-ΗΙ0Γ-όΙ0οηζ{0,Ι1οχθρΙη-10-ΙΙ-ηΐ6ΐ!ΐ)-Ν-ηιο1Π~Ν~ρΓορ-2-ΙηΗ-3ηιΙη;

N-(8~fnefoxi~dibenz[b,fjoxepin-10-l l-metirbN-metil-N-prop-S-inil-amm;

N~{84erC“butil·dibenz[b_!f]öxepin~1GáS~metll>N~mefll~Nφí0p~2ánil·amin;

Ν-(8~ΚΙ0Ρ0ί06ηζ^_}0οχΒρ1η-10~ΙΙ~ηιοΙίΙ)~Ν~·Γηο®·>Η“ΡΓορ“2~1η1Ι~3ηιίη;

N~(1~fiuor~dlbenz[b₎t]oxepln“1Öy-mefiipN-mefil~Nprop~2~lnHamin;

N~benzil-N·-{dibenzfb_!t]oxepín-10“y”mefil}·N~metil~amin;

N(dibenz[b,öoxeρin“1Öi^mefh))~H-propi^H-benzil·amin;

Ν-(7~ΚΙόΓ-0Ιόοηζ|;ο,ί]οχβρΙη·-10-ΙΙ-η'θΙϋ)~Ν-ηιβΙΙΙ-Ν-ρΓορ-2-ΙηΙΙ·απιΙη;

61.S47/PA Ρ9600272 20Ö9. ápnlis

H-(dibenz[b,tjoxepin“í0-il-metií)-N-mefil-N-pröp-2~inil-amin vagy sója.

Az új (i) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás azzal jellemezhető, hogy egy (II) általános képletű vegyületet kondenzálunk egy (lll) általános képletű vegyülettel, mely 01) és (lll) általános képletben az X és Y csoportok egyike reakcióképes, észterezett hídroxlosoportot, és a másik adott esetben átmenetileg védett aminocsoportof jelent, és R, R<, R₂, R₃ és R₄ a előzőekben megadott jelentésű, majd az adott esetben átmenetileg bevezetett aminovédőcsoportof lehasltjuk és kívánt esetben egy találmány szerint nyert vegyületet egy másik, (I) általános képletű vegyületté alakítunk, egy találmány szerint nyert izomer-keveréket a komponensekre választunk szét és a kívánt izomert különítjük el és/vagy egy találmány szerint nyert sót szabad vegyületté alakítunk vagy egy találmány szerint nyert szabad vegyületből sót képzőnk.

A (II) illetve (ill) általános képletű vegyületben előforduló reakcióképes, észterezett hidtaicsoport például egy halogénhídrogénsawal vagy egy szerves szulfonsavval észterezett hidroxlcsoport, például halogénatom, például klór-, brórn vagy jódatom, adott esetben rövídszénláncú alkilcsoportfal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztltuált benzolszulfoniloxicsoport, például benzoíszulfoniíoxl-, p-bröm-benzolszulfoniloxl- vagy p-toluolszulfoníl· oxlcsoport, vagy egy rövídszénláncú alkánszulfoníloxh, például metánszulfoníloxlcsoport.

A (il) és (Ili) általános képletö vegyületeket a szokásos módon, például bázisos kondenzálószer, például egy tercier vagy szférikusán gátolt blner, szerves nitrogén-bázis, például egy tri-/rövídszénláncü/-alkíl-amln vagy egy szférikusán gátolt dk/rövidszénláncüZ-aiklI-amin, például trietilamin vagy dlizopropllamin, vagy egy heteroaromás bázis, például piridin vagy dlmetll61.847/ΡΆ 5

Ρ8600272

2Ö09. április amlno-pírídln jelenlétében, előnyösen egy szerves oldószerben, például tokióiban, és szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül G*C és körülbelül 80°C közti hőmérsékleten reagáltatjuk egymással

A primer aminoesoportok átmenetileg történő védésénél amino-védöcsoportökkénf a szokásos, főként szolvolízíssel hasítható arnino-védőcsoportok jönnek számításba. Ilyenek például a karbonsavakból vagy a szénsavfélészterekbőí levezethető acílosoportok, például adott esetben halogénezett rovidszénláncú alkanoilcsoportok, például egy rővidszénláncü alkanoil·, például forrni!-, acetíi- vagy pivaloilcsoport, polihaiogén»/rövídszénláncüAalkanoilcso~ portok, például a trlflüGraoetilosoport, rővidszénláncü alkoxi-karboniicsoportok, például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonll-, izopropiloxi-karbonll· vagy a terebutoxi-karbonilcsöpört, vagy adott esetben szubsztituáll fenil-Zrövidszéniáncú/alkoxí-karböniicsöporfok, például a benziloxi-karboniicsoport, továbbá sziliicsoportok, például egy tn~Zrövidszéntáncú/-alkH-S2ílil-_í például a trimefil-sziícsoport.

Ezeknek az amino-védöcsoportoknak a hasítását a szokásos módon, például egy szolvolizáiő szerrel, például vízzel egy sav, például vizes ásványi sav, például egy halogénhidrogénsav, vagy egy alkálifém-hldroxid, például nát~ riumhidroxld vagy káfiumhldroxíd jelenlétében, főként egy fn-/rővtdszénláncú/~ alkoxi-karbonilcsoport hasításánál egy szulfonsav, például metánszulfonsav jelenlétében, egy halogénezett szénhidrogénben, például diklormetánban, vagy főként a formllcsoport hasításánál egy megfelelő szílliező szer, például egy tri~/rövidszénláncú/-alkil-szilil-habgeníd, például trímetii-sziliihmmid, vagy egy diszilazán, például hexametil-diszílazán jelenlétében kezelve végezzük,

A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy az ismert (II) és (Hl) általános képletű vegyüietekhez hasonlóan állíthatók elő.

így például egy olyan (11) általános képletű vegyületet, ahol alk meiiléncsoport és X reakoíóképes, észterezett hidroxiesoport úgy állíthatunk

81.947/ΡΑ

P860Ö272 2OC5S. április elö_s hogy egy (V) és (VI) általános képletű vegyületet, ahol X^ halogénatom és X₂ hidrogénatom vagy hidroxicsoport, a szokásos módon kondenzálunk egymással A kondenzáció során a hőmérsékletet előnyösen körülbelül 100’C és körülbelül 180®C közt tartjuk, és amennyiben olyan (V) általános képletű vágyóiéiból indulunk ki, ahol X₂ hidroxicsoport és X$ például klóratom, előnyösen rézZréz-(S)-jodíd jelenlétében dolgozunk és ha olyan (V) általános képletű vegyületbői indulunk ki, ahol X₂ hidrogénatom és X^ például fluoratom, előnyösen káliumkarbonáf jelenlétében dimetiiacetamidban végezzük a kondenzációt. A keletkezett (VII) általános képletű vegyületben a C-(~P)-Xi csoportot a szokásos módon, például egy di-könnyüfém-hidriddel, például lítiumaluminiumhibriddel fetrahidrofuránban kezelve hldroximetilcsoporttá redukáljuk. A hidroxlmetllcsoportof a szokásos módon, például egy halogénhidrogénsawal, főként brómhidrogénnel melegítve, halogénmetilcsopodtá alakítjuk. A halogénatomot a szokásos módon, például egy aikálífém-cianiddal, például nátriumcianlddal etanolban kezelve cianocsoporttal helyettesítjük. A keletkezett (Vili) általános képletű vegyületet a szokásos módon, például egy alkállfémalkanolát, például nátriummetanolát jelenlétében, egy oxálsav-di-ZrövldszénláncáZ-aSkilészterrel, például díetiloxaláftal reagáltatjuk, a feldolgozást savas körülmények között végezzük, Az így nyert (IX) általános képletű vegyületben a karböxícsöporíot a szokásos módon, például egy halogén-hangyasavészferrel, például izobutil-klórformáttal, egy nitrogén-bázis, például H-metlImorfolin jelenlétében, előnyösen egy éterjeltegű oldószerben, például dímefoximetánban, majd egy di-könnyüfém-hidriddel, például náfriumbőrhidriddel vízben kezelve hidroxlmefilcsoporttá redukáljuk és a keletkezett (X) általános képletö vegyületet egy az X csoportot bevezető szerrel, például egy halogénhídrogénsawal vagy egy szulfonllhalogenlddel, például metánszulfoniiklöriddaí kezeljük.

