JPH10504840A

JPH10504840A - ブラジキニン拮抗剤としてのベンゼンスルホンアミド誘導体

Info

Publication number: JPH10504840A
Application number: JP9500190A
Authority: JP
Inventors: ドデ、ピエール; プルノー、ディディエ; パケ、ジャン−ルク; ボンドウ、ミシェール; オーゾー、パトリック; バース、マーティン; オー、カン
Original assignee: フォーニエエディストリエサンテ
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 1998-05-12
Also published as: WO1996040639A1; FR2735128B1; DK0773932T3; DE69615498D1; US5968951A; PT773932E; ATE206114T1; DE69615498T2; ES2164896T3; FR2735128A1; EP0773932A1; EP0773932B1

Abstract

(57)【要約】本願発明は以下の構造式を有する新規な化合物に関する。ここで、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ₁及びＲ₂は互いに同一又は異なり、それぞれは−Ｈ又は−Ａ−Ｂ−Ｒ₃であり、Ａは直鎖状又は分鎖状のＣ₁−Ｃ₁₂−アルキレンであり、Ｂは、単結合物質、２価のフェニレン基、又は構造式を有する２価のインドリル基である。Ｒ₃は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ₄Ｒ₅又は−ＣＯＲ₆のいずれかであり、Ｒ₆は−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＯＣ₂Ｈ₅、又は−ＮＲ₄Ｒ₅のいずれかであり、Ｒ₄及びＲ₅は互いに同一あるいは異なり、それぞれはＨ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基、−（ＣＨ₂）n −ＯＨ、−（ＣＨ₂）n −Ｎ（ＣＨ₃）₂、又は−ＣＯ−ＣＨ₃のいずれかてあり、ｎは２、３、又は４の整数値である。あるいは前記化合物は、これらの付加塩である。本願発明はこれらの生成及びこれらの治療上の使用方法に関し、特に、ブラジキニンが関与する病的状態の治療に適するものである。

Description

【発明の詳細な説明】ブラジキニン拮抗剤としてのベンゼンスルホンアミド誘導体発明の分野本願発明は、新規なベンゼンスルホンアミド化合物、それらの製造方法及び治療法におけるそれらの使用に関する。上記の新規な化合物はブラジキニンに対する拮抗作用を有しており、治療法において、特に、疼痛及び炎症の治療において有用であり、とりわけ喘息及びアレルギー性鼻炎の治療に有用である。従来技術疼痛及び／又は炎症を伴う病理状態（例えば喘息、鼻炎、細菌性ショック、歯痛等）に対する可能な治療の１つとして、ブラジキニン又はカリジン等のホルモンの作用を弱めるという方法があることが知られている。実際、これらペプチドホルモンは非常に多くの生理学的プロセスに関与しており、それらのいくつかは上記の病理状態に密接に関係している。このような作用態様を有する製品はまだ市場には出ていないが、ブラジキニンレセプター拮抗剤として作用しうる化合物を生成すべく、これまでに様々な研究がなされている。ブラジキニンは、９個のアミノ酸（Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ− Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ）を含むペプチドホルモンであり、カリジンはブラジキニンに比較して１つだけ多くのアミノ酸（Ｌｙｓ）を含有するペプチドホルモン（Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ −Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ）である。これまでの研究によってブラジキニンレセプターに反応するペプチドが製造されたことは周知である。例えば、ブラジコル（コルテックからのＣＰ．０１２７）やイカチバント（ホーヒストからのＨＯＥ１４０）〔“ブラジコル”及び“イカチバンド”は国際的な非特許製品名（ＩＮＮ）である。〕あるいはＮＰＣ１７７６１（シオス−ノバからの）は、ブラジキニンがブラジキニンＢ₂レセプターと結合するのを阻止する作用を有している。さらに最近では、ブラジキニンＢ₂レセプターへの結合に関し、非ペプチド化合物がブラジキニン拮抗剤として提案されているが、そのことは、特に欧州特許公開第０５９６４０６号及び欧州特許公開第０６２２３０６号で述べられている。上記の２つの特許出願に述べられているものに構造的な関連性を有するある化合物が、抗トロンビン特性を有する可能性があるという説明が既になされていることも周知であり、これは特にドイツ特許公開第３６１７１８３号及び欧州特許公開第０２６１５３９号に述べられている。発明の目的哺乳類、特に人間において、疼痛や炎症を低減又は解消する方法が求められている。この要求に答えるべく、新規な技術的解決策が追求されてきたが、その解決策は一方で、なにが原因であるかには関係なく、特に炎症を伴う疼痛の治療において有効であり、他方では炎症の治療において有効なものである。本願発明により提供される新規な技術的解決策は、ブラジキニンＢ₂レセプターにおいて、（ｉ）ブラジキニン及びこれと関連又は類似するホルモンと（ii）拮抗物質との間で生ずる競合的な結合態様を利用するものであって、ベンゼンスルホンアミド化合物を用いるものである。この化合物は、既に言及した周知の製品とは構造的に異なるものであり、ブラジキニン及びその類似ホルモンが前記ブラジキニンＢ₂レセプターに結合することを制限あるいは実質的に抑える作用を有している。この新規な技術的解決策において、本願発明の第１の特徴によれば、新規な工業的製品としてのベンゼンスルホンアミド化合物が提供され、本願発明の第２の特徴によれば、これら化合物の製造方法が提供され、本願発明の第３の特徴によれば、鎮痛性及び／又は抗炎症作用を有する物質としてのこれら化合物の使用方法、特に治療における使用方法が提供される。発明の要旨本願発明の新規な技術的解決策によれば、ベンゼンスルホンアミド化合物が新規な工業的製品として推奨される。当該ベンゼンスルホンアミド化合物は次のグループから選択されることを特徴とする。このグループは以下のものを含むものである。すなわち、（ｉ）構造式を有する化合物であって、ここで、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ₁及びＲ₂は互いに同一又は異なっており、それぞれは水素原子又は−Ａ−Ｂ −Ｒ₃基であり、Ａは直鎖状又は分鎖状のＣ₁−Ｃ₁₂−アルキレンであり、Ｂは、単結合物質であるか、又は構造式がであり、前記置換基Ａ及びＲ₃がオルト、メタ、あるいはパラの位置にあるフェニレン基であるか、又は構造式がである２価のインドリル基であるか、のいずれかである。ここで、Ｒ₃は−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ₄Ｒ₅、又は−ＣＯＲ₆のいずれかであり、Ｒ₆は−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＯＣ₂Ｈ₅、又は−ＮＲ₄Ｒ₅のいずれかの基であり、Ｒ₄及びＲ₅は、互いに同一又は異なっており、それぞれは水素原子、直鎖状あるいは分鎖状の炭化水素を有するＣ₁−Ｃ₄−アルキル、−（ＣＨ₂）n −ＯＨ、−（ＣＨ₂）n −Ｎ（ＣＨ₃）₂、又は−ＣＯ−ＣＨ₃のいずれかの基である。ｎは２、３、又は４の整数値である。さらに、（ii）これらの付加塩、を前記グループは含んでいる。本願発明に基づくベンゼンスルホンアミドは、従来の反応機構の応用による其自体は周知の方法によって生成しうるものである。それにも関わらず、構造式Ｉのベンゼンスルホンアミド化合物及びそれらの付加塩を生成する本願発明に基づく方法は、それが構造式を有する石炭酸塩としての８−ヒドロキシ−２−メチルキノリンの濃縮反応を含んでいることを特徴とする。