JPH03178955A - ２―（ｎ―アシル）アミノ―６，７―ジメトキシテトラリン、製法および抗高血圧剤 - Google Patents

２―（ｎ―アシル）アミノ―６，７―ジメトキシテトラリン、製法および抗高血圧剤

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JPH03178955A
JPH03178955A JP2203746A JP20374690A JPH03178955A JP H03178955 A JPH03178955 A JP H03178955A JP 2203746 A JP2203746 A JP 2203746A JP 20374690 A JP20374690 A JP 20374690A JP H03178955 A JPH03178955 A JP H03178955A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野］ 本発明ｔＪ：２−（Ｎ−アノル）アミノ−６，７−ノメ
トキンテトラリン およびこれらを含む抗高血圧活性を有する医薬組成物に
関する。
「発明の構成］ 本発明は一般式（１）・ １式中、Ｒは、水素およびエチルから選ばれ、Ａは、ア
ミノアシル、またはンペプヂソル基である］を有する２
−（Ｎ−アシル）アミノ−６、７−ジメトキノテトラリ
ン類に関する。
［−アミノアツル」は、好ましくはグリノル、メヂオニ
ル、トリフ１−フィルおよびチロノルである。
］−ジペプチジル」は、好ましくは、ロイツルアラニル
、トリプトフィルアラニル、メヂオニルアラニルおよび
チロツルアラニルである。
飲代（＋）を有する化合物は顕著な抗高血圧効果を持っ
ている。
本発明はまた一般式（１）を有する化合物の製造方法お
よび６効成分として一般式（＋）を有する化合物を含む
医薬組成物に関する。
「従来の技術１ 構造的観点から広くは本発明の化合物と関連するテトラ
リン誘導体は、英国特許第１３７７３５６号およびヨー
「ｌソバ特許出願第６４９６４号に開示されている。し
かしながら、構造的に異なることに加えて、公知のテト
ラワン誘導体は、−飲代（１）をｆｊする化合物の示オ
抗篩血圧活性とは全く異なり、かつ関連性のない薬理活
性を有する。
１工実、英国特許の化合物は鎮痛作用を示すが、ヨーロ
ッパ特許出願に開示され請求されている化合物は中枢神
経系に作用があり、神経分裂病などの精神障害の治療に
使用することができる。
［製造法ｊ 一般式（１）を有する化合物は公知の方法により、製造
することができる。−・飲代（１）［式中、Ａはアミノ
アツル基である］（以下、化合物ビという）および［式
中、Ａはペブヂジル基である］（以下、化合物ｌ”とい
う）の製法を、下記の反応式により、簡りｔに以下に要
約する。
一般式（Ｉ）［式中、 Ａはアミノ酸基である］を有 する化合物の合成法 −７− 一般式（Ｉ）［式中、Ａはジペブヂド基である］を有す
る化合物の合成法 Ｒ２−Ｃｌ１−ＣＯｏＨ Ｎｌｌ−Ｂｏｃ ＣＩＩ３ＣＨ−ＣＯＯＣ２１ｔ５ Ｎｉ＋２ ＋７２−ＣＨ−ＣＯＮｌｌ−ＣＩｌ−ＣＯＯＣ２＋１１