A (II) általános képletű vegyületek magasabb homológjait, ahol alk, étiléncsoportoí, propiléncsoportot, stb. jelent, például úgy állíthatjuk elő, hogy a (IX) általános képletö sav lépésénél a szokásos módon lánchossza bblfást haj7

61,947/ΡΑ PS6Q0272 2009. április tünk végre vagy a karboxi csoportot a szokásos módon a kívánt 1-oxoalkilcsoporttá alakítjuk.

Az olyan (II) általános képletü vegyöleteket, ahol .X adott esetben védett amlnocsoportot jelent, például az előzőekben leírtak szerint keletkezett reakcióképes észterekből a szokásos módon telített ammoniaoldattaí, metanolban végzett kezeléssel és kívánt esetben az amino-védőcsoport bevezetésével a szokásos módon állíthatjuk elő.

A találmány szerint nyert vegyöleteket a szokásos módon alakíthatjuk át más (I) általános képietö vegyületekké, így például egy olyan (1) általános képietö vegyületben, ahol R szubsztituálatlan amlnocsoportot jelent, az amlnocsoportot a szokásos módon egy vagy két, azonos vagy egymástól eltérő jelentésű egyértékű alifás vagy aralifás csoporttal szubsztituáihatjuk. Hasonló módon olyan (1) általános képlete vegyületekbe is bevezethetünk egy további egyértékű alifás vagy aralifás csoportot, ahol R egy egyértékű alifás vagy aralifás csoporttal szubsztituált amlnocsoportot jelent

A keletkezett sókat önmagában ismert módon, például egy bázissal, például egy alkálifém-hidroxíddal, egy fémkarbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal, vagy egy a bevezetőben említett sóképző bázissal, illetve egy savval, például ásványi savval, például sósavval vagy egyéb a bevezetőben említett sóképző savval kezelve alakíthatjuk a szabad vegyületekké.

A keletkezett sókat önmagában ismert módon alakíthatjuk más sókká, A savaddiclós sókból, például egy másik sav megfelelő fémsójával, például nátrium-, bárium- vagy ezüstsöjával, megfelelő oldószerben - melyben a képződött szervetlen só nem oldódik ezért kiválik - végzett kezeléssel nyerhetünk más

61.947/PA g

PS60Ö272

2009. április sókat. A bázisos sókból úgy juthatunk más sókhoz, hogy belőlük először a szabad vegyületet állítjuk elő, majd Ismét sőt képzőnk.

Az (I) általános képletű vegyűleteket, ideértve sóikat is, hídrátjaik alakjában vagy a kristályosításuknál használt oldószert magukba zárt alakban is nyerhetjük.

Az új vegyületek szabad alakja és só alakja közti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután kővetkezőkben szabad vegyületek és sóik alatt, ész- és célszerűen, adott esetben a megfelelő sók illetve szabad vegyületek is értendők.

A keletkezett diasztereomer-keverékeket és racemát-elegyekef az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján önmagában ismert módon választhatjuk szét a tiszta díaszfereomerekre illetve racemátokra. Az elválasztás történhet például kromafografálással és/vagy f ra ketonéit krístá íyosítással.

A keletkezett raoemátokat önmagukban ismert módszerekkel bonthatjuk optikai antipódokra. így például egy optikailag aktív oldószerből történő átkrístályosítással, mikroorganizmusok segítségével vagy a keletkezett diasztereomer keveréket illetve racemátot egy optikailag aktív segédvegyülettel, például az (I) általános képletű vegyületekben előforduló savas, bázísos vagy funkcionálisan kialakított csoportoknak megfelelően egy optikailag aktív savval, bázissal vagy egy optikailag aktív alkohollal reagáltatva a diasztereomer sók illetve funkciós származékok, például észterek keverékévé alakítjuk, ezeket elválasztva a diasztereomereket nyerjük, melyekből a kívánt enantíomer a szokásos módon szabadítható fel. E célra megfelelő savak, bázisok illetve alkoholok például az optikailag aktív alkaloid-bázisok, például a sztríchnsn, kínkonin vagy brucln, vagy a D- vagy L~(1~fenil)-etilamín, 3pípekofin, etedén, amfetamin és hasonló szintetikus úton hozzáférhető háziS1.S47/PA 9

P9S002/2

200S. április sok, optikailag aktív karbon- vagy szulfonsavak, például a kinasav vagy Dvagy L-borkösav, D~ vagy L-di-ö-tolull-borkősav, D~ vagy L-almasav, D- vagy Lmandüiasav, vagy a D- vagy L-kámfor-szulfonsav, illetve optikailag aktív alkoholok, például a borneol vagy a D- vagy L-(1-fénií)-etanoí.

A találmány tárgyát képezik továbbá olyan gyógyászati készítmények, melyek hatóanyagokként a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket vagy ezek győgyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák. E készítmények előállítási eljárása szintén a találmány tárgya.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények, melyek találmány szerinti vegyületeket vagy ezek győgyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák, melegvérűeknek enterális, például orális, továbbá rektális, és parenterális adagolásra alkalmas olyan készítmények, melyek a hatóanyagot egymagában vagy egy győgyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. A napi dózis függ a kortól és az egyedi állapottól, valamint az adagolás módjától,

A új gyógyászati készítmények például körülbelül 10% és körülbelül 8ö%, előnyösen körülbelül 20% és körülbelül 60% közti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti enterális illetve parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények például drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, továbbá ampulla dőzlsaiakúak lehetnek. Ezeket önmagában ismert módon, a szokásos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy líofilizáló eljárásokkal állíthatjuk elő. így például orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket ügy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük a szilárd hordozóanyagokkal, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket illetve granulátumot, kívánt esetben vagy szükség esetén, megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta vagy drazsémag alakúra dolgozzuk fel.

A megfelelő hordozóanyagok például töltőanyagok, például cukrok, például laktőz, szaharóz, mannit vagy szerbit, cellulóz-készítmények és/vagy kai61.S47/PA 10

P9S00272

2009. április clum-foszfátok, például tnkaiciumfoszfát vagy kalciumhidrogénfoszfát, továbbá kötőanyagok, például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő felhasználásával készült keményítő-csirizek, zselatin, fragant, metiteellulőz és/vagy polivlnilpirrolidon; kívánt esetben szétesést elősegítő szerek, például az imént említett keményítők, továbbá karboximetil-keményítők, térhálósított poiivinilpirrolidon, agar, az alglnsav vagy valamely sója, például nsínumalginát A segédanyagok elsősorban folyó-, folyást szabályozó és kenőanyagok, például kovasav, talkum, a sztearínsav vagy valamely sója, például magnézium vagy kalciumszfearáf és/vagy poiiefilénglikol. A drazsémagok megfelelő, adott esetben gyomornedv-reziszfens bevonattal lehetnek ellátva, melyeknél többek között tömény cukoroldatokat, melyek adott esetben gumiarábikumot talkumot, poiivinil-pirrolldont, polietiléngOkolt és/vagy tifándioxidöt tartalmaznak, megfelelő szerves oldószerrel vagy oldoszer-eleggyeí készített lakkoldatokat használunk; a gyomornedv rezisztens bevonatok előállításánál megfelelő cellulózkészítmények, például az acetil-cellulözítalát vagy a hidroxlpropil· metilcellulőzftalát oldatait alkalmazzuk. A tablettákhoz vagy a drazsémag bevonatokhoz színezőanyagokat vagy pigmentet keverhetünk a különböző hatóanyag mennyiséget tartalmazó készítmények azonosítása és jelölése céljából.

További orális adagolásra alkalmas készítmények a zselatinból készült csappanfós kapszulák, valamint a zselatinból egy tágyítóanyaggaí, például glicerinnel vagy szorbíttal készült puha, zárt kapszulák. A csappantós kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában, például töltőanyagokkal, például laktözzai, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy csúsztató anyagokkal, például talkummal vagy magnéziumsztearáftaí, és adott esetben sfabilizátorokkal keverve tartalmazhatják. A puha kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékokban, például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony poiíetilénghkölokban oldott vagy szuszpendált alakú, mely szuszpenziő vagy oldat stabilizátorokaf is tartalmazhat.

61.947/ΡΑ Η

P96Ö0272

2Ό09 április

Rektálls adagolásra alkalmas készítményekként például kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyag és egy kúpalapanyag kombinációjából állnak. Kúpalapanyagokként a természetes és szintetikus trigllceridek, paraffinszénhidrogének, poiietíiénglikotek vagy a nagyobb szénatomszámú alkanolok megfelelőek. Rektálls adagolásra alkalmasak továbbá a zselatin rektálkapszulák, melyek a hatóanyag és egy alapanyag kombinációjából állnak. Alapanyagokként például folyékony trigllceridek, pöliefííéngíikotek vagy paraffin-szénhidrogének említendők.