ここでＺはアルカリ金属原子であって、構造式で表されるハロゲン化トルエンスルホンアミドを有している。ここでＨａｌはハロゲン原子であり、Ｘ、Ｒ₁及びＲ₂は既に定義されたものである。Ｒ₁及び／又はＲ₂に含まれて、反応VIII＋IX→Ｉに関わりうる機能基（特に、アルコール−ＯＨ、第一級アミン−ＮＨ₂、第二級アミン−ＮＨ−）は保護されている。ブラジキニン又はその類似物が関係する病的状態の治癒のための薬物が得られるという面においても、構造式Ｉの化合物及びそれらの無毒の付加塩から選択される物質を使用することが推奨される。このことは、疼痛の治療、特に炎症又は疼痛状態を伴う病的状態の治療又は予防に当てはまる。発明の詳細な説明本願発明に基づく化合物の基礎構造式Ｉにおいて、ハロゲン原子は、フッソ原子、塩素原子、臭素原子、又は沃素原子であり、好ましいハロゲンは塩素原子である。Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、又は２−メチルプロピルからなる基を意味するものである。 “付加塩”は、構造式Ｉの化合物を鉱酸又は有機酸に反応させて得られた酸性付加塩という意味である。構造式Ｉの基礎的化合物を塩化するのに好ましい鉱酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、燐酸、及び硫酸である。構造式Ｉの基礎的化合物を塩化するのに好ましい有機酸は、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、及びトリフルオロ酢酸である。便宜上、拮抗剤として作用するベンゼンスルホンアミド化合物に言及するときには、ブラジキニン拮抗剤又はブラジキニンＢ₂レセプター拮抗剤のどちらかの意味で使用している。薬理学的作用の観点からすると、本願発明に係る構造式Ｉを有する好適な化合物は、以下の構造式を有する化合物からなるグループに属するものである。ここで、アミド基はオルト、メタ、又はパラの位置にあり、Ｒ₄及びＲ₅は互いに同一又は異なっており、それぞれは、水素原子、又は直鎖状あるいは分鎖状の炭化水素を有するＣ₁−Ｃ₄−アルキル基、又は −（ＣＨ₂）n −ＯＨ基、又は −（ＣＨ₂）n −Ｎ（ＣＨ₃）₂基、又はそれらの無毒の酸性付加塩のいずれかであり、ｎは２、３、又は４の整数値である。反応（１）、すなわち（１） VIII＋IX→Ｉによるベンゼンスルホンアミド化合物の一般的な生成方法は、非プロトン性溶媒〔特に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など〕中において０〜５０℃の温度で行われ、アルカリ金属Ｚは、Ｌｉ、Ｋ、又は好ましくはＮａである。石炭酸塩VIIIは、上記反応VIII＋IX→Ｉをインシトゥーに行うことにより生成しうる。この反応において、化合物IXのハロゲン原子Ｈａｌの電気陰性度を、ハロゲン原子Ｘの電気陰性度よりも小さく又は等しくすることが有利である。実際的には、ＸがＣｌの場合は、ＨａｌはＢｒとするのが有利である。最後に、上記反応VIII＋IX→Ｉでは、Ｒ₁及び／又はＲ₂に存在するかもしれない反応機能基の保護を必要とする。これらの反応機能基は、−ＯＨ、−ＮＨ₂、及び−ＮＨ−基を含んでおり、これらは目的の反応（１）の進行を妨げうる反応性水素原子を含有している。説明のために、上記反応VIII＋IX→Ｉの実際上の態様が以下の準備IIIに述べられている。構造式Ｉを有する全ての化合物は以下の反応機構に従って生成される。すなわち、（α）構造式を有する化合物〔この化合物は構造式Ｉを有するものであり、Ｒ₂はＨ、Ｒ₁はＣ（ＣＨ₃）₃である〕が、上記反応VIII＋IV→Ｉにより合成され、（β）必要に応じ、Ｒ₂＝Ｈ基を、Ｈ以外のＲ₂基で置き換えて、構造式で表される化合物を生成すべく、構造式Ｖの化合物を処理し、（γ）必要に応じ、Ｒ₁＝Ｃ（ＣＨ₃）₃基を水素原子で置き換え、構造式で表される化合物を生成すべく、構造式Ｖａの化合物を処理し、（δ）必要に応じ、Ｒ₁＝Ｈ基を、Ｈ以外のＲ₁基で置き換えて、Ｒ₁及びＲ₂がＨ以外のものである構造式Ｉの化合物を生成すべく、構造式Ｖｂの化合物を処理し、（ε）必要に応じ、過程（β）、（γ）又は（δ）で得られる遊離塩基の酸性付加塩を〔前記遊離塩に塩化のために選択された酸を反応させることにより〕得る。上記過程（β）、（γ）及び（δ）は、Ｒ₁及び／又はＲ₂に含まれうる反応基の保護及びその後の保護解除を必要とする。実際的には、上記の反応機構は、バリアントＡからなるグループから選択される変形例において適用され、その変形例は以下のステップを含むものである。すなわち、１）構造式を有し、Ｘがハロゲン原子である化合物を反応させるステップ。この反応は過量のｔ−ブチルアミン（１，１−ジメチルエタンアミンの別名）を用いて、ある種の溶液、例えば、ジクロロメタンの中で、室温で１〜３時間にわたって行うものであり、以下の構造式で表される化合物が得られる。ここでＸはハロゲン原子である。２）上で得られた化合物IIIをＮ−ハロゲノスクシンイミド（好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド）によってハロゲン化溶媒、特に四塩化炭素の中でハロゲン化するステップ。このとき、遊離基反応開始物質、特にＡＩＢＮ〔２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）又は２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）の別名〕が存在するなかで、及び／又は紫外線放射がある中で、２〜２４時間、３０℃〜１００℃の温度で行うことが好ましく、これにより構造式で表される化合物が得られる。ここでＸ及びＨａｌはそれぞれハロゲン原子である。３）得られた化合物IVを８−ヒドロキシ−２−メチルキノリンで濃縮するステップ。後者は、溶媒（特にＤＭＦ）が存在するなかで０℃から５０℃の温度で水酸化ナトリウムと反応し、構造式を有する化合物が得られる。ここでＸはハロゲン原子である。４）得られた構造式Ｖの化合物を、無水有機溶媒（特にＤＭＦ）の中で、０℃〜３０℃の温度で水酸化ナトリウムと反応させ、その後、得られたナトリウム誘導体を構造式Ｙ−Ｒ₂の化合物と反応させるステップ。ここで、Ｙはハロゲン原子（特にヨウ素原子、臭素原子、又は塩素原子）、メタンスルホニル基、又はトルエンスルホニル基であり、Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₁₂−アルキル基又はアリールアルキル基であり、これら２つの基は、ナトリウムスルホンアミドと反応しないようにすべく、任意に１つ又はそれ以上の保護された機能基と置き換えられ、構造式で表される化合物を得る。ここで、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ₁は１，１−ジメチルエチル基であり、Ｒ₂は既に定義されたものである。バリアントＢは、以下のものからなるステップを含んでいる。すなわち、１）バリアントＡのステップ４）て得られた構造式Ｉを有する化合物を反応させる。ここでＲ₂はメチル基又はフェニルメチル基であり、Ｒ₁は１，１−ジメチルエチル基である。上記反応を過量の酸（特にトリフルオロ酢酸）を用いて、カチオンスカベンジャー（特にアニソール）の存在する中、２０℃〜６０℃の温度で、４〜２４時間行うと、構造式で表される化合物が得られる。ここで、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ₁はメチル基又はフェニルメチル基であり、Ｒ₂は水素原子である。２）上記のステップＢ１で得られた構造式Ｉの化合物を、バリアントＡのステージ４）と同一の条件下で構造式ＹＲ₂の化合物と反応させる。これにより、構造式で表される化合物が得られる。ここで、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ₁はメチル基又はフェニルメチル基であり、Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₁₂−アルキル基又はアリールアルキル基であり、これら２つの基はナトリウムスルホンアミド基と反応しないようにすべく、任意に保護された機能基と置き換えられる。