JP3625559B2 - 抗−神経変性活性１０−アミノ脂肪族−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン類 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗−神経変性活性の１０−アミノ脂肪族（ａｍｉｎｏａｌｉｐｈａｔｙｌ）−ジベンゾ（ｄｉｂｅｎｚ）［ｂ，ｆ］オキセピン類（ｏｘｅｐｉｎｓ）に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、医薬の抗−神経活性成分としておよびその製造における次式Ｉ：
【０００３】
【化４】
【０００４】
（式中、ａｌｋは二価の脂肪族の基であり、Ｒは未置換であるか又は一価の脂肪族および／又は芳香族の基によりモノ−又はジ−置換されているか又は二価の脂肪族の基によりジ置換されているアミノ基でありそしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は各々互いに独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである）
で表わされる１０−アミノ脂肪族−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン類およびその医薬として許容され得る塩の使用、およびまたそのようなものとして式Ｉの化合物およびその塩、それらの製造方法およびそれらを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００５】
式Ｉの新規化合物は、例えば１０−アミノ脂肪族−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン類であり、ここにおいて
ａ１） 各々の場合においてａｌｋがメチレンであるとき：Ｒはメチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ′−メチルピペラジノおよびＮ′−（２−ヒドロキシエチル）ピヘラジノ以外であるか又は基Ｒ１ ，Ｒ２ およびＲ４ の少なくとも１つは水素以外であるか又はＲ３ は水素および８−メトキシ以外であり；Ｒはジメチルアミノおよびジエチルアミノ以外であるか又は基Ｒ１ ，Ｒ２ およびＲ４ の少なくとも１つは水素以外であるか又はＲ３ は８−クロロ以外であるか；又は；Ｒはピロリジノ以外であるか又は基Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ の少なくとも１つは水素以外であり、
ｂ１） ａｌｋがエチレンであるとき：Ｒ１ はメチルアミノ以外であるか又は基Ｒ１ ，Ｒ２ およびＲ４ の少なくとも１つは水素以外であるか又はＲ３ は６−メチル以外であるか；又は；Ｒはジエチルアミノ以外であるか又は基Ｒ１ ，Ｒ２ およびＲ４ の少なくとも１つは水素以外であるか又はＲ３ は７−メチル以外であるか又は基Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ の少なくとも１つは水素以外であるか又はＲ１ は３−メチル以外であり、
ｃ１） ａｌｋがエチリデンであるとき：Ｒはメチルアミノおよびジメチルアミノ以外であるか又は基Ｒ１ ，Ｒ２ およびＲ４ の少なくとも１つは水素とは異っており、そして
ｄ１） ａｌｋがプロピレンであるとき：Ｒはジメチルアミノ以外であるか又は基Ｒ１ ，Ｒ２ およびＲ４ の少なくとも１つは水素以外であるか又はＲ３ は水素又は８−トリフルオロメチル以外であるか；又は基Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ の少なくとも１つは水素以外であるか又はＲ１ は水素又は３−トリフルオロメチル以外であるか又は基Ｒ２ およびＲ４ の少なくとも１つは水素とは異っているか又はＲ１ は３−クロロ以外でありそしてＲ３ は８−クロロ以外であるか、又は：Ｒはピペリジノ以外であり、Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は水素以外であるか又はＲ１ は１−ブロモ以外であるか又はＲ１ ，Ｒ２ およびＲ４ は水素以外であるか又はＲ３ は９−ブロモ以外であり；
好ましくは式Ｉの新規化合物、例えば１０−アミノ脂肪族−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン類であり、ここにおいて
ａ２） Ｒがアミノ、低級アルキルアミノ又はジ低級アルキルアミノであるか又は窒素を介して結合した５〜７員環を有するアルキレンアミノ、オキサアルキレンアミノ、アザアルキレンアミノ、Ｎ′−低級アルキルアザアルキレンアミノ、Ｎ′−ヒドロキシアルキルアザアルキレンアミノ又はＮ′−アルカノイルオキシアルキルアザアルキレンアミノ基であるとき、ａｌｋはメチレン又はエチレンとは異なり、そして
ｂ２） Ｒがジ−低級アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、Ｎ−低級アルキルピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ′−メチルピペラジノ、Ｎ′−ホルミルピペラジノ、Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（２−アセトキシエチル）ピペラジノ又はＮ′−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジノ基であり、Ｒ１ およびＲ３ が水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルでありそしてＲ２ およびＲ４ が水素を示すとき、ａｌｋはエチレン、１，２−、および１，３−プロピレン、１，２−、１，３−および１，４−ブチレンおよび１，３−（２−メチル）プロピレンとは異なり、そして
ｃ２） Ｒが低級アルキルアミノであり、Ｒ１ およびＲ３ が水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでありそしてＲ２ およびＲ４ が水素であるとき、ａｌｋはメチレンおよびエチレンとは異なる。
【０００６】
一価の脂肪族の基は、例えば低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル基（これらの基は、未置換であるか又は遊離もしくはエーテル化もしくはエステル化ヒドロキシにより又は未置換もしくは脂肪族置換アミノにより置換される）、例えば低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキレンアミノ−低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ−低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルカノイルオキシ−低級アルケニル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ−低級アルキニル、低級アルコキシ−低級アルキニル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキニル又はジ−低級アルキルアミノ−低級アルキニルである。芳香脂肪族の基は、例えば未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニル−低級アルキル基である。
【０００７】
一価の脂肪族又は芳香族の基によりモノ−又はジ−置換されたアミノ基は、従って例えば、低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ又はフェニル−低級アルキル−低級アルキルアミノ（これらの各々は未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されている）；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、低級アルコキシ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ−低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、ヒドロキシ−低級アルケニルアミノ、低級アルコキシ−低級アルケニルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルケニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニルアミノ、低級アルキニルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、低級アルコキシ−低級アルキニルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ（低級アルコキシ−低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルケニルアミノ、低級アルケニル−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ−低級アルケニル低級アルキルアミノ、ジ（低級アルコキシ−低級アルケニル）アミノ、低級アルコキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、低級アルキニル−低級アルキルアミノ、低級アルコキシ−低級アルキニル−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキニル−低級アルキルアミノ又はジ−低級アルキルアミノ−低級アルキニル−低級アルキルアミノである。
【０００８】
二価の脂肪族の基は、例えば低級アルキレン基であり、そして、二価の脂肪族の基によりジ置換されたアミノ基の成分として、アザ−、オキサ−又はチア−低級アルキレン基、例えば３−又は４−アザ−低級アルキレン（これは未置換であるか又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルにより又は低級アルカノイルによりＮ−置換されている）、３−又は４−オキサ−低級アルキレン又は所望によりＳ−酸化３−又は４−チア−低級アルキレンである。
【０００９】
二価の脂肪族の基によりジ置換されたアミノ基は、例えば３〜８員の低級アルキレンアミノ、３−又は４−アザ−低級アルキレンアミノ（これは未置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルにより又は低級アルカノイルによりＮ−置換されている）、３−又は４−オキサ−低級アルキレンアミノ又は所望によりＳ−酸化３−又は４−低級アルキレンアミノ、例えば特にピロリジノ、ピペリジノ、ジ−低級アルキルピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ、ピペラジノ、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ、Ｎ′−ヒドロキシ−低級アルキルピペラジノ、Ｎ′−低級アルコキシ−低級アルキルピペラジノ、Ｎ′−低級アルカノイルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソチオモルホリノ又はＳ，Ｓ−ジオソチオモルホリノである。
【００１０】
以前および以降において、低級アルキルおよび化合物は、例えば７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を有する低級アルキルおよび化合物であると理解すべきである。
ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノは、例えば、Ｎ，Ｎ（シヒドロキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ又はＮ，Ｎ−ジ（３−ヒドロキシプロピル）アミノである。
【００１１】
ジ（低級アルコキシ−低級アルケニル）アミノは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）アミノ、例えばＮ，Ｎ−ジ（４−メトキシ−ブト−２−エニル）アミノである。
ジ（低級アルコキシ−低級アルキル）アミノは、例えばＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（２−エトキシエチル）アミノ又はＮ，Ｎ−ジ（３−メトキシ−プロピル）アミノである。
【００１２】
ジ−低級アルケニルアミノは、例えばＮ，Ｎ−ジ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニルアミノ、例えばＮ，Ｎ−ジアリルアミノ又はＮ−メチルアリル−Ｎ−アリルアミノである。
ジ−低級アルキルアミノは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、ジブチルアミノ又はブチルメチルアミノである。
【００１３】
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（ジ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ（４−ジメチルアミノブト−２−エニル）−Ｎ−メチルアミノである。
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニルアミノは、例えばＮ−（ジ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）アミノ、例えばＮ−（４−ジメチルアミノブト−２−エニル）アミノである。
【００１４】
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキニルアミノは、例えばＮ−（ジ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ−Ｃ２ −Ｃ４ −アルキニル）アミノ、例えばＮ−（４−ジメチルアミノブト−２−イニル）アミノである。
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（ジ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−（４−ジメチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミノである。
【００１５】
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（ジ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ又はＮ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノである。
【００１６】
ハロゲンは例えば３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素又は臭素である。
ヒドロキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（ヒドロキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ）、例えばＮ−（４−ヒドロキシブト−２−エニル）−Ｎ−メチルアミノである。
【００１７】
ヒドロキシ−低級アルケニルアミノは、例えばヒドロキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニルアミノ、例えば４−ヒドロキシブト−２−エニルアミノである。
ヒドロキシ−低級アルキニルアミノは、例えばヒドロキシ−Ｃ２ −Ｃ４ −アルキニルアミノ、例えば４−ヒドロキシ−ブト−２−イニルアミノである。
ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（ヒドロキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアミノである。
【００１８】
ヒドロキシ−低級アルキルアミノは、例えばヒドロキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ又は４−ヒドロキシブチルアミノである。
Ｎ′−ヒドロキシ−低級アルキルピペラジノは、例えばＮ′−（ヒドロキシ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）ピペラジノ、例えばＮ′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ又はＮ′−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジノである。
【００１９】
Ｎ′−低級アルカノイルピペラジノは、例えばＮ′−Ｃ１ −Ｃ７ アルカノイルピペラジノ、例えばＮ′−アセチルピペラジノである。
Ｎ′−低級アルコキシ−低級アルキルピペラジノは、例えばＮ′−（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）ピペラジノ、例えばＮ′−（２−メトキシチエチル）ピペラジノ又はＮ′−（３−メトキシプロピル）ピペラジノである。
【００２０】
Ｎ′−低級アルキルピペラジノは、例えばＮ′−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルピペラジノ、例えばＮ′−メチルピペラジノ、Ｎ′−エチルピペラジノ、Ｎ′−プロピルピペラジノ又はＮ′−ブチルピペラジノである。
低級アルコキシは、例えばＣ１ −Ｃ７ アルコキシ、好ましくはＣ１ −Ｃ５ アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第二級ブチルオキシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシ又はヘプチルオキシ基である。
【００２１】
低級アルカノイルオキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ７ アルカノイルオキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−（４−アセトキシブト−２−エニル）−Ｎ−メチルアミノである。
低級アルカノイルオキシ−低級アルケニルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ７ アルカノイルオキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）アミノ、例えばＮ−（４−アセトキシブト−２−エニル）アミノである。
【００２２】
低級アルカノイルオキシ−低級アルキニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ７ アルカノイルオキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキニル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−（４−アセトキシブト−２−イニル）−Ｎ−メチルアミノである。
低級アルカノイルオキシ−低級アルキニルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ７ アルカノイルオキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキニル）アミノ、例えばＮ−（４−アセトキシブト−２−イニル）アミノである。
【００２３】
低級アルカノイルオキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ７ アルカノイルオキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（３−アセトキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−（４−アセトキシブチル）−Ｎ−メチルアミノである。
【００２４】
低級アルカノイルオキシ−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ７ アルカノイルオキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−（２−アセトキシエチル）アミノ、Ｎ−（３−アセトキシプロピル）アミノ又はＮ−（４−アセトキシブチル）アミノである。
低級アルケニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ２ −Ｃ７ アルケニル）−Ｎ−（Ｃ２ −Ｃ７ アルキル）アミノ、特にＮ−（Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−ビニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アリル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ブト−２−エニル−Ｎ−メチルアミノ、又はＮ−ブト−３−エニル−Ｎ−メチルアミノである。
【００２５】
低級アルケニルアミノは、例えばＮ−（Ｃ２ −Ｃ７ アルケニル）アミノ、特にＮ−（Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）アミノ、例えばビニルアミノ、アリルアミノ、ブト−２−エニルアミノ又はＮ−ブト−３−エニルアミノ、特にアリルアミノである。
低級アルキニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ２ −Ｃ４ アルキニル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−プロパルギル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ブト−２−イニル−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−ブト−３−イニル−Ｎ−メチルアミノである。
【００２６】
低級アルキニルアミノは、例えばＮ−（Ｃ２ −Ｃ７ アルキニル）アミノ、特にＮ−（Ｃ２ −Ｃ４ アルキニル）アミノ、例えばプロパルギルアミノ、ブト−２−イニルアミノ又はＮ−ブト−３−イニルアミノ、特にプロパルギルアミノである。
低級アルコキシは、例えばＣ１ −Ｃ７ アルコキシ、好ましくはＣ１ −Ｃ４ アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ又はブチルオキシであるが、イソブチルオキシ、第二級ブチルオキシ、第三級ブチルオキシ又はＣ５ −Ｃ７ アルコキシ基、例えばペンチルオキシ、ヘキシルオキシ又はヘプチルオキシ基であってもよい。
【００２７】
低級アルコキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミン、例えばＮ−（４−メトキシブト−２−エニル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−メトキシブト−２−エニル）−Ｎ−エチルアミノ又はＮ−（４−エトキシブト−２−エニル）−Ｎ−メチルアミノである。
【００２８】
低級アルコキシ−低級アルケニルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）アミノ、例えばＮ−（４−メトキシブト−２−エニル）アミノ又はＮ−（４−エトキシブト−２−エチル）アミノである。
低級アルコキシ−低級アルキニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキニル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−（４−メトキシブト−２−イニル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−メトキシブト−２−イニル）−Ｎ−エチルアミノ又はＮ−（エトキシブト−２−イニル）−Ｎ−メチルアミノである。
【００２９】
低級アルコキシ−低級アルキニルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキニル）アミノ、例えばＮ−（４−メトキシブト−２−イニル）アミノ、Ｎ−（４−エトキシブト−２−イニル）アミノ又はＮ−（プロピルオキシブト−２−イニル）アミノである。
低級アルコキシ−低級アルキルアミノは、例えばＣ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えば２−メトキシエチルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、２−プロピルオキシアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、４−メトキシブチルアミノ、２−イソプロピルオキシエチルアミノ又は２−ブチルオキシエチルアミノである。
【００３０】
低級アルコキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−プロピルオキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ又はＮ−（４−メトキシブチル）−Ｎ−メチルアミノである。
【００３１】
低級アルキルは、例えばＣ１ −Ｃ７ アルキル、好ましくはＣ１ −Ｃ４ アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルであるが、イソブチル、第二級ブチル又はＣ５ −Ｃ７ アルキル基、例えばペンチル、ヘキシル又はヘプチル基であってもよい。
低級アルキルアミノは、例えばＣ１ −Ｃ７ アルキルアミノ、好ましくはＣ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ又はブチルアミノであるが、イソブチルアミノ、第二級ブチルアミノ又は第三級ブチルアミノ又はＣ５ −Ｃ７ アルキルアミノ基、例えばペンチルアミノ、ヘキシルアミノ又はヘプチルアミノ基であってもよくそして特にメチルアミノ又はプロピルアミノである。
【００３２】
低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−（２−メチルアミノエチル）アミノ、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）アミノ、Ｎ−（４−メチルアミノブチル）アミノ、Ｎ−（２−エチルアミノエチル）アミノ、Ｎ−（３−エチルアミノプロピル）アミノ又はＮ−（４−エチルアミノブチル）アミノである。
【００３３】
低級アルキレンアミノ−低級アルキルアミノは、例えば３〜８員のアルキレンアミノ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えば２−ピロリジノエチルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、２−ジメチルピペリジノエチルアミノ、２−ヘキサメチレンイミノエチルアミノ、３−ピロリジノプロピルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、３−ジメチルピペリジノプロピルアミノ又は３−ヘキサメチレンイミノプロピルアミノである。
【００３４】
フェニル−低級アルキル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（フェニル−Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノは、例えばＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−（４−フェニルブチル）−Ｎ−メチルアミノである。
フェニル−低級アルキルアミンは、例えばフェニル−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、１−又は２−フェニルエチルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ又は４−フェニルブチルアミノである。
【００３５】
式Ｉの化合物の塩は、例えば適当な鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸又はリン酸、例えば塩化水素、臭化水素、スルファート又は硫酸水素塩とその例えば医薬として許容し得る酸付加塩、又は適当な脂肪族又は芳香族スルホン酸又はＮ−置換スルファミン酸、例えばメタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート又はＮ−シクロヘキシルスルファメート（シクラマート）との塩である。
【００３６】
本発明に従った使用に対して提案された式Ｉの化合物の幾つかは、既に公知である。例えば、ドイツ公開公報第１７９３５２１において、医薬の抗副腎および中枢神経系−ダンペンニング（ｄａｍｐｅｎｉｎｇ）活性成分、例えば医薬の鎮静およびナルコーシス−強化成分として、式Ｉ（式中、ａｌｋはメチレン又はエチレンでありそしてＲはアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｎ′−メチルピペラジノ、Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（２−アセトキシエチルピペラジノ、Ｎ′−（２−ピバロイル−オキシエチル）ピペラジノ又はＮ′−メチルオキピペラジノ）でありそしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび／又はハロゲンである）の化合物が提案されている。
【００３７】
本発明は、以下の驚くべき知見に基づいている；すなわちアウサリ等、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３，４０４２−４０５３（１９９３）に従った実験手順において新生ラットに投与された、約０．１ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．の用量又はそれ以下の用量で、式Ｉの化合物はアポ下垂症の（ａｐｏｐｏｔｉｃ）細胞壊死に対する顔面運動ニューロンに対し顕著な保護作用を示し、そしてグロヴィッツおよびパターソン、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．Ａｂｓｔｒ．２０，２４６，１１３．２（１９９４）に従った実験手順において完全に成長したラットに０．２７５ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．およびそれ以下の投与後、カイニン酸の投与によってもたらされる細胞壊死に対して４日間、顕著な保護作用を示す。このモデルにおいて、１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジンは、０．２５ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．の投与後に、アポ下垂症の細胞壊死に対する顔面運動ニューロンに対し顕著な保護作用を示す。
【００３８】
式Ｉの化合物およびその医薬として許容し得る塩は、従って、既に知られた抗副腎および中枢神経系−ダンペンニング用途に加えて、神経変性疾患、特にアポ下垂症の細胞壊死が役目を果している疾患、例えば大脳虚血、アルツハイマーおよびパーキンソン病、筋萎縮性外側強膜炎、緑内障および又全身のもしくは糖尿病性の末梢の神経障害に対して優先的に適合している。
【００３９】
本発明は、第一の面において、式Ｉ（式中、ａｌｋは低級アルキレンであり、Ｒはアミノ、低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ又はフェニル−低級アルキル−低級アルキルアミノ（これらの各々は未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されている）；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、低級アルコキシ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ−低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、ヒドロキシ−低級アルケニルアミノ、低級アルコキシ−低級アルケニルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルケニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニルアミノ、低級アルキニルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキニルアミノ、低級アルコキシ−低級アルキニルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ（低級アルコキシ−低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルケニルアミノ、低級アルケニル−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、ジ（低級アルコキシ−低級アルケニル）アミノ、低級アルコキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、低級アルキニル−低級アルキルアミノ、低級アルコキシ−低級アルキニル−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキニル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキニル−低級アルキルアミノ、３〜８員の低級アルキレンアミノ；３−又は４−アザ低級アルキレンアミノ（これは未置換であるか又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルにより又は低級アルカノイルによりＮ−置換されている）；３−又は４−オキサ−低級アルキレンアミノ又は所望によりＳ−酸化３−又は４−チア−低級アルキレンアミンでありそしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は互いに独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである）の化合物およびその医薬として許容し得る塩の用途、およびそのようなものとして式Ｉの前記定義の如き新規化合物、特に式Ｉ（式中、ａｌｋがメチレン又はエチリデンであるときＲは未置換であるか又は低級アルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｎ′−メチルピペラジノ、Ｎ′−メチルピペラジノ、Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（２−アセトキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（２−ピバロイルオキシエチル）ピペラジノおよびＮ′−メチルホモピペラジノによりモノ−又はジ−置換されているアミノ以外でありそしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび／又はハロゲンである）の新規化合物およびその塩に関する。
