TW420672B - Anti-neurodegeneratively active 10-aminoaliphatyl-dibenz[b,f]oxepines - Google Patents

Description

經濟部t央標隼局貝工消费合作社印製 420BT 2 at B7________ 五、發明説明（1 ) 本發明有關化學式⑴之川-胺脂基·二苯并[b,fl哼庚因 aIk^R (Ϊ) 其中 alk爲CrC4伸烷基， R爲胺基、（^-(：4烷胺基；苯-CrC4烷胺基’其未被取代或被 CVQ烷基、Cl-C4烷氧基、原子序高至含％之鹵素及/或三 氟甲基取代；苯-CrC4烷-CrC4烷胺基’其未被取代或被Cr C4烷基、Q-C4烷氧基、原子序高至含％之鹵素及/或三氟 甲基取代：C2-C7烯胺基、（：2-(：7炔胺基、N-C2-C7烯-N-CrC4烷 胺基、N-C2-C7炔-N-CrC4烷胺基、二-CrC4烷胺基、吡咯啶 基、N -六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡畊基、N’-CrC4烷六氫 吡啼基或N1-(羥-C2-C4烷）六氫吡畊基及Ri、K及h各 自爲氫、CrC4烷基、CrC4烷氧基、原子序高至含35之鹵素 或三氟甲基，及其醫藥上可接受之鹽，當作藥物中抗神經 變性有效之成份及其製備上之用途，亦有關此新穎化學式 ⑴之化合物及其鹽、其製備方法及含此化合物或其鹽之醫 藥組成物。 化學式(I)之新穎化合物爲，例如，10-胺脂基-二苯并[b，f] 嘮庚因，其中 a)在alk爲亞甲基之化合物中， 當Ri、心及仏爲氫及R3爲氫或8_甲氧基時，R不爲甲胺基、 二甲胺基、Ν'-甲六氳吡畊基及N'-(2-羥乙）六氫吡唯基，

(請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. 訂 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 42067 A7 B7 五、發明説明（ 或 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印裝 當Rt、仏及^爲氫及R3爲8-氯基時，R不爲二甲肢基及二 乙胺基，或 當艮，Rz、Rj及爲氫時，R不爲此咯啶基， b) 在alk爲伸乙基之化合物中， 當私、^及1爲氫及私爲6-甲基時，R不爲甲胺基，或 當Ri、R2&R4爲氫及私爲7-甲基，或當R2、R)及仏爲氫及 ^爲3-甲基時，R不爲二乙胺基， c) 在alk爲体丙基之化合物中，’ 當Rt、R2&R4爲氫及私爲氫或8·三氟甲基*或當R:、私及 R4爲氫及《4爲氫或2-三氟甲基，或當&及仏爲氫，私爲2_ 氯基及R3爲8-氯基時，R不爲二甲胺基，或當艮、私及仏 爲氫及Ra爲1-溴基，或當沁、私及R*爲氫及私爲9-換基 時，R不爲N-六氫吡啶基" 化學式(I)化合物之鹽爲，例如*其與適當礦物酸（像 氫鹵酸、硫酸或磷酸）生成之醫藥上可接受之酸加成鹽， 例如氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽或磷酸鹽， 或與適當脂族-或芳族磺酸或N-取代之胺磺酸生成之鹽，例 如甲磺酸鹽*苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或N-環己胺磺酸鹽 (環己胺磺酸鹽）< 依照本發明提出使用之化學式(I)之一些化合物爲已知 的·>例如德國專利案號Π93521中提出作爲抑制腎上腺及減 弱中樞神經系統之有效醫藥成份（像鎭靜及增強麻醉之有 — I— I ! ^ 裝 — — 訂 I I A (請先聞讀背面之注意事項I填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS } A4現格（210X297公釐） -5- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 420672 at _B7_____ 五、發明説明（） 效醫藥成份）之化學式(I)化合物，其中之alk爲亞甲基或亞 乙基及R爲胺基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、 丁胺基、異丁胺基、二甲胺基、二乙胺基 '二丙胺基、吡 咯啶基、N-六氫吡啶基、嗎啉基、ΝΓ-甲六氫吡阱基、NM2-羥乙)六氫吡阱基、N42·乙醯氧乙)六氫吡阱基、NM2-三甲基 乙醯氧乙)六氫吡阱基或N1-甲高六氮吡阱基以及艮' &及 R4爲氫、低級烷基、低級垸氧基及/或鹵素。 本發明係基於驚人的發現，在一依照Ausari竺也,又 Neuroscience 13, 4042 - 4053 (1993)之實驗中，使新生鼠皮下注射 大約0.1毫克/公斤及以下劑量之化學式0D化合物，在臉部 運動肌神經單位之抗斷裂性(apoptotic)細胞壞死展現顯著之 保護作用及，在一依照 Golowitz and PatCTSon» Soc. Neurosc. Abstr. 20, 246，im(1994)之實驗中，使成年鼠皮下注射0.275毫克/公 斤及以下之劑量後，在海馬錐狀細胞展現顯著之保護作用 達四天之久，防止因服用海人酸造成之細胞壞死。 因此，化學式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽除了先 前已知之抑制腎上腺及減弱中樞神經系統之用途外，優先 適用於預防或醫療神經變性病症，特別是那些斷裂性 (apoptotic)細胞壞死扮演主要角色之病症，像大腦局部缺 血、阿耳滋海款氏病及巴金生氏病(Alzheimer’s and Parkinson’s disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化、靑光眼以及一般性或糖尿 病性末梢神經病。 本發明更特別有瞄化學式(!)化合物及其鹽，式①中 aik爲亞甲基， R爲CVC7嫌胺基（像烯丙胺基、甲基烯丙胺基或丁-2-烯胺 基）、CVC7炔胺基（像炔丙胺基或丁-2-炔胺基）、N_CrC7烯- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐} -6- I I —^ n 1^1 H ---- Hr n n n i n T -^ i - (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 420 67 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（） N-Q-C4烷胺基（像N-烯丙-N-甲胺基、N-烯丙-N-乙胺基’、N-甲 基烯丙-N-甲胺基或N-丁：烯甲胺基）、Ν-<ν〇^_Ν«4烷 胺基（像Ν-炔丙-Ν-甲胺基、Ν-炔丙孙乙胺基或Ν-丁-2-炔-Ν-甲 胺荸）或吡咯啶基、Ν-六氫吡啶基或嗎啉基， ^及心各自獨立，爲氫、CrC4烷基（像甲基）、Cr〇4院氧基 (像甲氧基）、原子序高至35(含）之鹵素（像氯或溴） 或三氟甲基，及 心及仏爲氫，以及有關其製備方法及其用途。 本發明特別有關下列化合物及其醫藥上可接受之鹽之 用途： 二苯幷[MFf庚因_10屢甲甲丙-2-炔胺； N·# 丙二苯幷庚因-10·* 甲)胺； N-烯丙-N-(二苯幷[b，fFf庚因-10·$甲州-甲胺： N>(二苯幷庚因-10>基甲)胺； Ν·(二苯幷[b,f]nf庚因-10-基甲>N-丙-2-炔胺； 二苯幷庚因-10¾甲>N-丙胺： N-(二苯幷庚因-10*®甲)甲-N-丙胺； μ二苯幷{b，f]Pf庚因-10»基甲-六氫吡啶； 4-二苯幷[b，finf庚因基甲-嗎啉； N>(1-氯-二苯幷庚因-10-基甲>N-甲-N-丙-2-炔胺； H1-氯-二苯幷[b，f]噚庚因-10雀甲)-吡咯啶； N-{1-氯-二苯幷[b，f]呷庚因-10-基甲)-N-甲-N-丙胺； N-甲-N-丙-2·炔-N-(3-三氟甲-二苯幷[b,fpf庚因-10-基甲)胺； 1-(3-三氟甲-二苯幷Ib,f]喟庚因-10-基甲)-吡咯啶； ---------^------1T - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本K ) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4206T2 經濟部中央標準局負工消费合作社印災 五、發明説明（） >1-(7肩-二苯幷庚因-1心基甲)-N-甲-N-丙-2-炔胺； 氯-二苯幷庚因-10·基甲Η比咯啶； ΝΚ8-甲氧-二苯幷[b，f]Df庚因-10-基甲)-Ν-甲-Ν-丙-2-炔胺； Ν-(8-第三丁-二苯幷[b，fM庚因-10-基甲>·Ν-甲-Ν-丙-2-炔胺； 1-(8-第三丁-二苯幷[b，f]鸣庚因-10*基甲)>11比咯啶； N-(6-氣-二苯幷庚因-10-基甲)>N-甲-N-丙-2-炔胺； K漆二苯幷庚因-10-基甲卿咯啶； N-0-氟-二苯幷庚因-10«甲)-N-甲-N-丙-2-炔胺； 1~{>氟-二苯幷[b，qDf庚因-10»基甲)0比咯啶； N-(二苯幷[MJif庚因苄胺； N-苄-N*{二苯幷[b，f]啤庚因甲胺； 二苯幷[b，啊庚因-10~基甲>·Ν·丙·Ν-节胺； Ν-烯丙-Ν-〒-Ν·{二苯幷[b，f]哼庚因-10·基甲)胺； 1~(二苯幷[b，f]哼庚因·10·基甲>4»甲-六氫吡阱； Κ二苯幷[b,f]Df庚因-10-S甲>4>(2遴乙>六氫吡阱； N，N-二乙二苯幷[1>』噚庚因-办基甲)胺； Ν·(二苯并[b，fjnf庚因-10>基甲⑼丼二甲胺； N-(二苯幷[b，fH庚因-10雀甲>N-甲胺； K二苯幷[b,fpf庚因-ίο-基甲舭咯啶； N-【H二苯幷庚因-10-基乙)]-Ν，Ν-；1甲胺； N-tH二苯幷[b，q喟庚因-10胃基乙)]-N-甲胺； 1-(8-甲氧-二苯幷[b，f]Df庚因-Ϊ0-基甲)-4-甲-六氫吡畊； N-(S-甲氧-二苯幷[b,f]〇f庚因-10-基甲)-N,N-二甲胺； N#-甲氧-二苯幷[b，fpf庚因-10~基甲>N-甲胺； (請先閱讀背面之法意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中圉國家橾準（CNS)A4说格（ 210X297公釐） -8- 420672 經濟部中央橾隼局員工消费合作社印聚 A7 _B7__ 五、發明説明（） N-(二苯幷[b，f]〇f庚因-10-基甲)胺； N-丁-N-(二苯幷[b，f]喟庚因-10·基甲)胺； Ν·(8-氯-二苯幷[b，f]〇f庚因-10-基甲>N，队二甲胺及 氯·二苯幷[b,fF|庚因二乙胺， 亦有關下列化合物之用途： 二苯幷[b,fpf庚因-10-基甲)~Ν-甲-Ν-丙-2-炔胺； Ν-烯丙-Ν-(二苯幷庚因-10邊甲)胺； N-烯丙-Ν·(二苯幷[b，f]D?庚因-你基甲)-N-甲胺； 苯幷庚因-10雀甲)胺； Ν·(二苯幷[b,f]Df庚因-10·基甲>N-丙-2-炔胺； Ν·(二苯幷Cb，f]Hf庚因，10~$甲>仏丙胺； Ν»{二苯幷[b，f]Df庚因-10-基甲>N-甲丙胺； 1-二苯幷[b，f]〇f庚因-10雀甲-六氫吡啶； 4-二苯幷庚因-10»基甲』馬啉； N-(l-氣-二苯幷[b，_庚因-10·基甲}·Ν-甲-N-丙：炔胺； HI-氯-二苯幷[b,f]Df庚因-10·基甲>1吐咯啶； Ν·〇-氣r二苯幷[b，f3Pf庚因-10-基甲>N-甲丙胺： N-甲善丙-2欢-Ν<3·三氟甲-二苯幷[b,f]〇f庚因_10~基甲)胺； 1·(3-三氟甲·二苯幷[b，f]Pf庚因-10^基甲咯啶； N-(7-氯-二苯幷[b，f]〇f庚因-10-基甲>N-甲-N-丙-2_炔胺； 1-(7·氯-二苯幷[b，f]〇f庚因-10-基甲μ比咯啶； bH8-甲氧-二苯幷[b,f]呷庚因-10-基甲)-Ν-甲-Ν-丙-2-炔胺； Ν-(8-第三丁-二苯幷[b，f]Df庚因-Κ)·基甲)·Ν-甲唞-丙-2-炔胺； Η8_第三丁-二苯幷[b，f]〇f庚因-10-基甲)·吡咯啶； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 420672 A7 B7