３）必要に応じ、上記Ａ４）又はＢ２）のいずれかにおいて得られた構造式Ｉを有する化合物のグループＲ₂に含まれる機能基の保護を解除して（特にエステルの加水分解又はアミンの保護解除により）、構造式Ｉの化合物が得られる。ここで、グループＲ₂はフリーの機能基、例えばフリーのカルボン酸基又は第一級アミンを含んでいる。４）必要に応じ、上記の段階でフリーとなった機能基を反応させて誘導体を生成する。例えば、カルボン酸基を第一級又は第二級アミン基を含む化合物で反応させてアミドを生成する。５）必要に応じ、当初遊離塩基状態で得られた構造式Ｉの化合物の付加塩を、当該遊離塩基を塩化用に選択された酸と反応させることにより得る。ここで、保護された機能基とは、特に以下のようなものを意味するとする。すなわち、１つあるいは２つのアミノ保護基によって保護されたＮＨ基又はＮＨ₂基、エステル基、Ｎ−１置換又はＮ−２置換のカルボキシアミド基、又はヒドロキシル保護基によって保護されたＯＨ基．ここで、アミノ保護基として適切なのは、ペプチド合成の分野で通常用いられるものであり、特に、アルコキシカルボニル基及びとりわけＢｏｃ基（ｔ−ブトキシカルボニル）などがある。ヒドロキシ保護基の例としては、シリル基（特にトリメチルシリル又はジメチル−ｔ−ブチルシリル）又はベンジル型の基などがある。バリアントＢのステップ３）を説明する。その過程は以下のようになる。すなわち、構造式有する化合物において、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基又はアリールアルキル基であり、Ｒ’はメチル基又はエチル基である化合物を、メタノール等の溶媒の存在するもとで、４０℃から８０℃の温度で０．５〜５時間のあいだ、水酸化ナトリウム溶液と反応させ、構造式VIを有する化合物が得られる。ここで、Ｘ及びＲ₁は既に定義されたとおりのものであり、Ｒ’は水素原子である。バリアントＢのステップ４）を説明する。その過程は以下のようになる。すなわち、Ｒ’が水素原子である構造式Ｉを有する化合物を、構造式Ｈ−ＮＲ₄Ｒ₅を有するアミンと反応させる。ここで、Ｒ₄及びＲ₅は同一のもの又は異なるものであり、そのそれぞれは水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基（直鎖状又は分鎖状）、（ＣＨ₂）n −ＯＨ基又は（ＣＨ₂）n −Ｎ（ＣＨ₃）₂基であり、ここでｎは２、３又は４の整数である。上記反応は、例えばジクロロメタン等の溶媒中において、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のカップリング試薬の存在する中で、室温に近い温度で１０〜４８時間のあいだ行い、以下の構造式を有する化合物が得られる。ここで、Ｘ、Ｒ₄及びＲ₅は既に定義されているものである。Ｘが塩素原子であり、Ｈａｌが臭素原子である構造式IVを有する化合物は新規なものであり、本願発明の内容の１つでもある。本願発明については、以下の生成例及び本願発明に係る化合物の幾つかに関して得られる薬学的試験の結果を参照することで、より明らかとなろう。これらの生成例で用いる術語はケミカルアブストラクトにおいて推奨されているものである。実験に関する記述において、“準備”は中間物質に関し、“例”は本願発明に係る生成物に関するものである。化合物のうちの一部は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって得られるスペクトルデータによって特徴付けられる。この場合、スペクトル的な特徴はプロトン（¹ Ｈ）に対して与えられるもので、テトラメチルシランのプロトンシグナルを基準とするプロトンの化学シフトは、シグナルの形態（ｓは一重項、ｄは二重項、ｔは三重項、ｑは四重項、ｍは多重項、ｂｓは幅広シグナル）、及びシグナルに対応するプロトンの数によってブラケット内に示される。表示において、上記¹ ＨＮＭＲスペクトルは２５０ＭＨｚで操作されたものである。以下で示す融点（ｍ．ｐ．）は一般にコフラーベンチ法を用いて測定されたもので修正は行っていない。よって、それらの値は融点の測定値そのものを表している。準備Ｉ２，４−ジクロロ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミドジクロロメタン１リットルに２，４−ジクロロ−３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを１００ｇ（０．３８５ｍｏｌ）溶かした溶液を用意し、１１２．５ｇ（１．５４ｍｏｌ）の１，１−ジメチルエタンアミンを室温（２０−２５℃）でゆっくりと加える。添加終了後、反応媒質を２時間にわたって攪拌し、その後に水で加水分解する。ジクロロメタンを抽出した後、結合有機相を水で洗浄し、洗浄液のペーハーが中性になるまで続け、その後に硫酸ナトリウムで乾燥して減圧のもとで濃縮する。固形残留物をメチルシクロヘキサンから再結晶化させることにより、白色固体状態の目的生成物８０ｇが得られる（収率７０％）。Ｍ．ｐ．＝１４８−１５０℃ 準備II ２，４−ジクロロ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド１．２リットルの四塩化炭素に準備Ｉで得られた化合物７７ｇ（０．２６ｍｏ１）を溶かした溶液に、２．１ｇ（０．０１２ｍｏｌ）のＡＩＢＮ及び５５．６ｇ（０．３１２ｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを加える。その後、反応混合物を紫外線照射の下で攪拌するとともに、溶媒の還流点において４時間加熱する。冷却後、前記混合物を水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。結合有機相を水で洗浄し、さらに硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧の下で濃縮する。残留物をイソプロパノールから再結晶化すると、白色固体結晶状態の目的生成物９１ｇが得られる（収率９４％）。Ｍ．ｐ．＝１５７℃ 準備III ２，４−ジクロロ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕−ベンゼンスルホンアミド（例２９）４００mlのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に３９．８ｇ（０．２５ｍｏｌ）の２−メチル−８−ヒドロキシキノリンを溶かした溶液を用意し、油に水酸化ナトリウムを８０％の割合で混合したサスペンション７．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）を室温においてわずかな分量ずつ加える。この混合物を３０分間攪拌したのち、０℃に冷却し、１２０mlのＤＭＦに準備IIで得られた化合物１０３．１５ｇ（０．２７５ｍｏｌ）を溶かした溶液を一滴ずつ加える。続いて、混合物を室温において１時間攪拌し、水で加水分解をしてジクロロメタンで抽出する。この有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧の下で濃縮すると、目的の生成物１１１．２ｇがベージュ色の固体微粉末状態で得られる（収率９８％）。Ｍ．ｐ．＝１９１℃例１２，４−ジクロロ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−メチル−３−〔（２ −メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド油に水酸化ナトリウムを８０％加えたサスペンション６．３ｇ（０．２１ｍｏｌ）を室温（２０−２５℃）においてわずかな分量ずつ、６５０mlのＤＭＦに準備IIIで得られた化合物を９０．６８ｇ（０．２ｍｏｌ）溶かした溶液に加える。この混合物を４５分間攪拌し、その後１０mlのＤＭＦに３１．２２ｇ（０．２２ｍｏｌ）のヨウ化メチルを溶かした溶液を一滴ずつ加える。１時間攪拌した後、反応媒体を氷水の中に注ぐ。生成した沈澱物を濾過し、フィルター上にて水で洗浄し、真空環境で７０℃の温度で乾燥すると、目的の生成物８９．