゜Ｎｔｌ−Ｂｏｃ　　ＣＨ３ 、、：ぜ −１０一 実施例ｌ ２−Ｎ−ゾリンルアミノ−６，フージメトキノテトラリ
ン塩酸塩（Ｓ　′Ｆ５８２）の製造第１王程 ２−Ｎ　カルホーｔ−ブトキングリノル）アミノ６７−
ノメトキノテトうυン（０，４ｑ：２．０７ミリモル）
をＣＨｔ　Ｃｌ　２２０　ｍ（２に溶解オろ。ノンタ〔
Ｊヘキノル力ルホノイミド（０，４！／１２．０７ミリ
モル）４３よびカルホーＬ−／ｌ−キノタリノン（０゜
３６９；２．０７ミリモル）を溶液に添１＋ｕ　１−る
。溶液を、２時１ｉ１撹拌する。ついて土蔵したノンク
ロヘキンル尿素を濾取する。濾液を、中性になるまで、
ＮａＩ■Ｃ０３飽和溶液、希釈ＨＣｌおよびＩ−（２０
にて抽出オろ。有機層を分離し、乾燥１７、真空下濃縮
する。かくして得られた残渣をノリカゲル力ラム」−ク
ロマトクラフィーにかｉＪ′、ＣＨＣ１，ＪＡ　ｃ。
ＥＬＳ　Ｉ：Ｉにて溶出する。
流分を集めて標題化合物０．６ｇを得る。
収率　８Ｇ％ Ｍ、Ｐ、＋２４−１２６°Ｃシクロヘキサンから１ 再結晶 ＮＭＲＩ）ＭＳＯδ７．９（Ｉ　Ｈ，ｄ、ＮＩ−ＴＣＯ
） ６．９（Ｉ　Ｉ−（、ｍ、Ｎ１−７（Ｂｏｃ））６７　
（２１−１ Ｓ、芳香族） １ ＯＣＩＩ３） ５（２Ｔ−１，ｄ、ＣＩ−ＬＣＯ） 第２工程 ２−Ｎ−−グリシルアミノ−６，７−ノメトキノテトラ
ワン塩酸塩の製造 ｎＱ主工程化合物（０，３：ｌ、０９ミリモル）を蟻酸
２ｙｉＱ、と室温にて３０分間処理する。混合物に塩化
メヂレンを添加し、Ｎ７０にて抽出し、水層をＮ　ａＨ
Ｃ０３ニテ中性にし、ＣＨ，ＣＬで再抽出２ ４゛る。有機層を分離乾燥し、真空下濃縮し、２Ｎ−シ
リンルアミノ−６，フーシメトキノデＩ・うＪンを得ろ
。Ｍ、Ｐ　　１０６−１０８℃、収率６２％９、 かくして得られた塩壊をエタノール性飽和１−Ｉ　ＣＩ
溶液に溶解する。２−Ｎ−グリシルアミノ−６７−ジメ
トキンテトラリン塩酸塩をエチルエーテルで沈澱さＵｌ
ついてイソブ〔Ｊパノールから再し１１品−４゛る２Ｍ
、ｒ〕、２２５−２２８℃ＮＭＲＩ）ＭＳＯδ　８．７
（＋　１．（、ｄ、ＮＨＣＯ）：８．３（３Ｈ，ｍ、Ｎ
Ｈ３）：６．７（２＋１．ｓ、芳香族）ＯＣＨ３）＋３
．５（２Ｈ，ｍ、ＣＩ（、ＣＯ：）：２．９−．２１ １ １ 実施例２−４ ２−Ｎ−メチオニルアミノ−６，７−ジメトキンテトラ
リン塩酸塩（ＳＴ　　５８１）の製造２−Ｎ　−１，リ
ブトフィルアミノ−６，７−ジメトキンナトラリン塩酸
塩（Ｓ’Ｆ　５８０）の製造２−Ｎ−ヂロシルー６．７
−シメトキシテトラリン塩酸塩（ＳＴ”　　５８９）の
製造５Ｔ５８１．５Ｔ５８０および５Ｔ５８９を実施例
Ｉに１；己載と同様に製迅する。
反応条件および−・飲代ＩＩを有ケる中間体および飲代
Ｉ′を有する化合物の中間体を第３および４表に示４゛
。
尖施例５ ２−（Ｎ−Ｌｌイノルアラニル）アミノ−６，７ンメト
ギノテトラリン 製造 第１工程 Ｎ−−カル十　ｔ−ブトキノ−［ｌイノルアラニンＪ−
デルエステルの製造 トリエチルアミン（１　、４ｔｒｒＱ：０．０　０　１
モル）をアセ１−二トリル（５０ｉＱ）に溶解したカル