五、發明説明（） N-(6~氯-二苯幷[b，f]哼庚因-10雀甲>N-甲-N-丙-2-炔胺； H6-氯-二苯幷[M]呷庚因-10-基甲)0比咯啶； N-(l-氟-二苯幷[b，f]岬庚因-10-基甲>N-甲-N-丙-2-炔胺； 1-(1·氟-二苯幷[b，f]噚庚因-1峰甲紙咯啶； N-苄-N-(二苯幷[b刃鸣庚因-10*基甲)胺； 二苯幷[b，f]噚庚因-10^甲)^-甲胺； N-(二苯幷[b，f]噚庚因-10»S甲两节胺及 N-烯丙-N-节·Ν-(二苯幷[b，f]Df庚因-10-基甲)胺，有關其製備方法 及含這些化合物之醫藥組成物。 新穎化學式(I)化合物之製備方法包括 a)將一化學式(Π)之化合物 .-X aflr

(Π) I.---------装-------訂 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 與一化學式(m)之化合物縮合

Y—R (ΙΠ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (式中之自由基X及Y中之一個爲反應性酯化羥基及另一個 爲自由或暫時被保護之胺基，及R、Rt、R2、艮及^如上定 義），及再去除可能已暫時引入之胺基保護基，或 b)將化學式(IV)之化合物中之alk’基以置換氧官能還原成相 當之alk基， 本紙乐尺度適用中國國家棋準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •10- I 420672

(式(IV)中业’爲被氧基或自由或酯化羥基取代之低級伸烷 基），及，需要時，在每一情況將依照本方法製得之化合 物轉化成不同之化學式①化合物，將依照本方法製得之異 構物混合物分離爲其組成份及單離所期望之異構物，及/ 或將依照本方法製得之鹽轉化成自由化合物或將依照本方 法製得之自由化合物轉化成鹽。 依照變化方法a)之化學式(Π)及(ΠΙ)之起始原料中之反應 性酯化羥基爲，例如，用一氫鹵酸或有機磺酸酯化之羥 基，像齒素（例如氛、漠或确）、或未被取代之或被低級 烷基、鹵基及/或硝基取代之苯磺醯氧基（像苯擴醯氧 基、對溴苯磺醸氧基或對甲苯磺歴[氧基）或低級院磺酸氧 基（像甲磺醯氧基）。 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印装 __T -- 1— II . : I I. I -- - - HI 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化學式(Π)及(m)之化合物之反應係利用習用方法進 行，例如在一鹸性縮合劑（像第三-或空間阻礙之二元有機 氮鹼（如三-低級烷胺或空間阻礙之二-低級烷胺，像三乙胺 或二異丙胺）或雜芳族鹸（像吡哮或二甲胺陆陡））存在 下，最好在一有機溶劑（像甲苯）中，及，必要時，在冷 卻或加熱下，例如在一從大約〇°到·大約8〇°c之溫度範圍內進 行。 適當之第一胺基中間保護用之胺基保護基爲習用之胺 基保護基，特別是可利用溶劑分解去除之胺基保護基。此 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS > A4规格（2I0X297公釐） 420672 A7 --—-------87___ 五、發明説明（） 種保護基爲，例如，由—羧酸或碳酸半酯衍生之醯基，像 代之或被_化之低級烷醢基，例如低級烷醯基（像 甲酸基、乙醯基或三甲基乙醢基）、多鹵·低級烷醯基（像 二戴乙酿基）、低級烷氧羰基（像甲氧羰基、乙氧羰基' 胃胃氧幾基或第三丁氧羰基）或未被取代之或被取代之苯_ 低級院氧羰基（像苄氧羰基），以及矽烷基，像三-低級烷 砂焼基（例如三甲矽烷基）。 那些胺基保護基之去除係利用習用方法進行，例如用 溶劑分解試劑處理，像用含酸之水（例如礦物酸水溶液， 像氫齒酸）或鹼金屬氫氧化物（像氫氧化鈉溶液或氫氧化 郵溶液）處理或，特別爲去除三-低級烷氧羰基，用磺酸 (像齒化烴（如二氯甲烷）中之甲磺酸）處理，或，特別 爲去除甲醯基，用適當之矽烷基化合物（像鹵化三-低級烷 较院基，如溴化三甲矽烷基）或二矽氮烷（像六甲二矽氮 烷）處理》 化學式(Π)及(ΙΠ)之起始原料係已知的或可利用類似於 已知製備化學式(Π)及(m)化合物之方法製備》 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印装 例如，化學式(Π)之化合物（其中之alk爲亞甲基及X爲 反應性酯化羥基者）係，例如，製得如下：將化學式(V)及 (VI)之化合物利用習用方法互相縮合，

--- - -----—, .—1 ---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) WR3 °° 及 jO h〇^r4 本紙张尺度逋用中國國家橾準（CMS ) A4说格（2丨OX 297公釐） -12- Α7 Β7 五、發明説明（) (式(V)中之\爲歯素及X2爲氫或羥基），縮合反應宣在— 從大約l〇〇°C到大約180°c之溫度範圍內進行及，當使用化學 式(V)之化合物（其中之:¾爲羥基及\爲，例如，氯者〉作 爲起始原料時，宜在銅/碘化銅①存在下進行及，當使用 化學式(V)之化合物（其中之X2爲氫及&爲，例如，氟者） 作爲起始原料時’宜在碳酸鉀溶於二甲基乙醯胺之溶液存 在下進行，將彤成之化學式(VII)之化合物中之_〇(=?>乂1利用 習用方法，還原成羥甲基*

例如用一二-輕金屬氫化物（像四氫呋喃中之氫化鋁鋰）處 理，再將羥甲基利用習用方法轉化成鹵甲基，例如與一氫 齒酸’特別是氫溴酸一起加熱，將鹵原子利用習用方法以 氟基取代，例如用一鹸金屬氰化物（像乙醇中之氰化鈉） 處理，及將彩成之化學式(νίΠ)之化合物利用習用方法， J装-------訂 - (請先Μ讀背面之項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印裝

例如在鹸金屬醇化物（像甲醇化鈉）存在下，與一草酸二-低級烷酯（例如草酸二乙酯）反應，技在酸性條件下善後 處理，及將形成之化學式(IX)之化合物中之羧基用習用方法 還原成羥甲基， 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) Α4说格（2丨〇 X 297公釐） 420672 五、發明説明（）

COOH

例如在一氮鹸（像N-甲嗎啉）存在下，宜在一醚溶劑（像 二甲氧甲烷）中，用一鹵甲酸酯（像氯甲酸異丁酯）處 理，然後用一二-輕金屬氫化物（像水中之硼氫化鈉）處 理，及將形成之化學式PO之化合物