【００４０】
本発明は特に式Ｉ（式中、ａｌｋは低級アルキレンであり、Ｒはアミノ、低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ又はフェニル−低級アルキル−低級アルキルアミノ（これらの各々は未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されている）；低級アルケニルアミノ、低級アルキニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、３〜８員の低級アルキレンアミノ；３−又は４−アザ低級アルキレンアミノ（これは未置換であるか又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルにより又は低級アルカノイルによりＮ−置換されている）；３−又は４−オキサ−低級アルキレンアミノ又は所望によりＳ−酸化された３−又は４−チア−低級アルキレンアミノであり、そしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は各々互いに独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである）の化合物およびその医薬として許容し得る塩の用途、さらにまたそのようなものとしての式Ｉの前記定義の如き新規化合物、特に式Ｉ（式中、ａｌｋがメチレン又はエチリデンであるとき、Ｒは未置換であるか又は低級アルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、モノホリノ、Ｎ′−メチルピペラジノ、Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（２−アセトキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（２−ピバロイルオキシエチル）ピペラジノおよびＮ′−メチルホモピペラジノによりモノ−又はジ−置換されたアミノ以外であり、そしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび／又はハロゲンである）の新規化合物およびその塩並びにそれらの化合物および塩の製造方法に関する。
【００４１】
本発明は、特に式Ｉ（式中、ａｌｋはメチレンであり、Ｒはアミノ、Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又はブチルアミノ；フェニル−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ又はフェネチルアミノ、これらは未置換であるか、又はＣ１ −Ｃ４ アルキル例えばメチル、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ、例えばメトキシ、３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素又は臭素によりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されている；フェニル−Ｃ１ −Ｃ４ アルキル−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、これらは未置換であるか又はＣ１ −Ｃ４ アルキル、例えばメチル、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ、例えばメトキシ、３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素又は臭素によりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されている；Ｃ２ −Ｃ７ アルケニルアミノ、例えばアルリアミノ、メチルアリルアミノ又はブト−２−エチルアミノ、Ｃ２ −Ｃ７ アルキニルアミノ、例えばプロパルギルアミノ又はブト−２−イニルアミノ、Ｎ−Ｃ２ −Ｃ７ アルケニル−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−アリル−Ｎ−メチルアリルアミノ、Ｎ−アリル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチルアリル−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−ブト−２−エニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−Ｃ２ −Ｃ７ アルキニル−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−プロパルギル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−プロパルギル−Ｎ−エチルアミノ又はＮ−ブト−２−イニル−Ｎ−メチルアミノ、ジ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ又はＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ′−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルピペラジノ、例えばＮ′−メチルピペラジノ、又はＮ′−（ヒドロキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）ピペラジノ、例えばＮ′−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジノであり、そしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は、互いに独立に水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、例えばメチル、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ、例えばメトキシ、３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素又は臭素、又はトリフルオロメチルである）の化合物およびその医薬として許容し得る塩の用途、およびまたそのようなものとしての式Ｉの前記定義の如き新規化合物およびその塩並びに該化合物およびその塩の製造方法に関する。
【００４２】
本発明は、更に特に式Ｉ（式中、ａｌｋはメチレンであり、ＲはＣ２ −Ｃ７ アルケニルアミノ、例えばアリルアミノ、メチルアリルアミノ、又はブト−２−エニルアミノ、Ｃ２ −Ｃ７ アルキニルアミノ、例えばプロパルギルアミノ又はブト−２−イニルアミノ、Ｎ−Ｃ２ −Ｃ７ アルケニル−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−アリル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アリル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチルアリル−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−ブト−２−エニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−Ｃ２ −Ｃ７ アルキニル−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−プロパルギル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−プロパルギル−Ｎ−エチルアミノ、又はＮ−ブト−２−イニル−Ｎ−メチルアミノ、又はピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノであり、Ｒ１ およびＲ３ は互いに独立に水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、例えばメチル、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ、例えばメトキシ、３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素又は臭素、又はトリフルオロメチルであり、そしてＲ２ およびＲ４ は水素である）の化合物およびその塩並びに該化合物および該塩の製造方法に関する。
【００４３】
本発明は、最も特に式Ｉ（式中、ａｌｋはメチレンであり、ＲはＣ２ −Ｃ７ アルケニルアミノ、例えばアリルアミノ、メチルアリルアミノ、又はブト−２−エニルアミノ、Ｃ２ −Ｃ７ アルキニルアミノ、例えばプロパルギルアミノ又はブト−２−イニルアミノ、Ｎ−Ｃ２ −Ｃ７ アルケニル−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−アリル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アリル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチルアリル−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−ブト−２−エニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−Ｃ２ −Ｃ７ アルキニル−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−プロパルギル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−プロパルギル−Ｎ−エチルアミノ又はＮ−ブト−２−イニル−Ｎ−メチルアミノ、又はフェニル−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ又はフェネチルアミノ（これらは未置換であるか又はＣ１ −Ｃ４ アルキル、例えばメチル、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ、例えばメトキシ、３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素又は臭素によりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されている）であり、そしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は水素である）の化合物およびその塩ならびにそれら化合物および塩の製造方法およびそれらの使用に関する。
【００４４】
本発明は、特に
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミノ；
Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロピルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン；
１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−ヒペリジン；
４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−モルホリン；
Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
１−（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
Ｎ−（８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（８−第三級数ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（６−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（６−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−ベンジルアミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジルアミン；
Ｎ−アリル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−４−メチル−ピペラジン；
１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン；
Ｎ−〔１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
Ｎ−〔１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルエチル）−Ｎ−メチルアミン；
１−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−４−メチル−ピペラジン；
Ｎ−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
Ｎ−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−ブチル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−（８−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよび
Ｎ−（８−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン
およびその医薬として許容し得る塩、さらにまた
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロピルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン；
１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−ピペリジン；
４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−モルホリン；
Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
１−（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
Ｎ−（８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（６−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（６−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン；
Ｎ−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジルアミンおよび
Ｎ−アリル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミンそれら自身、
それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【００４５】
式Ｉの新規化合物の製造方法は、
ａ）次式ＩＩ：
【００４６】
【化５】
【００４７】
で表わされる化合物を次式ＩＩＩ ：
Ｙ−Ｒ
（両式中、基ＸおよびＹの一方は、反応性エステル化ヒドロキシでありそして他方は遊離の又は一時的に保護されたアミノであり、そしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は先に定義された意味と同一である）
で表わされる化合物と縮合させ、次いで一時的に導入されたアミノ保護基を再たび除去するか、又は
ｂ）次式ＩＶ：
【００４８】
【化６】
【００４９】
（式中、ａｌｋ′はオキソにより又は遊離のもしくはエステル化ヒドロキシにより置換された低級アルキレン基である）
で表わされる化合物において、酸素機能の置換によって、基ａｌｋ′を還元し対応する基ａｌｋを形成し、次いで
所望より各々の場合においてプロセスに従って得ることのできる化合物を式Ｉの異なる化合物に変換し、プロセスに従って得ることのできる異性体混合物をその成分に分離し次いで目的の異性体を単離し、および／又はプロセスに従って得ることのできる塩を遊離化合物に変換するか又はプロセスに従って得ることのできる遊離化合物を塩に変換することを含んでなる。
【００５０】
プロセス変法ａ）に従って式ＩＩおよび式ＩＩＩ の出発物質における反応性エステル化ヒドロキシは、例えば、ハロゲン化水素酸又は有機スルホン酸、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素、又は未置換又は低級−アルキル−、ハロ−および／又はニトロ−置換ベンゼンスルホニルオキシ、例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ、又は低級アルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシでエステル化されたヒドロキシである。
【００５１】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩ の化合物との反応は、常法で、例えば塩基縮合剤、例えば第三級の又は立体障害二元有機窒素塩基、例えばトリ−低級アルキルアミン又は立体障害ジ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルアミン、又は複素芳香族塩基、例えばピリジン又はジメチルアミノピリジンの存在下、好都合には有機溶剤、例えばトルエン中、そして所望により、冷却しながら又は加熱しがら、例えば約０℃〜約８０℃の温度範囲内で行なわれる。
【００５２】
第一級アミノ基の中間保護に対する適当なアミノ保護基は、通常のアミノ保護基、特に加溶媒分解により除去できるアミノ−保護基である。そのような基は、例えば、カルボン酸から又は炭酸の半エステルから由来するアシル基、例えば未置換又はハロゲン化低級アルカノイル、例えば低級アルカノイル、例えばホルミル、アセチル又はピバロイル、ポリハロ−低級アルカノイル、例えばトリフルオロアセチル、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル又は第三級ブチルオキシカルボニル、又は未置換又は置換フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、およびまたシリル基、例えばトリ−低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリルである。
【００５３】
これらのアミノ−保護基の除去は、常法により、例えば、酸例えば水性鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、又はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウム溶液又は、特にトリ−低級アルコキシカルボニルの除去に対してはスルホン酸、例えばメタンスルホン酸の存在下ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中、又は、特にホルミルの除去に対しては、適当なシリル化合物、例えばハロゲン化トリ−低級アルキルシリル、例えば臭化トリメチルシリル、又はシジラザン、例えばヘキサメチルジシラザンの存在下、加溶媒分解剤例えば水を用いて処理することにより行なわれる。
【００５４】
式ＩＩおよび式ＩＩＩ の出発物質は、公知であるか又は式ＩＩおよび式ＩＩＩ の公知の化合物の製造方法に準じて製造できる。
例えば、式ＩＩ（式中、ａｌｋはメチレンでありそしてＸは反応性エステル化ヒドロキシである）の化合物は、例えば次の如く得られる：式Ｖおよび式ＶＩ
【００５５】
【化７】
【００５６】
（式中、Ｘ１ はハロゲンでありそしてＸ２ は水素又はヒドロキシである）の化合物を、常法より互いに縮合させる；縮合は約１００℃〜約１８０℃の温度範囲で好ましく行なわれそして、出発物質として式Ｖ（式中、Ｘ２ はヒドロキシでありそしてＸ１ は、例えば、塩素である）の化合物を用いるとき、好ましくは銅／ヨウ化銅（Ｉ）の存在下で行なわれ、そして出発物質として式Ｖ（式中、Ｘ２ は水素でありそしてＸ１ は例えばフッ素である）の化合物を用いるとき、好ましくはジメチルアセトアミドに溶解した炭酸カリウムの存在下で行なわれ、得られた次式ＶＩＩ ：
【００５７】
【化８】
【００５８】
の化合物中の基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１ を、常法により、例えばジ−軽金属水素化物、例えばテトラヒドロフランに溶解した水素化アルミニウムリチウムで処理することによりヒドロキシメチルに還元し、ヒドロキシメチル基は常法により、例えばハロゲン化水素酸、特に臭化水素酸と共に加熱することによりハロメチルに変換され、ハロゲン原子は常法により、例えばシアン化アルカリ金属、例えばエタノールに溶解したシアン化ナトリウムで処理することによりシアンにより置換され、そして得られた次式ＶＩＩＩ：
【００５９】
【化９】
【００６０】
の化合物を常法により、例えばアルカリ金属アルカノラート、例えばナトリウムメタノラートの存在下、シュウ酸ジ−低級アルキルエステル、例えばジエチルオキサラートと反応させ、酸性条件下で処理し、次いで得られた次式ＩＸ：
【００６１】
【化１０】
【００６２】
のカルボキシ基を、常法により、例えば窒素塩基、例えばＮ−メチルモルホリンの存在下、好ましくはエーテル性の溶剤、例えばジメトキシメタン中でハロギ酸エステル、例えばイソブチルクロロホルマートを用いて処理し次いでジ−軽金属水素化物、例えば水に溶解した水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより還元し、次いで得られた次式Ｘ：
【００６３】
【化１１】
【００６４】
の化合物を、基Ｘを導入する試剤、例えばハロゲン化水素酸又はハロゲン化スルホニル、例えば塩化メタンスルホニルで処理する。
式ＩＩ（式中、ａｌｋはエチレン、プロピレン等又はエチリデン、プロピリデン等である）の化合物のより高級の類似体は、例えば、酸ＩＸの段階で、常法により鎖延長を行うことにより又は常法によりカルボキシ基を目的の１−オキソアルキル基に変換することより得ることができる。
【００６５】
式ＩＩ（式中、Ｘは遊離の又は保護されたアミノである）の化合物は、例えば、前記の如く得られた反応性エステルから、メタノールに溶解したアンモニアの通常の標準溶液により得ることができそして所望により常法によりアミノ保護基を引き続き導入することにより得ることができる。
プロセス変法ｂ）に係る式ＩＶの出発物質において、エステル化ヒドロキシは、例えば、カルボン酸で又はカルボン酸の半エステル、例えば未置換又はハロゲン化低級アルカノイルオキシ、例えば低級アルカノイルオキシ、例えばホルミルオキシ、アセチルオキシ、又はピバロイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ又は第三級ブチルオキシカルボニルオキシ、又は未置換又は置換フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシでエステル化されたヒドロキシである。
【００６６】
式ＩＶの化合物の還元は、常法により、例えばジ−軽金属水素化物例えばテトラヒドロフランに溶解した水素化アルミニウムリチウムで処理することによって行なわれる。
式ＩＶ（式中、ａｌｋ′はω位で基Ｒに結合したω−オキソ−低級アルキルである）の出発物質は、例えば式ＩＸの対応する酸又はその同族体から、式ＩＩＩ （式中、Ｙは遊離の又は一時的に保護されたアミノである）のアミンと、常法により反応させることにより、例えば酸ハロゲン化剤、例えばジメチルホルムアミドの存在下塩化オキサリルで処理することによって得ることができる。次いで、これらの出発物質から、部分還元により次いで、所望によりエステル化することにより、式ＩＶ（式中、ａｌｋ′は遊離の又はエステル化されたヒドロキシである）の対応化合物を得ることができる。式ＩＶ（式中、ａｌｋ′はω位で基Ｒに結合した（ω−１）−オキソ−低級アルキルである）の出発物質は、例えば対応するメチルケトンからハロゲン化により、例えばＮ−ブロモ−又はＮ−クロロ−スクシンイミドを用い次いで引き続き式ＩＩ（式中、Ｙは遊離の又は一時的に保護されたアミノである）のアミンと反応させることによって得ることができる。
【００６７】
プロセスに従って得ることのできる化合物は、常法により式Ｉの別異の化合物に変換してもよい。
例えば式Ｉ（式中、Ｒは未置換アミノである）の化合物において、アミノ基は常法より１種又は２種の同一の又は異なる一価の脂肪族の又は芳香脂肪族の基により又は二価の脂肪族の基により置換され得る。同様の方法で、式Ｉ（式中、Ｒは一価の脂肪族の又は芳香脂肪族の基により置換されたアミノである）の化合物中に、更に一価の脂肪族又は芳香族の基を導入することが可能である。
【００６８】
得られた塩は、例えば塩基例えばアルカリ金属水酸化物、金属炭酸塩又は炭酸水素塩を用い又は当初に述べた他の塩形成塩基を用い又は酸、例えば鉱酸例えば塩化水素酸又は当初に述べた他の塩形成塩を用いて処理することにより自体公知の方法で遊離化合物に変換できる。
得られた塩は、自体公知の方法で異なる塩に変換でき、例えば、酸付加塩は、無機塩が不溶性でありそして従って反応の平衡から除去される適当な溶剤中、異なる酸の適当な金属塩、例えばナトリウム、バリウム又は銀塩を用いて処理することにより変換できそして塩基性塩は、遊離酸を遊離化することにより異なる塩に変換できそして再たび変換することにより塩に変換できる。
【００６９】
それらの塩を含めて式Ｉの化合物は又水和物の形で得ることができ、又はそれらの結晶化のため用いられる溶剤を含むことができる。
遊離形態の新規化合物とそれらの塩の形態にある新規化合物と間に密接な関係があることを考慮すると、以前および以降において遊離化合物およびそれらの塩への言及は、所望により対応する塩および遊離化合物を含めて、それぞれ適当なものとしておよび好都合なものとして理解されるべきである。
【００７０】
得られたジアステレオ異性体の混合物およびラセミ化合物の混合物は、公知の方法で例えばクロマトグラフィーおよび／又は分別結晶により成分間の物理化学的差異に基づき純粋なジアステレオ異性体およびラセミ体に分離できる。得られたラセミ体は、公知の方法により例えば光学活性溶剤から再結晶により、微生物の助けにより又は得られたジアステレオ異性体又はラセミ化合物の混合物を光学活性補助化合物と、例えば式Ｉの化合物中に存在する酸性、塩基性又は官能的に変性可能な基に従い、ジアステレオ異性体塩又は官能性誘導体の混合物を形成するため光学活性酸、塩基又は光学活性アルコールと反応させ次いで所望のエナンチオマーが適当な常法で遊離化されるジアステレオ異性体にそれを分離することにより分離化することもできる。適当な塩基、酸、およびアルコールの例は、光学活性アルカロイド塩基、例えばストリキニン、シンコニン又はブルシン、又はＤ−又はＬ−（１−フェニル）エチルアミン、３−ピペコリン、エフェドリン、アンフェタミンおよび類似の合成的に得ることのできる塩基、光学活性カルボン酸又はスルホン酸、例えばキナ酸又はＤ−又はＬ−酒石酸、Ｄ−又はＬ−ジ−ｏ−トルオイル酒石酸、Ｄ−又はＬ−マンデル酸又はＤ−又はＬ−ショウノウスルホン酸、又は光学活性アルコール、例えばボルネオール又はＤ−又はＬ−（１−フェニル）エタノールである。
【００７１】
本発明は、プロセスの任意の工程で中間体として得ることのできる化合物を出発化合物として用いそして残りの工程を行うか、又は出発を化合物を塩の形で用いるか又は、特に反応条件下で形成する、これらのプロセスの形態にも関する。本発明は、本発明の化合物に対し特に開発された新規出発物、特に好ましいものとして当初に記載した式Ｉの化合物を生成するこれらの出発物質、それらの製造方法および中間体としてのそれらの使用に関する。
【００７２】
これは、例えば式ＩＶ（式中、ａｌｋ′がω−位で基Ｒに結合したω−オキソ−低級アルキルである）のアミド、特にカルボニルおよびその塩並びにその製造方法に関する。
従って、本発明は、次式ＩＶａ：
【００７３】
【化１２】
【００７４】
（式中、Ｒは未置換であるか又は一価の脂肪族および／又は芳香脂肪族の基によりモノ−又はジ−置換されているか又は二価の脂肪族の基によりジ置換されているアミノ基であり、そしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は各々互いに独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである）
で表わされる新規化合物およびその塩並びにその製造方法に関する。
【００７５】
本発明は、好ましくは、当初において好ましいものとして記載された式Ｉの化合物を生成するこれらの化合物およびそれらの塩並びにそれらの製造方法に関する。
式ＩＶａの新規化合物の製造方法は、対応するアミドを形成するため、次式ＩＸ：
【００７６】
【化１３】
【００７７】
（式中、Ｒ，Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は先に定義した意味と同じである）
で表わされる化合物を次式１ＩＩ ：
Ｙ−Ｒ （ＩＩＩ）
（式中、Ｙは遊離の又は一時的に保護されたアミノである）
で表わされるアミンと反応させ、一時的に導入されたアミノ−保護基を再たび除去し次いで、所望により各々の場合、プロセスに従って得ることのできる化合物を式Ｉの別異の化合物に変換し、プロセスに従って得ることのできる異性体の混合物をその成分に分離し次いで所望の異性体を分離しおよび／又はプロセスに従って得ることのできる塩を遊離化合物に変換するか又はプロセスに従って得ることのできる遊離化合物を塩に変換することを含んでなる。
【００７８】
対応するアミドを形成するため式ＩＶａ化合物の反応は、常法により、例えばジメチルホルムアミドの存在下、酸ハロゲン化剤例えば塩化オキサリルで処理することにより行なわれる。
本発明はまた、有効成分として、本発明に係る式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含んでなる医薬組成物およびその製造方法に関する。
【００７９】
本発明に係る化合物又はその医薬として許容し得る塩を含んでなる、本発明に係る医薬組成物は、薬理学的に活性な成分単独を又は医薬として許容し得る担体と共に含んでなる、温血動物に対する経腸、例えば経口又は直腸および非経口投与用医薬組成物に関する。有効成分の日用量は、年令および個々の条件並びに投与方法依存する。
【００８０】
新規医薬組成物は、例えば約１０％〜約８０％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含んでなる。経腸投与又は非経口投与のための本発明に係る医薬組成物は、例えば単位用量形態、例えば糖剤、錠剤、カプセル剤又は坐剤の形態である。それらは、自体公知の方法で、例えば通常の混合、顆粒化糖剤化、溶解又は凍結乾燥プロセスによって製造される。例えば、経口投与用医薬組成物は、有効成分を固体担体と一緒にし、所望により得られた混合物を顆粒化し、次いで所望により又は必要により、適当な賦形剤を錠剤又は糖剤コアに添加した後、混合物又は顆粒を加工することによって得ることができる。
【００８１】
適当な担体は、特に充填剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、アニトール又はソルビトール、セルロース製品および／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三石灰又はリン酸水素カルシウム、更にまた結合剤、例えばトウモロコシ、小麦、米を用いたデンプンペースト又はジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／又はポリビニルピロリドン、所望により崩壊剤、例えば前記デンプン、およびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、特に流動化剤、流動調節剤、および滑沢剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸およびその塩、例えばステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、および／又はポリエチレングリコールである。糖剤コアには、所望により適当な腸容皮が設けられ、特にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／又は二酸化チタンを含んでもよい濃糖溶液が用いられ、又は適当な有機溶剤又は溶剤混合物のコーティング溶液又は腸容皮の製造に対し、適当なセルロース製品、例えばアセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が用いられる。染料又は願料を、例えば同一物であることの確認目的に対し又は異なる用量の有効成分を示すため錠剤又は糖剤コーティングに添加してもよい。