ホー上ブトキシ　ｌ，　ロイノン（２　５ｇ．Ｏ．００
１モル）に添加しノこ。
り「１ルギ酸イソゾチル（１　、３ｍＱ；０．０　０　
１モル）を撹（′１！−ト、−　１　５°Ｃて冷却溶液
に添加した。
別に調製した２０ｍＱのアセトニトリル及びトリエチル
アミ：／（１　、４ｍＱ：０．０　０　１モル）中１ー
ーーアラニンエチルエステル塩酸塩（１　、４ｍ（！＋
０．０　０　１モル）の溶液を、１時間後、撹拌下−１
５℃で混合物に添加した。
反応混合物を撹拌下−１５°Ｃに２時間、次いで室温で
４時間保持し、続いて濾過し、ａ戒を真空下層線した。
こうして得た残渣に酢酸エチルを添加した。
沈澱したトリエチルアミン塩酸塩を濾去して６′１醗エ
ヂル溶液を希１（　Ｃ　Ｉ，　Ｎ　ａＩ−（　（’；　
Ｉ飽和溶液で、次いでＨ　、Ｏて中性とむろまで抽出し
た。
有機層を分離して無水Ｈａ２ＳＯｔて乾燥して真空−ト
に濃縮（刀こ。かくして２　３５ｇの固体残渣を得ノこ
。　Ｍ．Ｐ．９８−１００　℃。
ＮＭＩた　　　Ｃｌ）Ｃ１３δ　７．２（ＩＨ．ｄ．−
Ｎｌ−１−ＣＯ）５、３（Ｉ　Ｈ，ｄ，ＮＩ（Ｂｏｃ）
：４　、８（ｌ　Ｊｌ，ｔ，ＣＩ−ＩＮＮ　−　＋３ｏ
ｃ）；４　、５（３１１，ｍ，−ＣＩ−１−：ＯＣＴＩ
。
Ｃ　ＩＩ．。
ＣＨａ）２．０１．２（＋８８，ｍ，ＣＨ−ＣＩ（。
Ｃ−（Ｃｌｈ：Ｌ＋：ＣＨ　　ＣＴＴａ：Ｃ）−Ｔ，Ｃ
ＨａＣｌ−Ｔ（、Ｃ　Ｉ３）、：　Ｉ　、　０　（６　
１−１．ｄ．（Ｃ　Ｈ．）、−　Ｃ　Ｉ−Ｄ第２工程 Ｎ−カルボ−１−ブトキシ−ロインルアラニンの製造 ６岬のＩＮＮａＯＨを、７ｍ（ｌのメタノール中に溶解
したＮ−カルボ−ｔ−ブトキノ−ロインルアミノエチル
ｊーステル（Ｉｇ；０．００３モル）溶液に添加しノこ
。
反応混合物に室温て２時間保ち、次いて乾燥した。残渣
をＩＩ２０と酢酸エチルのａ合物に溶解した。
分離し、乾燥した有機層を真空Ｆｉ．：＃縮した。
収１ｉｔｏ．６！／；Ｍ．Ｐ．７　３℃。
ＮＭＲ　Ｃｌ）Ｃ１．６７、５（ｌ　Ｉ−１．ｄ，ＮＨ
ＣＯ）；５８（Ｉ　ＩＩ，ｄ，Ｎｌ（−ｒ３ｏｃ）４　
、９（Ｉ　ＩＴ，Ｌ，Ｃｌｌ−Ｎｌ−ＩＢｏｃ）；４　
、５（Ｉ　Ｈ．ｍ．ＣＩ４−ＣＩＬ；２．０−１３（１
５１−１．ｍ．　　ＣＨ　　ＣＨ，、　　Ｃ−（ＣＨ３
）、＋Ｃ１１−Ｃ！（１．ＣＩ−（Ｃｌｌ３）２；０．
９（６　ＩＩ，ｄ．ＣＨ（ＣＩ−１３）。
Ｔ　Ｌ　Ｃ　　ノリカゲル，溶出液　酢酸エチル−メタ
ノール（８　０　−、、　２　０） ｎＴ？．＝０．３ 第３工程 ２−（Ｎ−カルボー１−ブＩ・キン−［１インルアラニ
ル）アミノ−６、７−シメトキノテトラリン塩９ 酸塩の製造 ２０ｍ６アセト二トリル キノロインルアラニン（０．９ｙ：ｏ．ｏ　Ｏ　３モル
）の溶液を２０ｍＣアセトニトリル中２−アミノ−６フ
ーンメトキンテトラリン ル）の溶液に添加した。
かくして得た溶液に、ＩＯｚｆ２アセトニトリル中シノ
クロヘキノルカルポノイミド（０．６ｇ．０．００３モ
ル）を添加した。
反応混合物を室温下、４時間撹拌し、次いて濾過して濾
液を真空下に濃縮した。こうして得た残渣を酢酸エチル
に溶解した。