９ｇが淡いベージュ色の粉末として得られる（収率９６％）。Ｍ．ｐ．＝１６０−１６２℃例２２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド例１で得られた化合物８８．８ｇ（０．１９ｍｏｌ）と１０規定の塩酸２５０ mlとの混合物を用意し、この混合物を室温にて１時間攪拌する。続いて、反応媒体を氷水に注いだ後ち、懸濁する固形物を濾過する。このとき得られる生成物を２規定の水酸化ナトリウム水溶液で混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧のもとで濃縮すると、白色固体状の目的生成物７４．５gが得られる（収率９５％）。Ｍ．ｐ．＝１７４−１７６℃例３２，４−ジクロロ−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド準備IIIで得られた化合物２．２６ｇ（５．１０^-3ｍｏｌ）とアニソール０．５９ｇ（５．１０^-3ｍｏｌ）との混合物を用意し、２０mlのトリフルオロ酢酸を加える。得られた溶液を室温において１２時間、その後４０℃において５時間攪拌する。その後、トリフルオロ酢酸は減圧下において抽出する。得られた残留物は１規定の水酸化ナトリウム溶液で中和する。生成物は酢酸エチルで抽出する。有機相は、水で洗浄し、乾燥した後、減圧下で濃縮する。得られた固形物はトルエンからの再結晶化によって純化され、１．４ｇの目的生成物がオフホワイトの固体結晶状で得られる（収率７０％）。Ｍ．ｐ．＝２０６−２０８℃例４２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド油に水酸化ナトリウムを混合したサスペンション６０mg（２．１０^-3ｍｏｌ）を、５mgのＤＭＦに例２で得られた化合物８２２mg（２．１０^-3ｍｏｌ）を混合した溶液に加える。室温で３０分間攪拌したのち、３７６mg（２．２．１０^-3ｍｏｌ）の臭化ベンジルを加え、反応混合物を４０℃で１時間攪拌する。冷却後、これを水に加えて酢酸エチルで抽出する。有機相は、水で洗浄し、乾燥した後、減圧下で濃縮する。得られた固形物は酢酸エチルから再結晶化され、７５０mgの目的生成物が白色の粉末状で得られる（収率７５％）。Ｍ．ｐ．＝１５４℃例５２，４−ジクロロ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル） −３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド準備IIIで得られた化合物及びベンジルブロマイドから出発し、例４に類似した過程をたどることにより、収率８３％で目的生成物が得られる。Ｍ．ｐ．＝１６７−１６８℃例６２，４−ジクロロ−Ｎ−（フェニルメチル）−３−〔（２−メチルキノリン−８ −イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド例５で得られた化合物から出発し、例３に類似した過程をたどることにより、収率７７％で目的生成物が得られる。Ｍ．ｐ．＝１４０−１４２℃例７２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（インドール−３−イル）メチル〕−３ −〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド例２で得られた化合物及びトリメチルグラミンメソ硫酸塩（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルインドール−３−イルメタンアミニウムメタンスルホン酸エスエル）から出発し、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル混合物（９／１，ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を純化するという、例１に類似の過程をたどることにより、収率７２％で白色の固体状目的生成物が得られる。Ｍ．ｐ．＝２１８℃ 準備IV ２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（４−ニトロフェニル）メチル〕−３− 〔（２−メチルキノリン−８−イル）−オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド例２で得られた化合物及び４−ニトロ−α−ブロモトルエン（すなわち、４− ニトロベンジルブロミド）から出発し、この原生成物を酢酸エチルから再結晶化するという、例４に類似の過程をたどることにより、収率６１％で目的生成物が得られる。Ｍ．ｐ．＝１８５℃例８２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−３− 〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミドジヒドロクロリド準備IVで得られた化合物０．５６ｇ（１．０３．１０^-3ｍｏｌ）を４mlのメタノールに混合した溶液を用意し、濃縮した塩酸４ml及びこれに続いて０．１７３ｇ（３．１．１０^-3ｍｏｌ）の鉄粉を加える。反応混合物は攪拌しながら３時間還流し、その後冷却して氷水に注ぐ。混合物は１規定の水酸化ナトリウムによってペーハー８とし、生成された沈澱は濾過して、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル混合物（９８／２，ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって純化する。得られた固体はトルエン／イソプロピルエーテル混合物から再結晶化される。得られた化合物はエタノール中に溶かし、エタノールに塩化水素を溶かした飽和溶液を加える。生成する結晶は濾過して取り除き、減圧下で乾燥すると、目的生成物０．３gが白色でわずかに吸湿性を有する結晶状態で得られる（収率５０％）。Ｍ．ｐ．＝１９０℃ 準備Ｖ２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔４−〔（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリロキシ〕フェニル〕−メチル〕−３−〔（２−メチルキノリン− ８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド例２で得られた化合物及びα−ブロモ−４−〔（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリルオキシ〕トルエンから出発し、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル混合物（８／２，ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって純化するという、例４に類似する過程をたどることにより、目的生成物がクリーム状の白色固形物として収率７８％で得られる。Ｍ．ｐ．＝９５℃例９２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕− ３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド準備Ｖで得られた化合物１．７ｇ（２．６９．１０^-3ｍｏｌ）を５０mlのメタノールに混合したサスペンションに、５規定の塩酸溶液１０mlを加え、その結果得られる混合物を室温で３０分間攪拌する。減圧下でメタノールを蒸発した後、得られた残留物を水に浸し、その混合物をアンモニア水溶液で中和する。生成した沈澱は濾過して取り除き、水で洗浄して乾燥し、メタノールから再結晶化すると、１．１８ｇの目的生成物が白色の固形結晶状態で得られる（収率８５％）。Ｍ．ｐ．