【００８２】
他の経口投与医薬製剤は、硬ゼラチンカプセル剤であり、更にまたゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールもしくはソルビトールから造られる軟密封カプセルである。硬カプセル剤は、顆粒の形態、例えば充てん剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／または潤滑剤例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムおよび所望により安定剤との混合物中に有効成分を含有しうる。軟カプセル剤中に、有効成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコール中に懸濁もしくは溶解され、また安定剤を加えることもできる。
【００８３】
適当な直腸医薬製剤は、例えば坐剤であり、これは有効成分と坐剤基材物質との結合わせからなる。適当な坐剤基材物質は、例えば中性もしくは合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールもしくは高級アルカノールである。更に有効成分と基材物質の組合せを含有するゼラチン直腸カプセル剤も使用できる。適当な、基材物質には、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素が含まれる。
【００８４】
非経口投与に対しては、水溶性の形態の、例えば水溶性塩の形態にある有効成分の水性溶液、例えば対応する油性懸濁液を注入するかおよび／又は注射することが適当であり、適当な親油性溶剤又はビヒクル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、又は粘度増加物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランおよび所望により安定剤を含有する水性注入懸濁液が用いられる。
【００８５】
有効成分の用量は、温血動物の種、年令、および個々の条件および投与方法に依存する。通常の場合、適当な日用量は、約７５ｋｇの患者に対する経口投与の場合、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。
以下の実施例は更に本発明を説明するものであり；温度は、摂氏で示されそして圧力はミリバール（ｍｂａｒ）単位で与えられる。
【００８６】
【実施例】
例１：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン
メチルプロパルギルアミン（４．５ｇ，６５ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（７５ｍｌ）およびメタノール（２５ｍｌ）に溶解する。４０℃で、ベンゼン（２５ｍｌ）に溶解した１０−ブロモメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン（７．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって滴下する。添加が完了すると、混合物を４０−５０℃で更に３０分間撹拌し、水中に注ぎ、水で３回洗い次いで５％のメタンスルホン酸で抽出する。酸性水性相を濃アンモニアで塩基性にし次いでジエチルエーテルで抽出する。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発により濃縮する。残留物を石油エーテルから再結晶し、Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン、別名１０−（Ｎ−プロパルギル−Ｎ−メチル−アミノ）メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン（５．３ｇ，７７％）を得る。融点：６６−６７℃
【００８７】
例２：Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン塩酸塩
５０℃で、１０−ブロモエチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンの０．５ｍｌ（１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、０．９ｍｌの無水メタノールに溶解した０．３ｍｌ（４ｍｍｏｌ）のアリルアミンの溶液に噴出させ次いで混合物を３０分間撹拌する。第三ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルを添加し、次いで混合物を各々２０ｍｌの１Ｎ塩酸で３回抽出し、一緒にした水性相を水酸化カリウムペレットで塩基性にし次いで酢酸エチルで２回抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。０．３５ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）の２Ｎエーテル性塩酸を、２ｍｌのジエチルエーテルに溶解した粗製アミン（１８０ｍｇ）に添加し、次いで沈殿した白色塩酸塩をジエチルエーテルで洗浄し次いで４０℃で高真空下で乾燥する。２００ｍｇ （６６７μｍｏｌ ）の表題化合物、別名１０−アリルアミノメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンを白色結晶の形態で得る；融点：１４８−１５８℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：３．７４（ｄ，２Ｈ）；４．３５（ｄ，２Ｈ）；５．５５（ｍ，２Ｈ）；５．９５（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．５８（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：２６３（Ｍ＋ ，遊離塩基），２２２，２０８，１８１，１６５，１５２。
【００８８】
例３：Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ〔ｂ．ｆ〕オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン塩酸塩
１０−ブロモメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−アリルアミンから例２に準じて製造する。収率：７１％；融点：１５３−１５６℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：２．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｄ，２Ｈ）；４．５０（ｓｂｒ，２Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；５．６８（ｓ，１Ｈ）；６．００（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．６０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：２７７（Ｍ＋ ，遊離塩基），２０８，１８１，１５２。
【００８９】
例４：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン
遊離塩基として、Ｎ−ブロモメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミンから例２に準じて製造し、ヘキサン／酢酸エチル４：１を用いシリカゲルでクロマトグラフィー処理しそして少量の石油エーテルから結晶化させる。収率：７４％；融点：６７−６８℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，３００ＭＨｚ ）：２．３０（ｄ，１Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｔ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；７．０８−７．３６（ｍ，７Ｈ）；７．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：２７５（Ｍ＋ ），２３２，２０８，１８１，１６５，１５２；分析：Ｃ８２．７７％（８２．８８）；Ｈ６．１８％（６．２２）；Ｎ４．９９％（５．０９）。
表題化合物は、例１に係る生成物と同一である。
【００９０】
例５：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロプ −２−イニルアミンオキサレート
例２に準じて製造する；エタノールに溶解したシュウ酸を用いた遊離塩基からのオキサレート塩。融点：２０２−２０５℃；分析：Ｃ６８．７９％（６９．０３）；Ｈ５．２９％（５．２４）；Ｎ３．８６％（３．８３）。
【００９１】
例６：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン（塩酸塩の形で）
３ｍｌのトルエンに溶解した１．０ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）の１０−ブロモメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンを、４０℃で３０ｍｌのＮＨ３ 飽和メタノールに添加し次いで混合物を３５─５０℃で１時間撹拌し次いで室温で一夜撹拌する。溶剤を部分に除去し、次いで反応混合物を第三級ブチルメチルエーテルに吸収させ、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し次いで１Ｎ塩酸で抽出する。水性相を水酸化ナトリウムペレットで塩基性にし次いで第三級ブチルメチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで溶剤を除去する。３４９ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）（＝４５％）のＮ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミンを薄黄色オイルの形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル；ＵＶ）：Ｒ５ ＝０．０９。
【００９２】
例７：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩
１ｍｌのジオキサンおよび９ｍｌのジクロロメタンに溶解した１．１ｇ（３．０４４ｍｍｏｌ）のＮ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−プロプ−２−イニル−カルバミン酸第三級ブチルエステルおよび１．４５ｍｌのメタンスルホン酸の混合物を、室温で１時間撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を混合し次いで混合物をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を回転蒸発器を用いて濃縮し、酢酸エチルに吸収させ次いで１Ｎ塩酸で３回抽出し、次いで水性相を水酸化カリウムペレットで塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。粗製の薄褐色オイルを２Ｎエーテル性塩酸に溶解し次いで濃縮する。粗製塩酸塩（ベージュ色結晶）を、酢酸エチル／メタノールから再結晶する。３８６ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）（４２％）のＮ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩、別名１０−プロパルギルアミノメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン塩酸塩を白色結晶の形で得る；融点：１８１−１８３℃；ＭＳ：２６１（Ｍ＋ 、遊離塩基），２２２，１８１，１６５，１５２。
出発物質は、例えば次の方法で製造できる：
ａ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル
２．２５ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のジ−第三級ブチルジカーボネート（ＢＯＣ）２ Ｏを、２０ｍｌのジクロロメタンに溶解した２．３ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のＮ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミンの溶液を室温で添加し、次いで混合物を３０分間撹拌し次いで回転蒸発器を用いて溶剤を除去する。３．６１ｇのジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを粗製黄色オイルの形で得、このオイルは放置すると固体になる。ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝９：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．３６。
ｂ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−プロプ−２−イニル−カルバミン酸第三級ブチルエステル
１．０ｇ（３．０９１ｍｍｏｌ）のジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを、１０ｍｌのジメチルホルムアミド中に装入し、０．２２ｇ（４．６３６ｍｍｏｌ）の５５％水素化ナトリウム懸濁液（オイル中）を、室温で添加し、混合物を１５分間撹拌し次いで０．２７９ｍｌ（３．７０９ｍｍｏｌ）の臭化プロパルギルを室温で滴下する。１時間後、水および少量のブラインを注意深く添加し次いで第三級ブチルメチルエーテルを混合する。有機相を水で４回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。１．１０６ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）（＝９８．８％）のジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−プロプ−２−イニル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを、褐色オイルの形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝９：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．４５。
【００９３】
例８：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロピルアミン塩酸塩
１０−ブロモメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびプロピルアミンから例２に準じて製造する；収率：１９％；融点：１４２−１４５℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：１．０１（ｔ，３Ｈ）；１．７６（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｓ，２Ｈ）；７．１９−７．６９（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ：２６５（Ｍ＋ ，ｆｒｅｅ ｂａｓｅ），２２２，２０７，１８１。
【００９４】
例９：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミントシラート
１０−ブロモメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−Ｎ−−プロピルアミンから例２に準じて製造する。酢酸エチルに溶解した１当量のｐ−トルエンスルホン酸を用いて製造したトシラートはジクロロメタン／第三級ブチルメチルエーテルから晶出する。収率：６８％；融点：１７９−１８０℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：０．９７（ｔ，３Ｈ）；１．７８（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍｂｒ，２Ｈ）；４．５０（ｍｂｒ，２Ｈ）；７．１７−７．７５（ｍ，ｃａ．１３Ｈ）；ＭＳ：２７９（Ｍ＋ 、遊離塩基），２５０，２０７。
【００９５】
例１０：１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチルピペリジン塩酸塩
５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した１．９５４ｇ（６．３９５ｍｍｏｌ）のジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル−ピペラジン−１−イル−メタノン（ｍｅｔｈａｎｏｎｅ）を、１５ｍｌのテトラヒドラフランに懸濁した３６５ｍｇ（９．５９ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に０℃で滴下し、次いで混合物を室温で一夜撹拌する。混合物を０．３７ｍｌの水、４Ｎの水酸化ナトリウムおよび１．１１ｍｌの水で加水分解し、濾過し、次いで濾液に酢酸エチルで抽出する。得られた帯緑色オイルを、エーテル性塩酸を用い塩酸塩を変換し、この塩酸塩をヘキサンおよび少量の第三級ブチルメチルエーテルから再結晶し、１．２９ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）（＝６１％）の１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−ピペリジン塩酸塩を白色結晶の形で得る；融点：１７２−１７３℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：１．４０−２．００（ｍｂｒ，６Ｈ）；３．００（ｔｂｒ，２Ｈ）；３．５２（ｄｂｒ，２Ｈ）；４．４７（ｓ，２Ｈ）；７．２６−７．６３（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：２９１（Ｍ＋ 、遊離塩基），２０８，１８１，１５２。
出発物質は、例えば次の方法で製造できる：
ａ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル−ピペリジン−１−イル−メタノン
１．１ｍｌの（１２．５９ｍｍｏｌ）塩化オキサリルおよび１滴のジメチルホルムアミドを、２０ｍｌのジクロロメタンに溶解した３．０ｇ（１２．５９ｍｍｏｌ）のジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸の溶液に室温で加え次いで混合物を４時間撹拌する。次いで１．８６ｍｌ（１８．８８ｍｍｏｌ）のピペリジンおよび２．６２ｍｌ（１８．８８ｍｌ）のトリエチルアミンを、添加し次いで混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を塩酸およびブラインで１回洗い、次いで有機相を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに委ね次いで第三級ブチルメチルエーテルから再結晶し、２．６４ｇ（８．６ｍｍｏｌ）（＝６９％）のジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル−ピペリジン−１−イル−メタノンを、薄黄色結晶の形で得る；融点１２７−１２８℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．３０−１．５０（ｍｂｒ，２Ｈ）；１．５０−１．７０（ｍｂｒ，４Ｈ）；３．３０−３．４５（ｍｂｒ，２Ｈ）；３．６３−３．７８（ｍｂｒ，２Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；７．１０−７．４０（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３０５（Ｍ＋ ），２２１，１９３，１６５；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０ ．３２。
【００９６】
例１１：４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−モルホリン塩酸塩
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル−モルホリン−４−イル−メタノンから例１０に準じて製造する；収率：６２％；無色結晶；融点：２１３−２１５℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，３００ＭＨｚ ）：２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．３２（ｍ（ｄ），２Ｈ）；３．９０（ｍ（ｄ），２Ｈ）；４．２５（ｔ，２Ｈ）；４．４０（ｓ，２Ｈ）；７．１１−７．４５（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ：２９３（Ｍ＋ ，遊離塩基），２０８，１８１，１５２。
出発物質は、例えば次のように製造できる：
ａ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル−モルホリン−４−イル−メタノン
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸およびモルホリンから例１０ａに準じて製造する；収率：６２％；黄色オイル； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：３．３０（ｍｂｒ，４Ｈ）；３．６２（ｍｂｒ，４Ｈ）；６．９０−７．２８（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：３０７（Ｍ＋ ），２２１，１９３，１６５；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０ ．１７。
【００９７】
例１２：Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩
１０−ブロモメチル−１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミンから例２に準じて製造する。収率：７５％；融点：測定せず（白色フォーム）； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：２．３５（ｔ，１Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｄ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；７．１０−７．４０（ｍ，７Ｈ）；７．６１（ｍ，１Ｈ）。
出発物質は、例えば次の方法で製造できる：
ａ）２−クロロ−６−フェノキシ−ベンズアルデヒド
１５０ｍｌのジメチルアセトアミドに溶解した１５．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド、９．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）のフェノールおよび２０．７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの混合物を、４時間加熱還流する。混合物を放冷し、水を加え次いで混合物を第三級ブチルメチルエーテルで３回抽出する。有機相を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。バルブ管蒸留（１７５℃，０．０４ｍｂａｒ）により、１９．４６ｇ（８３．６４ｍｍｏｌ）（＝８３．６％）の２−クロロ−６−フェノキシ−ベンズアルデヒドを黄色オイルの形で得る； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：６．７５−７．４５（ｍ，８Ｈ）；１０．５８（ｓ，１Ｈ）。
ｂ）（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）メタノール
約４０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した１９．０ｇ（７７．６７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−６−フェノキシベンズアルデヒドを、室温で３０分にわたって、約１５０ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁させた４．４２ｇ（１１６．５ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に滴下する。次いで、混合物を４時間加熱還流し、冷却し次いで４．４ｍｌの水、４．４ｍｌの４Ｎ水酸化ナトリウムおよび１３．２ｍｌの水を用いて加水分解する。反応混合物を３０分間煮沸還流し、冷却し次いで濾過し、次いで吸引フィルター残留物を酢酸エチル中に３回吸収させ、１５分間煮沸還流し次いで濾過する。一緒にした濾液を濃縮する。１７．９７ｇ（７６．５７ｍｍｏｌ）（＝９４％）の粗製（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）−メタノールを黄色オイルの形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．６８； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：４．９０（ｓ，２Ｈ）；６．７６−７．４０（ｍ，８Ｈ）。
ｃ）（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）ブロモメタン
１７．５ｇ（７０．９４ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）−メタノールを、１５０ｍｌの４８％臭化水素酸中で３時間加熱還流する。混合物を冷却し、水を加え次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。２１．２１ｇ（＞１００％）の粗製（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）−ブロモメタンを黄色オイルの形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．７０； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：４．７８（ｓ，２Ｈ）；６．７０−７．４１（ｍ，８Ｈ）。
ｄ）（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）アセトニトリル
１６．５ｍｌのエタノールに溶解した２１．０ｇ（７０．５７ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）−ブロモメタンの溶液を、８０℃で９．２ｍｌの水および２．３ｍｌのエタノールに溶解した４．５ｇ（９１．７４ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムの溶液に滴下し、次いで反応混合物を４時間煮沸還流する。冷却後、混合物を回転蒸発器を用いて濃縮し、残留物を酢酸エチルに吸収させ次いで有機相を水で２回洗いそしてブラインで１回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し次いで酢酸エチルを用いシリカゲルでクロマトグラフィー処理し１０．８２ｇ（４４．４０ｍｌ）（＝６３％）の（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）−アセトニトリルを複色オイルの形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル；ＵＶ）；Ｒｆ ＝０．４２； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：３．９６（ｓ，２Ｈ）；６．７４−７．４６（ｍ，８Ｈ）。
ｅ）１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸
１０．８２ｇ（４４．４０ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）−アセトニトリルおよび７．８５ｇ（５３．７２ｍｍｏｌ）のシュウ酸ジエチルエステルを、室温で新たに調製したナトリウムエタノラート溶液（５０ｍｌのエタノールに溶解した１．５ｇ（５３．７２ｍｍｏｌ）のナトリウム）に加え次いで混合物を１８時間撹拌する。混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、回転蒸発器を用いて濃縮し次いで酢酸エチルで２回抽出し、次いで有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮し１５．９９ｇの粗製中間体（３（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−ニトロ−ブト−２−エン酸エチルエステルを得る。１５．０ｇ（約４３．６ｍｍｏｌ）の前記中間体を、１０５ｍｌの氷酢酸中に装入し次いで２０分間撹拌し、５１．９ｍｌの水および５１．９ｍｌの硫酸をゆっくり添加し、次いで混合物を４時間加熱還流し次いで室温で１８時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗いそして４Ｎ水酸化ナトリウムで３回洗い、次いで水性相を酢酸エチルで１回抽出する。水性相を濃塩酸で酸性にし次いで酢酸エチルで３回抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。７．７１ｇ（２８．２７ｍｍｏｌ）（＝６０．３％）の１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸を、黄色固体の形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．２１； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：７．１５−７．４７（ｍ，７Ｈ）；７．６８（ｍ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）。
ｆ）（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メタノール
２．０ｍｌ（１８．３３ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンおよび２．４ｍｌ（１８．３３ｍｍｏｌ）のイソブチルクロロホルマートを、−１５℃でジメトキシエタンに溶解した５．０ｇ（１８．３３ｍｍｏｌ）の１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸の溶液に添加する。５分後、濾過を行い次いで−１５℃で１５ｍｌの水に溶解した１．３９ｇ（３６．６７ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムの溶液を濾液に添加する。混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、次いで３５ｍｌの１Ｎ塩酸を加え次いで混合物を室温に加温する。反応混合物を水酸化ナトリウムで塩基性にし次いで酢酸エチルで４回抽出する。有機相を水で１回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。４．５８ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）（＝９６．６％）の粗製（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メタノールを黄色オイルの形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）： １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：２．４２（ｓｂｒ，１Ｈ）；４．７１（ｓ，２Ｈ）；７．１０−７．４５（ｍ，７Ｈ）。
ｇ）１０−ブロモメチル−１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
４．５ｇ（１７．７０ｍｍｏｌ）の（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノールを、５０ｍｌの４８％臭化水素酸中で２時間加熱還流する。混合物を冷却し、水を加え次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。５．５７ｇの粗製生成物を得、これは放置（３日）すると固体になる。第三級ブチルメチルエーテル／ヘキサンから再結晶し、２．２０５ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）（＝３８．７％）の１０−ブロモメチル−１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンを薄いベージュ色結晶の形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．７３； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：４．６０（ｓ，２Ｈ）；７．１５−７．５８（ｍ，８Ｈ）。