經濟部中央標準局男工消费合作社印装 用一引入X基之試劑（像氫鹵酸或磺醯鹵，如甲磺醯氯） 處理》 化學式(Π)化合物之高級同系物（其中之alk爲伸乙基、 伸丙基等或亞乙基、亞丙基等）可，例如，在式(D〇酸階 段，利用習用方法將鏈加長，或利用習用方法將羧基轉化 成期望之1-氧烷基而製得* 化學式(Π)之化合物（其中之X爲自由或被保護之胺基 者）可，例如，以如上述製得之反應性酯爲起始原料，利 用習用之氨溶於甲醇中之飽和溶液及，需要時，接著利用 習用方法引入胺基保護基而製得。 在根據變化方法b)之化學式(IV)之起始原料中，酯化羥 基爲，例如，用一羧酸或碳酸半酯酯化之羥基，像未被取 代之或被鹵化之低級烷醯氧基，例如低級烷醯氧基（像甲 —I. ^^^1 —- - 1 1· - - n 1..... t^n - 11 I - - m *一el (請先聞讀背面之注^|^項再填寫衣頁) 本紙张又i適用中國國家梂準（CMS > A4規格（2丨0X297公釐） -14- 420672 A7 _____B7 五、發明説明（） 醯氧基、乙醯氧基或三甲基乙醯氧基）、低級烷氧羰氧基 (像甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、異丙氧羰氧基或第三丁氧 羰氧基）、或未被取代之或被取代之苯-低級烷氧羰氧基 (像苄氧羰氧基）。 化學式(IV)化合物之還原反應係利用習用方法進行，例 如用一二-輕金屬氫化物（像四氫呋喃中之氫化鋁鋰）處 理。 經濟部中夬橾準局負工消費合作社印製 u 1 I κ I - ---^衣---- I n、1τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 化學式〇V)之起始原料（其中之孤，爲在位鍵結至R基 之氧也級烷基者）可’例如，以化學式^之相當酸或其 同系物爲起始原料’與一化學式(ΙΠ)之胺（其中之γ爲自由 或暫時被保護之胺塞者）利用習用方法反應而製得，例如 在二甲基甲醯胺存在下，用一酸性鹵化劑（像草酪氯）處 理9然後可由那些起始原料，利用部份還原反應及，需要 時，酯化反應，得到化學式(TV)之相當化合物（其中之业1 爲被自由或酯化羥基取代之低級伸烷基者）。化學式(IV)之 起始原料（其中之alk'爲在αν位鍵結至R基之氧·低級烷 基者）可，例如，以相當之甲基酮爲起始原料，利用鹵化 反應製得，例如利用Ν-漠-或Ν-氣號珀醯亞胺，接著與一化 學式(Π)之胺（其中之Υ爲自由或暫時被保護之胺基者）反 應。 依照本方法製得之化合物可利用習用方法轉化成不同 的化學式(I)之化合物》 例如，在化學式(I)之化合物（其中之R爲未被取代之 胺基者）中，此胺基可利用習用方法’甩一個或兩個相同 本紙張尺度逋用中國國家揉举（CNS ) Α4規格（210X297公A ) •15- 420672 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 五、發明説明（） 或不同的單價脂族或芳脂族自由基或用一個二價脂族自由 基取代。利用類似方法，亦可在化學式(I)之化合物（其中 之R爲被一單價脂族或芳脂族自由基取代之胺基）中，引 入另一單價脂族或芳脂族自由基。 形成之鹽可利用本質上已知之方法轉化成自由化合 物，例如用鹼，像鹸金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽或碳酸氫 鹽、或用開始時提到之另一成鹽鹼處理，或用酸，像礦物 酸（例如鹽酸）或開始時提到之另一成鹽酸處理》 形成之鹽可利用本質上已知之方法轉化成不同的鹽| 例如酸加成鹽可在一適當溶劑中（形成之無機鹽不溶於其 中，因而可從反應平衡中消除者），用一不同酸之適當金 屬鹽（像鈉鹽、鋇鹽或銀鹽）處理轉化，及鹼性鹽可利用 釋出自由酸及再轉化成鹽而轉化成不同的鹽》 化學式(I)之化合物（包括其鹽）亦可以水合物形式製 得，或可包含其結晶時使用之溶劑》 鑑於新穎化合物之自由形式與其鹽彤式間之緊密關 係，適當及便利時，上文及下文中提到之任何自由化合物 及其鹽當然亦應分別選擇性地包括相當之鹽及自由化合 物。 形成之非鏡像異構渾合物及消旋物混合物可基於其組 成成份間之物理化學差異，利用已知方法分離出純非鏡像 異構物或消旋物，例如利用層析術及/或分段結晶法分 離。形成之消旋物亦可依照已知方法分解成光學對映體， 例如從一光學活性溶劑中再結晶、借助微生物或將形成之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙法又度適用中國國家揉率（CNS ) A4现格（2I0X297公釐） 16- 4206T2 A7 B7 五、發明説明（） 非鏡像異構混合物或消旋物混合物與一光學活性輔助化合 物反應，例如，視化學式(I)之化合物中存在之酸基、驗基 或官能上可修飾之基而定，與一光學活性酸、鹼或光學活 性醇反應，形成非鏡像異構鹽或官能衍生物（像酯）之混 合物，及將其分離成非鏡像異構物後，可利甩適當之習用 方法從其中釋出希望之鏡像異構物。適合之鹼、酸及醇爲 光學活性鑰鹸，像番木鼈蜍、辛可寧或百路新、或D-或L· (1·苯)乙胺、3-甲六氫吡啶、麻黃羧、安非他命及由合成而得 之類似鹸、光學活性羧酸或磺酸，像金雞鈉酸或D·或酒 石酸、D-或L-二·鄰甲苯酒石酸、D-或L-蘋果酸、D-或L-苯乙 醇酸或D-或L·樟腦磺酸、或光學活性醇，像褡醇或D-或L· (1-苯)乙醇。 本發明亦有關那些形式之方法，即在這些方法中任何 階段得到之作爲中間體之化合物可用作起始原料並進行其 餘步驟，或起始原料以鹽之形式使用1，或，特別是，在反 應條件下生成。 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,?τ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2l〇X297公慶） -17- 420672 A7 _B7 五、發明説明（） 本發明亦較偏愛有關含本發明之化學式(I)化合物或其 醫藥上可接受之鹽作爲有效成份之醫藥組成物及其製備方 法。 含本發明之一化合物或其醫藥上可接受之鹽之本發明 之醫藥組成物爲供溫血動物經腸服用（像口服或經直腸） 及非經腸服用之組成物，該醫藥組成fe可單獨含有效藥理 成份，或連同一醫藥上可接受之載體。有效成份之每日劑 量視年齡及個別狀说以及服用方式而定。 經濟部中央樣準局負工消費合作社印裝 1 ] ^ n I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 新穎之醫藥組成物含，例如，大約10%至大約80%，較 適宜者爲大約20%至大約60%之有效成份。經腸或非經腸服 用之本發明之醫藥組成物爲，例如，單劑形式，像糖衣 錠、錠劑、膠赛或栓劑以及安瓿形式。它們係利用本質上 已知方法製備，例如利用傳統之混合、製粒、製糖劑、溶 解或冷凍乾燥方法。例如，口服醫藥組成物可結合有效成 份與固體載體製得，需要時，將彤成之混合物製粒，及需 要或必要時，在加入適當輔劑後，將混合物或顆粒加工成 錠劑或糖衣錠核》 適合之載體特別爲塡充劑，像糖（例如乳糖、蔗糖、 甘露糖醇或山梨糖醇）、纖維素製品及/或磷酸鈣（例如 本紙張又度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -18- 42067? 五、發明説明（） 磷酸三鈣或磷酸氫鈣），以及結合劑，像用，例如，玉 米、小麥、米或馬鈴薯澱粉製成之澱粉糊、明膠、黃耆 膠、甲基纖維素及/或聚乙烯吡咯酮，及/或，需要時， 分散劑，像上述之澱粉，及羧甲基澱粉、交聯鍵結之聚乙 烯吡咯酮、瓊脂、海藻酸或其鹽（像海藻酸鈉）。輔劑特 別爲流動劑、流量調節劑及潤滑劑，例如矽酸、滑石、硬 脂酸或其鹽（像硬脂酸鎂或硬脂酸鈣）、及/或聚乙二 醇。糖衣錠核外面要加以適合的，選蘀性地用於腸的塗 膜，尤其是使用濃糖溶液，其中可含阿拉伯膠、滑石、聚 乙烯吡咯酮、聚乙二醇及/或二氧化鈦，或在適當有機溶 劑或溶劑混合物中之塗膜溶液，或，爲製備腸用塗聘，使 用適當纖維素製品之溶液，像乙基纖維素酞酸酯或羥丙基 甲基纖維素酞酸酯》染料或顔料可加入錠劑或糖衣錠膜 中’例如作爲認別之用或標示不同劑量之有效成份》 經濟部中央禚车局貝工消费合作社印東 _ 1 : I I E^i —^ϋ *1^ - - - i --- I I ^-eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其它口服醫藥組成物爲硬明膠膠囊以及用明膠與助塑 劑（像甘油或山梨糖醇）製成之軟而密封之膠囊。硬膠囊 可裝顆粒狀之有效成份，例如摻合塡充劑（像乳糖）、結 合劑（像澱粉）及/或潤滑劑（像滑石或硬脂酸鎂），及 需要時’摻合安定劑。在軟膠囊中，有效成份宜溶解或懸 浮在適當液體（像脂肪油、石臘油或液體聚乙二醇）中， 其也可加入安定劑。 適當之經直腸服用醫藥組成物爲，例如，由一有效成 份與栓劑基質結合物組成之栓劑。適當之栓劑基質爲，例 如’天然或合成三甘油酯、石蠟烴、聚乙二醇或高級烷 本紙浪尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 420672 A7 _B7__ 五、發明説明（） 醇。亦可使用直腸用之明膠膠囊，其含一有效成份與基質 結合物。適當之基質爲，例如，液體三甘油酯、聚乙二醇 及石蠟烴。 適用於非經腸服用（輸液及/或注射）之醫藥組成物 特別爲水溶性形式（例如水溶性鹽形式）有效成份之水溶 液，以及有效成份懸浮液，像相當之油性懸浮液（其中使 用適當之親脂溶劑或載體，像脂肪油（例如芝麻油）或合 成脂肪酸酯（例如油酸乙酯或三甘油酯））或含增黏物質 (例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇及/或聚葡萄糖）及選 擇性地含安定劑之水溶性懸浮液。 有效成份劑量視溫血動物物種、年齡及個別狀況以及 服用方式而定。逋常，體重約75公斤之病患每日口服劑量 估計爲大約10毫克到大約500毫克。 下列實施例係用來說明本發明；溫度單位爲°C及壓力 單位爲毫巴· 實施例^ N4二苯幷rb,fl喟庚因基甲-N-甲-N-两-2-炔)胺 將甲炔丙胺（4.5克，65毫摩爾）溶於苯（75毫升）及 甲醇（25毫升）中•在40eC下，在半小時內，逐滴加入一 10*溴甲二苯幷庚因（7.0克，？5毫摩爾）溶於苯（25毫 升）之溶液。加完時，在40-50°C下，將混合物再攪拌半小 時，倒入水中 > 用水淸洗三次，然後用5%甲磺酸萃取。將 酸性水相用濃氨調成鹼性，並用乙醚萃取。將醗相經由硫 酸鈉乾燥及蒸發濃縮•將剩餘物從石油醚中結晶，產生N- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 11 I 1^—^— 1 —1 I—..i·本------ ^^^1 ^^1 —^ϋ ·. . I - 一raj (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消费合作杜印策 -20- 420672 A7 _ B7__ 五、發明説明（） (二苯幷[b，f]nf庚因-1峰甲-N-甲-N-丙-2-炔)胺，別名1CKN-快丙-N-甲-胺)甲二苯幷[b，fJDf庚因（5.3克，77%);熔點：66-67°C。 實施例2 =氫氯化N-烯丙-N-(二苯幷fb』噚庚因-10-基甲)胺 在50°C下，將一〇·5毫升（1,74毫摩爾）10-溴甲-二苯幷 [b，f]〇f庚因溶液注入一0.3毫升（4毫摩爾）烯丙胺溶於0.9毫 升無水甲醇之溶液中，並將混合物攪拌30分鐘。加入第三 丁基甲基醚及醋酸乙酯，並將混合物用1N鹽酸萃取三次 (每次2〇毫升），將收集之水相用氫氧化鉀九調成鹸性， 並用醋酸乙酯萃取兩次，並將有機相經由硫酸鈉乾燥及濃 縮•將0,35毫升（0.7毫摩爾）之2N鹽酸之醚溶液加入粗胺 (180毫克）溶於2毫升乙醚之溶液中，並將沉澱之白色氫 氯化物用乙醚淸洗，並在4<fC及高眞空下乾燥，得到200毫 克（667微摩爾）=39%之白色晶狀標題化合物，別名10·烯 丙胺甲二苯幷[bflt号庚因；熔點：148-158°C ; W-NMRCCDjOD, 200 MHz) : 3.74 (二重蜂，2H), 4.35 (二重峰，2H), 5,55 (多重峰，2H)， 5.95 (多重峰，1H), 7.20 - 7·58 (多重峰，9H) ; MS ·· 263 (NT，自由鹸)， 222,20S, 181, 165,152 〇 經濟部中央櫺隼局員工消費合作社印装 I. i s I II ^^1 ^^1 1^1 ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 1^1^l {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例3:氫氯化N·烯丙-N-f二苯幷ib，OT庚因-10-基甲VN-甲胺 利用類似於實施例2之方法，以1〇>溴甲-二苯幷[b,f]Df庚 因及N-甲-嫌丙胺爲起始原料製備》產率：Ή%:熔點：153-156°C ; 'H-NMR (CD30D，200 MHz) : 2.85 (單峰，3H)，3.86 (二重峰， 2H), 4.50 (寬單峰，2H)，5.60 (二重峰，1H)，5.<58 (單峰 ’ 1H); 6.00 (多重 本紙浪又度逋用中國國家標準（ CNS ) A4洗格（210X297公釐） -21 - 42〇6 A7 B7 五、發明説明（） 峰，1H)，7.20 - 7.60 (多重峰，9H) ; MS : 277 (W，自由鹸),208, 181， 152 實施例4: N-(二苯幷Π)，ί!喟庚际1峰甲>^-甲·Ν-丙-2-炔胺 利用類似於實施例2之方法，以ίο-溴甲-二苯幷[b，gnf庚 因及N-甲-N-炔由胺爲起始原料製備，爲自由鹸，在矽膠上 用己烷/醋酸乙酯(4:1)層析，並從少量石油醚中結晶*產 率：74%;熔點：67-68eC : lH-NMR(CDCl3,3〇OMHz): 2.30(二重 峰，1HU.42 (單峰，3H)，3.48 (三重峰，2H), 3.65 (單峰，2H), 6.90 (二重 峰，1H)，7观-7加（多重峰，ΤΗ), 7.56 (多重峰，1H) ; MS : ：^5 (Kf)， 232, 208, 181，165, 152 ;元素分析：C 82.77% (82.88), Η 6.18% (6.22)， Ν 4.99% (5.09) · 標崽化合物與實施例i之產物相同。 實施例5 :草酸化二苯幷嗶庚因-10-基甲)•炔- —^1 I - - - - I - - » - - n - ml -- m ^^1 一以 (請先Μ讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印^ 腔_ 利用類似於實施例2之方法製備；用乙醇中之草酸將自 由鹸製成草酸鹽·熔點：202 - 205eC ;元素分析：Ci879% (69.03), Η 5.29% (5.24), Ν 3.86% (3.83)» 實施例6: Ν-(二苯幷fb，fl曙庚因-10-基甲)胺（氫氯化物形式） 在40°C下，將1.0克（3.48毫摩爾）10-溴甲-二苯幷队巧嘴 庚因溶於3毫升甲苯之溶液逐滴加入30毫升NHr飽和之甲醇 中，並將混合物在彡5-50eC下攪拌1小時及在室溫Τ攪拌過 本紙張尺度逍用t國國家標準（CNS )八4洗格（2丨0Χ297公釐） -22- 420672 經濟部中央標準局負工消贽合作社印装 A7 B7 五、發明説明（） 夜。