PL134525B1 - Method of obtaining novel imidolinones - Google Patents
Method of obtaining novel imidolinones Download PDFInfo
- Publication number
- PL134525B1 PL134525B1 PL1981233774A PL23377481A PL134525B1 PL 134525 B1 PL134525 B1 PL 134525B1 PL 1981233774 A PL1981233774 A PL 1981233774A PL 23377481 A PL23377481 A PL 23377481A PL 134525 B1 PL134525 B1 PL 134525B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethyl
- indolinone
- butoxy
- group
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- -1 amino, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 86
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- BEZDDPMMPIDMGJ-UHFFFAOYSA-N pentamethylbenzene Chemical group CC1=CC(C)=C(C)C(C)=C1C BEZDDPMMPIDMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenylbenzene Chemical group BrC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KTADSLDAUJLZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(Br)C(O)=O XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobiphenyl Chemical group ClC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LAXBNTIAOJWAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIIGWOXXOUVEAD-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl benzenesulfonate Chemical compound ClCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CIIGWOXXOUVEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- UOABIRUEGSGTSA-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCBr UOABIRUEGSGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZDKCKQNXZYFAZ-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbenzenethiol Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1C1CCCCC1 JZDKCKQNXZYFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001552669 Adonis annua Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029767 Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPVWDKBJLIDKEP-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[Cr](O)(=O)=O KPVWDKBJLIDKEP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N iodobenzene dichloride Chemical compound ClI(Cl)C1=CC=CC=C1 KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- HFWWEMPLBCKNNM-UHFFFAOYSA-N n-[bis(hydroxyamino)methyl]hydroxylamine Chemical compound ONC(NO)NO HFWWEMPLBCKNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical group CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych indolinonów, które wykazuja wartos¬ ciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególno¬ sci dzialanie przeciwzakrzepowe, hamujace dziala¬ nie na fosfodiesteraze i przerzuty guzów.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R oznacza ewentualnie mono- lub dwu- podstawiona grupami alkilowymi o 1—5 atomach wegla, grupami hydroksylowymi, alkoksylowymi o 1—3 atomach wegla lub atomami chlorowca gru¬ pe arylowa o 6—10 atomach wegla, przy czym podstawniki moga byc jednakowe lub rózne i rów¬ noczesnie wyzej wspomniane pierscienie fenylowe moga byc dodatkowo podstawione grupa aminowa, hydroksylowa lub alkanoiloaminowa lacznie o 1—3 atomach wegla, podstawiona 3 lub 4 grupami alki¬ lowymi o 1—5 atomach wegla, grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, podstawiona grupa fenylowa, chlorowcofenylowa lub cykloalkilowa o 5—7 ato¬ mach wegla grupe fenylowa, grupe aralkilowa o 7—11 atomach wegla, grupe pentametylofenylowa, pirydylowa lub chinolilowa, m oznacza liczbe 1 lub 2 i n oznacza liczbe 2, 3, 4, 5 lub 6.Pod wymienionym przy definiowaniu R wyra¬ zeniem „atom chlorowca" nalezy rozumiec w szcze¬ gólnosci atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Co do wymienionych przy definiowaniu R znaczen bierze sie pod uwage grupe fenylowa, metylofe- nylowa, etylofenylowa, izopropylofenylowa, tert. butylofenylowa, tert. pentylofenylowa, cyklopen-, 10 15 25 30 2 tylofenylowa, cykloheksylofenylowa, cykloheptylo- fenylowa, bifenylilowa, fluorobifenyliaowa, chloro- bifenylilowa, bromobifenylilowa, aminofenylowa. formyloaminofenylowa, acetyloaminofenylowa, pro- pionyloaminofenylowa, hydroksyfenylowa, metok- syfenylowa, etoksyfenylowa, propoksyfenylowa, fluorofenylowa, chlorofenylowa, bromofenylowa, jodofenylowa, dimetylofenylowa, trimetylofenylo- wa, tetrametylofenylowa, pentametylofenylowa, metyloetylofenylowa, metyloizopropylofenylowa, metylo-tert.butylofenylowa, diizopropylofenylowa, triizopropylofenylowa, dimetoksyfenylowa, difluoro- fenylowa, dichlorofenylowa, dibromofenylowa, me- tylochlorofenylowa, metylobromofenylowa, chloro- bromofenylowa, chlorometoksyfenylowa, bromome- toksyfenylowa, dichloroaminofenylowa, dibromo- aminofenylowa, chlorobromoaminofenylowa, di- metylohydroksyfenylowa, diizopropylohydroksyfe- nylowa, di-tert.butylohydroksyfenylowa, naftylowa, metoksynaftylowa, propoksynaftylowa, dimetoksy- naftylowa, benzylowa, fenyloetylowa, fenylopropy- lowa, naftylometylowa, pirydylowa lub chino¬ lilowa.Szczególnie wyrózniajacymi sie zwiazkami o wzorze ogólnym 1 sa te, w których R oznacza grupe fenylowa, która moze byc podstawiona gru¬ pa hydroksylowa, aminowa, acetyloaminowa, cy- kloheksylowa, fenylowa lub fluorofenylowa, mono- lub dwupodstawiona atomami chlorowca, grupami metoksylowymi lub alkilowymi o 1—4 atomach 134 5253 wegla grupa fenylowa, przy czym podstawniki pierscieni fenylowych moga byc jednakowe lub rózne, podstawiona 3, 4 lub 5 grupami metylowy¬ mi grupe fenylowa, podstawiona dwoma atomami chlorowca lub dwoma grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, grupe aminofenylowa lub hydro- ksyfenylowa, ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma grupami metoksylowymi grupe naftylowa, grupe benzylowa, pirydylowa lub chinolilowa, m oznacza liczbe 1 lub 2 i n oznacza liczbe 2, 3, 4 lub 5, w szczególnosci jednak zwiazki o wzorze ogólnym la, w którym R, m i n maja wyzej po¬ dane znaczenie.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze cgóln3^~Ta*~sav tak|e, w którym R oznacza grupe ffenyfowaf 4-chIoroAnylowa, 4-tert-butylofenylowa, 4-metoksyfenylowa,* 4-(2'-fluorofenylo)-fenylowa, ^-c^lohekiylpfenylowa, 3,4-dichlorofenylowa, 3,4- UUmetokeyfenylowaj 3,5-dibromo-4-aminofenylowa, S^T^cnToTo^hydroksyfenylowa, 3,5-di-tert.butylo- -4-hydroksyfenyIowa, naftylowa-(2) lub 6,7-dime- toksynaftylowa-<2), m oznacza liczbe 1 lub 2 i n oznacza liczbe 4.Nowe zwiazki wytwarza sie wedlug wynalazku nastepujaco: zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R i n maja wyzej podane znaczenie i 1 ozna¬ cza liczbe 0 lub 1, poddaje sie utlenieniu.Utlenianie prowadzi sie zwlaszcza w rozpusz¬ czalniku, np. w wodzie, wodzie/pirydynie, etano¬ lu, metanolu, acetonie, lodowatym kwasie octo¬ wym, w kwasie mrówkowym, rozcienczonym kwa¬ sie siarkowym lub trifluorooctowym, w zaleznosci od stosowanego srodka utleniajacego, skutecznie w temperaturze pokojowej.Dla wytworzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym m oznacza liczbe 1, utlenianie prowadzi sie skutecznie równowaznikiem