＝２４１℃ 準備VI ２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔３−〔（メトキシカルボニル）フェニル〕メチル〕−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド例２で得られた化合物及びメチル−３−（ブロモメチル）−安息香酸から出発し、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル混合物（９８／２，ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を純化するという、例４に類似する過程をたどることにより、目的生成物が白色の固形物として収率５８％で得られる。Ｍ．ｐ．＝１８０℃ 準備VII ２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（３−カルボニルフェニル）メチル〕− ３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド準備VIで得られた化合物３．６ｇ（６．４．１０^-3ｍｏｌ）を５０mlのメタノールに混合したサスペンションに、規定の水酸化ナトリウム水溶液１３ml（１３．１０^-3ｍｏｌ）を加える。この反応混合物を４時間還流した後、減圧下で濃縮する。残留物を水に浸し、１規定の塩酸溶液でペーハー２まで酸化する。生成する沈澱物を濾過して取り除いたうえで乾燥すると、目的の生成物２．３ｇが白色の固体微粉末状態で得られる（収率６６％）。Ｍ．ｐ．＝２０４℃例１０２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔３−（アミノカルボニル）フェニル〕メチル〕−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド準備VIIで得られた酸０．５ｇ（０．９２．１０^-3ｍｏｌ）を１０mlのジクロロメタン及び２mlのメタノールに混合した溶液を用意し、０．２６４ｇ（１．３８．１０^-3ｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と０．１８７ｇ（１．３８．１０^-3ｍｏｌ）の１−ヒドロキシ− ７−アザベンゾトリアゾールを加え、さらに、エタノールにアンモニアを加えた飽和溶液１．５mlを加える。そしてこの反応混合物を室温で２０時間攪拌する。ジクロロメタンを加え、その後、この有機相を重炭酸ナトリウム、さらには水で洗浄し、洗浄液が中性になるまでこれを続ける。その後、この有機相を乾燥し、減圧下で濃縮する。このときの固形残留物をトルエン／イソプロピルエーテル混合物から再結晶化することにより、０．３ｇの目的生成物が白色固形状態で得られる（収率６０％）。Ｍ．ｐ．＝２０８℃例１１２．４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔３−（メチルアミノカルボニル）フェニル〕メチル〕−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド目的の生成物は、例１０に類似の過程をたどることにより、収率５５％、白色固形状態で得られるが、この場合はエタノールにメチルアミンを混合した溶液を用い、原生成物を溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル混合物（７／３，ｖ／v）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって純化し、その後に酢酸エチルから再結晶化している。Ｍ．ｐ．＝１９５℃例１２２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔３−（ジメチルアミノ）カルボニル〕フェニル〕メチル〕−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミドエタノールにジメチルアミンを混合した溶液から出発し、このときの原生成物を、溶離剤としてジクロロメタン/酢酸エチル混合物（７５／２５，ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって純化し、その後にトルエン／イソプロピルエーテル混合物から再結晶化するという、例１０に類似の過程をたどることにより、収率７６％で目的の生成物が白色の粉末状態で得られる。Ｍ．ｐ．＝１９４℃例１３２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔３−（３−ヒドロキシプロピル）アミノカルボニル〕フェニル〕メチル〕−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド３−アミノプロパノールから出発し、このときの原生成物を、溶離剤としてトルエン／イソプロピルエーテル混合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって純化するという、例１０に類似の過程をたどることにより、収率７８％で目的の生成物が白色の固形粉末状態で得られる。Ｍ．ｐ．＝９８℃例１４２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔３−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミノカルボニル〕フェニル〕メチル〕−３−〔（２−メチルキノリン−８ −イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミドＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンから出発し、このときの原生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物（９／１，ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって純化し、その後に酢酸エチル／イソプロピルエーテル混合物から再結晶化するという、例１０に類似の過程をたどることにより、収率６０％で目的の生成物が白色の固形結晶状態で得られる。Ｍ．ｐ．＝１４２℃例１５２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド（２−ヨードエチル）ベンゼンから出発し、このときの原生成物を、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル混合物（９５／５，ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって純化するという、例４に類似の過程をたどることにより、収率１５％で目的の生成物が得られる。Ｍ．ｐ．＝１５６−１６０℃ 準備VIII （７−ブロモヘプチル）（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル１．１５ｇ（５．３．１０^-3ｍｏｌ）のイミノジカルボン酸ビス（１，１−ジメチルエチル）エステルを４０mlのＤＭＦに混合した溶液を用意し、油に水酸化ナトリウムを８０％混合したサスペンションを０．１７５ｇ（５．８．１０^-3ｍｏｌ）加える。室温で３時間攪拌した後、６ｇ（２３．２５．１０^-3ｍｏｌ）のジブロモヘプタンを加えて６０℃で２０時間攪拌する。この反応媒質を飽和した塩化ナトリウム溶液に注ぎ、ペンタンで抽出する。このときの有機相は、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。この状態での原生成物を、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル混合物（９／１，ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって純化すると、無色の油状態の目的生成物０．４３gが得られる（収率２０．７％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．５０（ｍ，２６Ｈ）；１．８５（ｑ，２Ｈ）；３．