【００９８】
例１３：１−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル ）−ピロリジン塩酸塩
１０−ブロモメチル−１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびピロリジンから例２に準じて製造する：収率：５１％、黄色フォーム；融点：測定せず（黄色フォーム）； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．７８（ｍ，４Ｈ）；２．６５（ｍ，４Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；７．１０−７．４５（ｍ，７Ｈ）７．６８（ｄ，１Ｈ）。
【００９９】
例１４：Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン塩素塩
１０−ブロモメチル−１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−プロピルアミンから例２に準じて製造する；収率：２５％；ベージュ固体；融点：測定せず；（ベージュ色フォーム）； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）；７．０８−７．３５（ｍ，７Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）。
【０１００】
例１５：Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−アミン
１０−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン、およびＮ−メチル−プロパルギルアミンから例２に準じて製造する。ヘキサン／酢酸エチル１：１を用いシリカゲルで遊離塩基としてクロマトグラフィー処理し次いで少量の石油エーテルから再結晶する；収率：５６％；融点：６６−６８℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．８０（ｔ，１Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｄ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｓｂｒ，１Ｈ）；７．１５−７．５８（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ：３４３（Ｍ＋ ），３４２，３００，２７６，２４９，２０５，１７８，１５２。
出発物質は、例えば次の方法で製造できる：
ａ）２−フェノキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドおよびフェノールから例１２に準じて製造する。収率：７８％、薄色の結晶、ヘキサンから結晶化させる；融点：５７−５９℃；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．７１； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：７．０８−７．５０（ｍ，７Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；１０．６０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：２６２／２６５（Ｍ＋ ），２１７，１８８。
ｂ）３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸
３８ｍｌの無水酢酸に溶解した１０．０ｇ（３７．５９ｍｍｏｌ）の２−フェノキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド、１０．０９ｇ（５６．４０ｍｍｏｌ）馬尿酸および３．７０ｇ（４５．１０ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムの混合物を、８５℃で８０時間加熱し、次いで３２℃に冷却し、１９ｍｌの水を加え次いで混合物を６５℃で３０分間加熱する。混合物を約５℃に冷却した後、１９ｍｌの濃硫酸を滴下し次いで混合物を２時間加熱還流する（浴：１４０℃）。冷却後形成した褐色沈殿物を濾過し次いで５０％酢酸で洗い、水性になるまで水で洗いそして乾燥し７．４２ｇ（２４．２３ｍｍｏｌ）（＝６５％）の３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸をベージュ色結晶形で得る；融点：１８０℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：７．２−７．６５（ｍ，８Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）。
ｃ）（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノール
３−トリフルオロメチル−１０−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸から例１２ｆ）に準じて製造する。生成物を第三級ブチルメチルエーテル／ヘキサンから結晶化させる；収率：７５．２％；白色結晶；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．３１； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：２．７６（ｓｂｒ，１Ｈ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；６．９６（ｓ，１Ｈ）；７．１６−７．４８（ｍ，７Ｈ）。
ｄ）１０−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノールから例１２ｇ）に準じて製造する。生成物をヘキサンから結晶化させる；収率：９２％、白色結晶；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．７０； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：４．５５（ｓ，２Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；７．２０−７．６０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ：３５６／３５４（Ｍ＋ ），２７５，２４９，２１９，２０６，２０５，１７８，１７６。
【０１０１】
例１６：１−（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン塩酸塩
１０−ブロモメチル−３−トリフルオロメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびピロリジンから例２に準じて製造する。収率：８６％；薄いベージュ色結晶；融点：＞２２０℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：１．９０−２．２０（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；７．３０−７．７０（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：３４５（Ｍ＋ ，遊離塩基），２７６，２４９，２０５，１７８，１５２。
【０１０２】
例１７：Ｎ−（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩
１０−ブロモメチル−７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−プロパルギルアミンから例２に準じて製造する。収率：６８％；ベージュ色結晶；融点：１８９−１９５℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：２．９６（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｍ（ｔ），１Ｈ）；４．１５（ｍ（ｄ），２Ｈ）；４．６０（ｓｂｒ，１Ｈ）；７．２０−７．６５（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３０９（Ｍ＋ ，遊離塩基），２６６，２４４，２４２，２４１，２１５，２０５，１７６，１６３，１５２。
出発物質は、例えば次の方法で製造できる：
ａ）２−（３−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド
２−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−クロロフェノールから例１２ａ）に準じて製造する。収率：６９％；バルブ管蒸留後黄色オイル； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：６．９２−７．３８（ｍ，６Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，１Ｈ）；１０．４８（ｓ，１Ｈ）。
ｂ）７−クロロ−ジベンゾ〔ｂ．ｆ〕オキセピン−１０−カルボン酸
２−（３−クロロフェノキシ）−ベンズアルデヒドから例１５ｂ）に準じて製造する。第三級ブチルメチルエーテル／ヘキサンから結晶化させる。収率：２５％；薄い黄色の結晶；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．１５； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：７．０５−７．５０（ｍ，８Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：２７４／２７２（Ｍ＋ ）。
ｃ）（７−クロロ−ジベンゾ〔ｂ．ｆ〕オキセピン−１０−イル）メタノール
７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボンから例１２ｆ）に準じて製造する。収率：オイルの形で９４％；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．０３８； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．７２（ｓｂｒ，１Ｈ）；４．６７（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；７．１０−７．４０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ：２６０／２５８（Ｍ＋ ），２１７／２１５。
ｄ）１０−ブロモメチル−７−クロロ−ジベンゾ〔ｂ．ｆ〕オキセピン
（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノールから例１２ｇ）に準じて製造する。生成物はヘキサンから結晶化される。収率：５６％；殆ど白色固体；融点：１１７−１１９℃；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．７０； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：４．５１（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．２４−７．５０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ：３２４／３２２／３２０（Ｍ＋ ，Ｂｒ−Ｃｌ−同位体分布），２４３／２４１（Ｃｌ−同位体分布），２０６／２０５，１７８／１７６。
【０１０３】
例１８：１−（７−クロロ−ジベンゾ〔ｂ．ｆ〕オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン塩酸塩
１０−ブロモメチル−８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−プロパルギルアミンから例２に準じて製造する。収率：３５％、白色結晶；融点：分解＞６０℃。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：１．９５−２．２０（ｍ，４Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；７．２０−７．４５（ｍ，７Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：３１１（Ｍ＋ ，遊離塩基），２４４，２４２，２４１，２１５，２０５，１７８，１７６，１６３，１５２。
【０１０４】
例１９：Ｎ−（８−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ．ｆ〕オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩
１０−ブロモメチル−８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−プロパルギルアミンから例２に準じて製造する。収率：３５％、白色結晶；融点：分解＞６０℃。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：２．３３（ｔ，１Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｄ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ）；７．０５−７．３２（ｍ，６Ｈ）。
出発物質は、例えば次の方法で製造できる：
ａ）２−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドから例１５ｂ）に準じて８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸を製造する。シリカゲルクロマトグラフィー処理し（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）、次いで酢酸エチル／ヘキサン７：３から結晶化させる。収率：１９％、ベージュ色結晶；融点：１５０℃；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．５８； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：３．８０（ｓ，３Ｈ）；６．９２（ｄｄ，１Ｈ）；７．１７−７．４５（ｍ，７Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：２６８（Ｍ＋ ）。
ｂ）（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メタノール８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸から例１２ｆ）に準じて製造する。収率：褐色オイルの形で９６％；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．３１； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，３００ＭＨｚ ）：１．８０（ｓｂｒ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；６．８２−７．３３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：２５４（Ｍ＋ ），２１１，１８２，１８１，１６８，１６５，１５３，１５２。
ｃ）１０−ブロモメチル−８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メタノールから例１２ｇ）に準じて製造する。生成物はヘキサン／第三級メチルエーテルから結晶化される。収率：９６％、薄い褐色の結晶；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．７０； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；６．８６−７．３７（ｍ，８Ｈ）。
【０１０５】
例２０：Ｎ−（８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩
１０−ブロモメチル−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−プロパルギルアミンから例２に準じて製造する。収率：２４％、ベージュ色結晶；融点：１３５−１４５℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：１．３５（ｓ，９Ｈ）；２．９６（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｔ，１Ｈ）；４．１７（ｄ，２Ｈ）；７．１５−７．６０（ｍ，９Ｈ）；Ｅｌ−ＭＳ：３３１（Ｍ＋ ），２６４，２４９，２３７，２０７。
出発物質は、次の方法で製造できる：
ａ）２−（４−第三級ブチル−フェノキシ）ベンゾアルデヒド
２−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび４−第三級ブチルフェノールから例１２ａ）に準じて製造する。収率：７７％、高真空蒸留（９３−１００℃，０．９ｍｂａｒ）後に黄横オイル；ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．６５； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．３５（ｓ，９Ｈ）；６．７５−７．５５（ｍ，７Ｈ）；７．９２（ｄｄ，１Ｈ）；１０．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：２５４（Ｍ＋ ），２３９。
ｂ）８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸
２−（４−第三級ブチル−フェノキシ）−ベンズアルデヒドから例１５ｂ）に準じて製造する。ヘキサンから再結晶する。収率１６％薄い黄色の結晶：７２℃；ＴＬＣ（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝４：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．４６； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．３１（ｓ，９Ｈ）；７．１５−７．４５（ｍ，８Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：２９５（Ｍ＋ ），２７９，２３９。
ｃ）（８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メタノール
８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸から例１２ｆ）に準じて製造する。収率：クロマトグラフィー処理（シリカゲル／酢酸エチル＝９：１）およびバルブ管蒸留（１００℃，０．３ｍｂａｒ）後にオイルの形で３０％；ＴＬＣ（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝９：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．１１； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．３０（ｓ，９Ｈ）；１．７２（ｓｂｒ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；７．０６−７．４５（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ：２８０（Ｍ＋ ），２６５，２３７。
ｄ）１０−ブロモメチル−８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
（８−第三ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノールから例１２ｇ）に準じて製造する。収率：８５％、褐色オイル；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．５８； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．３１（ｓ，９Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；７．０５−７．４５（ｍ，７Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ：３４４／３４２（Ｍ＋ ），２６３。
【０１０６】
例２１：１−（８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン塩酸塩
１０−ブロモメチル−８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン（上記参照）およびピロリジンから、例２に準じて製造する。収率：７６％、黄色結晶；融点：１８４−１８５℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：１．４８（ｓ，９Ｈ）；１．９５−２．２２（ｍｂｒ，４Ｈ）；３．２５（ｍｂｒ，２Ｈ）；３．５３（ｍｂｒ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．１８−７．５８（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３３３（Ｍ＋ ，遊離塩基），２６４，２４９，２３７，２０７。
【０１０７】
例２２：Ｎ−（６−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩
１０−ブロモメチル−６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−プロパルギルアミンから例２に準じて製造する。収率：１４％、白色結晶；融点：１８８−１９０℃； １Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：２．２８（ｔ，１Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｄ，２Ｈ）；３．６３（ｓ，２Ｈ）；６．９３−７．５０（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３１０，３１２（Ｍ＋ ＋１，遊離塩基）。
出発物質は、例えば次の方法で製造できる：
ａ）〔２−（２−クロロフェノキシ）フェニル〕メタノール
２−（２−クロロフェノキシ）−安息香酸から例１２ｂ）に準じて製造し、高真空下で蒸留する。収率：５３％、黄色オイル；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル）；Ｒｆ ＝０．７４； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：２．６０（ｓｂｒ，１Ｈ）；４．７８（ｓ，２Ｈ）；６．７０−７．５０（ｍ，８Ｈ）．ＦＤ−ＭＳ：２３４，２３６（Ｍ＋ ）。
ｂ）〔２−（２−クロロフェノキシ）−フェニル〕−ブロモメタン
〔２−（２−クロロフェノキシ）−フェニル〕メタノールから例１２ｃ）に準じて製造する。ヘキサンから結晶化させる。収率：９７％粗製、わずかに帯褐色のオイル； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：４．６８（ｓ，２Ｈ）；６．７０（ｄｄ，１Ｈ）；７．０２−７．５２（ｍ，７Ｈ）；ＴＬＣ（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝７：３；ＵＶ）Ｒｆ ＝０．６９。
ｃ）〔２−（２−クロロフェノキシ）−フェニル〕アセトニトリル
〔２−（２−クロロフェノキシ）−フェニル〕−ブロモメタンから例１２ｄ）に準じて製造する。収率：９９％、粗製、褐色オイル；ＴＬＣ（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝７：３；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．５２； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：３．９０（ｓ，２Ｈ）；６．６５−７．５３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：２９５（Ｍ＋ ），２７９，２３９。
ｄ）６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸
〔２−（２−クロロフェノキシ）フェニル〕アセトニトリルから例１２ｅ）に準じて製造する。収率：８５％、黄色結晶； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：６．７０−７．５０（ｍ，７Ｈ）；８．３２（ｄｄ，１Ｈ）。
ｅ）（６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メタノール
６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸から例１２ｆ）に準じて製造する。収率：９９％粗製、褐色オイル；ＴＬＣ（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝７：３；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．０７； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：３．４５（ｓ，２Ｈ）；６．７０−７．４９（ｍ，８Ｈ）。
ｆ）１０−ブロモメチル−６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
（６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノールから例１２ｇ）に準じて製造する。収率：８％、帯褐色−オレンジ色オイル； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：４．５３（ｓ，２Ｈ）；７．０５−７．６０（ｍ，８Ｈ）。
【０１０８】
例２３：１−（６−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ビロリジン塩酸塩
１０−ブロモメチル−６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびプロリジンから例２に準じて同様に製造する。収率：２０％、ベージュ色結晶；融点：１９８−２００℃； １Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．７８（ｍ，４Ｈ）；２．５７（ｍ，４Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；６．８９−７．５０（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３１２，３１４（Ｍ＋ ＋１，遊離塩基）。
【０１０９】
例２４：
例１〜２３に記載した方法と同様の方法により、次の化合物を製造することも可能である：
Ｎ−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン別名１０−ベンジルアミノメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジルアミンおよび
Ｎ−アリル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン
およびその塩。
【０１１０】
例２５：
５０ｍｇの１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン又はその塩、例えばその塩酸塩を各々含んでなる錠剤は、次の如く製造できる：
組成物（１００００個の錠剤） ５００．０ｇ
有効成分 ５００．０ｇ
ラクトース
ジャガイモデンプン ８．０ｇ
ゼラチン ６０．０ｇ
タルク １０．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２０．０ｇ
二酸化ケイ素（高分散性） 適量
エタノール
有効成分をラクトースおよび２９２ｇのジャガイモデンプンと混合し、次いで混合物をゼラチンのエタノール性溶液で湿潤させ次いで篩を通して粒状化する。乾燥後、残りのジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび二酸化ケイ素を混合し、混合物を圧縮し、各々有効成分含量５０．０ｍｇを有する各々１４５．０ｍｇの錠剤を得、これは所望により、微細投与のため切り目を設けることもできる。
【０１１１】
例２６：
有効成分として３ｍｇの１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン又はその塩を含んでなる、可溶化剤として２０％シクロデキストリンを含有する滅菌濾過溶液を、無菌条件下、加熱しながら、防腐剤としてフェノールを含んでなる滅菌ゼラチン溶液と、１．０ｍｌの溶液が次の組成を有するように混合する：
【０１１２】
例２７：
５ｍｇの１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン又はその塩、例えばそのナトリウム塩を含んでなる、注射用滅菌乾燥物質の製造のため、先の例で言及した式Ｉの化合物の１種５ｍｇを２０ｍｇのアニトールおよび可溶化剤として２０％シクロデキストリンを含有する１ｍｌの水性溶液中に有効成分として溶解する。溶液を滅菌濾過し次いで、無菌条件下、２ｍｌのアンプルに充填し、深冷凍結しそして凍結乾燥する。
【０１１３】
例２８：
各々１００ｍｇの１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン又はその塩、例えばその塩酸塩を含有する、１００００個のフィルム・コーティング錠を次のように製造することができる：
有効成分 １０００ｇ
トウモロコシデンプン ６８０ｇ
コロイドケイ酸 ２００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２０ｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ２５０ｇ
水 適量
有効成分として先の例で言及した式Ｉの化合物の１種、５０ｇのトウモロコシデンプンおよびコロイドケイ酸の混合物を、２５０ｇのトウモロコシデンプンおよび２．２ｋｇの脱イオン水から造ったデンプンペーストを用いて加工し、湿潤塊を形成する。この塊を３ｍｍメッシュサイズの篩を通し次いで流動床乾燥器内で４５℃で３０分間乾燥する。乾燥した顆粒を１ｍｍメッシュサイズを通過させ、先に篩別した混合物（１ｍｍ篩）３３０ｇのトウモロコシデンプン、ステアリン酸およびナトリウムカルボキシデンプンと混合し次いでわずかに凸面の錠剤に圧縮する。
【０１１４】
例２９：
例２５〜２８で記載した方法と同様の方法で、例１〜２４のいずれかに係る異なる化合物又は以下の化合物又は各々の場合その塩を含んでなる医薬組成物を製造することもできる：
１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−４−メチル−ピペラジン；
１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン；
１０−アリルアミノメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン；
１０−アミノメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン；
１０−ベンジルアミノメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン；
１０−ブチルアノミメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン；
Ｎ−〔１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
Ｎ−〔１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
１−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−４−メチル−ピペラジン；
（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ジメチルアミン；
（８−メトシキ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−メチルアミン；
（８−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ジメチルアミン；
（８−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ジエチルアミン。
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗−神経変性活性の１０−アミノ脂肪族（ａｍｉｎｏａｌｉｐｈａｔｙｌ）−ジベンゾ（ｄｉｂｅｎｚ）［ｂ，ｆ］オキセピン類（ｏｘｅｐｉｎｓ）に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、医薬の抗−神経活性成分としておよびその製造における次式Ｉ：