溶液をＮａＨＣＯ２の飽和溶液、Ｈ　、Ｏ　、希Ｔ−Ｔ
　Ｃ　１及びＨ　２０で抽出した。
分離し、乾燥した有機層を真空下に濃縮した。
こうして油状残渣を得た。収量Ｏ．４ｇ、ＮＭＲ　　Ｃ
ＤＣ１３　７．５（２＋−１，ｍ．２ＮＨ　　ｃｏ）■ ０ ４ ０（６Ｈ ２００Ｈ３） ８（４１−，１ ＨＩ＋ １ Ｃ−（ＣＩ＋３）３；　ｌ　、０（６Ｈ，ｄ、−ＣＨ−
（ＣＨ，）２１”　Ｌ　Ｃノリカタル。溶出液　酢酸」
゛、チルーメタノール（８０−２０）ＲＦ−０，８ 第４工程 ２（Ｎ−１：フイノルアラニル）アミノ　６，７ノメト
キノテトラリン塩酸塩（ＳＴ　　５８４）の製造 ２−（Ｎ−カルボ−１−ブトキソーロイシルアラニル）
アミノ−６，７−シメトキシテ）・ラリン（６５Ｉ？；
０．０１モル）を３６ｃｃ）リフ〔１０酢酸に溶解し、
溶液を室温下、３０分間撹拌した。溶液にエチルエーテ
ルを加え、こうして得られる固体をデカンテーションで
分離し、エチルエーテルで数回／、Ｉ：ｒｆ＝　した。
メタノール中に溶解した残渣を、ＯＩＩ型に活性化した
強塩基性樹脂アンバーライトＡ２６のカラム上で溶出し
ツク。溶出したメタノール溶液に、イソブ〔７バノール
性ＨＣｌ溶液をｐ＋−１３になるまで加え、塩酸塩生成
物をエチルエーテルで比軟させた。こうして得られた固
体を濾過により分離し、１．５１を得た。Ｍ、Ｐ、８５
−８６℃。
’ＦＬ　Ｃンリカケル：溶出液酢酸エヂルーメタノル（
８０−２０）　ＲＦ、＝０．３ ＨＭＲＣＤＣｌ３δ７．８（Ｉ　Ｈ，ｄ、ＮＨＣＯ）：
６１ ３ 実施例６ ２−（Ｎ−１−リプトフィルアラニル）アミノ−６フー
ノメトキノテトラリン塩酸塩（ＳＴ　５８５）の製造 第１工程 Ｎ−カルポーＬ−ブトキン　トリプトフィルアラニル−
エチルエステルの製造 Ｌ−−アラニルエチルエステル塩酸塩（２，５ｇ；００
１６モル）を１００＋Ｃアセトニトリルに溶解しノこ。
トリエチルアミン（２，３１？；０．０１６モル）、カ
ルボ−１−ブトキンＬ−１−リブトファン（５，Ｏｇ：
０．０１６モル）及びジシクロへキンルカルボジイミト
（３，４ｙ；０．０１　（３モル）を溶液に添加した。
混合物を室温で一夜磁気撹拌機で撹拌した。次いで溶液
を濾過して形成したシンクロヘキシル尿素を濾取し真空
下に濃縮した。残渣に酢酸エチル、を添加し溶液を濾過
し、次いでＮ　ａ　ｔ（Ｃ０３の飽和溶液、希１−Ｉ　
ＣＩさらにＨ３Ｏで抽出した。
分離し、無水Ｎａ、、ＳＯ４で乾燥した有機層を濃４ 縮して乾固した３、６ｇの生成物が得られた。
’Ｉ”　Ｌ　Ｃノリカゲル：溶出液、酢酸エチルーメタ
ノール（６０−４０）Ｒ，Ｆ　　−０，８ＨＭＲＣ１）
Ｃ１，δ８．４　（Ｉ　Ｈ，ｍ、Ｃ０ＮＩ−１）；７７
−７．０（５Ｉ（、ｍ、芳香族）；６．５（ｌ　Ｉ−１
，ｄ、ＮＨＣｏｏ）：５．２（Ｉ　Ｈ，ｍ、−ＣＩ■−
ＣＩ、：４．５（Ｉｌｌ、ｍ、　−Ｃ（ＮＩＩ）ＩＩ−
：４　．０（２１１，ｑ、−ＣＨ、−ＣＨ５）：　Ｉ　
、８　１．００（１５Ｈ，ｍ、　　Ｃ−（ＣＨ３）３Ｃ
Ｈ−ＣＩ−１３；−ＣＩＬＣＩＩ３）第２上程 Ｎ　カルボ　Ｌ−シトキノトリプトフィルアラニン生成