４０（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｔ，２Ｈ）準備IX ２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−〔ビス（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕ヘプチル〕−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド準備VIIIで得られた化合物から出発し、このときの原生成物を、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル混合物（９／１，ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって純化するという、例４に類似の過程をたどることにより、収率７４％で目的の生成物が白色の結晶状態で得られる。Ｍ．ｐ．＝９６−９９℃例１６２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−アミノヘプチル）−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミドビス（トリフルオロアセタート）準備IXで得られた化合物２．５ｇ（３．４５．１０^-3ｍｏｌ）を４２mlのジクロロメタンに混合した溶液を用意し、４２mlのトリフルオロ酢酸をゆっくりと加える。このとき、温度は約１０℃に保たれている。次に、このときの混合物を室温（２０−２５℃）で４５分間攪拌し、減圧下で濃縮する。このときの残留物をジクロロメタン、続いてトルエンで浸し、さらに乾燥すべく濃縮すると、ベージュの結晶状態の目的生成物２．５７gが得られる（収率９８．８％）。Ｍ．ｐ．＝６６−６８℃例１７２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−エトキシ−６−オキソヘキシル）− ３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミドエチル６−ブロモヘキサノエートから出発し、原生成物をイソプロピルアルコールから再結晶化するという、例４に類似の過程をたどることにより、収率５４％で目的の生成物が得られる。Ｍ．ｐ．＝８４−８６℃例１８２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５カルボキシペンチル）−３−〔（２− メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド例１７で得られる化合物１．４ｇ（２．５３．１０^-3ｍｏｌ）を１４mlのエタノールに混合した溶液を、５mlの１規定水酸化ナトリウム溶液が存在する環境において４０−４５℃で３時間加熱する。このときの反応混合物を濃縮し、水を加えてエチルエーテルで洗浄する。このときの液相を１規定の塩酸でペーハー４に酸化し、酢酸エチルで抽出する。このときの有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮すると、１ｇの目的生成物がクリーム状の白色固体状態で得られる（収率７６％）。Ｍ．ｐ．＝９８−１０２℃例１９２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔６−（メチルアミノ）−６−オキソヘキシル〕−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド例１８で得られる酸から出発し、原生成物をメチルシクロヘキサンから再結晶化するという、例１１に類似の過程をたどることにより、収率５８％で目的の生成物が得られる。Ｍ．ｐ．＝１１０−１１２℃ 準備Ｘ２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔８−〔（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ〕オクチル〕−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド２−（８−ヨードオクチル）テトラヒドロピランから出発し、原生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８／２，ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって純化するという、例４に類似の過程をたどることにより、収率５２％で、黄色の油状態の目的生成物が得られる。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．２０−１．９０（ｍ，１８Ｈ）；２．７４（s，３Ｈ）；３．０８（ｓ，３Ｈ）；３．２２（ｔ，２Ｈ）；３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）：３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．８６（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｍ，１Ｈ）；５．６７（ｓ，２Ｈ）；７．２３−７．５０（ｍ，５Ｈ）；８．０２（ｄ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，１Ｈ）．準備ＸＩ２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔１２−〔（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ〕ドデシル〕−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド２−（１２−ヨードドデシル）テトラヒドロピランから出発し、準備Ｘに類似の過程をたどることにより、黄色の油状態の目的生成物が得られる。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．１０−１．９０（ｍ，２６Ｈ）；２．７４（s，３Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）；３．２２（ｔ，２Ｈ）；３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；４．５７（ｍ，１Ｈ）；５．６７（ｓ，２Ｈ）；７．２３−７．５０（ｍ，５Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）．例２０２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（８−ヒドロキシオクチル）−３−〔（２ −メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド準備Ｘで得られた化合物０．３６５ｇ（０．５８．１０^-3ｍｏｌ）を４mlのメタノールに混合した溶液を用意し、８９mg（０．４７．１０^-3ｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を加える。このときの混合物を室温で２時間攪拌し、メタノールを減圧下で取り除く。このときの残留物に水を加え、ジクロロメタンで抽出する。さらにこのときの結合有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（６／４，ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって純化すると、白色の固体状態の目的生成物２５０mgが得られる（収率６６％）。Ｍ．ｐ．＝５０℃例２１２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔１２−ヒドロキシドデシル）−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド準備ＸＩで得られる化合物から出発し、例２０に類似の過程をたどることにより、白色の固体微粉末状態の目的生成物が得られる。Ｍ．ｐ．