【０００３】
【化４】
（式中、ａｌｋは二価の脂肪族の基であり、Ｒは未置換であるか又は一価の脂肪族および／又は芳香族の基によりモノ−又はジ−置換されているか又は二価の脂肪族の基によりジ置換されているアミノ基でありそしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は各々互いに独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである）
で表わされる１０−アミノ脂肪族−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン類およびその医薬として許容され得る塩の使用、およびまたそのようなものとして式Ｉの化合物およびその塩、それらの製造方法およびそれらを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００５】
式Ｉの新規化合物は、例えば１０−アミノ脂肪族−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン類であり、ここにおいて
ａ１） 各々の場合においてａｌｋがメチレンであるとき：Ｒはメチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ′−メチルピペラジノおよびＮ′−（２−ヒドロキシエチル）ピヘラジノ以外であるか又は基Ｒ１ ，Ｒ２ およびＲ４ の少なくとも１つは水素以外であるか又はＲ３ は水素および８−メトキシ以外であり；Ｒはジメチルアミノおよびジエチルアミノ以外であるか又は基Ｒ１ ，Ｒ２ およびＲ４ の少なくとも１つは水素以外であるか又はＲ３ は８−クロロ以外であるか；又は；Ｒはピロリジノ以外であるか又は基Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ の少なくとも１つは水素以外であり、
ｂ１） ａｌｋがエチレンであるとき：Ｒ１ はメチルアミノ以外であるか又は基Ｒ１ ，Ｒ２ およびＲ４ の少なくとも１つは水素以外であるか又はＲ３ は６−メチル以外であるか；又は；Ｒはジエチルアミノ以外であるか又は基Ｒ１ ，Ｒ２ およびＲ４ の少なくとも１つは水素以外であるか又はＲ３ は７−メチル以外であるか又は基Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ の少なくとも１つは水素以外であるか又はＲ１ は３−メチル以外であり、
ｃ１） ａｌｋがエチリデンであるとき：Ｒはメチルアミノおよびジメチルアミノ以外であるか又は基Ｒ１ ，Ｒ２ およびＲ４ の少なくとも１つは水素とは異っており、そして
ｄ１） ａｌｋがプロピレンであるとき：Ｒはジメチルアミノ以外であるか又は基Ｒ１ ，Ｒ２ およびＲ４ の少なくとも１つは水素以外であるか又はＲ３ は水素又は８−トリフルオロメチル以外であるか；又は基Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ の少なくとも１つは水素以外であるか又はＲ１ は水素又は３−トリフルオロメチル以外であるか又は基Ｒ２ およびＲ４ の少なくとも１つは水素とは異っているか又はＲ１ は３−クロロ以外でありそしてＲ３ は８−クロロ以外であるか、又は：Ｒはピペリジノ以外であり、Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は水素以外であるか又はＲ１ は１−ブロモ以外であるか又はＲ１ ，Ｒ２ およびＲ４ は水素以外であるか又はＲ３ は９−ブロモ以外であり；
好ましくは式Ｉの新規化合物、例えば１０−アミノ脂肪族−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン類であり、ここにおいて
ａ２） Ｒがアミノ、低級アルキルアミノ又はジ低級アルキルアミノであるか又は窒素を介して結合した５〜７員環を有するアルキレンアミノ、オキサアルキレンアミノ、アザアルキレンアミノ、Ｎ′−低級アルキルアザアルキレンアミノ、Ｎ′−ヒドロキシアルキルアザアルキレンアミノ又はＮ′−アルカノイルオキシアルキルアザアルキレンアミノ基であるとき、ａｌｋはメチレン又はエチレンとは異なり、そして
ｂ２） Ｒがジ−低級アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、Ｎ−低級アルキルピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ′−メチルピペラジノ、Ｎ′−ホルミルピペラジノ、Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（２−アセトキシエチル）ピペラジノ又はＮ′−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジノ基であり、Ｒ１ およびＲ３ が水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルでありそしてＲ２ およびＲ４ が水素を示すとき、ａｌｋはエチレン、１，２−、および１，３−プロピレン、１，２−、１，３−および１，４−ブチレンおよび１，３−（２−メチル）プロピレンとは異なり、そして
ｃ２） Ｒが低級アルキルアミノであり、Ｒ１ およびＲ３ が水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシでありそしてＲ２ およびＲ４ が水素であるとき、ａｌｋはメチレンおよびエチレンとは異なる。
【０００６】
一価の脂肪族の基は、例えば低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニル基（これらの基は、未置換であるか又は遊離もしくはエーテル化もしくはエステル化ヒドロキシにより又は未置換もしくは脂肪族置換アミノにより置換される）、例えば低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルキレンアミノ−低級アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ−低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルカノイルオキシ−低級アルケニル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ−低級アルキニル、低級アルコキシ−低級アルキニル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキニル又はジ−低級アルキルアミノ−低級アルキニルである。芳香脂肪族の基は、例えば未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニル−低級アルキル基である。
【０００７】
一価の脂肪族又は芳香族の基によりモノ−又はジ−置換されたアミノ基は、従って例えば、低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ又はフェニル−低級アルキル−低級アルキルアミノ（これらの各々は未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されている）；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、低級アルコキシ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ−低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、ヒドロキシ−低級アルケニルアミノ、低級アルコキシ−低級アルケニルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルケニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニルアミノ、低級アルキニルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、低級アルコキシ−低級アルキニルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ（低級アルコキシ−低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルケニルアミノ、低級アルケニル−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ−低級アルケニル低級アルキルアミノ、ジ（低級アルコキシ−低級アルケニル）アミノ、低級アルコキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、低級アルキニル−低級アルキルアミノ、低級アルコキシ−低級アルキニル−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキニル−低級アルキルアミノ又はジ−低級アルキルアミノ−低級アルキニル−低級アルキルアミノである。
【０００８】
二価の脂肪族の基は、例えば低級アルキレン基であり、そして、二価の脂肪族の基によりジ置換されたアミノ基の成分として、アザ−、オキサ−又はチア−低級アルキレン基、例えば３−又は４−アザ−低級アルキレン（これは未置換であるか又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルにより又は低級アルカノイルによりＮ−置換されている）、３−又は４−オキサ−低級アルキレン又は所望によりＳ−酸化３−又は４−チア−低級アルキレンである。
【０００９】
二価の脂肪族の基によりジ置換されたアミノ基は、例えば３〜８員の低級アルキレンアミノ、３−又は４−アザ−低級アルキレンアミノ（これは未置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルにより又は低級アルカノイルによりＮ−置換されている）、３−又は４−オキサ−低級アルキレンアミノ又は所望によりＳ−酸化３−又は４−低級アルキレンアミノ、例えば特にピロリジノ、ピペリジノ、ジ−低級アルキルピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ、ピペラジノ、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ、Ｎ′−ヒドロキシ−低級アルキルピペラジノ、Ｎ′−低級アルコキシ−低級アルキルピペラジノ、Ｎ′−低級アルカノイルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソチオモルホリノ又はＳ，Ｓ−ジオソチオモルホリノである。
【００１０】
以前および以降において、低級アルキルおよび化合物は、例えば７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を有する低級アルキルおよび化合物であると理解すべきである。
ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノは、例えば、Ｎ，Ｎ（シヒドロキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）アミノ又はＮ，Ｎ−ジ（３−ヒドロキシプロピル）アミノである。
【００１１】
ジ（低級アルコキシ−低級アルケニル）アミノは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）アミノ、例えばＮ，Ｎ−ジ（４−メトキシ−ブト−２−エニル）アミノである。
ジ（低級アルコキシ−低級アルキル）アミノは、例えばＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ，Ｎ−ジ（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（２−エトキシエチル）アミノ又はＮ，Ｎ−ジ（３−メトキシ−プロピル）アミノである。
【００１２】
ジ−低級アルケニルアミノは、例えばＮ，Ｎ−ジ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニルアミノ、例えばＮ，Ｎ−ジアリルアミノ又はＮ−メチルアリル−Ｎ−アリルアミノである。
ジ−低級アルキルアミノは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、ジブチルアミノ又はブチルメチルアミノである。
【００１３】
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（ジ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ（４−ジメチルアミノブト−２−エニル）−Ｎ−メチルアミノである。
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニルアミノは、例えばＮ−（ジ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）アミノ、例えばＮ−（４−ジメチルアミノブト−２−エニル）アミノである。
【００１４】
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキニルアミノは、例えばＮ−（ジ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ−Ｃ２ −Ｃ４ −アルキニル）アミノ、例えばＮ−（４−ジメチルアミノブト−２−イニル）アミノである。
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（ジ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−（４−ジメチルアミノブチル）−Ｎ−メチルアミノである。
【００１５】
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（ジ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ又はＮ−（４−ジメチルアミノブチル）アミノである。
【００１６】
ハロゲンは例えば３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素又は臭素である。
ヒドロキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（ヒドロキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ）、例えばＮ−（４−ヒドロキシブト−２−エニル）−Ｎ−メチルアミノである。
【００１７】
ヒドロキシ−低級アルケニルアミノは、例えばヒドロキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニルアミノ、例えば４−ヒドロキシブト−２−エニルアミノである。
ヒドロキシ−低級アルキニルアミノは、例えばヒドロキシ−Ｃ２ −Ｃ４ −アルキニルアミノ、例えば４−ヒドロキシ−ブト−２−イニルアミノである。
ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（ヒドロキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアミノである。
【００１８】
ヒドロキシ−低級アルキルアミノは、例えばヒドロキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ又は４−ヒドロキシブチルアミノである。
Ｎ′−ヒドロキシ−低級アルキルピペラジノは、例えばＮ′−（ヒドロキシ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）ピペラジノ、例えばＮ′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ又はＮ′−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジノである。
【００１９】
Ｎ′−低級アルカノイルピペラジノは、例えばＮ′−Ｃ１ −Ｃ７ アルカノイルピペラジノ、例えばＮ′−アセチルピペラジノである。
Ｎ′−低級アルコキシ−低級アルキルピペラジノは、例えばＮ′−（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）ピペラジノ、例えばＮ′−（２−メトキシチエチル）ピペラジノ又はＮ′−（３−メトキシプロピル）ピペラジノである。
【００２０】
Ｎ′−低級アルキルピペラジノは、例えばＮ′−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルピペラジノ、例えばＮ′−メチルピペラジノ、Ｎ′−エチルピペラジノ、Ｎ′−プロピルピペラジノ又はＮ′−ブチルピペラジノである。
低級アルコキシは、例えばＣ１ −Ｃ７ アルコキシ、好ましくはＣ１ −Ｃ５ アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第二級ブチルオキシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシ又はヘプチルオキシ基である。
【００２１】
低級アルカノイルオキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ７ アルカノイルオキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−（４−アセトキシブト−２−エニル）−Ｎ−メチルアミノである。
低級アルカノイルオキシ−低級アルケニルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ７ アルカノイルオキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）アミノ、例えばＮ−（４−アセトキシブト−２−エニル）アミノである。
【００２２】
低級アルカノイルオキシ−低級アルキニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ７ アルカノイルオキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキニル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−（４−アセトキシブト−２−イニル）−Ｎ−メチルアミノである。
低級アルカノイルオキシ−低級アルキニルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ７ アルカノイルオキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキニル）アミノ、例えばＮ−（４−アセトキシブト−２−イニル）アミノである。
【００２３】
低級アルカノイルオキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ７ アルカノイルオキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（３−アセトキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−（４−アセトキシブチル）−Ｎ−メチルアミノである。
【００２４】
低級アルカノイルオキシ−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ７ アルカノイルオキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−（２−アセトキシエチル）アミノ、Ｎ−（３−アセトキシプロピル）アミノ又はＮ−（４−アセトキシブチル）アミノである。
低級アルケニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ２ −Ｃ７ アルケニル）−Ｎ−（Ｃ２ −Ｃ７ アルキル）アミノ、特にＮ−（Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−ビニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アリル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ブト−２−エニル−Ｎ−メチルアミノ、又はＮ−ブト−３−エニル−Ｎ−メチルアミノである。
【００２５】
低級アルケニルアミノは、例えばＮ−（Ｃ２ −Ｃ７ アルケニル）アミノ、特にＮ−（Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）アミノ、例えばビニルアミノ、アリルアミノ、ブト−２−エニルアミノ又はＮ−ブト−３−エニルアミノ、特にアリルアミノである。
低級アルキニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ２ −Ｃ４ アルキニル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−プロパルギル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ブト−２−イニル−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−ブト−３−イニル−Ｎ−メチルアミノである。
【００２６】
低級アルキニルアミノは、例えばＮ−（Ｃ２ −Ｃ７ アルキニル）アミノ、特にＮ−（Ｃ２ −Ｃ４ アルキニル）アミノ、例えばプロパルギルアミノ、ブト−２−イニルアミノ又はＮ−ブト−３−イニルアミノ、特にプロパルギルアミノである。
低級アルコキシは、例えばＣ１ −Ｃ７ アルコキシ、好ましくはＣ１ −Ｃ４ アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ又はブチルオキシであるが、イソブチルオキシ、第二級ブチルオキシ、第三級ブチルオキシ又はＣ５ −Ｃ７ アルコキシ基、例えばペンチルオキシ、ヘキシルオキシ又はヘプチルオキシ基であってもよい。
【００２７】
低級アルコキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミン、例えばＮ−（４−メトキシブト−２−エニル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−メトキシブト−２−エニル）−Ｎ−エチルアミノ又はＮ−（４−エトキシブト−２−エニル）−Ｎ−メチルアミノである。
【００２８】
低級アルコキシ−低級アルケニルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルケニル）アミノ、例えばＮ−（４−メトキシブト−２−エニル）アミノ又はＮ−（４−エトキシブト−２−エチル）アミノである。
低級アルコキシ−低級アルキニル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキニル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−（４−メトキシブト−２−イニル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−メトキシブト−２−イニル）−Ｎ−エチルアミノ又はＮ−（エトキシブト−２−イニル）−Ｎ−メチルアミノである。
【００２９】
低級アルコキシ−低級アルキニルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキニル）アミノ、例えばＮ−（４−メトキシブト−２−イニル）アミノ、Ｎ−（４−エトキシブト−２−イニル）アミノ又はＮ−（プロピルオキシブト−２−イニル）アミノである。
低級アルコキシ−低級アルキルアミノは、例えばＣ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えば２−メトキシエチルアミノ、２−エトキシエチルアミノ、２−プロピルオキシアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、４−メトキシブチルアミノ、２−イソプロピルオキシエチルアミノ又は２−ブチルオキシエチルアミノである。
【００３０】
低級アルコキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−プロピルオキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ又はＮ−（４−メトキシブチル）−Ｎ−メチルアミノである。
【００３１】
低級アルキルは、例えばＣ１ −Ｃ７ アルキル、好ましくはＣ１ −Ｃ４ アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルであるが、イソブチル、第二級ブチル又はＣ５ −Ｃ７ アルキル基、例えばペンチル、ヘキシル又はヘプチル基であってもよい。
低級アルキルアミノは、例えばＣ１ −Ｃ７ アルキルアミノ、好ましくはＣ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ又はブチルアミノであるが、イソブチルアミノ、第二級ブチルアミノ又は第三級ブチルアミノ又はＣ５ −Ｃ７ アルキルアミノ基、例えばペンチルアミノ、ヘキシルアミノ又はヘプチルアミノ基であってもよくそして特にメチルアミノ又はプロピルアミノである。
【００３２】
低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）アミノ、例えばＮ−（２−メチルアミノエチル）アミノ、Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）アミノ、Ｎ−（４−メチルアミノブチル）アミノ、Ｎ−（２−エチルアミノエチル）アミノ、Ｎ−（３−エチルアミノプロピル）アミノ又はＮ−（４−エチルアミノブチル）アミノである。
【００３３】
低級アルキレンアミノ−低級アルキルアミノは、例えば３〜８員のアルキレンアミノ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えば２−ピロリジノエチルアミノ、２−ピペリジノエチルアミノ、２−ジメチルピペリジノエチルアミノ、２−ヘキサメチレンイミノエチルアミノ、３−ピロリジノプロピルアミノ、３−ピペリジノプロピルアミノ、３−ジメチルピペリジノプロピルアミノ又は３−ヘキサメチレンイミノプロピルアミノである。
【００３４】
フェニル−低級アルキル−低級アルキルアミノは、例えばＮ−（フェニル−Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）−Ｎ−（Ｃ１ −Ｃ４ アルキル）アミノは、例えばＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−（４−フェニルブチル）−Ｎ−メチルアミノである。
フェニル−低級アルキルアミンは、例えばフェニル−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、１−又は２−フェニルエチルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ又は４−フェニルブチルアミノである。
【００３５】
式Ｉの化合物の塩は、例えば適当な鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸又はリン酸、例えば塩化水素、臭化水素、スルファート又は硫酸水素塩とその例えば医薬として許容し得る酸付加塩、又は適当な脂肪族又は芳香族スルホン酸又はＮ−置換スルファミン酸、例えばメタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート又はＮ−シクロヘキシルスルファメート（シクラマート）との塩である。
【００３６】
本発明に従った使用に対して提案された式Ｉの化合物の幾つかは、既に公知である。例えば、ドイツ公開公報第１７９３５２１において、医薬の抗副腎および中枢神経系−ダンペンニング（ｄａｍｐｅｎｉｎｇ）活性成分、例えば医薬の鎮静およびナルコーシス−強化成分として、式Ｉ（式中、ａｌｋはメチレン又はエチレンでありそしてＲはアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｎ′−メチルピペラジノ、Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（２−アセトキシエチルピペラジノ、Ｎ′−（２−ピバロイル−オキシエチル）ピペラジノ又はＮ′−メチルオキピペラジノ）でありそしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび／又はハロゲンである）の化合物が提案されている。
【００３７】
本発明は、以下の驚くべき知見に基づいている；すなわちアウサリ等、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３，４０４２−４０５３（１９９３）に従った実験手順において新生ラットに投与された、約０．１ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．の用量又はそれ以下の用量で、式Ｉの化合物はアポ下垂症の（ａｐｏｐｏｔｉｃ）細胞壊死に対する顔面運動ニューロンに対し顕著な保護作用を示し、そしてグロヴィッツおよびパターソン、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．Ａｂｓｔｒ．２０，２４６，１１３．２（１９９４）に従った実験手順において完全に成長したラットに０．２７５ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．およびそれ以下の投与後、カイニン酸の投与によってもたらされる細胞壊死に対して４日間、顕著な保護作用を示す。このモデルにおいて、１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジンは、０．２５ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．の投与後に、アポ下垂症の細胞壊死に対する顔面運動ニューロンに対し顕著な保護作用を示す。
【００３８】
式Ｉの化合物およびその医薬として許容し得る塩は、従って、既に知られた抗副腎および中枢神経系−ダンペンニング用途に加えて、神経変性疾患、特にアポ下垂症の細胞壊死が役目を果している疾患、例えば大脳虚血、アルツハイマーおよびパーキンソン病、筋萎縮性外側強膜炎、緑内障および又全身のもしくは糖尿病性の末梢の神経障害に対して優先的に適合している。
【００３９】
本発明は、第一の面において、式Ｉ（式中、ａｌｋは低級アルキレンであり、Ｒはアミノ、低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ又はフェニル−低級アルキル−低級アルキルアミノ（これらの各々は未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されている）；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、低級アルコキシ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ−低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、ヒドロキシ−低級アルケニルアミノ、低級アルコキシ−低級アルケニルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルケニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニルアミノ、低級アルキニルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキニルアミノ、低級アルコキシ−低級アルキニルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ（低級アルコキシ−低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルケニルアミノ、低級アルケニル−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、ジ（低級アルコキシ−低級アルケニル）アミノ、低級アルコキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルケニル−低級アルキルアミノ、低級アルキニル−低級アルキルアミノ、低級アルコキシ−低級アルキニル−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ−低級アルキニル−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキニル−低級アルキルアミノ、３〜８員の低級アルキレンアミノ；３−又は４−アザ低級アルキレンアミノ（これは未置換であるか又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルにより又は低級アルカノイルによりＮ−置換されている）；３−又は４−オキサ−低級アルキレンアミノ又は所望によりＳ−酸化３−又は４−チア−低級アルキレンアミンでありそしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は互いに独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである）の化合物およびその医薬として許容し得る塩の用途、およびそのようなものとして式Ｉの前記定義の如き新規化合物、特に式Ｉ（式中、ａｌｋがメチレン又はエチリデンであるときＲは未置換であるか又は低級アルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｎ′−メチルピペラジノ、Ｎ′−メチルピペラジノ、Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（２−アセトキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（２−ピバロイルオキシエチル）ピペラジノおよびＮ′−メチルホモピペラジノによりモノ−又はジ−置換されているアミノ以外でありそしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび／又はハロゲンである）の新規化合物およびその塩に関する。