Infúzióval és/vagy ínjekciózássaí történő parenterális adagolásra elsősorban a hatóanyag egy vízoldható alakjának, például vízoldható sójának vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziőL például megfelelő olajos szuszpenziói vagy vizes szuszpenziói alkalmasak. Az olajos szuszpenziók készítéséhez megfelelő llpofil oldószereket vagy anyagokat, például zsíros olajokat, például szezámolajat, vagy szintetikus zsírsavésztereket, például efiloleátot vagy trígtfoeriöeket használunk. Á vízzel készített szuszpenziók viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboximetiícelluíózt, szerbitől és/vagy dextránt, és adott esetben stabílizátorokat is tartalmaznak.

Az adagolás függ a melegvérű fajától, korától és egyedi állapotától· valamint az adagolás módjától. Normál esetben egy körülbelül 75 kg súlyú betegnek orális adagolás esetén körülbelül 10 mg és körülbelül 500 mg mennyiségű napi dózis ajánlott.

A kővetkező példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket °C_t a nyomás értékeket mbar egységekben adtuk meg (ahol 1 mbar™ 10“ Pa).

S1.S47/PA

P96ÖÖ272

2009. április

1. példa: H-(difoenz(h,floxepin-10-iÍ-metil)-N-mefilN-prop-2-inil-amin

4,5 g (85 mmol) metíl-propargilamint oldunk 75 ml benzol és 25 ml metanol elegyében. Az oldatot 4G°C~on_? fél óra alatt 7,0 g (25 mmol) 10brőmmetil-dibenz^b.floxepln 25 ml benzollal készített oldatához csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után a reakeíóelegyet további fél órán át keverjük 405Ö°C~on. Ezután vízre öntjük,, vízzel háromszor mossuk, majd 5%-os metánszulfonsawal extraháljuk. A savas vizes fázis pH-ját tömény ammónia hozzáadásával bázísosra állítjuk, majd díetíléterrel extrahálunk, A éteres fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítva 5,3 g (77%) N-(dibenz[b,0oxepin-10~5l-metíl)H-metll-N-prop-2-ínslamlnt /1Q-(H-ρropargil~N~meti^amíno)-mefil·dlbenz[b_!fjoxepin/ nyerünk. A termék 66-67°C-on olvad.

2. példa: N-allij-N-(dsbenzíb,floxepin-1Ö-il-mefíh-amin-hídroklorid

0,3 mi (4 mmol) alhiamin 0,9 ml metanollal készített oldatához 5Ö°C~on 0,5 mi (1,74 mmol) 10-brómmetil-díbenz[b,fjoxepínf permetezünk és 30 percen át keverjük. A reakclóelegyhez ezután terc-bufil-metilétert és ecetsavetilésztert adunk, háromszor extraháljuk 20-20 ml 1 n sósavval, az egyesített vizes fázisok pH-ját szemcsés káliumhldroxiddal bázísosra állítjuk. Ezután kétszer extrahálunk etilacetátal, a szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers amint (180 mg) 2 ml dietíléferben 0,35 ml (0,7 mmol) 2 n sősavas éterrel elegyítjük, A kiváló fehér hidroktorldot díetíléterrel mossuk xím és nagyvákuumban, 4ö^cC~on szárítjuk. így 2ÖÖ mg , 39%) cím szelni! vegyületet (10-allii-ammo-me{:0-díbenz[b,fjoxepín) fehér kristályos . A termék 148-158®C-on olvad.

Ή-NMR (CD_SOD, 200 MHz): 3_S74 (d, 2H): 4,35 (d, 2H); 5,55 (m, 2H); 5,95 (m_s IH): 7,20-7,58 (m, 9H).

(M*. szabad bázis), 222,208,181 165,152.

3. példa.: N-allíl-N.floxepin-IO-li-metiö-N-meül-amin-hidrokf

A 2.

leírt eljáráshoz hasonlóan, 10 és N-metil-ail-amlnból kiindulva állítjuk elő a cím vegyületet. Termelés: 71%. A termék 153“158°C-on olvad.

Ή-NMR (GD₃OD, 200 MHz): 2,85 (s, 3H); 3,86 (d, 2H); 4,50 (s, széles, 2H); 5,80 (s, 1H); 5,68 (s, IH); 6,00 (m, 1H); 7,20-7,60 (m, 9H),

MS: 277 (M⁺, szabad bázis), 208,181

-metíl-N-prop~24nil-amin

A 2, példában leírt eljáráshoz hasonlóan, 10-brőmmetil· díbenz[b,f]oxepínből és N-metil-N-propargil-aminból kiindulva szabad bázis alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet A terméket hexán/etííacetát (4:1) eluálószert alkalmazva szilikagélen kromatografáljuk és kevés petroiéterből kristályosítjuk. Termelés: 74%, A termék S7-68^aC~on olvad.

Ή-NMR (CDCI_3s 300 MHz): 2,30 (D, 1H); 2,24 (s, 3H): 3,48 (t, 2H); 3,85 (s, 2H): 6,90 (d, IH): 7,08-7,38 (m, 7H); 7,66 (m 1H).

MS: 275 (M), 232, 208, 181,165,152.

Elemanalízís: C 82_s77%(82,88); H 6,18% (6,22; N 4,99% (5,09).

A cím szerinti vegyület azonos az 1. példában leírtak szerint nyert ter5, példa:

/4

Az előállítás a 2. példában leírtak szerint történik. Az oxalátsót a szabad bázisból képezzük oxálsavvai, etanolban végzett kezeléssel. A termék 202205°0~οη olvad,

Elemanalízis: C 68,79% (69,03); H 5,29% (5,24); N 3,86% <3,83).

ml ammóniával telített metanolt csepegtetünk 40’C-on ‘1,0 g (3,48 mmol) lÖ-brómmetil~dibenz(b₈f|oxepín 3 ml toluoilal készített oldatához, majd 30-35’C-on egy órán át és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjek, Ezután az oldószer részlegesen lepároljuk, a reakcióelegyet terc-butllmetHéterben felvesszük, 0,1 n nátriumbidroxidoídaifal mossak, és 1 π sósavval extraháljuk. A vizes fázis pH-ját szemcsés nátriumbídroxiddal bázísosra állítjuk, majd terc-butil-metíléierreí exiraháíunk. A szerves fázist nátriumszulfát felett és az oldószert lepároljuk. így 349 mg (1,56 mmol, 45%) N)z(b,fjoxep{n-1 ö-H-metib-amlnf halványsárga olajos anyag alakáfsa (szilíkagéi; etlíacetát; UV): Rí~Ö,Ö9, xepln-1041-metih-h il-amm-hit

1,1 g (3,044 mmol) H“(dlbenz[b,fjoxepin~1ö“il-metil)-prop~2~inílkarbaminsav-terc-butílészfer és 1,45 ml metánszuífensav 1 ml dioxán és 9 ml dikiőrmetán elegyével készíted keverékét szobahőmérsékleten keverjük egy órán át, majd 2 n náfriumhídroxídoldatot adunk diklörmetánnal A szemes fázisetiíacetáfban felvesszük, háromszor extraháljuk 1 n sósavval, a vizes fázis pHjáf szemcsés kálíumhidroxlddal bázisosra állítjuk. Ezután háromszor extrahálunk diklörmetánnal, az extraktumof nátriumszulfát felett szárítjuk és olajos anyagot 2 n sósavas éterben oldjuk és nyers hídrokloridot (beige színű kristályos anyag) etilacetáVmefanoi elegyböl kristályosítjuk át így 386 mg (1,30 mmol, 42%) Ν» (0Ι6βπζ[ό,^οχβρίη-10“ίΕ^βΰΙ)-ΝφΓορ-2-ίηίί-3ηιίηΙ (10-propargil-ammo»>*« ΧΦ «fcfcx

ΡΓ

W.W.V.W.WC.W.W díbenztb.Qoxepin-bidroklond) nyerünk fehér kristályos anyag alakjában. A termék 181-183°0~οη olvad,

MS. 281 <M\ szabad bázis), 222,181 185. 152.

A kiindulási anyagot unsa v-terc-butitészter s^·.