將溶劑部份去除’並將反應混合物溶入第三丁基甲基 醚中，用0.1N氫氧化鈉溶液淸洗，並用1N鹽酸萃取。將水 相用氫氧化鈉九調成鹸性1並用第三丁基甲基醗萃取，將 有機相經由硫酸鈉乾燥並將溶劑去除，得到349毫克（1.56 毫摩爾）=45%之淺黃色油狀之二苯幷庚因-10-基甲) 胺；TLC(矽膠：醋酸乙酯；紫外光）：Rf=0,09e 實施例7:氫氯化N-(二苯幷n>,fl鸣麼因-瓜某甲)抓丙_2_烧胺 在室溫下，將一 U克（3·044毫摩爾）N-(二苯并[b，f]Df庚 因-10-基甲 > 丙-2-炔-胺甲酸第三丁酯及丨.45毫升甲磺酸溶於1毫 升二Of烷之溶液及9毫升二氯甲烷之混合物撞拌I小時，加 入2N氫氧化鈉溶液並將混合物用二氯甲烷萃取二次。將有 機相利闱一旋轉蒸發器濃縮，溶入醋酸乙酯中，並用別鹽 酸萃取三次’將水相用氫氧化鉀九調成鹸性，用二氯甲烷 萃取三次，經由硫酸鈉乾燥及濃縮，將粗淡褐色油溶於2Ν 之鹽酸之醚溶液中並加以濃縮。再將所得之粗氫氯化物 (灰棕色結晶）從醋酸乙酯/甲醇中再結晶，得到386毫克 (1.30毫摩爾）=42%之白色晶狀氫氯化Ν_(二苯幷作啊庚因· 10基甲>N_丙_2_炔胺；熔點：181 _ 183χ： ; Ms : 261 Μ，自由 鹼)，222, 181，165, 152 ^ 起始原料可’例如，利用下列方法製備： a)二苯幷fb，f^庚因—10·基甲胺甲酴筮二 ----^---1---1^------1T------泉 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4说格（210X297公釐} -23- 420672 經濟部中央標华局貝工消f合作社印装 Α7 Β7 五、發明説明（） 在室溫下，將2.M克（10.3毫摩爾）二碳酸二-第三丁酯 (BOC^O加入一2.3克（10.3毫摩爾）二苯幷[b，f]喟庚因-10*基 甲)胺溶於20毫升二氯甲烷之溶液中，並將混合物攪拌30分 鐘及利用一旋轉蒸發器去除溶劑，得到3.61克粗黃色油狀之 二苯幷庚因-10·•基甲-胺甲酸第三丁酯，其在靜置後變成 固體。TLC渺膝·，醋酸乙酷/己院(9:1);紫外光）：Rf=(U6e b)二Μ幷[b，il噚庚因-10-基甲·丙-2-诀胺甲酸第三丁酯 將1.0克（3,091毫摩爾）二苯幷[b，明庚因-10-基甲·胺甲酸 第三丁酯Λ於10毫升二甲基甲醯胺中，在室溫下，加入〇22 克（ 4,636毫摩爾）之55%氫化鈉懸浮液（在油中），將混合 物攪拌15分鐘，然後在室溫下，逐滴加入0.279毫升（3.709 毫摩爾）溴化炔丙基。1小時後，小心地加入水及少量鹽 水’並混入第三丁基甲基醚》將有機相用水淸洗四次，經 由硫酸鈉乾燥及濃縮，得到1.106克（3.06毫摩爾）=98%之 , 棕色油狀二苯幷庚因-10-基甲·丙-2-炔·胺甲酸第三丁酯； TLC傲膠；醋酸乙磨/己院(9:1);紫外光）：r^o.45 » 實羞例g:氫氯化二苯幷H?,fl聘庚因_I0-基甲>N-丙胺 利用類似於實施例2之方法，以Ϊ0·溴甲·二苯幷[b，i]{考庚 因及丙胺爲起始原料製備；產率：19%;熔點：142- 152°C ; ’H-NMR^CDaOD，200 MHz) : 1.01 (三重峰，3H), 1.76 (多重蜂，2H), 3·03 (多重峰，2Η)，4,25 (單峰，2Η), 7.19 - 7.69 (多重峰，10Η) ; MS : 265 (M+ ’ 自由驗)^222,207,181。 本紙張又度通用中因國家標準（CNS> Μ規潘（2丨0X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-24- 經濟部中夹標华局員工消費合作社印策 42067^ _ A7 ___B7__^__ 五、發明説明（） 實施例9 ：尉甲苯磺酸化N-(二苯幷庚因_1〇屬甲)~乂丙胺 利用類似於實施例2之方法，以10>溴甲·二苯幷[b，f]Df庚 因及N-甲丙胺爲起始原料製備；用醋酸乙酯中之1當量對 甲苯磺酸製備對甲苯磺酸化鹽，從二氯甲烷/第三丁基甲 基醚中結晶。產率：68%;熔點：Π9-180Ό ; W-NM^CE^OD， 2〇0 MHz) : 〇·97 (三重峰，3HX i々8 (多重峰，2H)，2 36 (單峰，邱，2 85 (單蜂’ 3H), 3.15 (寬多重峰，2H), 4.50 (寬多重峰，2HX 7.Π - X75 (多重 蜂’約 13H) ; MS : 279 (NT，自由驗),250, 207 β 實施例：氫氯化二苯幷実因_ί€μ基甲.六氫吡啶 在〇eC下，蔣一1.954克（6.395毫摩爾）土_幷〇)，1]同庚因 -10-¾-六氫吡症-1-基-甲酮溶於5毫升四氫呋喃之溶液逐滴加 入一 365毫克（9.59毫摩爾）氫化鋁鋰溶於15毫升四氫呋喃 之懸浮液中，然後在室溫下，將混合物攪拌過夜。將混合 物用0.37毫升水，4N氫氧化鈉及ι·η毫升水進行水解，過 塘’並將濾液用醋酸乙酯萃取。將形成之淡綠色油用鹽酸 之酸溶液轉化成氫氯化物，使其從己烷及少量第三丁基甲 基醚中再結晶，產生1.29克（3,93毫摩爾）=61%之白色晶狀 氫氯化1-二苯幷庚因·ΐ〇_基甲-六氫吡啶：熔點：172_173 °C ϊ ΐΗ_ΝΜΚ (CD3〇D，200 MHz) : 1·40_- 2·00 (寬多重峰，6Η)，3.00 (寬 二重峰 ’ 2Η)，3.52 (寬二重峰 ’ 2Η)，4·47 (單峰 ’ 2Η), 7.26 - 7.63 (多重蜂， 邱；MS : 291 (^，自由驗)，208, 181，152。 起始原料可，例如，利用下列方法製備： a)二庚因-10备六氣吡疲-1-基-甲醑 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） .裝 訂 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • 15- Α7 Β7 42067 五·、發明説明（） 在室溫下，將1.1毫升（1159毫摩爾）草醯氯及1滴二 甲基甲釀胺加入— 3-0克（12.59毫摩爾）二苯幷庚因-10-羧酸溶於20毫升二.氛甲烷之溶液中，並將混合物攪拌4小 時》然後加入1·秘毫升（毫摩爾）六氫吡啶及2.62毫升 (1S.8S毫摩爾）三乙胺(Et3N)，並在室溫下，將混合物攪拌 過夜。將反應混合物用鹽酸及鹽水淸洗一次，並將有機相 乾燥*濃縮，實施管柱層析術及從第三丁基甲基醚中結 晶π得到2.64克（8.6毫摩爾）=69%之淺黃色晶狀二苯幷[b，fl 磾庚因-10·基-六氫吡陡-1-基-甲酮；熔點：127-128eC ; h-NMR (CDC13, 200 MHz) : 1.30 - 1.50 (寬多重峰，2H)，1.50 - 1.70 (寬多重峰， 4H)，3.30 - 3.45 (寬多重蜂，2HX 3.63 - 3.78 (寬多重峰，2H)，6.92 (單蜂， 1H)，7.10 - 7.40 (多重峰，8H) ; MS: 305 〇〇, 221，193, 165 ; TLC 漱膠； 醋酸乙酯/己烷（1:1);紫外光）：Rf = 0.32。 實旌，例Μ :氫氯化4·二苯丼rb，fl喟庚因-10雀甲-嗎啉 利用類似於實施例m之方法，以二苯幷庚因_1〇_基_ 嗎啉基·甲酮爲起始原料製備；產率：62%;白色晶體；熔 點：213-215eC ; iH-NMR(CDCl3, 300 MHz): 2.95(多重峰，2H)，3.32 (多重二重峰，2H)，3.90 (多重二重峰，2H)，4.25 (三重峰，2H)，4.40(單 峰，2H)，7.11 · 7_45 (多重峰，9H);吨：293 (Kf ,自由鹸),208, 181， 152。 起始原料可，例如，利用下列方法製備： a) 因-ίο·基-嗎瞅^某-甲酮 本紙張纽制t關家縣（CNS)八4胁（2丨0><297公廣> ^in >^—^1 m nn i i In —^ϋ (请先閲讀背面之注意事項再填寫表頁) 訂 M濟部中央標準局男工消費合作社印«. -26- 42067? A7 B7 五、發明説明（） 利用類似於實施例l〇a之方法，以二苯幷[b，f]〇f庚因-10-羧酸及嗎啉爲起始原料製備；產率：02%;黃色油；1H-NMR (CDC13, 200 MHz) : 3.30 (寬多重峰，4H)，3.62 (寬多重峰 > 4H)，6.90 -7.28 (多重峰 ’ 9H) ; MS: 307 221，193, 165 ; TLC (砂膠；醋酸乙酯 /己烷(1:1);紫外光）：&=〇.17«* 實施例12:氫氮化N41-氯·二苯幷fbj]啤庚因·1〇·某甲>N-甲-N_丙· 2-炔胺 利用類似於實施例2之方法，以10禮甲·1-氯·二苯幷 庚因及Ν·甲-N-炔丙胺爲起姶原料製備；產率：75%;熔點： 未測定（白色泡沬）；W-NMRiCDC^, 200MHz)」2.35 (三重峰， 1H)，2.45 (單峰，3H), 3.51 (二重蜂，2H), 3_70 (單峰，2H), 7.10 - 7.40 (多 重峰，7H)，7.61 (多重峰，1H)» 起始原料可，例如，利用下列方法製備： a) 2-氣-6-苯氧·苯电醛 經濟部t央標隼局貝工消費合作社印装 ^^1- n - - - -.- - I 1^1 4 n i 1^1 ^^1 I^h {請先w請背面之注意事項再填窝本頁) 將一15.S克（⑽毫摩爾）2-氯-6»氟苯甲醛、9.4克（100 毫摩爾）酚及20,7克（150毫摩爾）碳酸鉀溶於150毫升二甲 基乙醯肢之混合物迴流加熱4小時i將混合物冷卻，加入 水’並將混合物用第三丁基甲基醚萃取三次》將有機相用 2N氫氧化鈉溶液及鹽水淸洗，經由硫酸鈉乾燥及濃縮。利 用球管蒸餾（175*C，0.04毫巴），產生19.46克（8164毫摩 爾）=83.6%之黃色油狀2者~6~苯氣-苯甲醛；1H-NMR (CDC13, 200 MHz) : 6,75 · 7.45 (多重峰，8H)，10.58 (單峰，1H)。 b) (g-氯-6-苯氣-进)田醢 本紙乐尺度適用中囯國家樣準（CNS ) A4规格ί 210X297公釐） -27· 五 ___ 經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印製 420672 A7 B7 -- ---' : ------ 發明説明（） 在室溫下，將19.0克（77.67毫摩爾）2·氛-6,苯氧·苯甲酵 溶於大約4〇毫升四氫呋喃之溶液，在30分鐘內*逐滴加人 一 4.42克（116.5毫摩爾）氫化鋁鋰溶於大約150毫升四氫咲 喃之懸浮液中β然後將混合物迺流加熱4小時，冷郤及用44 毫升水、4.4毫升之4Ν氫氧化鈉及13.2毫升水進行水解。將 反應混合物迴流沸騰30分鐘，冷卻及過濾*犮將吸濾過據 剩餘物溶入醋酸乙酯中三次，迴流沸騰I5分鐘及過濾。將 收集之濾液濃縮，得到Π.97克（ 76.57毫摩爾）=94%之黃色 油之狀粗(2-氯冬苯氧-苯> 甲醇；TLC(矽膠：醅酸乙酯/己烷 (1:1);紫外光）：&= 0.68 ; h-NMR (CDC13,200 MHz): : 4.90 (單峰， 2H)，6.76 - 7.40 (多重峰，8H)。 c) (2·氣-6·苯氧·苯V漠甲烷 將17.5克< 70.94毫摩爾）（2,氣各苯氧-苯>甲醇在150毫升 之48%氫溴酸中迴流加熱3小時。將混合物冷卻•加入水及 將混合物用醋酸乙酯萃取三次。將有機相用鹽水淸洗，經 由硫酸鈉乾燥及濃縮，得到21.21克（>100%)之黃色油狀粗 (2_氣-6»苯氧-狗屬甲烷；tlC(^膠；醋酸乙酯/己烷(1:1);紫 外光）·· Rr= 0.70 ; W-NMR (CDC13, 200 MHz) : 4,78 (單峰，2H)，6,70 - 7.41 (多重峰，8H)。 d) (2-氯-6·苯氣_袭臁 在8(TC下，將一21.0克（ 70.57毫摩爾）（2_氯各苯氧-苯)·溴 甲院溶於16.5毫升乙醇之溶液逐滴加入一 4·5克（91/74毫摩 爾）氰化鈉溶於9.2毫升水及2.3毫升乙醇之溶液中，並將反 應混合物迺流沸騰4小時β冷卻後，將混合物利用一旋轉蒸 本纸伕尺度適用中國國家榇率（CNS ) Α4说格（210X297公釐) 1---- -I— i n^i I -1 [ - - - * n HI. In (請先«讀背面之注意寧項再填寫本頁) • 28- 420672 A7 B7 經濟部中央揉华局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 發器濃縮，將剩餘物溶入醋酸乙酯中，並將有機相用水淸 洗二次及用鹽水淸洗一次，經由硫酸鈉乾燥，濃縮及在矽 膠上用醋酸乙酯層析’產生10.82克（44.40毫摩爾）=63%之 棕色油狀(2-氯-6-苯氧苯)-乙膊；TLC(矽膠；醋酸乙酯；紫外 光）：= 0,42 ; W-NMR (CDCI3, 200 MHz) : 3·96 (單峰，2H)，6.74 7.46 (多重峰，8Η)- 1-氣_二苯丼丨b，fl喟庚因-10-羧酸 在室溫下，將10.82克（ 44.40毫摩爾）（2·氯心苯氧-苯)-乙 膪及7.85克（ 53.72毫摩爾）草酸二乙酯加入一新製備之乙醇 化鈉溶液〔1.5克（5172毫摩爾）鈉溶於50毫升乙醇中〕， 並將混合物攪拌18小時。將混合物用1N鹽酸調成酸性，利 用一旋轉蒸發器濃縮，並用醋酸乙酯萃取二次，並將有機 相用鹽水淸洗，經由硫酸鈉乾燥並濃縮，產生15.99克粗中 間體（3-(2-氯-6·苯氧-苯>2·羥·4-氮-丁-2·烯酸乙酯）。將15.0克 (大約43.6毫摩爾）上述之中間體置於105毫升冰醋酸中， 並攪拌20分鐘，緩緩加入51.9毫升水及51.9毫升硫酸，並將 混合物迴流加熱4小時，然後在室溫下18小時•將反應混合 物用醋酸乙酯萃取，將有機相用水淸洗及用4Ν氫氧化鈉淸 洗三次，及將水相用醋酸乙酯萃取一次·將水相用濃鹽酸 調成酸性，並用醋酸乙酯萃取三.次，及將有機相經由硫酸 鈉乾燥及濃縮，得到7.71克（ 28.27毫摩爾）=60.3%之黃色固 體狀1-氯·二苯幷庚因錢酸；TLC(砂膠；醋酸乙酯/ 己烷（1:1);紫外光）：Rf = 0.21 ; ^H-NMR (CDC13, 200 MHz) : 7.15 -7 47 (多重峰，7H)，7.68(多重峰，1H), 8.39(單峰，1H)。 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29- 圓 . ι^ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 420672 A7 B7 五、發明説明（