【００４０】
本発明は特に式Ｉ（式中、ａｌｋは低級アルキレンであり、Ｒはアミノ、低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ又はフェニル−低級アルキル−低級アルキルアミノ（これらの各々は未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されている）；低級アルケニルアミノ、低級アルキニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、３〜８員の低級アルキレンアミノ；３−又は４−アザ低級アルキレンアミノ（これは未置換であるか又は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルにより又は低級アルカノイルによりＮ−置換されている）；３−又は４−オキサ−低級アルキレンアミノ又は所望によりＳ−酸化された３−又は４−チア−低級アルキレンアミノであり、そしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は各々互いに独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである）の化合物およびその医薬として許容し得る塩の用途、さらにまたそのようなものとしての式Ｉの前記定義の如き新規化合物、特に式Ｉ（式中、ａｌｋがメチレン又はエチリデンであるとき、Ｒは未置換であるか又は低級アルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、モノホリノ、Ｎ′−メチルピペラジノ、Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（２−アセトキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（２−ピバロイルオキシエチル）ピペラジノおよびＮ′−メチルホモピペラジノによりモノ−又はジ−置換されたアミノ以外であり、そしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび／又はハロゲンである）の新規化合物およびその塩並びにそれらの化合物および塩の製造方法に関する。
【００４１】
本発明は、特に式Ｉ（式中、ａｌｋはメチレンであり、Ｒはアミノ、Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又はブチルアミノ；フェニル−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ又はフェネチルアミノ、これらは未置換であるか、又はＣ１ −Ｃ４ アルキル例えばメチル、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ、例えばメトキシ、３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素又は臭素によりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されている；フェニル−Ｃ１ −Ｃ４ アルキル−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、これらは未置換であるか又はＣ１ −Ｃ４ アルキル、例えばメチル、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ、例えばメトキシ、３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素又は臭素によりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されている；Ｃ２ −Ｃ７ アルケニルアミノ、例えばアルリアミノ、メチルアリルアミノ又はブト−２−エチルアミノ、Ｃ２ −Ｃ７ アルキニルアミノ、例えばプロパルギルアミノ又はブト−２−イニルアミノ、Ｎ−Ｃ２ −Ｃ７ アルケニル−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−アリル−Ｎ−メチルアリルアミノ、Ｎ−アリル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチルアリル−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−ブト−２−エニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−Ｃ２ −Ｃ７ アルキニル−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−プロパルギル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−プロパルギル−Ｎ−エチルアミノ又はＮ−ブト−２−イニル−Ｎ−メチルアミノ、ジ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ又はＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ′−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルピペラジノ、例えばＮ′−メチルピペラジノ、又はＮ′−（ヒドロキシ−Ｃ２ −Ｃ４ アルキル）ピペラジノ、例えばＮ′−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジノであり、そしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は、互いに独立に水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、例えばメチル、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ、例えばメトキシ、３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素又は臭素、又はトリフルオロメチルである）の化合物およびその医薬として許容し得る塩の用途、およびまたそのようなものとしての式Ｉの前記定義の如き新規化合物およびその塩並びに該化合物およびその塩の製造方法に関する。
【００４２】
本発明は、更に特に式Ｉ（式中、ａｌｋはメチレンであり、ＲはＣ２ −Ｃ７ アルケニルアミノ、例えばアリルアミノ、メチルアリルアミノ、又はブト−２−エニルアミノ、Ｃ２ −Ｃ７ アルキニルアミノ、例えばプロパルギルアミノ又はブト−２−イニルアミノ、Ｎ−Ｃ２ −Ｃ７ アルケニル−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−アリル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アリル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチルアリル−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−ブト−２−エニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−Ｃ２ −Ｃ７ アルキニル−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−プロパルギル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−プロパルギル−Ｎ−エチルアミノ、又はＮ−ブト−２−イニル−Ｎ−メチルアミノ、又はピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノであり、Ｒ１ およびＲ３ は互いに独立に水素、Ｃ１ −Ｃ４ アルキル、例えばメチル、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ、例えばメトキシ、３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素又は臭素、又はトリフルオロメチルであり、そしてＲ２ およびＲ４ は水素である）の化合物およびその塩並びに該化合物および該塩の製造方法に関する。
【００４３】
本発明は、最も特に式Ｉ（式中、ａｌｋはメチレンであり、ＲはＣ２ −Ｃ７ アルケニルアミノ、例えばアリルアミノ、メチルアリルアミノ、又はブト−２−エニルアミノ、Ｃ２ −Ｃ７ アルキニルアミノ、例えばプロパルギルアミノ又はブト−２−イニルアミノ、Ｎ−Ｃ２ −Ｃ７ アルケニル−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−アリル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アリル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチルアリル−Ｎ−メチルアミノ又はＮ−ブト−２−エニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−Ｃ２ −Ｃ７ アルキニル−Ｎ−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばＮ−プロパルギル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−プロパルギル−Ｎ−エチルアミノ又はＮ−ブト−２−イニル−Ｎ−メチルアミノ、又はフェニル−Ｃ１ −Ｃ４ アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ又はフェネチルアミノ（これらは未置換であるか又はＣ１ −Ｃ４ アルキル、例えばメチル、Ｃ１ −Ｃ４ アルコキシ、例えばメトキシ、３５までの原子番号を有するハロゲン、例えば塩素又は臭素によりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されている）であり、そしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は水素である）の化合物およびその塩ならびにそれら化合物および塩の製造方法およびそれらの使用に関する。
【００４４】
本発明は、特に
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミノ；
Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロピルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン；
１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−ヒペリジン；
４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−モルホリン；
Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
１−（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
Ｎ−（８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（８−第三級数ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（６−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（６−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−ベンジルアミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジルアミン；
Ｎ−アリル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−４−メチル−ピペラジン；
１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン；
Ｎ−〔１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
Ｎ−〔１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルエチル）−Ｎ−メチルアミン；
１−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−４−メチル−ピペラジン；
Ｎ−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
Ｎ−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−ブチル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−（８−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよび
Ｎ−（８−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン
およびその医薬として許容し得る塩、さらにまた
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロピルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン；
１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−ピペリジン；
４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−モルホリン；
Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
１−（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
Ｎ−（８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン；
Ｎ−（６−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（６−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン；
Ｎ−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジルアミンおよび
Ｎ−アリル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミンそれら自身、
それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【００４５】
式Ｉの新規化合物の製造方法は、
ａ）次式ＩＩ：
【００４６】
【化５】
で表わされる化合物を次式ＩＩＩ ：
Ｙ−Ｒ
（両式中、基ＸおよびＹの一方は、反応性エステル化ヒドロキシでありそして他方は遊離の又は一時的に保護されたアミノであり、そしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は先に定義された意味と同一である）
で表わされる化合物と縮合させ、次いで一時的に導入されたアミノ保護基を再たび除去するか、又は
ｂ）次式ＩＶ：
【００４８】
【化６】
（式中、ａｌｋ′はオキソにより又は遊離のもしくはエステル化ヒドロキシにより置換された低級アルキレン基である）
で表わされる化合物において、酸素機能の置換によって、基ａｌｋ′を還元し対応する基ａｌｋを形成し、次いで
所望より各々の場合においてプロセスに従って得ることのできる化合物を式Ｉの異なる化合物に変換し、プロセスに従って得ることのできる異性体混合物をその成分に分離し次いで目的の異性体を単離し、および／又はプロセスに従って得ることのできる塩を遊離化合物に変換するか又はプロセスに従って得ることのできる遊離化合物を塩に変換することを含んでなる。
【００５０】
プロセス変法ａ）に従って式ＩＩおよび式ＩＩＩ の出発物質における反応性エステル化ヒドロキシは、例えば、ハロゲン化水素酸又は有機スルホン酸、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素又はヨウ素、又は未置換又は低級−アルキル−、ハロ−および／又はニトロ−置換ベンゼンスルホニルオキシ、例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ、又は低級アルカンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシでエステル化されたヒドロキシである。
【００５１】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩ の化合物との反応は、常法で、例えば塩基縮合剤、例えば第三級の又は立体障害二元有機窒素塩基、例えばトリ−低級アルキルアミン又は立体障害ジ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルアミン、又は複素芳香族塩基、例えばピリジン又はジメチルアミノピリジンの存在下、好都合には有機溶剤、例えばトルエン中、そして所望により、冷却しながら又は加熱しがら、例えば約０℃〜約８０℃の温度範囲内で行なわれる。
【００５２】
第一級アミノ基の中間保護に対する適当なアミノ保護基は、通常のアミノ保護基、特に加溶媒分解により除去できるアミノ−保護基である。そのような基は、例えば、カルボン酸から又は炭酸の半エステルから由来するアシル基、例えば未置換又はハロゲン化低級アルカノイル、例えば低級アルカノイル、例えばホルミル、アセチル又はピバロイル、ポリハロ−低級アルカノイル、例えばトリフルオロアセチル、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル又は第三級ブチルオキシカルボニル、又は未置換又は置換フェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、およびまたシリル基、例えばトリ−低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリルである。
【００５３】
これらのアミノ−保護基の除去は、常法により、例えば、酸例えば水性鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、又はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウム溶液又は、特にトリ−低級アルコキシカルボニルの除去に対してはスルホン酸、例えばメタンスルホン酸の存在下ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中、又は、特にホルミルの除去に対しては、適当なシリル化合物、例えばハロゲン化トリ−低級アルキルシリル、例えば臭化トリメチルシリル、又はシジラザン、例えばヘキサメチルジシラザンの存在下、加溶媒分解剤例えば水を用いて処理することにより行なわれる。
【００５４】
式ＩＩおよび式ＩＩＩ の出発物質は、公知であるか又は式ＩＩおよび式ＩＩＩ の公知の化合物の製造方法に準じて製造できる。
例えば、式ＩＩ（式中、ａｌｋはメチレンでありそしてＸは反応性エステル化ヒドロキシである）の化合物は、例えば次の如く得られる：式Ｖおよび式ＶＩ
【００５５】
【化７】
（式中、Ｘ１ はハロゲンでありそしてＸ２ は水素又はヒドロキシである）の化合物を、常法より互いに縮合させる；縮合は約１００℃〜約１８０℃の温度範囲で好ましく行なわれそして、出発物質として式Ｖ（式中、Ｘ２ はヒドロキシでありそしてＸ１ は、例えば、塩素である）の化合物を用いるとき、好ましくは銅／ヨウ化銅（Ｉ）の存在下で行なわれ、そして出発物質として式Ｖ（式中、Ｘ２ は水素でありそしてＸ１ は例えばフッ素である）の化合物を用いるとき、好ましくはジメチルアセトアミドに溶解した炭酸カリウムの存在下で行なわれ、得られた次式ＶＩＩ ：
【００５７】
【化８】
の化合物中の基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１ を、常法により、例えばジ−軽金属水素化物、例えばテトラヒドロフランに溶解した水素化アルミニウムリチウムで処理することによりヒドロキシメチルに還元し、ヒドロキシメチル基は常法により、例えばハロゲン化水素酸、特に臭化水素酸と共に加熱することによりハロメチルに変換され、ハロゲン原子は常法により、例えばシアン化アルカリ金属、例えばエタノールに溶解したシアン化ナトリウムで処理することによりシアンにより置換され、そして得られた次式ＶＩＩＩ：
【００５９】
【化９】
の化合物を常法により、例えばアルカリ金属アルカノラート、例えばナトリウムメタノラートの存在下、シュウ酸ジ−低級アルキルエステル、例えばジエチルオキサラートと反応させ、酸性条件下で処理し、次いで得られた次式ＩＸ：
【００６１】
【化１０】
のカルボキシ基を、常法により、例えば窒素塩基、例えばＮ−メチルモルホリンの存在下、好ましくはエーテル性の溶剤、例えばジメトキシメタン中でハロギ酸エステル、例えばイソブチルクロロホルマートを用いて処理し次いでジ−軽金属水素化物、例えば水に溶解した水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより還元し、次いで得られた次式Ｘ：
【００６３】
【化１１】
の化合物を、基Ｘを導入する試剤、例えばハロゲン化水素酸又はハロゲン化スルホニル、例えば塩化メタンスルホニルで処理する。
式ＩＩ（式中、ａｌｋはエチレン、プロピレン等又はエチリデン、プロピリデン等である）の化合物のより高級の類似体は、例えば、酸ＩＸの段階で、常法により鎖延長を行うことにより又は常法によりカルボキシ基を目的の１−オキソアルキル基に変換することより得ることができる。
【００６５】
式ＩＩ（式中、Ｘは遊離の又は保護されたアミノである）の化合物は、例えば、前記の如く得られた反応性エステルから、メタノールに溶解したアンモニアの通常の標準溶液により得ることができそして所望により常法によりアミノ保護基を引き続き導入することにより得ることができる。
プロセス変法ｂ）に係る式ＩＶの出発物質において、エステル化ヒドロキシは、例えば、カルボン酸で又はカルボン酸の半エステル、例えば未置換又はハロゲン化低級アルカノイルオキシ、例えば低級アルカノイルオキシ、例えばホルミルオキシ、アセチルオキシ、又はピバロイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ又は第三級ブチルオキシカルボニルオキシ、又は未置換又は置換フェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシでエステル化されたヒドロキシである。
【００６６】
式ＩＶの化合物の還元は、常法により、例えばジ−軽金属水素化物例えばテトラヒドロフランに溶解した水素化アルミニウムリチウムで処理することによって行なわれる。
式ＩＶ（式中、ａｌｋ′はω位で基Ｒに結合したω−オキソ−低級アルキルである）の出発物質は、例えば式ＩＸの対応する酸又はその同族体から、式ＩＩＩ （式中、Ｙは遊離の又は一時的に保護されたアミノである）のアミンと、常法により反応させることにより、例えば酸ハロゲン化剤、例えばジメチルホルムアミドの存在下塩化オキサリルで処理することによって得ることができる。次いで、これらの出発物質から、部分還元により次いで、所望によりエステル化することにより、式ＩＶ（式中、ａｌｋ′は遊離の又はエステル化されたヒドロキシである）の対応化合物を得ることができる。式ＩＶ（式中、ａｌｋ′はω位で基Ｒに結合した（ω−１）−オキソ−低級アルキルである）の出発物質は、例えば対応するメチルケトンからハロゲン化により、例えばＮ−ブロモ−又はＮ−クロロ−スクシンイミドを用い次いで引き続き式ＩＩ（式中、Ｙは遊離の又は一時的に保護されたアミノである）のアミンと反応させることによって得ることができる。
【００６７】
プロセスに従って得ることのできる化合物は、常法により式Ｉの別異の化合物に変換してもよい。
例えば式Ｉ（式中、Ｒは未置換アミノである）の化合物において、アミノ基は常法より１種又は２種の同一の又は異なる一価の脂肪族の又は芳香脂肪族の基により又は二価の脂肪族の基により置換され得る。同様の方法で、式Ｉ（式中、Ｒは一価の脂肪族の又は芳香脂肪族の基により置換されたアミノである）の化合物中に、更に一価の脂肪族又は芳香族の基を導入することが可能である。
【００６８】
得られた塩は、例えば塩基例えばアルカリ金属水酸化物、金属炭酸塩又は炭酸水素塩を用い又は当初に述べた他の塩形成塩基を用い又は酸、例えば鉱酸例えば塩化水素酸又は当初に述べた他の塩形成塩を用いて処理することにより自体公知の方法で遊離化合物に変換できる。
得られた塩は、自体公知の方法で異なる塩に変換でき、例えば、酸付加塩は、無機塩が不溶性でありそして従って反応の平衡から除去される適当な溶剤中、異なる酸の適当な金属塩、例えばナトリウム、バリウム又は銀塩を用いて処理することにより変換できそして塩基性塩は、遊離酸を遊離化することにより異なる塩に変換できそして再たび変換することにより塩に変換できる。
【００６９】
それらの塩を含めて式Ｉの化合物は又水和物の形で得ることができ、又はそれらの結晶化のため用いられる溶剤を含むことができる。
遊離形態の新規化合物とそれらの塩の形態にある新規化合物と間に密接な関係があることを考慮すると、以前および以降において遊離化合物およびそれらの塩への言及は、所望により対応する塩および遊離化合物を含めて、それぞれ適当なものとしておよび好都合なものとして理解されるべきである。
【００７０】
得られたジアステレオ異性体の混合物およびラセミ化合物の混合物は、公知の方法で例えばクロマトグラフィーおよび／又は分別結晶により成分間の物理化学的差異に基づき純粋なジアステレオ異性体およびラセミ体に分離できる。得られたラセミ体は、公知の方法により例えば光学活性溶剤から再結晶により、微生物の助けにより又は得られたジアステレオ異性体又はラセミ化合物の混合物を光学活性補助化合物と、例えば式Ｉの化合物中に存在する酸性、塩基性又は官能的に変性可能な基に従い、ジアステレオ異性体塩又は官能性誘導体の混合物を形成するため光学活性酸、塩基又は光学活性アルコールと反応させ次いで所望のエナンチオマーが適当な常法で遊離化されるジアステレオ異性体にそれを分離することにより分離化することもできる。適当な塩基、酸、およびアルコールの例は、光学活性アルカロイド塩基、例えばストリキニン、シンコニン又はブルシン、又はＤ−又はＬ−（１−フェニル）エチルアミン、３−ピペコリン、エフェドリン、アンフェタミンおよび類似の合成的に得ることのできる塩基、光学活性カルボン酸又はスルホン酸、例えばキナ酸又はＤ−又はＬ−酒石酸、Ｄ−又はＬ−ジ−ｏ−トルオイル酒石酸、Ｄ−又はＬ−マンデル酸又はＤ−又はＬ−ショウノウスルホン酸、又は光学活性アルコール、例えばボルネオール又はＤ−又はＬ−（１−フェニル）エタノールである。
【００７１】
本発明は、プロセスの任意の工程で中間体として得ることのできる化合物を出発化合物として用いそして残りの工程を行うか、又は出発を化合物を塩の形で用いるか又は、特に反応条件下で形成する、これらのプロセスの形態にも関する。本発明は、本発明の化合物に対し特に開発された新規出発物、特に好ましいものとして当初に記載した式Ｉの化合物を生成するこれらの出発物質、それらの製造方法および中間体としてのそれらの使用に関する。
【００７２】
これは、例えば式ＩＶ（式中、ａｌｋ′がω−位で基Ｒに結合したω−オキソ−低級アルキルである）のアミド、特にカルボニルおよびその塩並びにその製造方法に関する。
従って、本発明は、次式ＩＶａ：
【００７３】
【化１２】
（式中、Ｒは未置換であるか又は一価の脂肪族および／又は芳香脂肪族の基によりモノ−又はジ−置換されているか又は二価の脂肪族の基によりジ置換されているアミノ基であり、そしてＲ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は各々互いに独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである）
で表わされる新規化合物およびその塩並びにその製造方法に関する。
【００７５】
本発明は、好ましくは、当初において好ましいものとして記載された式Ｉの化合物を生成するこれらの化合物およびそれらの塩並びにそれらの製造方法に関する。
式ＩＶａの新規化合物の製造方法は、対応するアミドを形成するため、次式ＩＸ：
【００７６】
【化１３】
（式中、Ｒ，Ｒ１ ，Ｒ２ ，Ｒ３ およびＲ４ は先に定義した意味と同じである）
で表わされる化合物を次式１ＩＩ ：
Ｙ−Ｒ （ＩＩＩ）
（式中、Ｙは遊離の又は一時的に保護されたアミノである）
で表わされるアミンと反応させ、一時的に導入されたアミノ−保護基を再たび除去し次いで、所望により各々の場合、プロセスに従って得ることのできる化合物を式Ｉの別異の化合物に変換し、プロセスに従って得ることのできる異性体の混合物をその成分に分離し次いで所望の異性体を分離しおよび／又はプロセスに従って得ることのできる塩を遊離化合物に変換するか又はプロセスに従って得ることのできる遊離化合物を塩に変換することを含んでなる。
【００７８】
対応するアミドを形成するため式ＩＶａ化合物の反応は、常法により、例えばジメチルホルムアミドの存在下、酸ハロゲン化剤例えば塩化オキサリルで処理することにより行なわれる。
本発明はまた、有効成分として、本発明に係る式Ｉの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含んでなる医薬組成物およびその製造方法に関する。
【００７９】
本発明に係る化合物又はその医薬として許容し得る塩を含んでなる、本発明に係る医薬組成物は、薬理学的に活性な成分単独を又は医薬として許容し得る担体と共に含んでなる、温血動物に対する経腸、例えば経口又は直腸および非経口投与用医薬組成物に関する。有効成分の日用量は、年令および個々の条件並びに投与方法依存する。
【００８０】
新規医薬組成物は、例えば約１０％〜約８０％、好ましくは約２０％〜約６０％の有効成分を含んでなる。経腸投与又は非経口投与のための本発明に係る医薬組成物は、例えば単位用量形態、例えば糖剤、錠剤、カプセル剤又は坐剤の形態である。それらは、自体公知の方法で、例えば通常の混合、顆粒化糖剤化、溶解又は凍結乾燥プロセスによって製造される。例えば、経口投与用医薬組成物は、有効成分を固体担体と一緒にし、所望により得られた混合物を顆粒化し、次いで所望により又は必要により、適当な賦形剤を錠剤又は糖剤コアに添加した後、混合物又は顆粒を加工することによって得ることができる。
【００８１】
適当な担体は、特に充填剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、アニトール又はソルビトール、セルロース製品および／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三石灰又はリン酸水素カルシウム、更にまた結合剤、例えばトウモロコシ、小麦、米を用いたデンプンペースト又はジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／又はポリビニルピロリドン、所望により崩壊剤、例えば前記デンプン、およびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、特に流動化剤、流動調節剤、および滑沢剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸およびその塩、例えばステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、および／又はポリエチレングリコールである。糖剤コアには、所望により適当な腸容皮が設けられ、特にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／又は二酸化チタンを含んでもよい濃糖溶液が用いられ、又は適当な有機溶剤又は溶剤混合物のコーティング溶液又は腸容皮の製造に対し、適当なセルロース製品、例えばアセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が用いられる。染料又は願料を、例えば同一物であることの確認目的に対し又は異なる用量の有効成分を示すため錠剤又は糖剤コーティングに添加してもよい。
【００８２】
他の経口投与医薬製剤は、硬ゼラチンカプセル剤であり、更にまたゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールもしくはソルビトールから造られる軟密封カプセルである。硬カプセル剤は、顆粒の形態、例えば充てん剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／または潤滑剤例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムおよび所望により安定剤との混合物中に有効成分を含有しうる。軟カプセル剤中に、有効成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコール中に懸濁もしくは溶解され、また安定剤を加えることもできる。
【００８３】