>,3 g (10,3 mmol) ^-(dibenzIb^Gxepin-IÖ-il-mefiO-amin í

2,25 g (10,3 mrnoO dRerc érséWeten és 30 percen át történő keverés után az o oiítjuk. Így 3,81 g dibenzfb,ί[οχβρ!η-1Ο-0-? karbamlnsav-terc-butilésztert nyerünk, nyers sárga olajos anyag alakjáb? állás közben megszilárdul Vékonyréieg-kromatográüa (szi ml gek

b) Dibenzít tilészter

1,0 g <3,091 mmol) dibenz(b,fjoxepln-fO-il-metil-karbaminsav-fercbutilészfert helyezünk 10 ml dímetilformamidba, szobahőmérsékleten 0,22 g (4,836 mmol) 55%-os olajos nátriumhidrid-szuszpenziót adunk hozzá, 15 percen át keverjük, majd a reakcióelegyhez 0,279 ml (3,709 mmol) propargslbromidot csepegtetünk szobahőmérsékleten. Egy óra múlva óvatosan kevés vizet és kevés nátnumkloridoldatot, majd tero-bufíhmetllétert adunk hozzá. A szerves fázist négyszer mossuk vízzel, nátriumszulfát felett szántjuk, u Így 1,108 g (3,08 mmol, 98,8%) 8Ιόοηζ[ό_!φχορΙη-10~ίΙ~ίπθ0Ι~ -terc-butilészfert nyerünk barna, olajos anyag alakjaéteg-kromatografia (szilikagél; efí!aoetáVhexán~9:1; ÖV):

R^0_s45.

-hidroklorid « V

Az előállítás a 2. példában leírtakhoz hasonlóan, kiindulási anyagként 10~brómmetíí-dibenz^5,Qoxepint és propOamint alkalmazva történik. Termelés: 19%. A termék 142-152^öC-on olvad, 'H-NMR (CD3OD, 200 MHz): 1,01 (t, 3H>; 1,76 (m, 2H): 3,03 (m, 2H>; 4,25 (s, 2H); 7,19-7,69 (m, WH).

MS: 265 <M\ szabad bázis), 222,207,181.

reoín-IQ-il-metiri-N-mefii-N-proplI-amin-toziíát

2, példái ioan,

A tozilátot egy |b,fjöxepint és N-metíl-N-propilammt alkalmazva tő? értéknyi mennyiségű p-toluolszulfonsawal etil kezelve ik. A terméket dikiormetán/terc~butíléter elegyböl kristályosítjuk. Termelés: 68%. A termék 179-18Ö®C~on olvad.

¹H~NMR (CD3OD, 200 MHz): 0,97 (t, 3H); 1,78 (m, 2H); 2,36 (s, 3H): 2,85 {$, 3H): 3,15 (m, széles, 2H); 4,50 ím, széles, 2H); 7,15-7,75 (m, körülbelül 13H). MS: 279 (M*, szabad bázis), 250,207.

mg (9,59 mmol) iítíumaiumíniumhídrld 15 mi szítéit szuszpenziójához 0°C-on 1,954 g (6,395 mmol) dibenz[b,f}oxépih~1Ö~il

0,37 ml iizáljük, szűrjük, és a zöldes színű olajos anyagot sósavas Ezt hexán és nagyon kevés tero-butii-metOéter elegyéből kristályosítjuk. Az így fehér kristályos anyagként nyert 1~ dlbenz[b,fjoxepin-10--íl-metíl-pipen'dln-hidrokioríd (1,29 g, 3,93 mmol, 61 %] 172;CD₃OD, 200 MHz): 1,40-2,00 (m, széles, SH): 3,00 (f, széles, 2H); 3,52 (d, széles, 2H): 4,47 (s, 2H); 7,26-7,63 (m, 9H).

*χ <4

MS: 291 (k-f, szabad bázis), 208 181, 152.

A kiindulási eío:

a) Qíbenzíb,f1oxepln-10-ii-piperidin-14i-metanon

3,0 g (12,59 mmol) dibenz[b,fjoxepin-10~karbonsav 20 ml dikiőrmetánnai készített oldatához szobahőmérsékleten 1,1 mi (12,59 mmol) oxalilkloridot és egy csepp dímetilformamídot adunk és 4 órán át keverjük. Ezután 1,86 ml (18,88 mmol) pipehdínt és 2,82 ml (18,88 mmol) Et_sN-t adunk a reakciöelegyhez és egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet egyszer mossuk, sósavval és náthumktoridoldattai, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A terméket oszlopkromatografálás után terc-butil-metiléi tályosítjuk. így 2,64 g (8,8 mmol, 89%) dibenz[b,Ooxepín-10-il-pif metanont nyerünk halványsárga kristályos anyag alakjában. A termék 127128°C-on olvad.

¹H~NMR (CD₃OD, 200 MHz): 1,30-1,50 (m, széles, 2H); 1,50-1,70 (m, széles, 4H); 3,30-3,45 (m, széles, 2H); 3,63-3,78 (m, széles, 2H): 6,92 (s, IH); 7,1 Ö7,40 (m,

MS: 305 (M* szabad bázis), 221,193,165.

Vékonyréteg-kromatográfis (szilikagél; etílacetát/hexán~1:1; UV); Rf=Ö,32..

Az előállítás a 10. példában leírtakhoz hasonlóan, kiindulási anyagként dibenz[b,0oxepin-10-il-morfölin-4-il~metanont használva történik. Termelés: 62%. Á termék fehér kristályos anyag és 213-215*C-on olvad.

^H-NMR (COCI3, 300 MHz): 2,95 (m, 2H); 3,32 fm(d), 2H]; 3,90 ím(d), 2H],

4,25 (t, 2H); 4,40 (s, 2H); 7,11-7,45 (m, 9H).

MS: 293 (M*, szabad bázis), 208,181,152.

ál

elő:

K.we.w.vXx.'^V'*.' « * ***Sf »« χ *♦ » X X X * * * ♦ 9 X

a) Dib«

-Wél-morfolín^-O-metanon előállítás a ként dibanz{b_?flökep?n melés: 62%. A termék leírtakhoz hasonlóan, kiindulási anyagokés morfolint alkalmazva történik. Ter⁵H~NMR (CDCí₃, 200 MHz): 3,30 (m, széles, 4H): 3,62 (m, széles, 4H); 6, : 307 (M⁺), 221,193,165.

áfía (szilíkagél; etil

12, példa: N-(' 1 -klór-dlbenzí b.fk

Ή-Ni

Az előállítás a 2. példában leírtakhoz hasonlóan, kiindulási örömmetíl-dibenz(b,f]öxepint és N-metii-N-propargil-amínt Termelés: 75%. Az olvadáspont nem hí

₅, 200 MHz): 2,35 (t, 1H); 2,45 (s, 3H); 3,51 (d_s 2H); 3,70 (s_f ); 7,10-7,40 (m, kiindulási éldául a következőképpen állf eio;

a) 2-klór-6-fenoxi-benzaidehid

15,8 g és 20,7 g (ti mmol) 2“kíőr~6~ ) kálk t, 9,4 g (100 mmol) adunk hozzá és háromszor kát 2 n nátnumhidroxídoldattal és felett szárítjuk és bepároljuk. G< után 19,46 g (83,64 mmol, 33,6% ga olajos anyag a terc-butil-metí ehölni, ezután vizet A szervas “hűtős desztilláíás (175°C_S 0,04 mbí

2klór~8-fenoxl~benzaldehidet (, sár^fH-NMR (CDCI₃, 200 MHz); 6,75-7,45 (m, 8H); 10,58 (s, 1H).

\r ,4 # *C ..í perc alatt.