COOEt + COOEt CH^CHpNa N/

Ο

Ο I I J-·^衣 I I H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS) Α4規格{ 210Χ297公釐） -30- 420672 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） f) (1-氯-二苯幷ib,f1喟庚因_10_基伸醇 在·15β(：下，將2,0毫升（18.33毫摩爾）N-甲嗎啉及2.4毫 升（18.33毫摩爾）氯甲酸異丁酯逐滴加入一5·0克（18.33毫 摩爾）1-氯·二苯幷庚因-10-羧酸溶於二甲氧乙烷之溶液 中。5分鐘後，過濾，並在-15°C下，將一 1.39克（ 36.67毫摩 爾）硼氫化鈉溶於15毫升水之溶液逐滴加入濾液中》在-15 °(：下，將混合物攪拌15分鐘，然後加入35毫升之1N鹽酸， 茈讓混合物熱至室溫*將反應混合物用氫氧化鈉調成鹸 性，並用醋酸乙酯萃取四次。將有機相用水淸洗一次，經 由硫酸鈉乾燥及濃縮，得到4.58克（17.7毫摩爾）=紙6%之 黃色油狀粗(1-氣-二苯幷[b，f]噚庚因-10·基>甲醇；TLC(^膠；醋 酸乙酯 / 己烷（1:1);紫外光）：Rf = 0.46 ; b-NMIl (CDC13, 200 MHz) : 2.42 (寬單峰，1H)，4.71 (單峰，2H)，7.10 · 7·45 (多重峰，7H)。 gUO·溴甲-1-氯-二苯幷喟庚因 將4.58克（17.70毫摩爾）（1-氯-二苯幷[b，f]碍庚因-10-基)-甲 醇在50毫升之4S%氫溴酸中迺流加熱2小時。將混合物冷 卻，加入水，並將混合物用醋酸乙酯萃取三次。將有機相 用鹽水淸洗，經由硫酸鈉乾燥及濃縮，得到5.57克粗產物， 其在靜置後（3天）變成固體。從第三丁基甲基醚/己烷中 再結晶，產生2.205克（6.86毫摩爾）=38.7%之淺灰褐色晶狀 10-溴甲氯-二苯幷[b,f]鸣庚因；TLC(砂膠；醋酸乙酯；紫外 光）：Rf = 0.73 ; W-NMR (CDC13, 200 MHz) : 4,60 (單峰，2H)，7.15 -7.58 (多重峰，8H)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS )八4洗格（210X297公釐） -31 - 經濟部中央榇準局負工消費合作社印製 420672 A7 _____B7_ 五、發明説明（） 實施例13 ：氫氯化1-Π-氯-二苯幷rb，fl喟庚因-10·^甲)-吡咯啶 利用類似於實施例2之方法，以10-溴甲-1-氯-二苯幷 庚因與吡咯啶爲起始原料製備。產率：51%，黃色泡沫；熔 點：未測定（黃色泡沫）；lH-NMR(CDC13,200 MHz) : 1.78<多重 峰，4H)，2.65 (多重蜂，4H)，3.65 (單蜂，2H)，7.10 - 7.45 (多重峰，7H), 7.68 (二重峰 ’ 1H)。 實施例14:氫氯化二苯丼rb，fi螬庚因-10·基甲VN·丙胺 利用類似於實施例2之方法*以10·漠甲-1-氯·二苯幷tb，f]Df 庚因與N-甲·丙胺爲起始原料製備·•產率·· 25%，灰褐色固 體；熔點：未測定（灰褐色泡沬）；W-NMR (CDCU，200 MHz) : 0_88 (三重峰，3H), Ι·55 (多重峰，2H), 2.28 (單峰，3H), 2.43 (三 重蜂，2Η), 3.55 (單蜂，2Η), 7.08 - 7.35 (多重峰，7Η), 7.61 (二重峰， 1Η)。 實施例15 : Ν，甲-Ν-丙-2-炔-m3·三氟甲-二苯幷n>，fl鸣庚因-10·基 甲)-胺 利用類似於實施例2之方法，以10-溴甲-3-三氟甲-二苯幷 庚因及N-甲-炔丙胺爲起始原料製備。爲自由鹼在矽膠 上用己烷/醋酸乙酯（1:1)層析及從少量石油醚中結晶；產 率：56%;熔點：66-68*C ; ^H-NMRCDClaJOOMHz): 1.80(三重 峰’ 1H)，2.4〗（單峰，3H)，3，妬(二重峰，2取3石5 (單峰，2H)，6.91 (寬單 峰，1H)，7.15 - 7·58 (多重峰，7H) ; MS : 343 (M*)，342,300, 276,249, 205, 178, 152。 E. - - - - - _^i^— ji 1— n n. . I - - - - I HI ^sl (請先s讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） -32- 420672 A7 __ _B7_ 五、發明説明（） 起始原料可，例如，利用下列方法製備： a) 2-苯氬斗·三氟甲·苯甲醛 利用類似於實施例12之方法，以2-氟冬三氟甲-苯甲醛及 酚爲起始原料製備》產率：78%，淺色晶體（從己烷中結 晶）；熔點：57-59eC ; TLC(较膠；館酸乙酯/己烷（1:1); 紫外光）：Rf = 0.71 ; h-NMR (CDC13, 200 MHz) : 7.08 - 7.50 (多重 峰，7H)，8.05 (二重峰 ’ 1H)，10.6〇 (單峰 f 1H) ; MS : 266/之65 2Π， 188· 抝3·三氟甲-二苯幷fb,fl聘庚因-10·雜酸 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印装 ^—'^^1 - -- - — I— . H— (\ - I __ - - - - — I - ~^aJ (請先閲讀背面之注意事項再填莴本頁) 在下，將一10.0克（ 37.59毫摩爾）2·苯氧冰三氟甲-苯甲醛、10_09克（50.4〇毫摩爾）馬尿戡及3.70克（45·10毫摩 爾）醋酸鈉溶於38毫升醋酸酐之混合物加熱80分鐘，然後 冷卻至32°C，加入19毫升水，並在65eC下，將混合物加熱30 分鐘*冷卻至大約5X後，逐滴加入19毫升濃硫酸，然後將 混合物迴流加熱（浴溫：140eC ) 2小時。將冷卻畤生成之 棕色沉澱物過濾，並用50%醋酸淸洗，用水淸洗直到呈中性 爲止，並乾燥產生7.42克（ 24.23毫摩爾）=65%之灰褐色晶 狀之3-三氟甲-二苯幷庚因-瓜羧酸；熔點：⑽^;1!!-NMR (CDC13, 200 MHz) : 7·2 - 7.65 (多Sft，8H)，8.09 (單峰，1H) 〇 c) (3-三氟甲.二苯幷fKfl吗庚因-甲醇 利用類似於實施例12f)之方法，以3-三氟甲-二苯幷[b,f]呷 庚因-10·殘酸爲起始原料製備。產物從第三丁基甲基醚/己 烷中結晶；產率：75.2%;白色晶體；TLC(砂膠；醋酸乙酯 / 己烷（1:1);紫外光）：1^=〇.31;〗Η-ΝΜΚ(εϋα3τ 200 MHz): 2.76 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（210X297公釐} -33* 經濟部中央樣隼局貝工消費合作社印製 420672 A7 _ B7_ 五、發明説明（） (寬單峰，ΓΗ)，4·72 (單峰，2H)，6.96 (單峰，iH)，7.16 -7.48 (多重峰， 7H)· 沿10_漠甲-3-三氟甲·二苯幷fb/lDf庚因 利用類似於實施例12g)之方法，以(3-三氟甲-二苯幷[b，f] 庚因-10*基>甲醇爲起始原料製備•產物從己烷中結晶；產 率：92%，白色晶體；TLC(较膠；醋酸乙酯/己烷(U);紫 外光 > :Rf= 〇.7〇 : W-NMR (CDC13, 200 MHz) : 4.55 (軍峰，2H)，7：04 (單蜂，1H)，7.20 - 7·60 (多重蜂，7H) ; MS : 356/3M (NT), 275, 249, 219, 206, 205, 178, 176 · 實施钒i6:氤氯化1-(3-三氟甲·二苯幷rbil聘庚囡40·某申vnli：赂g_ 利用類似於實施例2之方法，以10-漠甲-3-三氟甲-二苯幷 P>,f]喟庚因及吡咯啶爲起始原料製備·產率：86%•，淺灰褐 色晶體；熔點：> 22(TC ; W-NMR (CDjOD, 200 MHz) : 1.90 - 2.20 (多重蜂，4HX 2.25 (多重蜂，2H)，3.55 (多重峰，2H)，4.59 (單峰，2H)r 7.30 - 7.70 (多重蜂，8H) ; MS : 345 (NT，自由鹼)，276, 249, 205, Π8, 152· 實施例氫氯化N-(7-氛·二苯幷fbjFl〇f庚因-10·基甲讲-甲-N-丙- 2被胺 利用類似於實施例2之方法，以K«甲-7·氯-二苯幷[b，f]〇f 庚因及N-甲·烧丙胺爲起始原料製備。產率：68%;灰褐色晶 體；熔點：189 - 195eC ; W-NMR (CD3OD, 200 MHz) : 2.95 (單峰， 本紙法尺度逋用中國囷家標率（CNS )从规格（210χ297公釐） ------II ---- - I - - t—. - -I . I II (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) -34- 420672 A7 B7 五、發明説明（） 扭)，3·49 (多重三重蜂，1H)，4.!5 (多重二重峰，2H), 4.60 (寬單峰，1H)， 7_20 - 7.65 (多重峰 ’ 8H) ; MS : 309 (Μ*，自由鹸)，266, 244, 24¾ 241，215, 205,176,163,152 « 起始原料可，例如，利用下列方法製備： a) 2-(3-氛苯氧)苯甲醛 利用類似於實施例12a)之方法，以2·氟-苯甲醛及3·氯酚 爲起始原料製備•產率：69%;球管蒸餾後得黃色油（150-180*0，0.001 毫米汞柱）；^H-NMR(0X1^200MHz) : 6.92- 7.38 (多重峰，6H)，7.55 (多重蜂，1H), 7.95 (多重峰，1H), 10.4S (單蜂，1H) · b) 7备二苯幷取鹏庚因-10-^酸 利用類似於實施例〗5b)之方法，以2·<3-氛苯氧>苯甲醛爲 起始原料製備。產物從第三丁基甲基醗/己烷中結晶•產 率：25%;淺黃色晶髖；TLC(砍膠；醋酸乙_/己烷（1:1); 紫外光）：Rr = 0.15 ; W-NMR (CDC13, 200 MHz) : 7.05 - 7.50 (多重 峰，8HX 7·90 (卓峰，1H) ; MS : 274/272 (MV <〇(7每二苯幷〇)』喁庚因-10^伸醇 利用類似於實施例12f)之方法，以二苯幷庚因-10*殘酸爲起始原料製備。產率：94%之油狀物；TLC(^膠； 醴酸乙酯 / 己烷(U);紫外光）：Rf=〇·38; H-NMRiCDClsJOO MHz) : l·72 (寬單峰，iH), 4.67 (單峰，_2Η), 6·9Ι (單峰，1H)，7· 10 -7i〇 (多重峥，7H) ; MS : 260/258 (\〇, 217/215。 d) 10-溴甲氛-二茏幷喟庚因 利用類似於實施例12g>之方法，以(7-氯-二苯幷Π>，ί]哼庚因 -i〇_基甲醇爲起始原料製備。產物從己烷中結晶。產率： 本紙浪尺度適用中國圉家揉準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） --------11裝 I 訂 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棣隼局頁工消資合作社中装 -35- 420672 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印裳 A7 B7 _五、發明説明（） 56%;幾乎白色晶體；熔點：in-119°C ; TLC(砂膠；醋酸乙 酯 / 己烷（1:1);紫外光）：Rr=0.70; iii-NMR^CDCUJOOMHz): 4·51 (單峰，2H)，7·03 (單峰，1H)，7.24 - 7.50 (多重峰，7H) ; MS : 324/322/320 (\f，Βγ·0-同位素分佈243/241 (Cl-同位素分佈)，206/205, 178/176 · 實施例18:氫氯化H7|二苯幷fb，fl喟庚因-10·基甲V吡咯啶 利用類似於實施例2之方法，以10_漠甲-7-氯·二苯幷[MJQf 庚因及吡咯啶爲起始原料製備β產率：45%;熔點：>225eC 分解；^-NMR (CD3X>D，200 MHz) : 1，95 · 2.20 (多重蜂，4H)，3·25 (多 重峰，2Η)，3.55 (多重蜂，2Η)，4.52 (單峰，2Η)，7,20 - 7·45 (多重峰，71¾ 7.60 (二重蜂，1H) ; MS : 311 (λΤ，自由驗)，244, 242, 241，215,205, 178, 176, 163,152。 