stosowanego srod¬ ka utleniajacego, np. nadtlenkiem wodoru w lodowa¬ tym kwasie octowym lub w kwasie mrówkowym, w temperaturze 0—20°C lub w acetonie w tempe¬ raturze 0—60°C, nadkwasem jak kwas nadrmrów- kowy w lodowatym kwasie octowym lub trifluoro¬ octowym w temperaturze 0—50°C, metanadjoda- nem sodowym w wodnym roztworze metanolu lub etanolu, w temperaturze 15—25°C, N-bromosuk- cynimidem w etanolu, podchlorynem tertjbutylu w metanolu, w temperaturze od —80 do —30°C, dichlorkiem jodobenzenu w wodnym roztworze pirydyny w temperaturze 0—20°C, kwasem chro¬ mowym w lodowatym kwasie octowym lub w acetonie w temperaturze 0—20°C i chlorkiem sul- furylu w chlorku metylenu w temperaturze —70° C, otrzymany przy tym kompleks tioeter-chlor hyd- rolizuje sie skutecznie wodnym roztworem eta¬ nolu.Do wytworzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym m oznacza liczbe 2, utlenianie prowadzi sie skutecznie za pomoca jednego wzglednie dwóch lub wiecej równowazników stosowanego srodka utleniajacego,, np. nadtlenkiem wodoru w lodowatym kwasie octowym lub w kwasie mrów¬ kowym w temperaturze 20—100°C lub w acetonie w temperaturze 0—ff0°C, nadkwasem, jak kwas nadmrówkowy lub kwas m-chloronadbenzoesowy w lodowatym kwasie octowym, trifluorooctowym 1525 4 lub chloroformie w temperaturze 0—50°C, kwasem azotowym w lodowatym kwasie octowym w tem¬ peraturze 0—20°C, kwasem chromowym lub nad¬ manganianem potasowym w lodowatym kwasie 5 octowym, w ukladzie woda/kwas siarkowy lub w acetonie w temperaturze 0—20°C. O ile w zwiazku o wyzej podanym wzorze ogólnym 2 1 oznacza liczbe 0, wówczas reakcje prowadzi sie skutecznie za pomoca dwóch lub wiekszej ilosci 10 równowazników odpowiedniego srodka utleniaja¬ cego, zas w przypadku gdy 1 oznacza liczbe 1 stosuje sie odpowiednio co najmniej 1 równowaz¬ nik srodka utleniajacego.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki 15 o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie znanymi jako tanie sposobami. Na przyklad odpowiedni 5-hy- droksyindolinon-2 otrzymuje sie przez stopienie p-fenetydydu kwasu a-bromoizomaslowego z mie¬ szanina chlorku glinu, chlorku potasu i chlorku 20 sodu przez reakcje z odpowiednim zwiazkiem monochlorówcowym lub dichlorowcowym uzyskuje sie pozadany zwiazek o wzorze 2.Jak juz poprzednio wspomniano, zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 wytworzone sposobem wedlug wy- 25 nalazku wykazuja przy dobrej resorpcji doustnej wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie przeciwzakrzepowe, dziala¬ nie hamujace fosfodiesteraze i przerzuty guzów.Tytulem przykladu poddano badaniom na ich 30 biologiczne wlasciwosci nastepujace zwiazki: A = 3,3-dimetylo-5-(4-fenylosulfinylo-butoksy)- -indolinon-2, B = 3,3-dimetylo-5-[4-(3,4-Kiichlorofenylosulfiny- lo)-butoksy]-indolinon-2, 05 C = 3,3-dimetylo-5-[4-(2'-fluoro-4-bifenylilosul- finylo)-butoksy}-indolinon-2, D = 3,3-dimetylo-5-[4-<3,4-dimetoksyfenylosulfi- nylo)-butoksy])-indolinon-2, E = 3,3-dimetylo-5-[4-(6,7-dimetoksy-naftylo-2- 40 -sulfonylo)-butoksy]-indolmon-2, F = 3,3-dimetylo-5-[4-<3^-di-tert.butylo-4-hydro- ksy-fenylosulfinylo)-butoksy]-indolinon-2, G = 3,3-dimetylo-5-[4-(3,5-di-tert.butylo-4-hydro- ksy-fenylosulfonylo)-butoksy]-indolinon-2, 45 H = 3,3- lo)-butoksy]-indolinon-2, I = 3,3-dimetylo-5-[4-{4-tert.butylo-fenylo-sulfi^ nylo)-butoksy]-indolinon-2, K = 3,3-dimetylo-5-[4-(6,7-dimetoksy-naftylo-2- 90 -sulfinylo)-butoksy]-indolmon-2, L = 3,3-dimetylo-5-{4-(3,5-dibromo-4-amino-fe- nylo-sulfinylo)-butoksy]-indolinon-2, M = 3,3-dimetylo-5-[4-(naftylo-2-sulfinylo)-buto- ksy]-indolinon-2, 55 N = 3,3-dimetylo-5-[4^(4-Ghlorofenylosulfmylo)- -butoksy]-indolinon-2, O = 3,3-dimetylo-5-[5-(4*cykloheksylo-fenyk-s^l- finylo)-pentoksyJ-indolinon-2, P = 3,3-dimetylo-5-E4-K4-t€rt.butylo-fenylo-sulfo- 60 nylo)-butoksy}-indolinon-2 i Q = 3,3-dimetylo-5*{4-(4-Gykl0h€ksylo-fenyk- -sulfinylo)-butoksy]-mdolinon-&, 1. Oznaczenie przedluzenia czasu krwawienia: Uwaga wstepna: Organizm ludzki jak i Gieplo- w krwistych posiada gleboko pomyslany mechanizm,134 525 który powinien chronic przed utrata krwi w przy¬ padku zranien. System ten sklada sie z plytek krwi (trombocytów), które wskutek ich wlasciwo¬ sci klejacych powinny szybko „zetkac" uszkodze¬ nie naczyn i w ten sposób spowodowac pierwotna hemostaze. Oprócz tego czysto komórkowego me¬ chanizmu hamujacego krwawienie, organizm po¬ siada uklad krzepniecia krwi. W tym ukladzie czynniki plazmy (ciala bialkowe) sprowadzone sa do formy czynnej, która nastepnie ciekly fibryno- gen plazmy doprowadza do skrzepu fibryny.Uklad pierwotnej hemostazy jest spowodowany glównie przez trombocyty uzupelnia sie z ukla¬ dem krzepniecia w wspólnym celu chronienia organizmu w pelni przed utrata krwi.W pewnych chorobach mozna równiez przy nie¬ tknietym ukladzie naczyniowym dojsc do zacho¬ dzenia procesu krzepniecia jak i zbrylania sie trombocytów. Oslabienie systemu krzepniecia krwi za pomoca kumaryny lub heparyny jest zna¬ ne i mozna je latwo mierzyc na podstawie zna¬ nych testów na krzepniecie krwi, wskazujacych na przedluzenie krwawienia pod wplywem dzia¬ lania preparatów (Plasmarecalcif.-zeit, Quick- Bes- timmung, Thrombin-zeit, itd.).Poniewaz w przypadku skaleczenia pierwsze szybkie zatrzymanie krwawienia zachodzi za po¬ moca trombocytów, przy dokonaniu standaryzo¬ wanego skaleczenia mozna dokladnie oznaczyc funkcja trombocytów na podstawie pomiaru cza¬ su krwawienia. Normalny czas krwawienia wyno¬ si u ludzi okolo 1—3 minut, zaklada sie jednak wydolne i wystepujace w dostatecznej ilosci trom¬ bocyty. Przy normalnej liczbie trombocytów za¬ tem przedluzenie czasu krwawienia wskazuje na zaklócona funkcje trombocytów. Znajdujemy to, rup. przy pewnych wrodzonych zaburzeniach funk¬ cji trombocytów. Jezeli chce sie z drugiej strony przeszkodzic sklonnosci do spontanicznego zlepia¬ nia sie trombocytów ze skutkiem w postaci zam¬ kniecia naczyn w ukladzie tetniczym przez leki, to musi sie zatem przy skutecznie dzialajacej te¬ rapii trombocytowej przedluzyc czas krwawienia pod wplywem odpowiednich substancji. Oczekuje sie wiec od substancji dzialajacej na plytki krwi przedluzenia czasu krwawienia i poniewaz plaz- matycziny uklad krzepniecia nie zostaje poruszony, normalnego czasu krzepniecia krwi.Literatura: W.D. Keidel: Kurzgefasstes Lehrbuch der Physiologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1967, str. 31: Der Blutstillungsvorgang.W celu oznaczenia czasu krwawienia aplikowa¬ no badane substancje nieuspionym myszom w daw¬ ce 10 mg/kg doustnie. Po godzinie kazdemu zwie¬ rzeciu obcieto okolo 0,5 mm konca ogona i wy¬ stepujaca krew zbierano w odstepach 30 sekundo¬ wych bibula filtracyjna. Liczba tak otrzymanych kropel krwi byla miara czasu krwawienia (5 zwie¬ rzat na jedno badanie). Nastepujace dane liczbo¬ we oznaczaja procentowe przedluzenie czasu krwa¬ wienia w stosunku do