4,42 g (116,5 mmol) lifiumalumíniumhidrid körülbelül 150 ml tefrahltírofuránnai készített szuszpenziójához 19,0 g (77,87 mmol) 2-klór-6~ körülbelül 40 ml tetrahldrofuránnai készített oldatát csepegbahőmérsékleten. A reakeióelegyet ezután 4 órán át ás közben, majd lehűtjük és 4,4 mi vízzel, 4,4 mi 4 n nátnumhídroxidoldatal és 13,2 ml vízzel hidratáljuk. Ezután 30 percen át forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük, szűrjük, a szuredéket háromszor vesszük fel etítaceiátban, 15 percen át forraljuk visszafolyatás közben és szűrjük. Az egyesített szőrieteket bepároljuk, így 17,97 g (76,57 mmol, 94%) nyers (2-klór-6-fenoxi-feníÍ)~metanoit nyerünk, sárga olajos anyag alakjában. Vékonyréteg-kromatögráfia (szilikagél; eblacetát/'hexán-l'.l; ÖV): R^Ö,68. (CDCí_s, 200 MHz): 4,90 (s, 2H); 6,76-7,40 (m, 8H).

c) £2~kíór~

17,5 g (70,94 mmol) (2~klór-6-fenoxi-feníl brórnhídrogénben 3 órán át forralunk visszafolyatás közben. A reakeióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá és háromszor extraháljuk etilaeetsttaL A szerves fázisokat nátriumklöridoldsttal mossuk, nátnumszulfát felet szárítjuk és bepároljuk. így 21,21 g (>1ÖÖ%) nyers (2-kiór-8~fenoxi-fenil)-brőm-mefánt nyerünk, sárga olajos anyag alakjában, ^H-NMR (CD€1_S, 200 MHz): 4,73 (s, 2H); 6,70-7,41 (m, 8H).

d) í2-klór-6-fenQxi-fénil)-acefonítdl j4,5 g (91,74 mmol) nátrfomdanld 9,2 ml víz és 2,3 ml etanol elegyéve készített oldatához 80^aC-on 21,0 g (70,57 mmol) (2-klor-6-fenoxhfeníi>brómV.

xo ♦ X#** * ♦ * '♦' * · «« Ψ4Χ* « *

X- * •« « « ♦ «

* •Λ.-: ♦ a reakeióelegyet 4 metán 16,5 ml etanoRal készített oldatát órán át forraljuk vísszafolyatás közben. Lehűtés után juk, a maradékot etiíaoetátban felvesszük és a szerves fázist kétszer vízzel és egyszer nátnumktondöldattai mossuk, nátnumszulfát felett szárítjuk és bepároíjuk. A maradékot szílikagélen kromatografáljuk, eluálőszerkénf efílacefátot használunk. így 10,8.2 g (44,40 mmol, 63%) (2-klór-8-'fenoxí-fenii)-acefonitrilt nyerünk barna, olajos anyag alakjában.

Vékonyréfeg-kromatográfía (szilikagéí; UV): R<~0,42.

’H-NMR (CDCI_3s 200 MHz): 3,96 (s, 2H): 6,74-7,46 (m, SH).

y frissen készített nátriumetanoíáf-oldathoz (1,5 g (53,72 mmol) nátrium 50 ml etanolbanj szobahőmérsékleten 10,82 g (2-klór~8~fenoxi-feniÍ)acetonitriít és 7,85 g (53,72 mmol) oxálsav-dlefílészted adunk és 18 órán át

egy prl-jat 1 n sósavval savasra aiíttjuk, majd torgo bogárjuk, a maradékot etilacetáttai kétszer extraháljuk és a szerves sttal mossuk, nátnumszulfát felett szárítjuk és így közbenső termékként 15 99 g nyers 3-(2kiőr-8-fenoxi-fenil)-2-hic nitnto-buf-2~én-sav-etílésztert nyerünk. Ennek a közbenső terméknek 15,0 g-jái (kőrüibeíüí 43 ,6 mmol) 105 ml jégecetbe tesszük, 20 percen át k« lassan 51,9 ml vizet és 51,9 ml kénsavat adunk hozzá, négy , majd 18 órán át keverjük. A reakeióelegyet etilacetáttai a szerves fázist egyszer vízzel, 4 n náiriumhidrcxidoídaftal háromszor mossuk, majd a vizes fázist etilacetáttai egyszer extraháljuk. A vizes fázis át tömény sósavval savasra állítjuk, majd etilacetáttai háromszor álunk, a szerves fázist nátnumszulfát felett szántjuk és bepároljuk. így

7,71 g (28,27 mmol, 60,3 %) 1-kíór-dibenz[b,fjöxepín^1Ö-karbonsavat sárga szilárd anyag alakjában.

Vékonyréteg-kromatográfia (szilikagéí; efiíacetáf/hexán~1:1; UV): Ρ^0,21.

H

JM

f) Π -klőr-díbenz(b .floxepín-l Ö41)-mef anel

5,0 g (18.33 mmoi') 1-klór-dlbenz[b_?fjoxepín-1ö-karbonsav dimefoxlefánnal készített oldatához -IS’C-on 2,0 ml (18,33 mmol) N-mefíl~ morfoiint és 2,4 ml (18,33 mmol) Izobutli-klórformáfot csepegtetünk A reakcióéig vet 5 perc múlva szűrjük, és a szőriéihez ~1S°C~an 1)39 g (38,67 mmol) nátriumbórhidrid 15 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Ezután 15 percen át keverjük ~15°C~on, majd 35 ml 1 π sósavat adunk hozzá és hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni. A reakcióelegy pH-ját nátnumhídroxidoldattal bázisosra állítjuk és etilacetáttal négyszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel egyszer mossuk, nátriumszulfát felett szántjuk és bepároljuk. így 4,58 g (17,7 mmol, 98,8%) nyers (1-klőr~dlbenz(b,f]oxepin-1Ö-ll)~mefanolt nyerünk sárga olajos anyag alakjában.

Vékonyréteg-kromafográfla (szilikagél: etilacetáf/hexán~1:t; UV): R_f~0,48. 'H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): 2,42 (s, széles, 1H); 7,10-7,45 (m, 7H).

10/cr

4,58 g (17,70 mmol) (1“klőr-dlbenz(b,f]cxepin-1Ö~H)-metanolt 50 ml 481 os brőmhidrogénben 2 órán át forralunk visszafolyaiás közben. A reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá és edlacetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátriumklcridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 5,57 g nyersterméket kapunk, mely állás közben ( 3 nap) szilárdul. Terc-butíléter/hexán elegy bői történő átkrisiályostiás után 2,205 g (8,88 mmol, 38,7%) íö-brómmefíl-dibenzjb^fjoxepint nyerünk halványsárga kristályos anyag al

1₃, 200 MHz): 4,60 (s, 2H): 7,15-7,58 0

13. példa: 1-Π -klór-ü-r *? «λ. «χ.

fc fcfcfc* X* fcfcfc* „ ο K fc fc * *'* * « előállítás s 2. példában leírtakhoz hasonlóan; kiindulási anyagokként 1Ö~brómmetiWibenz[b,fjdxepínt és pirroíidint használva történik. Térsárga hab; or metés: 51% Ή4R (COCA, 200 MHz): 1,78 <m, 4H); (rn, 7H); 7,68 (d, IH).

oíidint használva nem' (m, 4H); 3,85 (s, „ 7,10-7,45

N™í1~klör~dlbenzíb,0oxeoÍn~10-il-metih-N-metn-N“Oropll-amin előállítás a 2. nőkként tö-brőmmetH-díbenzI loan, kiindulási (be ¹W-NMR (CDC es : 2577 A termék belga szil íiva nem

3, ívű íz./ 0,88 (t, ); 3,55 (s, 2H); 7,08-7,35 (m, 7H); 7,81 (d,

2,29 (s, 3H); 2,43 (t, in

Az előállítás a 2 lö-brómmefíl-di

•ircíes: 56%.

eluáíószerkent hexán/etHacetát (1:1) el

100 MHz): 1,80 (t, IH); 2,41 (s, ; 6,91 (s, széles, IH), 7,15-7,58 (m, 7H).

2, 300, 276,249, 205,178,152.

vés p

H-NMR (CDCl oan, kiindulási anya•gil-amínt használva sziiikagélen, . A kristályosítást ke8-88* C-on olvad.

; 3,46 (d, 2H); 3,85 (s,

A kiindulási ik elő:

a) 2-fenoxí-4-tn8uormetil-benzaldehÍd

7?

fcfc**

kén lés:

574

ΉAz előállítás a 12. példában leírtakhoz hasonlóan, kiindulási anyagok2-fluoM-trifluormetil-benzaldehidet és fenolt alkalmazva történik. Terme^f8%, A termék hexánból kristályosítva világos színű kristályos anyag, mely STC-on olvad.

(sziiikagél; efiíaceWhexán~1:1; UV): R_?~0_t71. (CDCIs, 200 MHz): 7,08-7,50 (m, 7H); 8,05 (d, 1H), 10,60 (s,

217/

Mn-fO-karfaonsav

10,0 g (37,59 mmol) 2-fenoxl-4-tri8uormefil-benzaldehidet, 10,09 g (58,40 mmol) hippursavat és 3,70 g (45,10 mmol) nátriumacetátot 38 ml acetanhidridben 80 percen át melegítünk SÖX-on, majd 32*C-ra hűfjük le, 19 ml vizet adunk hozzá és 30 percen át melegítjük δδ'Ό-οη. Ezután körülbelül 5'^:,C-ra höfjök le, majd 19 ml tömény kénsavat csepegtetünk hozzá és ezután két órán át forraljuk vlsszafolyatás közben (14Ö^eC fürdő-hőmérséklet). A lehűlés közben képződött barna csapadékot szűrjük és 50%-os ecetsavval mossuk. Ezután vízzel semlegese mossuk és szántjuk. így 7,42 g (24,23 mmol, 65%) 3~trifiuormefíl~dibenz,íb,fjoxepln-1 í kristályos anyag alakjában. A termék 18Ö*C-on olvad.