物は実施例５の第２工程に記載したと同様にして得た。
Ｍ．Ｐ．１１２°Ｃ Ｔ　Ｌ　Ｃ　　ンリカゲル；溶出液酢酸エチルーメタノ
ール（６０−４０） Ｒ　、　Ｆ　、−−０　、　５ 第３１．程 ２−（Ｎ−−カルボ第三ブトキン−トリプトフィルアラ
ニル）アミノ−６、７−ジメトキノテトラリンの製造 生成物は実施例５の第３工程に記載したと同様に１−で
得た。
ＴＬＣ　　シリカゲル、溶出液酢酸エチル−ヘキサノ（
８０−２０） Ｒ　Ｆ．＝０．４ ＮＭＲ　　ＣＤＣＨ３　　８．６（ｌ　　Ｈ，ｍ．ＮＨ
ｃｏ）＋７７−７、０（６１（、ｍ，芳香族ｌ・リプト
ファン）、６．８６、３（３Ｈ，ｍ，Ｎｌ−［ＣＯ．芳
香族テトラリン）、５２（ＩＩＩ，ｄ，−Ｎ（＋３ｏｃ
）＋１−＋４．５−４．０（２＋１．ｍＣＴ］　　ＣＨ
３；Ｃ（ＮＨ）Ｈ；３．８（６Ｈ．Ｓ．２０ＣＨ３）；
３．２（２Ｉ−、、Ｉ，ｄ，ＣＨ−ＣＨ，）；３．０−
２．５（４　　Ｈ １ ＣＨ−ＣＨ３） 第４工程 ２−（Ｎ−１−リブトフイルアラニル）アミノ−６フー
ジメトギノテトラリン ５）の製造 生成物は実施例５の第４工程に記載したと同様にして得
ノこ。
Ｔ　Ｌ　Ｃ　：　ノリカゲル，溶出液　酢酸エチル−メ
タノール（ｇｏ−２０） Ｒ，Ｆ．０．３ 元素分析　Ｃ２．Ｉ−ｂ，ＣＩＮＯ４，　　３．２％８
２ＯＮＭＲ．　ＣＤ　ＣＨ３　　８　、　６　（　ｌ　
Ｉ−１．ｍ，Ｎ　ＩＩ　Ｃ　（））：　７　。
９−７．０（６１１．ｍ．芳香族トリゾＩ・ファン）、
７８６、３（３Ｈ，ｍ．ＮＨ−ＣＯ：ｙｊ香族テトラリ
ン）４　　６　−４．０（２Ｈ．ｍ，　　ｃｒ−＋　　
ＣＩ−１３：Ｃ（ＮＨ）Ｌｉ）３、５（２）Ｉ，ｄ．Ｃ
Ｈ　　ＣＨに３．０　　２．６（４ＨＩＩ　　ＩＩ １（ ７ ２−（Ｎ−メヂオニルアラニル）アミノ−６、７ジメト
キンテトラリン塩酸塩（ＳＴ５８６）２−（Ｎ−エチル
−Ｎ−メチオニルアラニル）アミノ−６　７−シメトキ
シテトラリン Ｔ６０６） ２−（Ｎ−エチル−Ｎ−　トリプトフィルアラニル）ア
ミノ−６、７−シメトキシテＩ・ラリン塩酸塩ＣＳＴ　
　６０４）； ２−（Ｎ−チロシルアラニル）アミノ−６、７ンメトキ
シテトラリン塩酸塩（ｓ′ｒ　　６０５）を実施例６に
記載しノこと同様にして製造した。特に生成物ＳＴ　　
６０４及びＳＴ　　６０６は、適当なＮ−Ｂｏｃジペプ
チドを、イタリア特許出願４８７７９　　Ａ／８６の実
施例６に記載されたようにして製造したｌ−（Ｎ−エチ
ル）アミン−６、７ジメトキンテトラリンと縮合するこ
とにより（第４工程）得られた。化合物の実施条件及び
物理化合データを第５表に示す。
８ 本発明の化合物の低１＃ｌｅｔおよび顕著な抗高直ｒｔ
効果を数種類の試験により評価した。採用した方法お」
、ひ試験結果を以ｌζに示ｄ−８ｊ１ｒ性試験 （ａ）面４性 体１１２２−２４ｙのＨ〔アルヒノスイスマウスを試験
に用１＋ｔ：。
１８１Ｒ１’１ｆｆｌ断食さ（ユノこ動物の１１打（４
／Ｉ投勺量当］二句）に丁度蒸留した水に溶解した化合
物を経Ｆ−１投Ｌｊ、　ｊ＝た。ｐＨ７で食塩水に溶解
した同・物質を、食餌および飲料水を目出に摂取させた
動物の別のＩ　Ｉｆｆに静脈ｔ１．射した。動物は４−