實施例19:氫氯化甲氣-二苯幷[b,fl聘庚因胃10-¾甲>^-申-Ν-丙-2-诀胺 利用類似於實施例2之方法，以10-漠甲甲氧·二苯幷[b,f] 哼庚因及N-甲·炔丙胺爲起始原料製備·產率：35%，白色晶 體；熔點：分解 > 60°C ; lH-NMR (CDC13, 200 MHz) : 2.33 (三重 峰 ’ 1H), 2Λ2 (單蜂，3H)，3.48 (二重峰.，2H)，3.62 (單峰，2H)，3.78 (單 峰，3H)，6.80 - 6·90 (多重峰，2H). 7.05 - 7.32 <多重蜂，6H)。 起始原料可，例如，利用下列方法製備： a) 8-甲氧-二苯幷丨b，f!Df庚因-ίο-雜酸 D' l·— I n I u 1. ^ n n I I n (請先閲讀背面之注意事項再填窩本頁) 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -36- 經濟部中央搮準局另工消费合作社印¾ ______B7 五、發明说明（） 利用類似於實施例15b)之方法，以2-(4-甲氧·苯氧苯甲醛 爲起始原料製備·在矽膠上層析（析流液：醋酸乙酯/己 烷（1:1))，然後從醋酸乙酯/己烷（7句中結晶。產率： 19%，灰褐色晶體：熔點：15〇eC ; TLC(^膠；醋酸乙酯/己 烷（1:1);紫外光）：Rf = 0.58 ; h-NMR (CDC13, 200 MHz) : 3.80 (單 蜂 ’ 3H)，6·92 (雙重一重蜂，1H)，7.17 - 7.45 (多重蜂，7H)，8.13 (單峰， 1H) ； MS ： 268 (NT) « b)(8-甲氧-二苯幷Μ呵庚因，10·基伸醇 利用類似於實施例12〇之方法製備，以8#氧_二苯幷 庚因-10*翔酸爲起始原料製備•產率：96%之棕色油；JLC (砂膠；醋酸乙醋/己烷（1:1);紫外光）：私=〇 31 ; (CDC13, 300 MHz) : 1.80 (寬單峰’间，3 78 (單峰，邱，4 69 (單峰,2h), 7.33 (多重峰，8H) ; MS : 254 (Μ〇, 211，182, 181, 168, 165, 153, 152。 e) 1〇~溴甲-8·甲氧-二苯丼Fb,fl嗶审闵 利用類似於實施例I2g)之方法，以(8-甲氧-二苯幷 庚因-l〇~S>甲醇爲起始原料製備*產物從己烷/第三丁基甲 基醚中結晶。產率：96%，淺棕色晶體；TLC(砂膠；醋酸乙 酯；紫外光）：Rr = 0.70 ; ^H-NMR (CDC13, 200 MHz) : 3.80 (單峰， 3H)，4.52 (單峰，2H)，6.?6 - 7.37 (多重蜂.，8H) » 實施例2〇:氣氯化N~(8-第三丁·二苯幷fb，il躅庚因-1Q>某电田-N-丙-2-炔胺 利用類似於實施例2之方法，以10-溴甲-第三丁-二苯幷 庚因及N-甲-炔丙胺爲起始原料製備•產率：24%，灰 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4规格（210X297公釐） -37- I--------- 裝------訂------ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬棣準局負工消費合作社印装 420672 A7 _B7_ 五、發明説明（） 褐色晶體；熔點：135-145X ; W-NMMCDaODJOOMHz): 1.35 (單蜂，9H)，2-96 (單峰，3H), 3.52 (三重峰 1H)，4.17 (二重峰，2H)，7.15 -7.60 (多重峰，9H)，EI-MS : 331 (Nf)，264, 249, 237, 207 > 起始原料可，例如，利用以下方法製備： a) 244^三丁-苯氧)苯甲醛 利用類似於實施例之方法*以2-氣·苯甲醛及4>第三 丁酚爲起始原料製備•產率：77%，高眞空蒸餾（93-1Ό0 eC，0.9毫巴）後爲黃色油；TLC(矽膠；·己烷/醋酸乙酯 (1:1);紫外光）：0.65 ; W-NMR (CDC13, 200 MHz) : 1.35 (單峰， 9H)，6.7S - 7,:55 (多重峰，7H)，7·92 (雙蓽二重峰，1H), 1〇.5〇 (單峰， 1H); MS :254(1^),239 - b) 8-第三丁-二苯幷ΓΚίΙ鸣庚因酸 利用類似於實施例15b)之方法，以2-(4-第三丁-苯氧> 苯甲 醛爲起始原料製備。從己烷中結晶•產率：16%*淺黃色晶 體；熔點：72Ϊ ; TLC(矽膠；己烷/醋酸乙酯(4:1);紫外 光）：Rf = 0.46 ; W-NMR (CDC13, 200 MHz> : 1.31 (單峰，9H)，7.15 -7.45 (多重峰，8H)，7.62 (二重峰，1H)，8_10 (單峰，1Η^ ; MS : 295 (M〇, 279,239 * c) (8-第三丁-二苯幷fb,f|喟庚因-1以某伸醇 利用類似於實施例12f)之方法，以8-甲氧-二苯幷[b，f]Pf庚 因-仙羧酸爲起始原料製備。經過層析術（矽膠；己烷/醋 酸乙酯(9:1))及球管蒸餾（lOOt，0.3毫巴）後，產率爲30% 之油：TLC(矽膠；己烷/醋酸乙酯（9:1);紫外光）：& = 0.11 ; W-NMR (CDC13, 200 MHz) : 1.30 (單峰，9H), 1.72 (寬單峰，1H)， I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4ϋ格（210X297公釐） n· tj n I n n I I < - - n - - u (請先s讀背面之注意事項再填寫表頁) -38- 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 / 20672 Λ7 _ B7_五、發明説明（） 4.75 (單峰，2H)，6·92 (單峰，IH)，7.06 - 7.45 (多重峰，7H) ; MS : 280 <1〇, 265, 237。 d) 10·漠甲-8-第三丁-二苯幷rb、fl噚庚因 利用類似於實施例12g)之方法，以（8-第三丁 -二苯幷[b，f] 哼庚因-10-基>甲醇爲起始原料製備。產率：85%，棕色油； TLC漱膠；醋酸乙酯/己烷(1:1);紫外光）：Rf=0.58; W-NMR (CDC13, 200 MHz) : 1.31 (單峰，9H)，4_58 (單峰，2H)，7.05 - 7.45 (多重 峰，7H)，7.60 (二重峰，1H) ; MS : 344/342 (\T)，263。 實施例21 ：氫氯化Η8·第三丁·二苯幷fb.fl啤庚因甲V吡咯庭_ 利用類似於實施例2之方法，以10«溴甲-8-第三丁-二苯幷 {b，f]〇f庚因（參見以上實施例')及吡咯啶爲起始原料製備。 產率：76%，黃色晶髖；熔點：184- 185°C ; iH-NMR^CDjOD, MHz) : l.48 (單蜂，9H), 1.95 - 2.22 (寬多重峰，4H)，3.25 (寬多重 蜂》2H)，3.53 (寬多重蜂，2H)，4.57 (單蜂，2H), 7.18 - 75S (多重峰， SH) ; MS : 333 ，自由驗)，264,249, 237, 207。 實施例22 ：氣氯化1^6>氯_二苯幷rb，fl噚庚因-10-某甲VN-甲·Ν-丙-2-块胺 利用類似於實施例2之方法，以10-漠甲-6-溴-二苯井[b，f]〇f 庚因及N-甲-诀丙胺爲起始原料製備。產率：14%，白色晶 體；熔點：188- 190Ϊ ; lH-NMR(自由鹼)(CD3OD,200MHz): 2.28 —^v ^^^^1 i (请先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 本紙張尺度通用中國國家橾芈（CNS ) A4規格（210X297公4 ) -39- 420672 經濟部中央標準局貝工消费合作•杜印装 A7 _ B7 五、發明说明（） (三重峰，1H>，2.40 (單峰，3H), 3.45 (二重峰，2H)，3.63 (單峰，2H)，6.93 -*7,50 (多重峰 ’ 8H) ; MS : 310, 312 (λΤ+l，自由鹼）。 起始原料可’例如’利用下列方法製備： 3)『2~{2-氯苯氧)苯]甲醇 利用類似於實施例1¾)之方法，以2-(2-氯苯氧>苯甲酸爲 起始原料製備。在高眞空下蒸餾。產率：53%，黃色油； TLC (矽膠；醋酸乙酯）：心=〇·74 ; W-NMR (CDd 200 MHz): 2,60 (寬單峰，lH)，4.78 (單蜂，2H)，6.70 · 7.50 (多重曄，8H) ; FD-MS : 234, 236 (MV b)『2-(2魯苯氧V苯1-漠甲烷 利用類似於實施例12c)之方法，以[2·<2-氛苯氧>苯>甲醇 爲起始原料製備·從己烷中結晶。產率：97%之粗淺棕色 油·’ W-NMR (CDC13, 200 MHz) ·· 4.68 (單峰，2H)，0_70 (雙重二重蜂， 1Η)，7.〇2_7·52(多重峰，*7Η); TLC漱膠；己烷/醋酸乙酯(7:3>: 紫外光）：Rf= 0.69。 cH2~(2·氯苯氧V苯1乙牆· 利用類似於實施例12d)之方法，以[2-(2-氣苯氧)-苯]-溴甲 烷爲起始原料製備。產率：99%，粗棕色油；TLC傲膠；己 烷 / 醋酸乙酯（7:3);紫外光）：Rf = 0.52 ; iH-NMR (CDC13, 200 MHz) : 3.90 (單蜂，2H)，6 65 - 7 53 (多重峰，8H) ; MS : 295 (⑺,279, 239 - d) 庚因-10-羚酵 ---------¾----丨 iIT------j (請先閑讀背面之注意事項再壤寫本頁) 本紙JMiA用中國國家梯卒（CNS ) A4祕（2丨Qx297公康） -40 * 42067 A7 B7 Μ濟部中央標準局負工消费合作社印«- 五、發明説明（） 利用類似於實施例i2e)之方法，以[2~<2-氯苯氧)苯]乙腈爲 起始原料製備。產率：85% *黃色晶體；1H-NMR (CDC13, 200 MHz) : 6.70 - 7.50 (多重蜂，7H)，8.32 (雙重二重峰，1H)。 e) (6·漠-二苯幷ib，fl聘庚因-10·基)甲醇 利用類似於實施例1功之方法，以6-漠-二苯幷[^巧庚因-10*殘酸爲起始原料製備。產率：99%之粗棕色油；TLC (矽 膠；己烷/醋酸乙酯(7;3):紫外光）：Rf=0.07: W-NMiKCDCU， 200 MHz) : 3.54 (單峰，2H)，6·70 - 7Λ9 (多重峰，8H)。 fU〇-溴甲-6·漠-二苯幷Tb.fl啤庚因 利用類似於實施例12g)之方法，以(6-溴-二苯幷庚因 -1〇~基> 甲醇爲起始原料製備。產率：8%之微棕橙色油；虫· NMR (CDC13, 200 MHz) : 4.53 (單峰 ’ 2H)，7.05 · 7.60 (多重峰，8H)。 實施例23:氫氯化M6·氣-二苯幷fbj喟庚因-10-某申账咯啶 利用類似於實施例2之方法，以10-溴甲冬漠-二苯幷[b,fjt辱 庚因及吡咯啶爲起始原料製備。產率：20%，灰褐色晶體； 熔點：198-200eC ; W-NMR^ 自由鹼）(0301¾ 200 MHz): U8(多重 峰，4H)，2·57 (多重峰，4H)，3.位(單蜂，2Η), 6.89 - 7.50 (多重峰，8H); MS:312,314(MVl，自由鹸)。 實施例24 ：利用類似於實施例1至23中描述之方法，亦可製 備下列化合物及其鹽： N-(l-氟-二苯幷[b,f]鳴庚因-10-基甲甲-N-丙-2-炔胺： K1-氟-二苯幷[b,f]哼庚因-1峰甲鄉咯啶； I--------- 聋-- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -*