¹H~NMR (CDCÍ₃, 200 MHz): 7,2-7,85 (m, 8W); 8,09 (s,

c) < 3-t rifluorrnefii-dibeozíb dloxepinAz előállítás a 12f) példáb

3-trifluormefli~díbenzfb,f]oxepln-1Ö terc-butli-metiiéter/hexán elegyb kristályos anyagot nyerünk.

£ hasonlóan, kiindulási használva történik . A terméket ályosítva 75,2%-os termeléssel fehér

(sziiikagél; efrlacstáí/hexán^l:!; UV): R_f~G,31, ): 2,76 (s, széles, 1H); 4,72 (s, 2H); 6,98 (s,

7,18-7,48 (m, 7H).

Az előállítás a 12 g) példában leírtakhoz hasonlóan, kiindulási anyagként ί34ηΠαοητϊθίί1“άι68ηζ{ό.,ί)οχορΙη-10-Η)-ηιοΐ8ηο11 használva történik, A terméket hexánból kristályosítva fehér kristályos anyagként nyerjük. Termelés: 92%. Vékonyréteg-kromafográfia (szilikagél; etllacetát/hexán-1:1; UV): Rf=Ö,70. ÍH-NMR (CDCl₃, 200 MHz): 4,55 (s_? 2H); 7,04 (s, 1H) 7,20-7,60 (m, 7H).

MS: 356/354 (Wf), 275, 249, 219, 206, 205,178, 176.

16. példa:

ílrrolídln-hídroktend

Az előállítás a 2. példában leírtakhoz hasonlóan, kiír

1ö-brómmetH-3rtnfluormetil“dibenz[b₅t Termelés: 86%. A termék haivány-heí es pírról láss anyalva szí

ím,

Í9 (s, 2H): 7,30-7,70 (m, 3Η), >: 345 (Κ-f, szabad bázis), 276, 249, 205,178,152.

példa: N-{7-kfór-dibenzíb,

IQ-li-metih-N-metíl-N-pfop-Z-ínü-aminAz előállítás a 2. példában leírtakhoz hasonlóan, kiindulási anyagokként 10-brommetí 1-7-k.lőr-dibenz[b,fjoxepínt és N-metil-propargilamint használva történik, Termelés: 68%. A tennék beíge színű kristályos anyag; olvadáspontja: 189~195°C.

¹H-NMR (CD₃OD, 200 MHz): 2,98 (s, 3H); 3,49 (m/t/, 1H): 4,15 (m/d/_t 2.H); 4,60 (s, széles, 1H); 7,20-7,65 (m, 8H).

MS: 309 (hf, szabad bázis), 266, 244, 242, 241, 215, 205, 176,163,152.

A kiindulási anyagot például a kővetkezőképpen állíthatjuk elő:

a) 2-(3kíór-fenoxO-benzaldehld

Az előállítás a 12a) példában leírtakhoz hasonlóan, kiindulási ként 2-nuor-benzaídehldet és 3-klőrfenoit használva A terméket golyós-hűtővel történő desztltlálás (16C sárga olajos anyag alakjában nyerjük.

^jH-NMR (CDCI₃, 200 MHz): 6,92-7.38 (m, 6H); 7,55 <m, 1H); 7,95 (m, 10 ,48 (s, IH).

öZ za.

b) 7~kiör~dlbenz(b,l példában leírtakhoz hasonlóan, 2-(3-klór-fenoxi)-benzaldohidbői kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyület. A kristályosítást terc-butil-metiléter elegybol végezve 25%-os termeléssel, halványsárga kristályos anyagot nye-

kromatogrása (szHikagél; etilacetát/hexán~1:1; UV): Rf=<V , 200 MHz): 7,05-7,50 (m, 8H); 7,90 (s, IH),

Az előállítás a 12g) példában leírtakhoz hasonlóan, kiindulási anyagk (7“klőr-dibenz[b4oxepin*10~0)-meíanolt használva történik. A kristályosít hexánból végezzük. Termelés 56%, Á termék majdnem fehér, krbtáh anyag, mely 117-119^eOon olvad.

Vékonyréteg-kromatográfia (szilikagél; etilacefáVhexán~t:1; UV); Rj~ö_f7G, (CD€l_a, 200 MHz); 4,51 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,24-7,50 (m, 7H).

MS: 324/322/320 (M⁺, Br-GMzotőp-eioszlás), 243/241 (CMzotőp-e 206/205,178/176.

Az előállítás a 2. példában leírtakhoz hasonlóan történik anyagokként 10-brőmmetli-7-klór-dlbenz[b,f]oxepint és pírról Termelés: 45%, A termék 225°G felett, bomlás közben olvad.

áss alva.

Ή4

200 MHz): 1,95-2,20 (m, 4H); 3,25 (m, 2H); 4,52 (s, 2H):

7,20-7,45 (m, 7H); 7,60 (d, szis),

241, 215, 205, 178, 176, 163, 152.

19. példa : H-(6-metoxi~dibenzíb,f| amin-hidrokloríd

Az előállítás a 2. példában 1Ö-brómmetil~8~metoxi-dibenz[b,0oX' történik, A termék 60*C felett bomlás υ-Η

TN’metil-N-prop~2~inil láss anyagokként .lvs

hasonlóan, és N-metil

Ή-NMR (CDCÍ₃, 200 MHz): 2,33 (t, 1H); 2,42 (s, 3H); 3,43 (d, 2H); 3,82 (s, 2H): 3,73 (s, 3H); 6,80-6,90 (m, 2H); 7,05-7,32 (m, 6H).

A kiindulási anyagot például a elő:

a) 8-metoxi-dsbenzfb_>:0oxepin-1O-karbonsav ^xv^sxXXVXX^ eSííWWwW******

Λ -4·#

Z4Az előállítást a 15b) példában leírtakhoz hasonlóan, 2~(4-metoxÍ-fenoxí)“ aldehidből kiindulva végezzük. A terméket szilikagélen kromstografálíuk, futtatőszerként etilacetát/hexán (1:1) elegyet használunk. Etilacetát/hexán (7:3) elegybol kristályosítva, 19%-os termeléssel, beige színű terméket nyerünk, mely 15ö^cC-on olvad.

Vékonyréteg-kromafográfía (szilikagél; efílacetát/hexán-l:!; UV): R_f~0,58. ’H-NMR (CDClj, 200 MHz): 3,80 (s, 3H): 8,92 (dd, 1H); 7,15-7,45 (m, 7H); 8,13 (s, 1H)>

<M⁺>

l-metoxj-díbenzFb.floxepin-1041)Az előállítást a 12f) példában leírtakhoz hasonlóan, 8~metoxílö-karbonsavból kiindulva végezzük. Termelés; 9677 A térjgráfla (szilikagél; efilacetát/hexán=1:1; UV): Rf~0,31 Μ-NMR (CDC0, 300 MHz): 1,80 (s, széles, 1H); 3,78 (s, 3H): 4,69 (s, 8,82-7,33 (m, 8H).

MS: 254 (M*), 211, 182,181, 188, 185, 153,152.

c) 10-brómmetíl-8~mefQxi-dibenzíb,flcxepin előállítást a 12g) példában leírtakhoz hasonlóan, (8-metoxidíbenz(b,i]Qxepin~104l)-metanoiból kiindulva végezzük, A terméket hexán/fercbotit-metiléfer elegybol kristályosítjuk. Így 96%-os termeléssel világosbarna,

éteg-kromatográfla (szilikagél; etílaeetát/hexán-í :1; UV): Rf^OJO. % 200 MHz); 3,80 (s, 3H); 4,52 (s, 2H); 6,78-7,37 (m, 8H).

>Αλλ <C

Az előállítást a 2. példában leírtakhoz hasonlóan, kiindulási anyagokként 10~brómm.etjl“8-<erc-butH-dlbenz|l3,0öx^int és N~metil~propargilaminf használva végezzük, így 24%-os termeléssel, beige színű, kristályos anyagot nyerünk, mely 135-145°C~on olvad.