適当な直腸医薬製剤は、例えば坐剤であり、これは有効成分と坐剤基材物質との結合わせからなる。適当な坐剤基材物質は、例えば中性もしくは合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールもしくは高級アルカノールである。更に有効成分と基材物質の組合せを含有するゼラチン直腸カプセル剤も使用できる。適当な、基材物質には、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素が含まれる。
【００８４】
非経口投与に対しては、水溶性の形態の、例えば水溶性塩の形態にある有効成分の水性溶液、例えば対応する油性懸濁液を注入するかおよび／又は注射することが適当であり、適当な親油性溶剤又はビヒクル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、又は粘度増加物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランおよび所望により安定剤を含有する水性注入懸濁液が用いられる。
【００８５】
有効成分の用量は、温血動物の種、年令、および個々の条件および投与方法に依存する。通常の場合、適当な日用量は、約７５ｋｇの患者に対する経口投与の場合、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。
以下の実施例は更に本発明を説明するものであり；温度は、摂氏で示されそして圧力はミリバール（ｍｂａｒ）単位で与えられる。
【００８６】
【実施例】
例１：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン
メチルプロパルギルアミン（４．５ｇ，６５ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（７５ｍｌ）およびメタノール（２５ｍｌ）に溶解する。４０℃で、ベンゼン（２５ｍｌ）に溶解した１０−ブロモメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン（７．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって滴下する。添加が完了すると、混合物を４０−５０℃で更に３０分間撹拌し、水中に注ぎ、水で３回洗い次いで５％のメタンスルホン酸で抽出する。酸性水性相を濃アンモニアで塩基性にし次いでジエチルエーテルで抽出する。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発により濃縮する。残留物を石油エーテルから再結晶し、Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン、別名１０−（Ｎ−プロパルギル−Ｎ−メチル−アミノ）メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン（５．３ｇ，７７％）を得る。融点：６６−６７℃
【００８７】
例２：Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン塩酸塩
５０℃で、１０−ブロモエチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンの０．５ｍｌ（１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、０．９ｍｌの無水メタノールに溶解した０．３ｍｌ（４ｍｍｏｌ）のアリルアミンの溶液に噴出させ次いで混合物を３０分間撹拌する。第三ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルを添加し、次いで混合物を各々２０ｍｌの１Ｎ塩酸で３回抽出し、一緒にした水性相を水酸化カリウムペレットで塩基性にし次いで酢酸エチルで２回抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。０．３５ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）の２Ｎエーテル性塩酸を、２ｍｌのジエチルエーテルに溶解した粗製アミン（１８０ｍｇ）に添加し、次いで沈殿した白色塩酸塩をジエチルエーテルで洗浄し次いで４０℃で高真空下で乾燥する。２００ｍｇ （６６７μｍｏｌ ）の表題化合物、別名１０−アリルアミノメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンを白色結晶の形態で得る；融点：１４８−１５８℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：３．７４（ｄ，２Ｈ）；４．３５（ｄ，２Ｈ）；５．５５（ｍ，２Ｈ）；５．９５（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．５８（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：２６３（Ｍ＋ ，遊離塩基），２２２，２０８，１８１，１６５，１５２。
【００８８】
例３：Ｎ−アリル−Ｎ−（ジベンゾ〔ｂ．ｆ〕オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン塩酸塩
１０−ブロモメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−アリルアミンから例２に準じて製造する。収率：７１％；融点：１５３−１５６℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：２．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｄ，２Ｈ）；４．５０（ｓｂｒ，２Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；５．６８（ｓ，１Ｈ）；６．００（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．６０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：２７７（Ｍ＋ ，遊離塩基），２０８，１８１，１５２。
【００８９】
例４：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン
遊離塩基として、Ｎ−ブロモメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミンから例２に準じて製造し、ヘキサン／酢酸エチル４：１を用いシリカゲルでクロマトグラフィー処理しそして少量の石油エーテルから結晶化させる。収率：７４％；融点：６７−６８℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，３００ＭＨｚ ）：２．３０（ｄ，１Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｔ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；７．０８−７．３６（ｍ，７Ｈ）；７．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：２７５（Ｍ＋ ），２３２，２０８，１８１，１６５，１５２；分析：Ｃ８２．７７％（８２．８８）；Ｈ６．１８％（６．２２）；Ｎ４．９９％（５．０９）。
表題化合物は、例１に係る生成物と同一である。
【００９０】
例５：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロプ −２−イニルアミンオキサレート
例２に準じて製造する；エタノールに溶解したシュウ酸を用いた遊離塩基からのオキサレート塩。融点：２０２−２０５℃；分析：Ｃ６８．７９％（６９．０３）；Ｈ５．２９％（５．２４）；Ｎ３．８６％（３．８３）。
【００９１】
例６：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン（塩酸塩の形で）
３ｍｌのトルエンに溶解した１．０ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）の１０−ブロモメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンを、４０℃で３０ｍｌのＮＨ３ 飽和メタノールに添加し次いで混合物を３５─５０℃で１時間撹拌し次いで室温で一夜撹拌する。溶剤を部分に除去し、次いで反応混合物を第三級ブチルメチルエーテルに吸収させ、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し次いで１Ｎ塩酸で抽出する。水性相を水酸化ナトリウムペレットで塩基性にし次いで第三級ブチルメチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで溶剤を除去する。３４９ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）（＝４５％）のＮ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミンを薄黄色オイルの形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル；ＵＶ）：Ｒ５ ＝０．０９。
【００９２】
例７：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩
１ｍｌのジオキサンおよび９ｍｌのジクロロメタンに溶解した１．１ｇ（３．０４４ｍｍｏｌ）のＮ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−プロプ−２−イニル−カルバミン酸第三級ブチルエステルおよび１．４５ｍｌのメタンスルホン酸の混合物を、室温で１時間撹拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を混合し次いで混合物をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を回転蒸発器を用いて濃縮し、酢酸エチルに吸収させ次いで１Ｎ塩酸で３回抽出し、次いで水性相を水酸化カリウムペレットで塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。粗製の薄褐色オイルを２Ｎエーテル性塩酸に溶解し次いで濃縮する。粗製塩酸塩（ベージュ色結晶）を、酢酸エチル／メタノールから再結晶する。３８６ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）（４２％）のＮ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩、別名１０−プロパルギルアミノメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン塩酸塩を白色結晶の形で得る；融点：１８１−１８３℃；ＭＳ：２６１（Ｍ＋ 、遊離塩基），２２２，１８１，１６５，１５２。
出発物質は、例えば次の方法で製造できる：
ａ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル
２．２５ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のジ−第三級ブチルジカーボネート（ＢＯＣ）２ Ｏを、２０ｍｌのジクロロメタンに溶解した２．３ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）のＮ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミンの溶液を室温で添加し、次いで混合物を３０分間撹拌し次いで回転蒸発器を用いて溶剤を除去する。３．６１ｇのジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを粗製黄色オイルの形で得、このオイルは放置すると固体になる。ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝９：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．３６。
ｂ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−プロプ−２−イニル−カルバミン酸第三級ブチルエステル
１．０ｇ（３．０９１ｍｍｏｌ）のジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを、１０ｍｌのジメチルホルムアミド中に装入し、０．２２ｇ（４．６３６ｍｍｏｌ）の５５％水素化ナトリウム懸濁液（オイル中）を、室温で添加し、混合物を１５分間撹拌し次いで０．２７９ｍｌ（３．７０９ｍｍｏｌ）の臭化プロパルギルを室温で滴下する。１時間後、水および少量のブラインを注意深く添加し次いで第三級ブチルメチルエーテルを混合する。有機相を水で４回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。１．１０６ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）（＝９８．８％）のジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−プロプ−２−イニル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを、褐色オイルの形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝９：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．４５。
【００９３】
例８：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロピルアミン塩酸塩
１０−ブロモメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびプロピルアミンから例２に準じて製造する；収率：１９％；融点：１４２−１４５℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：１．０１（ｔ，３Ｈ）；１．７６（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｓ，２Ｈ）；７．１９−７．６９（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ：２６５（Ｍ＋ ，ｆｒｅｅ ｂａｓｅ），２２２，２０７，１８１。
【００９４】
例９：Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミントシラート
１０−ブロモメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−Ｎ−−プロピルアミンから例２に準じて製造する。酢酸エチルに溶解した１当量のｐ−トルエンスルホン酸を用いて製造したトシラートはジクロロメタン／第三級ブチルメチルエーテルから晶出する。収率：６８％；融点：１７９−１８０℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：０．９７（ｔ，３Ｈ）；１．７８（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍｂｒ，２Ｈ）；４．５０（ｍｂｒ，２Ｈ）；７．１７−７．７５（ｍ，ｃａ．１３Ｈ）；ＭＳ：２７９（Ｍ＋ 、遊離塩基），２５０，２０７。
【００９５】
例１０：１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチルピペリジン塩酸塩
５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した１．９５４ｇ（６．３９５ｍｍｏｌ）のジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル−ピペラジン−１−イル−メタノン（ｍｅｔｈａｎｏｎｅ）を、１５ｍｌのテトラヒドラフランに懸濁した３６５ｍｇ（９．５９ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に０℃で滴下し、次いで混合物を室温で一夜撹拌する。混合物を０．３７ｍｌの水、４Ｎの水酸化ナトリウムおよび１．１１ｍｌの水で加水分解し、濾過し、次いで濾液に酢酸エチルで抽出する。得られた帯緑色オイルを、エーテル性塩酸を用い塩酸塩を変換し、この塩酸塩をヘキサンおよび少量の第三級ブチルメチルエーテルから再結晶し、１．２９ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）（＝６１％）の１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−ピペリジン塩酸塩を白色結晶の形で得る；融点：１７２−１７３℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：１．４０−２．００（ｍｂｒ，６Ｈ）；３．００（ｔｂｒ，２Ｈ）；３．５２（ｄｂｒ，２Ｈ）；４．４７（ｓ，２Ｈ）；７．２６−７．６３（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：２９１（Ｍ＋ 、遊離塩基），２０８，１８１，１５２。
出発物質は、例えば次の方法で製造できる：
ａ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル−ピペリジン−１−イル−メタノン
１．１ｍｌの（１２．５９ｍｍｏｌ）塩化オキサリルおよび１滴のジメチルホルムアミドを、２０ｍｌのジクロロメタンに溶解した３．０ｇ（１２．５９ｍｍｏｌ）のジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸の溶液に室温で加え次いで混合物を４時間撹拌する。次いで１．８６ｍｌ（１８．８８ｍｍｏｌ）のピペリジンおよび２．６２ｍｌ（１８．８８ｍｌ）のトリエチルアミンを、添加し次いで混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を塩酸およびブラインで１回洗い、次いで有機相を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに委ね次いで第三級ブチルメチルエーテルから再結晶し、２．６４ｇ（８．６ｍｍｏｌ）（＝６９％）のジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル−ピペリジン−１−イル−メタノンを、薄黄色結晶の形で得る；融点１２７−１２８℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．３０−１．５０（ｍｂｒ，２Ｈ）；１．５０−１．７０（ｍｂｒ，４Ｈ）；３．３０−３．４５（ｍｂｒ，２Ｈ）；３．６３−３．７８（ｍｂｒ，２Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；７．１０−７．４０（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３０５（Ｍ＋ ），２２１，１９３，１６５；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０ ．３２。
【００９６】
例１１：４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル−モルホリン塩酸塩
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル−モルホリン−４−イル−メタノンから例１０に準じて製造する；収率：６２％；無色結晶；融点：２１３−２１５℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，３００ＭＨｚ ）：２．９５（ｍ，２Ｈ）；３．３２（ｍ（ｄ），２Ｈ）；３．９０（ｍ（ｄ），２Ｈ）；４．２５（ｔ，２Ｈ）；４．４０（ｓ，２Ｈ）；７．１１−７．４５（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ：２９３（Ｍ＋ ，遊離塩基），２０８，１８１，１５２。
出発物質は、例えば次のように製造できる：
ａ）ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル−モルホリン−４−イル−メタノン
ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸およびモルホリンから例１０ａに準じて製造する；収率：６２％；黄色オイル； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：３．３０（ｍｂｒ，４Ｈ）；３．６２（ｍｂｒ，４Ｈ）；６．９０−７．２８（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：３０７（Ｍ＋ ），２２１，１９３，１６５；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０ ．１７。
【００９７】
例１２：Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩
１０−ブロモメチル−１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミンから例２に準じて製造する。収率：７５％；融点：測定せず（白色フォーム）； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：２．３５（ｔ，１Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｄ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；７．１０−７．４０（ｍ，７Ｈ）；７．６１（ｍ，１Ｈ）。
出発物質は、例えば次の方法で製造できる：
ａ）２−クロロ−６−フェノキシ−ベンズアルデヒド
１５０ｍｌのジメチルアセトアミドに溶解した１５．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド、９．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）のフェノールおよび２０．７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの混合物を、４時間加熱還流する。混合物を放冷し、水を加え次いで混合物を第三級ブチルメチルエーテルで３回抽出する。有機相を２Ｎの水酸化ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。バルブ管蒸留（１７５℃，０．０４ｍｂａｒ）により、１９．４６ｇ（８３．６４ｍｍｏｌ）（＝８３．６％）の２−クロロ−６−フェノキシ−ベンズアルデヒドを黄色オイルの形で得る； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：６．７５−７．４５（ｍ，８Ｈ）；１０．５８（ｓ，１Ｈ）。
ｂ）（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）メタノール
約４０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した１９．０ｇ（７７．６７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−６−フェノキシベンズアルデヒドを、室温で３０分にわたって、約１５０ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁させた４．４２ｇ（１１６．５ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に滴下する。次いで、混合物を４時間加熱還流し、冷却し次いで４．４ｍｌの水、４．４ｍｌの４Ｎ水酸化ナトリウムおよび１３．２ｍｌの水を用いて加水分解する。反応混合物を３０分間煮沸還流し、冷却し次いで濾過し、次いで吸引フィルター残留物を酢酸エチル中に３回吸収させ、１５分間煮沸還流し次いで濾過する。一緒にした濾液を濃縮する。１７．９７ｇ（７６．５７ｍｍｏｌ）（＝９４％）の粗製（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）−メタノールを黄色オイルの形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．６８； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：４．９０（ｓ，２Ｈ）；６．７６−７．４０（ｍ，８Ｈ）。
ｃ）（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）ブロモメタン
１７．５ｇ（７０．９４ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）−メタノールを、１５０ｍｌの４８％臭化水素酸中で３時間加熱還流する。混合物を冷却し、水を加え次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。２１．２１ｇ（＞１００％）の粗製（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）−ブロモメタンを黄色オイルの形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．７０； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：４．７８（ｓ，２Ｈ）；６．７０−７．４１（ｍ，８Ｈ）。
ｄ）（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）アセトニトリル
１６．５ｍｌのエタノールに溶解した２１．０ｇ（７０．５７ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）−ブロモメタンの溶液を、８０℃で９．２ｍｌの水および２．３ｍｌのエタノールに溶解した４．５ｇ（９１．７４ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムの溶液に滴下し、次いで反応混合物を４時間煮沸還流する。冷却後、混合物を回転蒸発器を用いて濃縮し、残留物を酢酸エチルに吸収させ次いで有機相を水で２回洗いそしてブラインで１回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し次いで酢酸エチルを用いシリカゲルでクロマトグラフィー処理し１０．８２ｇ（４４．４０ｍｌ）（＝６３％）の（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）−アセトニトリルを複色オイルの形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル；ＵＶ）；Ｒｆ ＝０．４２； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：３．９６（ｓ，２Ｈ）；６．７４−７．４６（ｍ，８Ｈ）。
ｅ）１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸
１０．８２ｇ（４４．４０ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）−アセトニトリルおよび７．８５ｇ（５３．７２ｍｍｏｌ）のシュウ酸ジエチルエステルを、室温で新たに調製したナトリウムエタノラート溶液（５０ｍｌのエタノールに溶解した１．５ｇ（５３．７２ｍｍｏｌ）のナトリウム）に加え次いで混合物を１８時間撹拌する。混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、回転蒸発器を用いて濃縮し次いで酢酸エチルで２回抽出し、次いで有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮し１５．９９ｇの粗製中間体（３（２−クロロ−６−フェノキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−ニトロ−ブト−２−エン酸エチルエステルを得る。１５．０ｇ（約４３．６ｍｍｏｌ）の前記中間体を、１０５ｍｌの氷酢酸中に装入し次いで２０分間撹拌し、５１．９ｍｌの水および５１．９ｍｌの硫酸をゆっくり添加し、次いで混合物を４時間加熱還流し次いで室温で１８時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗いそして４Ｎ水酸化ナトリウムで３回洗い、次いで水性相を酢酸エチルで１回抽出する。水性相を濃塩酸で酸性にし次いで酢酸エチルで３回抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。７．７１ｇ（２８．２７ｍｍｏｌ）（＝６０．３％）の１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸を、黄色固体の形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．２１； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：７．１５−７．４７（ｍ，７Ｈ）；７．６８（ｍ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）。
ｆ）（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メタノール
２．０ｍｌ（１８．３３ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンおよび２．４ｍｌ（１８．３３ｍｍｏｌ）のイソブチルクロロホルマートを、−１５℃でジメトキシエタンに溶解した５．０ｇ（１８．３３ｍｍｏｌ）の１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸の溶液に添加する。５分後、濾過を行い次いで−１５℃で１５ｍｌの水に溶解した１．３９ｇ（３６．６７ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムの溶液を濾液に添加する。混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、次いで３５ｍｌの１Ｎ塩酸を加え次いで混合物を室温に加温する。反応混合物を水酸化ナトリウムで塩基性にし次いで酢酸エチルで４回抽出する。有機相を水で１回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。４．５８ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）（＝９６．６％）の粗製（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メタノールを黄色オイルの形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）： １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：２．４２（ｓｂｒ，１Ｈ）；４．７１（ｓ，２Ｈ）；７．１０−７．４５（ｍ，７Ｈ）。
ｇ）１０−ブロモメチル−１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
４．５ｇ（１７．７０ｍｍｏｌ）の（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノールを、５０ｍｌの４８％臭化水素酸中で２時間加熱還流する。混合物を冷却し、水を加え次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。５．５７ｇの粗製生成物を得、これは放置（３日）すると固体になる。第三級ブチルメチルエーテル／ヘキサンから再結晶し、２．２０５ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）（＝３８．７％）の１０−ブロモメチル−１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンを薄いベージュ色結晶の形で得る；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．７３； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：４．６０（ｓ，２Ｈ）；７．１５−７．５８（ｍ，８Ｈ）。
【００９８】
例１３：１−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル ）−ピロリジン塩酸塩
１０−ブロモメチル−１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびピロリジンから例２に準じて製造する：収率：５１％、黄色フォーム；融点：測定せず（黄色フォーム）； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．７８（ｍ，４Ｈ）；２．６５（ｍ，４Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；７．１０−７．４５（ｍ，７Ｈ）７．６８（ｄ，１Ｈ）。
【００９９】
例１４：Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミン塩素塩
１０−ブロモメチル−１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−プロピルアミンから例２に準じて製造する；収率：２５％；ベージュ固体；融点：測定せず；（ベージュ色フォーム）； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）；７．０８−７．３５（ｍ，７Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）。