T i. 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -41 - 1 420672 A7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 B7 五、發明説明（） 二苯幷[b，f]〇f庚因-1〇雀甲)胺，別名i〇_苄胺甲-二苯幷作月 崢庚因； N-节-叫二苯幷[b，f]〇f庚因-10-¾甲>^-甲胺； N-(二苯幷[b，f]〇f庚因-10»基甲州-丙-N-节胺及 嫌丙-N-苄二苯幷[b,f]呷庚因-10-基甲)胺。 實施例23 ：錠劑（每顆含5〇毫克K二苯幷庚因-10»基甲) 吡咯啶或其鹽，例如其氫氯化物）可如下製備： 組成（10000顆锭劑） 有效成份 500.0克 乳糖 500.0克 馬鈴薯殺粉 352.0克 明膠 8.0克 滑石 60.0克 硬脂酸鎂 10.0克 二氧化矽（高分散性）20.0克 乙醇 適量 將有效成份與乳糖及292克馬鈴薯澱粉混合，並將混合 物用一明膠乙醇溶液潤濕並經由一篩製粒。乾燥之後，將 其餘馬鈴薯澱粉、硬脂酸鎂 '滑石及二氧化矽摻和在一 起，並將混合物壓擠成錠劑（每顆重145_〇毫克及含50.0毫克 有效成份），需要時，錠劑可備有斷裂凹槽以爲更精細劑 量之調配。 -----------參------1T------J- (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中S國家梂準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -42- 經濟部中夬標车局员工消费合作枉印S. 420672 A7 B7 五、發明説明（） 實施例26 ：在無菌狀態及加熱下，將一已過濾殺菌之明膠 水溶液（其中含3毫克1·(二苯幷[b，f]〇f庚因-10*基甲)11比咯啶或 其鹽（例如其氫氯化物）作爲有效成份並含20%環糊精助溶 劑）與一含酚防腐劑之無菌明膠溶液混合，使得1.0毫升溶 液含有下列組成： 有效成份 3毫克 明膠 Ϊ50.0毫克 酚 4.7毫克 含20%環糊精助溶劑之蒸餾水 1力毫升 實施例27:爲了製備含5毫克K二苯幷[b,f]喟庚因_10-基甲)吡 咯啶或其鹽（例如其氬氯化物）之注射用無菌乾物質，將5 毫克在先前實施例中提到之一化學式(I)化合物之有效成份 溶於I毫升含20毫克甘露糖醇及20%環糊精助溶劑之水溶液 中。將溶液過濾殺菌，在無菌狀態下，冷凍及凍乾後，塡 入一2毫升安瓿內。使用前，將凍乾物溶於1毫升蒸餹水或1 毫升生理食鹽水中。此溶液係用於肌內注射或靜脈注射。 此配方劑亦甩用來裝入雙室可丟棄式注射器。 實施例28: 10000顆膜衣錠（每顆含100毫克1-(二苯幷[MFf庚 因-10-基甲)吡咯啶或其鹽，例如其氫氯化物）可如下製備： 有效成份 1000克 玉米澱粉 680克 膠狀矽酸 200克 本纸張尺度適用中國固家揉隼（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -43 - ----------i------.-IT------^ {請先Μ讀背面之注意事項再填疼本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 ? η 6 7 2 五、發明説明（） Α7 _Β7 硬脂酸鎂 20克 硬脂酸 50克 羧甲基澱粉鈉 250克 水 適量 將在先前實施例中提到之一化學式〇)化合物之有效成 份、50克玉米澱粉及膠狀矽酸之混合物與由250克玉米澱粉 及2.2公斤去礦水組成之澱粉糊加工成一濕質體。將其強制 通過一3毫米網目大小之篩網，並在45°下，在一流體化床 乾燥器中乾燥30分鐘。將乾燥之顆粒壓過一 1毫米網目大小 之篩網，與一預先篩過（1毫米篩網）之330克玉米澱粉、 硬脂酸鎂、硬脂酸及羧甲基澱粉鈉之混合物混合，並壓成 g凸形錠劑》 宣Μίϋ:利用類似於實施例25至28中描述之方法，亦可 製備含一實施例1至24中任一實施例之不同化合物或含下列 化合物或其鹽之醫薬組成物： 1(<二苯幷[Μ]呷庚因-10^¾甲甲-六氫吡畊； Η二苯幷庚因-10·*甲>4^2禮乙>六氫吡阱； 烯丙胺甲二苯幷庚因； 10·胺甲二苯幷[MFf庚因； 1〇_苄胺甲二苯幷[b，f][辱庚因； ίο-丁胺甲二苯幷号庚因； N’N-二乙-N-(二苯幷[b，f]Df庚因-10-基甲)胺： Ν··(二苯幷[b,f]哼庚因·1〇-基甲)-N，N-二甲胺； 本紙張从遑用中國國家樣準（CNS ) ( 21GXM7公釐） -44 - ---------d------IT------Ί <請先閲讀背*之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央捃準局貝工消费合作社印¾. 420672 A7 ____B7 五、發明説明（） N-(二苯幷[b，fM庚因-10-基甲)-N-甲胺； 1"(二苯幷择月吗庚因-10»基甲)肚略症； N-[H二苯幷庚因-10-基乙)]-N，N-二甲胺； N-[l-(二苯幷庚因-10-基乙)]·Ν-甲胺； 1-(8-甲氧-二苯幷[b,f]岬庚因-ΐ〇>基甲)冰甲·六氫吡畊； (S-甲氧-二苯幷庚因-10·基甲 >二甲胺； (8-甲氧-二苯幷[b，f]0f庚因-10¾甲)_申胺； (8善二苯幷[b,f]聘庚卧亦基甲>二甲胺； (8>氯_二苯幷办，啊庚因-10¾甲)_二乙胺。 N-(二苯并[b，f]哼庚因-10 -基甲）-N -甲基-N-丙-2-炔 胺（實例1化合物，申請專利範圍第2項之化合物）已在下列 兩個活體內試驗中得到數據： (1)面部運動神經元軸突切開 藉由橫切方式將大鼠右臉神經進行軸突切開，切開位置 在P 1 4 (靠近神經自莖乳孔伸出之遠端），並每天以化合 物經皮下或口服方式處理21天。在處理最後一天殺死動 物。計數在Nissl染色切片處理下含有淸晰核之運動神 經本體。該化合物在皮下注射0.0004毫克/公斤或口服 施用0.004毫克/公斤之劑量下即能顯著增進運動神經元 之存活率，經由兩種途徑施用0.04毫克/公斤劑量時效 果近乎加倍。 比較來看，（-)-depreiiyl經每天兩次口服施用僅在〇-1 毫克/公斤劑量以上才明顯增進運動神經元存活率。 本紙浪尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -45 * ---------.袭------，ΤΓ------Λ. (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 420 67 2 A7 ____B7 五、發明説明（） (2 )紅藻胺酸誘發之神經元傷害 動物被注射紅藻胺酸（30毫克/公斤，皮下注射）以引發 癲癎。經強烈癲癎的動物每日以該化合物（0.0 3毫克/公斤 皮下注射）處理7天。紅藻胺酸注射後5小時施予第一次處 理，於斯時癲癎已平息=海馬體之組織學檢查指出癲癎之 形成是由於C A3區域之側區神經元之死亡。以該化合物處 理使得CA3神經元生存數目明顯增加（紅藻胺酸/載劑：33 ±8%(n = 7)與載劑/載劑對照組比較；紅藻胺酸/化合物： 86±10%(n = 8)，p<〇.〇i) 〇 I II - - I -I I— I - IJ.·*,·^ H) - I —I I - I n^i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X29"?公釐） -46-