H-NMR (CD₃OD,

El-MS; 331 (M ), 264, 249, 237, 207

A kiindulási anyagot példán

állíthatjuk elő:

(d,

Az előállítást a henzaidehidből és 4-terc~ (33-100*0, 0,9 lajos anyag al >utii-fenolból kiindulva végezzük, A terméket nagyvá· mbar) történő deszílllálás után 77%-os termeléssel etHacetát/hexán~1:1; UV): Rf=G,65, (CDCIs, 200 MHz): 1,35 (a, 9H); 6,75-7,55 (m, 7H); 7,92 (dd, IH);

10,50 (s, 1H).

S; 254 ÍÍVfk 239.

Az előállítást a 15b) példában leírtakhoz hasonlóan, 2-(4-tero-buíil~ fenox1)-benzaldehidből kiindulva végezzük. A kristályosítás hexánból történik, így 18%~os termeléssel, világossárga, kristályos anyagot nyerünk, mely 72°Con olvad.

^H-NMR (CDCI₃, 200 MHz) (s, 1H).

MS: 295 (M*), 279, 239.

R_f=0,46.

(d, 1H); 8/10

c) t8-terc-bufil~dibenzifa,noxepin-10-ii

Az előállítást a 12f) példában lei dibenz[b₍fjoxepín-10-karbonsavből kiindulva végezzük. Kromatografálás után (szilíkagél, bexánZetílacetát 9:1) 3Ö%~es termeléssel, olajos anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet. Ezt végül golyós hűtőn keresztül desztilláljuk

:án/efilacetát™9:1; UV); R_f~G_s11, ¹H~NMR (CD₃OD, 200 MHz): 1,30 s, 9H); 1,72 (s, széles, 1H); 4,75 (s, 2H);

6,92 (s, 1H); 7,06-7,45 (m, 7H).

10-brómmefil-8-ferC

Az előállítást a 12g) példá z[b,fjoxepm-1Ö-H)-mefanoitöl kiindulva vé iban nveriük a cím szerinti ,, wUace ’H-NMR (GDCl₃, 200 MHz); 1,31 (s, 9H); 4,58 (s,

lóan, (8-terc-bufíigy 8533-os termeléssel ~1:1; UV); Rf0,58,

Az előállítást a 2. példában leírtakhoz hasonlóan, 1Ö-brómmetÍi-8-fercdibenz[b,fjöxeplnbŐi (lásd fent) és pirrolidinből kiindulva végezzük, így

7833-os termeléssel, sárga kristályos anyag alakjában nyerjük a círr vegyületet, mely 184-185^íC-on olvad.

’H-MMR (CD3OD, 200 MHz): 1,95-2,22 (m, széles, 4H); 3,25 (m, széles,

3,53 (m, széles, 2H); 4,57 (s, 2H); 7,18-7,58 (m, 8H).

.MS: 333 (M\ szabad bázis), 264, 249, 237, 207.

22. példa:

}_;f1oxepin-10-il-metsrhH-metil~N-prop-2-ÍnÍi~amin“

Áz előállítást a 2. példában leírtakhoz hason óan, 1O~br va végezze sgy s^vonyerjük a cím szerinti vegyödibenz^bi és H-metií-proparglIaminből os termeléssel, fehér, kristályos anyag alakjábar tetet, mely 188-t89^cC~on olvad.

M-NMR (szabad bázis) (CDCI₃, 200 MHz): 2,28 (t, IH); 2,40 (s, 3H)', 3,45 (d, 2R); 3,63 (s, 2H); 6,93-7,50 (m, 8H).

MS; 31Ö, 312 (kOi, szí sasi anyagot például a ele:

Áz előállítást a 12b) pél kiindulva, nagyv termeléssel, sárga, olajos anyai Vékonyréteg-kromatográfia (szil ¹H-NMR (CDCI₃, 200 MHz): 2,í

8H).

FD~MS: 234, leírtakhoz hasonlóan, 2~{2~k!ór~ fjük a cím szerinti vegyüli b Rf“Ö,74, (s, széles, IH); 4,78 (s, 2H); 6,70-7, %-os arnas, olajos anyag ai

ΉAz előállítást a 12c) példában leírtakhoz hasonlóan, {2-{2~klór~ í| kiindulva végezzük. így 97%-os termeléssel, nyers, enyhén nyerjük a cím szerinti vegyületet.

4,68 (s, 2H); 6,70 (dd, 1H); 7,02-7,52 <m, 7H).

:án/etilacetát~7:3;

Az előállítást a 12c) pél fenObbróm-mefánból kiindulva leírtakhoz hason !%~ÖS

(s, 2H); 6,85-7,53 (m, jók a cím szerinti vegyületet, dán, [2-(2-klőr-fenoxl) éssel nyers, barna ; hexán/etilaoetát™7;3; UV): Rr=0,52.

Az előállítást a 12e) példában leírtakhoz hasonlóan, (2-(2~klör-f fenilj-aoetonitrilbdl kiindulva végezzük. így 85%-os termeléssel, sárga, kristá íyos anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet.

'H-NMR (CDCIg, 200 MHz): 6,70-7,50 (m, 7H); 8,32 ,floxepln-1Q-0

Az. előállítást a dibenz[b,f]oxepin“1ö“karbensavbőí kiindulva se), nyers, barna, olajos anyag a Téteg-kromatográfia (szí dában leírtakhoz hasonlóan, 6-bróm· így 99%-os termelés· a dm szerinti vegyületet. hexán/efllacetáf~7:3; UV): R_?-~0,07, ‘H-NMR (CDCI_S, 200 MHz); 3,54 (s, 2H); 6,70-7,49 (m, SH).

f) 10-brőmmetll“6-bróm-dibenzíb,flcxeoín

Ή-h előállítást a 12g) példában leírtakhoz hasonlóan, (8· b,1]oxepln“10-ii)-metanolból kiindulva végezzük. Termelés: 3%.

-narancs színű olajos anyag.

R (CDCI3, 200 MHz): 4,53 (s, 2H); 7,05-7,80 (rn,

A tér·

-1O-ii-metlh-pi rrolldín-hidroklorid fcfc:

fcX V fc

Az előáll dibenzfb, fje löari 1ö-brómmetil~6-brÓFnpirroOdlnből kiindulva végezzük, így 20%-os termeléssel; beige színű, kristályos anyag alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 198~20ö°C-on olvad, ¹H~NMR (szabad bázis) (CDCI_S, 200 MHz): 1,78 (m, 4H); 2,57 (m, 4H): 3,62 (s, 2H): 6,89-7,60 (m, SH).

18:312,314

Az 1-23. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületeket és sóikat is:

N-(1-0uor-dibenz[b,f]oxepjn-10-il-met0)-N-metjl-N-prop-2“ínil-amín;

-(Ι ~fíuGr-dibenz[b,fjöxepin-10-íl-metilj-pírroiidin:

Η-ό©ηζίΙΗΝ-(0ίϋ6ηζ|Ο,1]οχ©ρΙη-1Ο4Ι-ΓΏ0ΐίί)3ΓηΙη, más néven 18-benzll-aminometíl-díbenz[b,f]oxepln;

N”benzll·N-(dibenz[b,fjoxepín~1Ö-Π-metil)”N~met^-amln;

H-(dlbenz[b_It}oxepin-10-il~metíl)-N~propll-N-benzil-amin és

Ν-βΟίΙ-Ν-όβηζΙΙ-Ν^ό&βηζ^,Οοχβρίη-ΙΟ-Ο-πιβΙίΟ-δ^ίη.

ii) valamely mer

50-50 mg

urnát

Összetétel (10 000 tablettára)

500,0 g

X

Ύ s\

Zselatin

500,0 g

352,0

Tat

Magnezíumsztearat Sziliek Etanol oszperzit

20,0 g

1,0 g szükség szerint fiai és 292 g burg vei a keveréket benedvesítjük a zselatin etanollal készített o· szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után hozzákevegük a va keményítőt, a magnéziumsztearátot, talkumot és a sziliéi 45 mg súlyú és 50 mg natoanyagák kívánt

rovátkával lehetnek ellátva

Vízzel készített, oldódást elősegítő anyagként 20% ciklödextnnt tártál mazó, sterilen szűrt zselatin-oldatot, mely az 1-(dióenz[b,t]oxepin-10-il-metll) pirrolidinnek vagy valamely sójának, például hidroklondjának 3 mg~ját tartat mázzá meleg íté:

össze, konzerválöszerkónf fenolt tartalmazó zset; az oldat 1 ml-e a következő összetételű le