へて７１１間観察し八。
試験結果を第７表の第１欄に示す。
（ｔ＋）　Ｌ　Ｔ、）　、、。
１、、　Ｉ）　、。（１力〔ノル・Ｊ、ス・ワイル法（
バイオメトリックス（Ｊ３　ｉｏｍｅＬｒｉｃｓ）第２
４９−１６３頁（１９５２年））により、体重２２−２
４　ｙの雄アルピノマウスを用いて測定した。０９％食
塩水に溶解した化合物を静脈内設Ｌ５．　した。結果を
第６表に示１ 第６表 Ｓ１’　５８０　　　６６．６７　　　　６０．４４　
　　　　７３．５３ＳＴ　５ｇ１　　　７４．０３　　
　　６５．５８　　　　　８３５７ＳＴ　５８２　　　
７２．２９　　　　７２．２９　　　　　７２２９ＳＴ
　５８４　　　１６７、Ｑ４　　　１５３．９６　　　
　１８１　２３Ｓ’ｌ’５８５　　　１１５．２０　　
　１０６．１８　　　　　１２４９８ＳＴ　５８６　　
２２８．８７　　　２４０．１８　　　　３４７４３Ｓ
Ｔ　５８９　　２１７．８４　　　　＋９５．４０　　
　　２４２８６ＳＴ　６０４　　　８５．０１　　　　
７７．０８　　　　　９３．７６Ｓ′「６０５　　　７
２．２９　　　　７２．２９　　　　　７２２９ＳＴ　
６０６　　１５０．４１　　　１３６．３７　　　　　
＋６５９０薬理試験 （ａ）ネコ動脈血圧の測定 体重２．５〜３　、６　ｋｇの両性の正常血圧のネ：Ｊ
を試験に用いた。
１８時間断食させた動物をネムブタールナトリウム（３
０ｍｇ／に９）およびエヂルウレタン（３００ｘ２ ｑ／ｋｙ　ｉ、ｐ、）て麻酔した。動物の脚の静脈およ
び動脈に、静脈には化合物投５のノコめに、動脈に（よ
動脈血圧を観測゛４゛ろためにカニコーレを挿入した。
動脈血ｒ＋＜は回転キモグラフに連結しノニ水＃［１盛
により測定ｊ刃コ。化合物を０９％滅菌食塩水に溶解１
１．０　、５　ｔｒｔＱ　／　ｋ！７容１ｕを４１ｆ！
ｌ！　１１′Ｊ　ｐ　ｌ　Ｉ　ニテ投ちしノコ、。
結果を第７表に第２欄に示す。
（１））遺伝性高血圧症ラットにお（Ｊる動脈血圧の非
観血的測定 ３〜４　Ｊｉｊの雄Ｓ　Ｉ−Ｉ　Ｒラット（ヂャールズ
リバー）を試験に用いた。表に掲げた化合物を０９％食
塩水または２回蒸留水に溶解し、経口または腹腔内（５
０−Ｉ　００　ｍ！７／　５　ｘ（！／ｋｇ）投与した
。
動物（ｉ、２３℃、湿度６０％の各個別ケージに収容し
、食餌４ｊよび飲料水を自由に摂取させた。
２方向ポリクラフを具備したＢＰ記録器（レヂヵ）を使
用した。収縮期および拡張期の血厘ムよび心拍数を記録
した。試験を開始する前に、２．３目間、動物を加熱板
（３８℃士１℃）」二に２０分間拘３ 束　し　ノこ。
予備試験中、０時（８：３０〜９　：　３０　ａ、ｍ、
）、以後Ｉ、２および４時間後に測定した。
各測定値は３個の測定値の平均値であり、温度自動詞部
室ての動物最大滞在時間（全試験期間中）（４４０分で
ありた。
ステコーデントＬ検定を対照群およびその０時に対する
差異の評価に用いた。
結果を第７表の第３欄に示す。
４ ＊＊ 反復段！５（Ｓ　ｔＢ間） 投与ケベき式（Ｉ）を有する化合物の投与ｆｉｔ　ｔよ
、徹者の年令、体重および一般的条什に従って決定てき