【０１００】
例１５：Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−アミン
１０−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン、およびＮ−メチル−プロパルギルアミンから例２に準じて製造する。ヘキサン／酢酸エチル１：１を用いシリカゲルで遊離塩基としてクロマトグラフィー処理し次いで少量の石油エーテルから再結晶する；収率：５６％；融点：６６−６８℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．８０（ｔ，１Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｄ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｓｂｒ，１Ｈ）；７．１５−７．５８（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ：３４３（Ｍ＋ ），３４２，３００，２７６，２４９，２０５，１７８，１５２。
出発物質は、例えば次の方法で製造できる：
ａ）２−フェノキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドおよびフェノールから例１２に準じて製造する。収率：７８％、薄色の結晶、ヘキサンから結晶化させる；融点：５７−５９℃；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．７１； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：７．０８−７．５０（ｍ，７Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；１０．６０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：２６２／２６５（Ｍ＋ ），２１７，１８８。
ｂ）３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸
３８ｍｌの無水酢酸に溶解した１０．０ｇ（３７．５９ｍｍｏｌ）の２−フェノキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド、１０．０９ｇ（５６．４０ｍｍｏｌ）馬尿酸および３．７０ｇ（４５．１０ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムの混合物を、８５℃で８０時間加熱し、次いで３２℃に冷却し、１９ｍｌの水を加え次いで混合物を６５℃で３０分間加熱する。混合物を約５℃に冷却した後、１９ｍｌの濃硫酸を滴下し次いで混合物を２時間加熱還流する（浴：１４０℃）。冷却後形成した褐色沈殿物を濾過し次いで５０％酢酸で洗い、水性になるまで水で洗いそして乾燥し７．４２ｇ（２４．２３ｍｍｏｌ）（＝６５％）の３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸をベージュ色結晶形で得る；融点：１８０℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：７．２−７．６５（ｍ，８Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）。
ｃ）（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノール
３−トリフルオロメチル−１０−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸から例１２ｆ）に準じて製造する。生成物を第三級ブチルメチルエーテル／ヘキサンから結晶化させる；収率：７５．２％；白色結晶；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．３１； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：２．７６（ｓｂｒ，１Ｈ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；６．９６（ｓ，１Ｈ）；７．１６−７．４８（ｍ，７Ｈ）。
ｄ）１０−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノールから例１２ｇ）に準じて製造する。生成物をヘキサンから結晶化させる；収率：９２％、白色結晶；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．７０； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：４．５５（ｓ，２Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；７．２０−７．６０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ：３５６／３５４（Ｍ＋ ），２７５，２４９，２１９，２０６，２０５，１７８，１７６。
【０１０１】
例１６：１−（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン塩酸塩
１０−ブロモメチル−３−トリフルオロメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびピロリジンから例２に準じて製造する。収率：８６％；薄いベージュ色結晶；融点：＞２２０℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：１．９０−２．２０（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；７．３０−７．７０（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：３４５（Ｍ＋ ，遊離塩基），２７６，２４９，２０５，１７８，１５２。
【０１０２】
例１７：Ｎ−（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩
１０−ブロモメチル−７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−プロパルギルアミンから例２に準じて製造する。収率：６８％；ベージュ色結晶；融点：１８９−１９５℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：２．９６（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｍ（ｔ），１Ｈ）；４．１５（ｍ（ｄ），２Ｈ）；４．６０（ｓｂｒ，１Ｈ）；７．２０−７．６５（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３０９（Ｍ＋ ，遊離塩基），２６６，２４４，２４２，２４１，２１５，２０５，１７６，１６３，１５２。
出発物質は、例えば次の方法で製造できる：
ａ）２−（３−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド
２−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−クロロフェノールから例１２ａ）に準じて製造する。収率：６９％；バルブ管蒸留後黄色オイル； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：６．９２−７．３８（ｍ，６Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，１Ｈ）；１０．４８（ｓ，１Ｈ）。
ｂ）７−クロロ−ジベンゾ〔ｂ．ｆ〕オキセピン−１０−カルボン酸
２−（３−クロロフェノキシ）−ベンズアルデヒドから例１５ｂ）に準じて製造する。第三級ブチルメチルエーテル／ヘキサンから結晶化させる。収率：２５％；薄い黄色の結晶；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．１５； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：７．０５−７．５０（ｍ，８Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：２７４／２７２（Ｍ＋ ）。
ｃ）（７−クロロ−ジベンゾ〔ｂ．ｆ〕オキセピン−１０−イル）メタノール
７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボンから例１２ｆ）に準じて製造する。収率：オイルの形で９４％；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．０３８； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．７２（ｓｂｒ，１Ｈ）；４．６７（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；７．１０−７．４０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ：２６０／２５８（Ｍ＋ ），２１７／２１５。
ｄ）１０−ブロモメチル−７−クロロ−ジベンゾ〔ｂ．ｆ〕オキセピン
（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノールから例１２ｇ）に準じて製造する。生成物はヘキサンから結晶化される。収率：５６％；殆ど白色固体；融点：１１７−１１９℃；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．７０； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：４．５１（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．２４−７．５０（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ：３２４／３２２／３２０（Ｍ＋ ，Ｂｒ−Ｃｌ−同位体分布），２４３／２４１（Ｃｌ−同位体分布），２０６／２０５，１７８／１７６。
【０１０３】
例１８：１−（７−クロロ−ジベンゾ〔ｂ．ｆ〕オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン塩酸塩
１０−ブロモメチル−８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−プロパルギルアミンから例２に準じて製造する。収率：３５％、白色結晶；融点：分解＞６０℃。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：１．９５−２．２０（ｍ，４Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；７．２０−７．４５（ｍ，７Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：３１１（Ｍ＋ ，遊離塩基），２４４，２４２，２４１，２１５，２０５，１７８，１７６，１６３，１５２。
【０１０４】
例１９：Ｎ−（８−メトキシ−ジベンゾ〔ｂ．ｆ〕オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩
１０−ブロモメチル−８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−プロパルギルアミンから例２に準じて製造する。収率：３５％、白色結晶；融点：分解＞６０℃。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：２．３３（ｔ，１Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）；３．４８（ｄ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ）；７．０５−７．３２（ｍ，６Ｈ）。
出発物質は、例えば次の方法で製造できる：
ａ）２−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドから例１５ｂ）に準じて８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸を製造する。シリカゲルクロマトグラフィー処理し（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）、次いで酢酸エチル／ヘキサン７：３から結晶化させる。収率：１９％、ベージュ色結晶；融点：１５０℃；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．５８； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：３．８０（ｓ，３Ｈ）；６．９２（ｄｄ，１Ｈ）；７．１７−７．４５（ｍ，７Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：２６８（Ｍ＋ ）。
ｂ）（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メタノール８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸から例１２ｆ）に準じて製造する。収率：褐色オイルの形で９６％；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．３１； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，３００ＭＨｚ ）：１．８０（ｓｂｒ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；４．６９（ｓ，２Ｈ）；６．８２−７．３３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：２５４（Ｍ＋ ），２１１，１８２，１８１，１６８，１６５，１５３，１５２。
ｃ）１０−ブロモメチル−８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メタノールから例１２ｇ）に準じて製造する。生成物はヘキサン／第三級メチルエーテルから結晶化される。収率：９６％、薄い褐色の結晶；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．７０； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；６．８６−７．３７（ｍ，８Ｈ）。
【０１０５】
例２０：Ｎ−（８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩
１０−ブロモメチル−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−プロパルギルアミンから例２に準じて製造する。収率：２４％、ベージュ色結晶；融点：１３５−１４５℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：１．３５（ｓ，９Ｈ）；２．９６（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｔ，１Ｈ）；４．１７（ｄ，２Ｈ）；７．１５−７．６０（ｍ，９Ｈ）；Ｅｌ−ＭＳ：３３１（Ｍ＋ ），２６４，２４９，２３７，２０７。
出発物質は、次の方法で製造できる：
ａ）２−（４−第三級ブチル−フェノキシ）ベンゾアルデヒド
２−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび４−第三級ブチルフェノールから例１２ａ）に準じて製造する。収率：７７％、高真空蒸留（９３−１００℃，０．９ｍｂａｒ）後に黄横オイル；ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．６５； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．３５（ｓ，９Ｈ）；６．７５−７．５５（ｍ，７Ｈ）；７．９２（ｄｄ，１Ｈ）；１０．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：２５４（Ｍ＋ ），２３９。
ｂ）８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸
２−（４−第三級ブチル−フェノキシ）−ベンズアルデヒドから例１５ｂ）に準じて製造する。ヘキサンから再結晶する。収率１６％薄い黄色の結晶：７２℃；ＴＬＣ（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝４：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．４６； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．３１（ｓ，９Ｈ）；７．１５−７．４５（ｍ，８Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：２９５（Ｍ＋ ），２７９，２３９。
ｃ）（８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メタノール
８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸から例１２ｆ）に準じて製造する。収率：クロマトグラフィー処理（シリカゲル／酢酸エチル＝９：１）およびバルブ管蒸留（１００℃，０．３ｍｂａｒ）後にオイルの形で３０％；ＴＬＣ（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝９：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．１１； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．３０（ｓ，９Ｈ）；１．７２（ｓｂｒ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；７．０６−７．４５（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ：２８０（Ｍ＋ ），２６５，２３７。
ｄ）１０−ブロモメチル−８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
（８−第三ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノールから例１２ｇ）に準じて製造する。収率：８５％、褐色オイル；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．５８； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．３１（ｓ，９Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；７．０５−７．４５（ｍ，７Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ：３４４／３４２（Ｍ＋ ），２６３。
【０１０６】
例２１：１−（８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン塩酸塩
１０−ブロモメチル−８−第三級ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン（上記参照）およびピロリジンから、例２に準じて製造する。収率：７６％、黄色結晶；融点：１８４−１８５℃； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ，２００ＭＨｚ ）：１．４８（ｓ，９Ｈ）；１．９５−２．２２（ｍｂｒ，４Ｈ）；３．２５（ｍｂｒ，２Ｈ）；３．５３（ｍｂｒ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；７．１８−７．５８（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３３３（Ｍ＋ ，遊離塩基），２６４，２４９，２３７，２０７。
【０１０７】
例２２：Ｎ−（６−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン塩酸塩
１０−ブロモメチル−６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびＮ−メチル−プロパルギルアミンから例２に準じて製造する。収率：１４％、白色結晶；融点：１８８−１９０℃； １Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：２．２８（ｔ，１Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｄ，２Ｈ）；３．６３（ｓ，２Ｈ）；６．９３−７．５０（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３１０，３１２（Ｍ＋ ＋１，遊離塩基）。
出発物質は、例えば次の方法で製造できる：
ａ）〔２−（２−クロロフェノキシ）フェニル〕メタノール
２−（２−クロロフェノキシ）−安息香酸から例１２ｂ）に準じて製造し、高真空下で蒸留する。収率：５３％、黄色オイル；ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル）；Ｒｆ ＝０．７４； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：２．６０（ｓｂｒ，１Ｈ）；４．７８（ｓ，２Ｈ）；６．７０−７．５０（ｍ，８Ｈ）．ＦＤ−ＭＳ：２３４，２３６（Ｍ＋ ）。
ｂ）〔２−（２−クロロフェノキシ）−フェニル〕−ブロモメタン
〔２−（２−クロロフェノキシ）−フェニル〕メタノールから例１２ｃ）に準じて製造する。ヘキサンから結晶化させる。収率：９７％粗製、わずかに帯褐色のオイル； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：４．６８（ｓ，２Ｈ）；６．７０（ｄｄ，１Ｈ）；７．０２−７．５２（ｍ，７Ｈ）；ＴＬＣ（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝７：３；ＵＶ）Ｒｆ ＝０．６９。
ｃ）〔２−（２−クロロフェノキシ）−フェニル〕アセトニトリル
〔２−（２−クロロフェノキシ）−フェニル〕−ブロモメタンから例１２ｄ）に準じて製造する。収率：９９％、粗製、褐色オイル；ＴＬＣ（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝７：３；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．５２； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：３．９０（ｓ，２Ｈ）；６．６５−７．５３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：２９５（Ｍ＋ ），２７９，２３９。
ｄ）６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸
〔２−（２−クロロフェノキシ）フェニル〕アセトニトリルから例１２ｅ）に準じて製造する。収率：８５％、黄色結晶； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：６．７０−７．５０（ｍ，７Ｈ）；８．３２（ｄｄ，１Ｈ）。
ｅ）（６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メタノール
６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸から例１２ｆ）に準じて製造する。収率：９９％粗製、褐色オイル；ＴＬＣ（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝７：３；ＵＶ）：Ｒｆ ＝０．０７； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：３．４５（ｓ，２Ｈ）；６．７０−７．４９（ｍ，８Ｈ）。
ｆ）１０−ブロモメチル−６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
（６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノールから例１２ｇ）に準じて製造する。収率：８％、帯褐色−オレンジ色オイル； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：４．５３（ｓ，２Ｈ）；７．０５−７．６０（ｍ，８Ｈ）。
【０１０８】
例２３：１−（６−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ビロリジン塩酸塩
１０−ブロモメチル−６−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンおよびプロリジンから例２に準じて同様に製造する。収率：２０％、ベージュ色結晶；融点：１９８−２００℃； １Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）（ＣＤＣｌ３ ，２００ＭＨｚ ）：１．７８（ｍ，４Ｈ）；２．５７（ｍ，４Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；６．８９−７．５０（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ：３１２，３１４（Ｍ＋ ＋１，遊離塩基）。
【０１０９】
例２４：
例１〜２３に記載した方法と同様の方法により、次の化合物を製造することも可能である：
Ｎ−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
１−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン別名１０−ベンジルアミノメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−ベンジルアミンおよび
Ｎ−アリル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン
およびその塩。
【０１１０】
例２５：
５０ｍｇの１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン又はその塩、例えばその塩酸塩を各々含んでなる錠剤は、次の如く製造できる：
組成物（１００００個の錠剤） ５００．０ｇ
有効成分 ５００．０ｇ
ラクトース
ジャガイモデンプン ８．０ｇ
ゼラチン ６０．０ｇ
タルク １０．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２０．０ｇ
二酸化ケイ素（高分散性） 適量
エタノール
有効成分をラクトースおよび２９２ｇのジャガイモデンプンと混合し、次いで混合物をゼラチンのエタノール性溶液で湿潤させ次いで篩を通して粒状化する。乾燥後、残りのジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび二酸化ケイ素を混合し、混合物を圧縮し、各々有効成分含量５０．０ｍｇを有する各々１４５．０ｍｇの錠剤を得、これは所望により、微細投与のため切り目を設けることもできる。
【０１１１】
例２６：
有効成分として３ｍｇの１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ピロリジン又はその塩を含んでなる、可溶化剤として２０％シクロデキストリンを含有する滅菌濾過溶液を、無菌条件下、加熱しながら、防腐剤としてフェノールを含んでなる滅菌ゼラチン溶液と、１．０ｍｌの溶液が次の組成を有するように混合する：
例２７：
５ｍｇの１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン又はその塩、例えばそのナトリウム塩を含んでなる、注射用滅菌乾燥物質の製造のため、先の例で言及した式Ｉの化合物の１種５ｍｇを２０ｍｇのアニトールおよび可溶化剤として２０％シクロデキストリンを含有する１ｍｌの水性溶液中に有効成分として溶解する。溶液を滅菌濾過し次いで、無菌条件下、２ｍｌのアンプルに充填し、深冷凍結しそして凍結乾燥する。
【０１１３】
例２８：
各々１００ｍｇの１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン又はその塩、例えばその塩酸塩を含有する、１００００個のフィルム・コーティング錠を次のように製造することができる：
有効成分 １０００ｇ
トウモロコシデンプン ６８０ｇ
コロイドケイ酸 ２００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２０ｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ２５０ｇ
水 適量
有効成分として先の例で言及した式Ｉの化合物の１種、５０ｇのトウモロコシデンプンおよびコロイドケイ酸の混合物を、２５０ｇのトウモロコシデンプンおよび２．２ｋｇの脱イオン水から造ったデンプンペーストを用いて加工し、湿潤塊を形成する。この塊を３ｍｍメッシュサイズの篩を通し次いで流動床乾燥器内で４５℃で３０分間乾燥する。乾燥した顆粒を１ｍｍメッシュサイズを通過させ、先に篩別した混合物（１ｍｍ篩）３３０ｇのトウモロコシデンプン、ステアリン酸およびナトリウムカルボキシデンプンと混合し次いでわずかに凸面の錠剤に圧縮する。
【０１１４】
例２９：
例２５〜２８で記載した方法と同様の方法で、例１〜２４のいずれかに係る異なる化合物又は以下の化合物又は各々の場合その塩を含んでなる医薬組成物を製造することもできる：
１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−４−メチル−ピペラジン；
１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン；
１０−アリルアミノメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン；
１０−アミノメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン；
１０−ベンジルアミノメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン；
１０−ブチルアノミメチルジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
１−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ピロリジン；
Ｎ−〔１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；
Ｎ−〔１−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン；
１−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−４−メチル−ピペラジン；
（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ジメチルアミン；
（８−メトシキ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−メチルアミン；
（８−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ジメチルアミン；
（８−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ジエチルアミン。
Claims (3)
- 次式Ｉ：
により表わされる１０−アミノアリファチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン、又はその塩。 - Ｎ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン又はその塩である、請求項１に記載の化合物。
- Ｎ−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
Ｎ−（１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）アミン；
Ｎ−（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
Ｎ−（８−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
Ｎ−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
Ｎ−（６−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン；
Ｎ−（１−フルオロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン、もしくは
Ｎ−（７−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−イニルアミン、又は
これらの塩である、請求項１に記載の化合物。
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