＝１５５℃ 準備ＸII Ｎ−〔４−〔ビス（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ〕ブチル〕− Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２，４−ジクロロ−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド準備IIIで得られた化合物１．５５ｇ（３．４２．１０^-3ｍｏｌ）を４５mlのアセトニトリルに混合した溶液を用意し、１．４１ｇ（１０．２．１０^-3ｍｏｌ）の炭酸カルシウムと、１．５０ｇ（３．７６．１０^-3ｍｏｌ）の（４−ヨードブチル）（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルを加える。このときの反応混合物を溶媒の還流点において、攪拌しながら２５時間加熱する。このときの塩を冷却及び濾過した後、その濾液を濃縮して乾燥する。このときの残留物に水を加え、ジクロロメタンで抽出する。さらにこのときの結合有機相を水で洗浄し、洗浄液が中性になるまで続け、さらに硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。このときの原生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（３／２，ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって純化すると、白色の固体状態の目的生成物０．６３５ｇが得られる（収率２５．６％）。Ｍ．ｐ．＝１７２−１７５℃例２２Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２，４−ジクロロ−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミドジヒドロクロリド準備ＸIIで得られた化合物の１．２１ｇ（１．６７．１０^-3ｍｏｌ）を、酢酸エチルに塩酸を混合した１規定溶液８．３５ml（８．３５．１０^-3ｍｏｌ）に混合したサスペンションを用意し、この混合物を室温で１５分間攪拌する。このときの残留沈澱物を濾過して分離し、フィルター上においてエチルエーテルで洗浄すると、白色固体状の目的生成物６．５８ｇが得られる（収率５８％）。Ｍ．ｐ．＝１７２−１７４℃例２３Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２，４−ジクロロ−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド例２２で得られた化合物０．５６３ｇ（０．９４．１０^-3ｍｏｌ）を７０mgの水に混合した溶液に５mlのアンモニア水溶液（３０％溶液）を加え、このときの混合物を室温で３０分間攪拌する。反応媒質をエチルエーテルで抽出した後、このとき得られる有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、ベージュの結晶状態の目的生成物０．２０ｇが得られる（収率４０．４％）。Ｍ．ｐ．＝１４２−１４４℃例２４Ｎ−〔４−〔（１−オキソエチル）アミノ〕ブチル〕−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２，４−ジクロロ−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド例２３で得られた化合物０．１２０ｇ（０．２２９．１０^-3ｍｏｌ）を１mlの酢酸に混合した溶液に、０．１０９ml（１．１４５．１０^-3ｍｏｌ）の無水酢酸を加え、このときの反応媒質を室温で２４時間攪拌する。そののち、減圧下で濃縮し、残留物をエチルエーテルに混合してサスペンションを生成する。このとき得られた沈澱物を濾過して分離し、乾燥する。このようにして、０２７２ｇの目的生成物が、白色固体状態で分離される（収率２１％）。Ｍ．ｐ．＝１００−１０２℃（分解）例２５２，４−ジクロロ−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（７−ヒドロキシヘプチル） −３−〔（２−メチルキノリン−８−イル〕オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド例６で得られる化合物０．３ｇ（０．８３．１０^-3ｍｏｌ）を１０mlのジメチルホルムアミドに混合した溶液を用意し、油に水酸化ナトリウムを８０％混合したサスペンションを６１．５mg（２．１０^-3ｍｏｌ）加える。このときの混合物を室温で３０分間攪拌した後、２２０mg（１．１２．１０^-3ｍｏｌ）の７−ブロモヘプタノールを加える。このときの反応混合物を４０℃で１５時間攪拌し、その後に冷却、水による加水分解及び酢酸エチルによる抽出を行う。このときの合成有機相を洗浄液が中性になるまで水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。このときの残留物を溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７／３，ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって純化すると白色固体状態の目的生成物１５０mgが得られる（収率２４％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：０．９０−１．６０（ｍ，１０Ｈ）；２．７５（s，３Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｍ，２Ｈ）；５．６８（ｍ，２Ｈ）；７．２６−７．４７（ｍ，１０Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，ＩＨ）．例２６２，４，ジクロロ−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（８−エトキシ−８−オキソオクチル）−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド例６で得られる化合物及びエチル８−ブロモオクタノエートから出発し、このときの原生成物をイソプロピルアルコールから再結晶化するという、例４に類似の過程をたどることにより、収率３７％で目的生成物が得られる。Ｍ．ｐ．＝１１７℃例２７２，４，ジクロロ−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（７−カルボキシヘプチル） −３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド例２６で得られる化合物１．１ｇ（１．６７．１０^-3ｍｏｌ）を１００mlのエタノールに混合したサスペンションを用意し、１０mlの水に水酸化ナトリウム０．１ｇ（２．５．１０^-3ｍｏｌ）を混合した溶液を加える。このときの反応混合物を３時間還流した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水で浸す。このときの液相を１規定の塩酸でペーハー５に酸化する。生成された沈澱物を濾過して除去し、水で洗浄して真空状態下で６０℃で乾燥し、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物（９／１，ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって純化する。トルエン／イソブロピルエーテル混合物からの再結晶化により、クリーム状の白色固体としての目的生成物０．８ｇが得られる（収率７６％）。Ｍ．ｐ．＝１００℃例２８２，４，ジクロロ−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−〔８−（メチルアミノ）−８ −オキソオクチル〕−３−〔（２−メチルキノリン−８−イル）オキシメチル〕ベンゼンスルホンアミド例２７で得られた酸及び、エタノールにメチルアミンを混合した溶液から出発し、このときの原生成物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物（９８／２，ｖ／ｖ）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって純化したうえでイソプロピルエーテルから再結晶化するという、例１０に類似の過程をたどることにより、収率９８％で目的生成物が得られる。