Fenő

Víz, mely oldódás elősegítésére 20% ciklödextnnt tartalmaz mg 150,0 mg

4,7 mg

1,0 ml kelés célra felhasználható steril száraz anyag előállításához, mely az z(b_sfjoxepin~1Ö-ií-metil-pirrolidlnnek vagy órtdjának 5 mg-ját gkent az előző példák leírtak szerint nyert (!) általános képletű vegyüíetet oldunk 1 ml 20 mg mannltof és 205 ciklodextiint tartalmazó vízben. Az oldatot sterilen szűrjük és aszeptikus körülmények között egy 2 ml-es ampullába töltjük, méíyhötjök és Oofiíizáljuk. Felhasználás előtt a llofllizátumet 1 ml vízben vagy 1 ml fiziológiás nátnumklondoldafban oldjuk. Az oldatot intramuszkuláhsah vagy intravénásán alkalmazzuk. Ezt a dózísalakot kettősbe is tölthetjük.

ampullaEgyenként 100 mg Irtdíbenz^.fjoxepin-löél-metilj-pírrolídint vagy e vegyütet valamely sójának, például híd roklorídjá nak 1ÖÖ mg-ját tartalmazó 10000 darab lakkozott tablettát például a következőképpen állíthatunk elő;

KoOoídális dr ítő szükség szerint .Az előző példák bármelyikében leírtak szerint nyert (!) általános képletö vegyüiet, mint hatóanyag, 50 g kukorlcakeményítő és a kolloidális kovasav keverékét 250 g kukoricakeményítőből és 2,2 kg ionmentesített vízből ke csirizzel egy nedves masszává dolgozzuk fék Ezt egy 3 mm lyukméretű szí áttörjük és 30 percen át szárítjuk 45°C-on egy rázótálcás szári

Á szárított granulátumot egy 1: mm lyukméretü szítán á

6-í Ö47/PA Ρ9600272 £009, április

_; a mag?

egy előzőleg átszitált (1 mm és enyhén ívelt tablettákká rsnsav es a

Claims (6)

1. Szabadalmi igénypontok

   8W47/PA PSSÖ0272 2V0S április

   1. (I) általános képletü 10~amÍno-aöfáSdibenz[b,fjoxepín származékok mely képletben aik egy metlléncsoport,

   R aminocsoport, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkílcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal és/vagy trífiuormetitesoporttal szubsztituált feni!~(1 -4 szénatomos>*alkíl-amlnocsoport, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkílcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxícsoporttal, legfeljebb 35 atomszámű halogénatommal és/vagy trifiuormetilcsoporttal szubsztituált N~fenit~(1~4 szénatomos)~alkíl-(1~4 szénatomos'j-alkilamínocsoport, vagy
2. 2-7 szénafomos aikeníl-aminocsoport, 2-7 szénatomos aiklnil-amlnocsoport, N-(2-7 szénatomos)-alkenil-fM-(1~4 szénatomos)-a.lkil~amínocsoport vagy N-(2~7 szénatomos}-aikiníi-H-(1 -4 szénatomos)-aíkil-am1nocsoport és

   R·?, Rs, Rs és R₄ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénafomos aíkoxícsoport, legfeljebb 35 atomszámú halogénatom vagy frifiuormefslcsoport - és

   2. Egy, az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sói, ahol alk metlléncsoport,

   R 2-7 szénatomos aikenn-amino-, 2-7 szénatomos alkiníl-amíno-, R-(2-7 szénatomos)-alkenll-H~(1-4 szénatomosj-alkil-amino- vagy N~(2~7 szénatomos)-alkinil~N-( 1 -4 szénafomosj-alkíl-aminocsoport,

   Rt és R₃ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxiesopoFt, legfeljebb 35 atomszámű halogénatom vagy thíluormetíicsoport, és

   Sí .©47/ΡΑ P96Q0272 .2009. április <5ί

   R₂ és R₄ hidrogénatom.
3. 3. Egy; sz 1. igénypont szerinti vegyület vagy sói, ahol sik metil éncsoport,

   R 2-7 szénatomos alkenil-amíno-, 2-7 szénatomos alkintkamino-, N-(2-7 szénaíomos}~alkeníl-N~(1 -4 szénatomos)-alki1~amino-, N-(2-7 szénatomos)-alkinilN-{1~4 szénatomos)-alki1-aminocsoport vagy feni!-1-4 szénatomos aíkibamino-, így benzil-amino- vagy fenetií-amino-csoport, amely szubsztituáíatlan vagy 1-4 szénatomos alkílcsopöttial, 1-4 szénatomos aíkoxíosoporttaí, legfeljebb 35 atomszámú hatogénatommal és/vagy trifluormetitosoporttal szubsztítuált és

   Rt Rz Rsés R₄ hidrogénatom.
4. 4. N-allit-N-Cdibenzíbflgxepin-tO-ü-metiQ-amm;

   H-benzil-N-(dibenz(b,f]oxepin-10-ii-metil)~amín;

   Ν-(£ϋόβηζ^,ί}οχβρίη-10-!ί~Γη6<ϋ)-Ν-ρΓορ-2-ο1-3Γηίη;

   IM~a II ll-(dibenz.(b floxepín-1 Ö~ií-metí0~N-metil~amin;

   N-(díbenz(b,f]oxepin-10~il-metil)”amin;

   N-(1>ktö^dibenz[b_ϊfjoxepin-10-ii-mefíl)-hI-mef!l·N-prop~2-iníl-amin:

   Ν-Γη©ί1Ι-Ν-ρΓορ-2-ίηϋ-Ν-(3-ΐΓί11ΰθΓίηβ1ίΙ-ά^Θηζ[ό,ί1οχ6ρΐη-ίΟ-0-ηιβίίΙ)-3Γηίη;

   Ν-(7~ΚΙόΜίόβηζ(Ρ,ί]οχβρϊη-1041-?ηδ1ϋ)-Ν-ίη861-Ν-ρΓορ-2-ίηΐ1~3ίηίη;

   iM~(8-metoxi-dibenz[b,f}oxepín~1Ö-íl~mebl)-H-metll·N-prop-2-lnil·amín;

   N-(8-terc-buti1-dibenz[b_sfjoxepín-10-íí-me®)~H~metií-N-prop-2-ínil-amiin:

   Ν-(δ-Ι^ΙόΓ-ό^η48,ί^:1οχ6ρίη-1Ό-!ΐ-?ηδ11!>Ν-Γη6ΐϋ-Ν-ρΓορ-2~ΙηίΙ~3πΐίη;

   N-(1~fluor~díbenz[b,f}oxepin~1G-íl~metil)-N-metíl-N-prop-2-íníl-amin;

   N-benzíl·N“(d1benz[b,f]oxepin~10-il~metií)“H-metil“amín;

   N~(d I benz(b, Ooxepín-1 G-íl-meti ID-N-propií-H-benzíl-amin; ΙΜ-(7^ΙόΓ~όΙΡοηζ(Ρ,1]οχβρ1η-1Ό-ΙΙηηβ1ΙΙ)~Ν^ο5Ι-Ν-ρΓορ~24ηΙ1-οη4η vagy valamely sójuk.

   8. N-(díbenz(b,f]oxepln-1Q-iJ~me$0)-N-metít-N-prop-2~inskam1n vagy sója.

   61.S47/PA

   P960Ö272.

   2009. április

   δ. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy győgyászatilag elfogadható sója alkalmazása neurodegeneratív betegségek kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
5. 7. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyöletet vagy győgyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a szokásos gyógyászati segéd- és hordozóanyagok mellett.
6. 8. Eljárás (I) általános képletü vegyületek és sóik, mely képletbe?! alk, R és R_b R₂, R₃ és R₄ jelentése az 1. igénypontban megadott, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyüíetet kondenzálunk egy (III) általános képletü vegyülettel, mely (II) és (111) általános képletben az X és Y csoportok egyike reakcióképes, észterezett hidroxicsoportot, és a másik adott esetben átmenetileg védett amínocsoportöf jelent, és R, R_b R₃ és R₄ az előzőekben megadott jelentésű, majd az adott esetben átmenetileg bevezetett aminovédőcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben egy, az eljárás szerint kapott vegyöletet egy másik, (I) általános képletü vegyületté alakítunk, az eljárás szerint kapott izomer-keveréket a komponensekre választunk szét és a kívánt izomert különítjük el és/vagy az eljárás szerint kapott sót szabad vegyületté alakítunk vagy egy az eljárás szerint kapott szabad vegyűletbőí sót képzőnk.