Claims (1)

1. 420672 鉍 C8 D8 六ϋ專,範圍 ’ip 久補充妒 · 1. 一種式（I)之10-胺脂基-二苯并[b,f]吒庚因或其鹽，

   經濟部尹央搮隼局貝工消费合作社印策 其中 alk爲CrC^烷基， 尺爲匕-心炔胺基或心匕-心炔-:^-^-^烷胺基-及!^、 R2、R3及R4各自獨立，爲氫，CVC4烷基、（^-(：4烷氧 基、原子序高至35(含）之鹵素及/或三氟甲基。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-(二苯并 [b,f]哼庚因-10-基甲）-N-甲基-N-丙-2-炔胺或其鹽。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 N-(二苯并[b，f]哼庚因-10-基甲）-N-丙-2-炔胺， N-(l -氯-二苯并[If]11号庚因-10-基甲）-N -甲-N-丙-2-炔胺， N-甲-N-丙-2·炔-N-(3-三氟甲二苯并[b，f]哼庚因-10-基甲）胺， · N-(7-氯-二苯并[b，f]哼庚因-10-基甲）-N -甲-N-丙-2 -炔胺， N-(8 -甲氧-—本并fb，f〗g亏庚因-10-某甲）-N -甲- N- 2- 炔胺， 本紙伕尺ΐ逋用中國圃家梯準（CNS > A4规格（210X297公釐） ' " (請先聞讀背面之注意ί項再填寫本頁) -47- 420672 六、申請專利範園 N-(8-第三丁 -二苯并[b，f]呤庚因-ίο-基甲）_Ν_φ_Ν· 丙-2-炔胺， Ν-(6 -氯-二苯并[b，f]B号庚因-10-基甲）_Ν -甲丙· 2-炔胺， N-(l -氟-二苯并[If]11号庚因-10-基甲）-Ν -甲-Ν-丙· 2-炔胺， Ν-(7·氯·二苯并[If]·1号庚因-10·基甲）-Ν -甲-Ν-丙-2-炔胺，或其鹽。 4. 一種用於治療神經退化之醫藥組合物，其含治療有效量 之申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽 連同習用之醫藥輔劑及載體。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其係用於製備醫藥品之抗神經退化有效之活性成 份。 (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梂率局工消費合作社印装 ¾. 紙 本 逍 準 揉 家 釐 公 97 2 -48- 中請S杂丨 ft Λ P 案 號 85101112 η 別 - (以上各襴由本局填註） 修正 補充 年卜η1' Α4 C4 4206½ 中文說明書修正本(89年10月） 專利説明書 中 文 發明 名稱 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） 國 楮 抗神經變性有效之10-胺脂基·二苯并[b，f]呤庚因 Anti-neurodegeneratively active 10-aminoaliphatyl-dibeiiz[b,f]oxepines 1. 克勞狄亞·貝查特 2. 卡斯帕.欽摩曼 均瑞士 1. 日本，它卡拉促卡665，有拉苦索’ 2-17-301 2. 瑞士，4125雷奔，茵門巴哈街20號 瑞士商諾華公司 瑞士 裝 訂 線 申請人 住 '居所 (事務所） 代表人 姓 名 瑞士巴塞爾市史克瓦司伍德利路215號 亞瑟·凱能尼克 克里斯多夫，湯姆 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS j A4见格（210X297公f > 420672 鉍 C8 D8 六ϋ專,範圍 ’ip 久補充妒 · 1. 一種式（I)之10-胺脂基-二苯并[b,f]吒庚因或其鹽，

   經濟部尹央搮隼局貝工消费合作社印策 其中 alk爲CrC^烷基， 尺爲匕-心炔胺基或心匕-心炔-:^-^-^烷胺基-及!^、 R2、R3及R4各自獨立，爲氫，CVC4烷基、（^-(：4烷氧 基、原子序高至35(含）之鹵素及/或三氟甲基。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其係N-(二苯并 [b,f]哼庚因-10-基甲）-N-甲基-N-丙-2-炔胺或其鹽。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 N-(二苯并[b，f]哼庚因-10-基甲）-N-丙-2-炔胺， N-(l -氯-二苯并[If]11号庚因-10-基甲）-N -甲-N-丙-2-炔胺， N-甲-N-丙-2·炔-N-(3-三氟甲二苯并[b，f]哼庚因-10-基甲）胺， · N-(7-氯-二苯并[b，f]哼庚因-10-基甲）-N -甲-N-丙-2 -炔胺， N-(8 -甲氧-—本并fb，f〗g亏庚因-10-某甲）-N -甲- N- 2- 炔胺， 本紙伕尺ΐ逋用中國圃家梯準（CNS > A4规格（210X297公釐） ' " (請先聞讀背面之注意ί項再填寫本頁) -47-