Ｍ．ｐ．＝１２０℃ 本願発明に係るいくつかの生成物の活量は、ブラジキニンレセプターに結合する能力という面から評価されたものである。ブラジキニンを代表例とするキニンは小さなペプチドのグループを形成するが、これらペプチドは炎症反応に実質的な貢献をするものであることから、これらは炎症疾患の病態生理学的機能変化に関わっていると思われる。さらに、ブラジキニンは、最も強力な鎮痛剤のうちの１つとして知られている。キニンは、Ｂ₁及びＢ₂と呼ばれる２種類のレセプターを活性化する。Ｂ₂レセプターは、Ｇプロテインに連結する７つの経膜的領域を有するレセプターの大きなファミリーに属している。本願発明において、我々は、Ｂ₂レセプターに結合し、従ってブラジキニンの結合を阻害する化合物を扱うものである。我々が使用した薬学的試験は以下のとおりである。すなわち、回腸セグメントをダンキン−ハートリィ系統（イファクレド，ラブレスレ，フランス）の雄のモルモットから分離し、以下のＴＥＳバッファーすなわち、ＴＥＳ２５ｍＭ、１，１０−フェナントロリン１ｍＭ（ペーハー６．８）、バシトラシン１４０μｇ／ ml、及びＢＳＡ１ｇ／ｌ中において細かくする。その後このとき膜は、遠心分離（１８，０００ｒｐｍ；２０分；４℃）により分離される。この結合調査は上記ＴＥＳバッファーに於いて実行され、試験ごとに〔³ Ｈ〕−ブラジキニン（１２０ｐＭ）及び膜組織プロテイン５０μｇ（最終体積５００μｌ）を使用し、平衡時間は９０分、温度は２０℃である。〔³ Ｈ〕−ブラジキニンの結合抑制率は、本願発明に係る試験化合物のうちの１つが濃度１０^-6Ｍで存在する中で測定される。これらの試験から得られた結果（“活量”と表示）は、本願説明中で与えられた例に関する以下の表Ｉにまとめられている。〔³ Ｈ〕−ブラジキニンがモルモットのＢ₂レセプターに結合することを抑制する本願発明の化合物（表Ｉ参照）は、クローンとして発生させ、安定した態様でＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスターの卵巣細胞）に移した人間のＢ₂レセプターにも結合する。従って、この試験において、いくつかの化合物は、〔³ Ｈ〕 −ブラジキニンがＢ₂レセプターに結合することを濃度１０μＭにおいて少なくとも９５％の割合で抑制している。本願発明の化合物は、ブラジキニン又はその同族列が関係する様々な病的状態の治療において有効に作用しうる。これらの病的状態には、敗血性的及び出血性ショック、過敏反応、関節炎、リュウマチ性多発関節炎、鼻炎、喘息、胃腸関連器官の炎症性疾患（大腸炎、直腸炎、クローン病等）、膵炎、癌種、遺伝性血管浮腫、片頭痛、脳血管障害、神経性障害、血管の炎症状態（アテローム硬化症、下肢の動脈炎等）、疼痛（歯痛、月経困難症等）、早期子宮収縮、膀胱炎及び熱傷が含まれる。本願発明の化合物は、遊離塩基の形態で、あるいは生理的に許容可能な賦形剤と組み合わされた無毒の付加塩の形態で使用可能であり、一般に一日当たり１〜１０００mgの量が処方されるが、投与の態様は、経口によりものや、静脈注射、筋肉注射、皮下注射によるもの、あるいはエアゾールによる皮膚の浸透によるもの、あるいは座薬によるものがある。上記化合物はまた、ゲルや軟膏等の形態による局所的投与が可能である。本願発明の化合物はまた、薬理学上の試薬としても使用可能であり、特にホルモン−レセプター相互作用の研究に適している。薬理学上の試薬として使用する際には、本願発明の化合物のうちの１つの放射性同位元素誘導体（例えばトリチウム〔³ Ｈ〕や硫黄〔³⁵Ｓ〕）が必要となる場合がある。これは、ブラジキニンＢ₂レセプターの配座解析に用いるための、あるいはこのようなレセプターを含む結合試験、例えばブラジキニンＢ₂レセプターの親和性を示しうる新規な化合物の評価のための放射性リガンドを得るためである。

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Claims

【特許請求の範囲】１．ベンゼンスルホンアミド化合物であって、（ｉ）構造式を有する化合物であり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ₁及びＲ₂は互いに同一又は異なっており、それぞれは水素原子又は−Ａ−Ｂ −Ｒ₃基であり、Ａは直鎖状又は分鎖状のＣ₁−Ｃ₁₂−アルキレンであり、Ｂは、単結合物質、又は構造式がであり、前記置換基Ａ及びＲ₃がオルト、メタ、あるいはパラの位置にあるフェニレン基、又は構造式がである２価のインドリル基、のいずれかであり、Ｒ₃は−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＲ₄Ｒ₅、又は−ＣＯＲ₆のいずれかであり、Ｒ₆は−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、−ＯＣ₂Ｈ₅、又は−ＮＲ₄Ｒ₅のいずれかの基であり、Ｒ₄及びＲ₅は互いに同一又は異なっており、それぞれは水素原子、直鎖状あるいは分鎖状の炭化水素を有するＣ₁−Ｃ₄−アルキル基、−（ＣＨ₂）n −ＯＨ、 −（ＣＨ₂）n −Ｎ（ＣＨ₃）₂、又は−ＣＯ−ＣＨ₃のいずれかの基であり、ｎは２、３、又は４の整数値である化合物、及び（ii）それらの付加塩と、からなるグループから選択されることを特徴とするベンゼンスルホンアミド化合物。２．構造式を有し、前記アミド基はオルト、メタ、又はパラの位置にあり、Ｒ₄及びＲ₅は互いに同一又は異なっておりそれぞれは、水素原子、又は直鎖状あるいは分鎖状の炭化水素を有するＣ₁−Ｃ₄−アルキル基、又は −（ＣＨ₂）n −ＯＨ基、又は −（ＣＨ₂）n −Ｎ（ＣＨ₃）₂基、又はそれらの無毒の酸性付加塩のいずれかであり、ｎは２、３、又は４の整数値である、請求項１に記載の化合物。３．ブラジキニン又はその同族列を含む病的状態に対処するための治療用薬品を得るべく、請求項１の構造式Ｉを有する化合物及びそれらの無毒付加塩からなるグループから選択される物質の使用方法。４．前記物質は疼痛の治療に用いる薬を得る際に使用されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。５．前記物質は炎症状態の治療に用いる薬を得る際に使用されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。６．生理学的に許容可能な賦形剤とともに用いられ、請求項１の構造式Ｉを有する化合物及びそれらの無毒付加塩からなるグループから選択される少なくとも１つの化合物を含んでいることを特徴とする、治療用化合物。７．請求項１の化合物の薬理学的試薬としての使用方法。８．請求項１に記載の構造式Ｉを有するベンゼンスルホンアミド化合物及びその付加塩の製造方法であって、当該方法は、構造式を有する石炭酸塩としての８−ヒドロキシ−２−メチルキノリンの濃縮反応を含んでいることを特徴とし、ここでＺはアルカリ金属原子であって、構造式で表されるハロゲン化トルエンスルホンアミドを有しており、ここでＨａｌはハロゲン原子であり、Ｘ、Ｒ₁及びＲ₂は既に定義されたものであり、Ｒ₁及び／又はＲ₂に含まれるとともに反応VIII＋IX→Ｉに関わる機能的グループは保護されている、製造方法。９．（α）構造式を有する化合物を前記反応VIII＋IV→Ｉにより合成する過程、（β）必要に応じ、Ｒ₂＝Ｈ基を、Ｈを含まないＲ₂基で置き換えて、構造式で表される化合物を生成すべく、構造式Vの化合物を処理する過程、（γ）必要に応じ、Ｒ₁＝Ｃ（ＣＨ₃）₃基を水素原子で置き換え、構造式で表される化合物を生成すべく、構造式Ｖａの化合物を処理する過程、（δ）必要に応じ、Ｒ₁＝Ｈ基を、Ｈを含まないＲ₁基で置き換えて、Ｒ₁及びＲ₂がＨ以外のものである構造式Ｉの化合物を生成すべく、構造式Ｖｂの化合物を処理する過程、及び（ε）必要に応じ、過程（β）、（γ）又は（δ）で得られる遊離塩基の酸性付加塩を、前記遊離塩に酸を反応させることにより得る過程、を含んでいることを特徴とする、請求項８に記載の方法。１０．請求項１の化合物の生成に有用であって、構造式を有すること特徴とする中間生成物。