る。」３よそ０５−５即／ｋｙ体重／［１の投ｊ皐てＹ
ｉ効な結果が得られる。本発明の化合物か低毒性である
ために、８−１０　ｍｙ／ｋｇ体重／日のようなより多
量を投与することができる。
本発明の化合物は製薬技術分野の当業者に周知の方法に
より、経「１または非経口投ｌｊ・可能な固体および液
体の単位投与形態に処方することかてきる。これらの単
（立投与形態はを効成分約２０〜約５０ｍ２および通常
の賦形剤を含む。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは、水素およびエチルから選ばれ、Ａは、ア
    ミノアシル、またはジペプチジル基である］を有する化
    合物。 ２、Ａが、グリシル、メチオニル、トリプ トフィルおよびチロシルから選ばれるアミノアシル基で
    ある、請求項１記載の化合物。 ３、Ａが、ロイシルアラニル、トリプトフィルアラニル
    、メチオニルアラニルおよびチロシルアラニルから選ば
    れるジペプチジル基である、請求項１記載の化合物。 ４、２−Ｎ−グリシルアミノ−６，７−ジ メトキシテトラリン塩酸塩である、請求項１記載の化合
    物。 ５、２−Ｎ−メチオニルアミノ−６，７− ジメトキシテトラリン塩酸塩である、請求項１記載の化
    合物。 ６、２−Ｎ−トリプトフィル−アミノ−６，７−ジメト
    キシテトラリン塩酸塩である、請求項１記載の化合物。 ７、２−Ｎ−チロシル−アミノ−６，７− ジメトキシテトラリン塩酸塩である、請求項１記載の化
    合物。 ８、２−（Ｎ−ロイシルアラニル）アミノ−６，７−ジ
    メトキシテトラリン塩酸塩である、請求項１記載の化合
    物。 ９、２−（Ｎ−トリプトフィルアラニル）アミノ−６，
    ７−ジメトキシテトラリン塩酸塩である、請求項１記載
    の化合物。 １０、２−（Ｎ−メチオニルアラニル）アミノ−６，７
    −ジメトキシ塩酸塩である、請求項１記載の化合物。 １１、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチオニル アラニル）アミノ−６，７−ジメトキシテトラリン塩酸
    塩である、請求項１記載の化合物。 １２、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−トリプトフィルアラニル
    ）アミノ−６，７−ジメトキシテトラリン塩酸塩である
    、請求項１記載の化合物。 １３、２−（Ｎ−チロシルアラニル）アミノ−６，７−
    ジメトキシテトラリン塩酸塩である、請求項１記載の化
    合物。 １４、高血圧患者に降圧作用をもたらすに 有効な量の請求項１記載の化合物および医薬的に許容さ
    れ得る賦形剤を含む、経口および非経口的投与可能な医
    薬組成物。 １５、単位投与形態中に、一般式 I を有す る化合物を約２０〜約５０ｍｇ含む、請求項１４記載の
    化合物。
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