zwierzat kontrolnych: 10 15 20 25 35 40 45 50 55 Zwiazek 1 B 1 C 1 D 1 E F 1 G H | I K L M N O P Q Przedluzenie czasu krwawienia w % po 1 godzinie 59 249 198 232 154 149 214 285 102 254 127 114 174 242 104 2. Zahamowanie PDE: Zasada: cAMP hydrolizuje sie AMP przez fos- fodiesteraze (PDE) z róznych zródel, równiez z plytek krwi. Hydroliza ta jest wstrzymywana przez zalezne od stezenia czynniki hamujace PDE.Metoda: Jako fosfodiesteraze stosuje siel0.000Xg przetrwalych plytek ludzkich, które wymrazano z destylowana woda i które znowu odtajaly. 0,3 ml mieszaniny zawierajacej 0,1 mola/litr trishydroksyaminometanu (pH 7,4), 3 mmole/litr chlorku magnezu, 1 mmol/litr AMP, 1 |jimol/litr 8H-cAMP (specyficzna aktywnosc okolo 10 MBq) ^mol/PDE oraz badana substancje wzglednie wod^ w próbie kontrolnej, inkubuje sie przez 15 minut w temperaturze 37°C.Inkubacje zatrzymuje sie przez dodanie 0,5 ml siarczanu cynku (0,266 mola/litr) i 0,5 ml wodoro¬ tlenku baru (0,226 mola/litr), osad odwirowuje sie i oznacza pozostajaca aktywnosc nie przerea- gowanego 3H-cAMP.Z porównania ilosci substancji stosowanej w stosunku do ilosci próby kontrolnej obliczono ste¬ zenie dla 50% dzialania hamujacego (IC50) kazdej substancji: 65 Substancja B C D E F G IC50 ftimol/1) 2,50 0,30 0,027 0,54 0,24 0,07 0,059 |134 525 Substancja | ICbo (iimol/1) H I 1 K L M 1 N O P Q 0,50 0,27 | 0,24 1 0,11 0,11 0,36 | 0,38 0,25 0,058 | 3. Ostra toksycznosc: Przy stosowaniu 250 mg/kg wzglednie 1000 mg/kg doustnie badanych substancji grupom po 5 my¬ szy, nie stwierdzono zadnych toksycznych dzialan ubocznych (czas obserwacji 14 dni): Substancja B C D E F G H I K 1 L M N . O P O Ostra toksycznosc p. o. 250 mg/kg per os (z 5 zwierzat padlo 0) 1000 mg/lkg per os (z 6 zwierzat padlo 0) 1000 mg/kg per os (z 6 zwierzat padlo 0) 1000 mg/kg per os (z 6 zwierzat | padlo 0) j 1000 mg/kg per os (z 6 zwierzat ' padlo 0) 1000 mg/kg per os (z 6 zwierzat padlo 0) 1000 mg/kg per os (z 6 zwierzat padlo 0) 1000 mg/kg per os (z 6 zwierzat padlo 0) | 1000 mg/kg per os (z 6 zwierzat padlo 0) 1 1000 mg/kg per os (z 6 zwierzat padlo 0) 1000 mg/kg p»r os (z 6 zwierzat padlo 0) 1000 mg/kc per es (z 6 zwierzat padlo 0) 1000 mg/kg per os (z 6 zwierzat padlo 0) 1000 mg/kg per os (z 6 zwierzat padlo 0) | 1000 mg/kg per os (z 6 zwierzat padlo 0) 1 1000 mg/kg per os (z 6 zwierzat padlo 0) | 39 40 43 t0 Na podstawie swych farmakologicznych wlas¬ ciwosci nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 nadaja sie do profilaktyki chorób zakrzepowo-zatorowych, takich jak zawal serca, zawal mózgu, ataki przejsciowego niedokrwienia, slepota oraz do profilaktyki arteriosklerozy i profilaktyki prze¬ rzutów. W tym celu mozna je ewentualnie laczyc z innymi substancjami czynnymi i sporza¬ dzac zwykle preparaty farmaceutyczne, jak drazeitki, tabletki, kapsulki, czopki lub zawiesiny.Dawka jednostkowa wynosi 50—.100 mg i stosuje sie ja 2i—3 x dziennie i dawka dzienna wynosi wiec 1O0—300 mg. Nastepujace przyklady wyjas¬ niaja blizej wynalazek: Wytwarzanie produktów wyjsciowych: Przyklad A. 3,3-dimetylo-5-<4-chlorobutoksy)- -indOlinon-2 a) 3,3-ddmetylo-15-(4-acetoksy-butoksy)-indolinon-2 Do starannie mieszanej zawiesiny 117.5 g (0,85 mola) bezwodnego weglanu potasu w 680 ml sul- folanu wprowadza sie 150.6 g (0.85 mola) 3.3-di- metylo-5-hydroksy-indolinonu-2, po czym dodaje 199,0 g (1,2 X 0,85 mola) bromku 4-acetoksy-buty- lu i ogrzewa przez 2,5 godziny do temperatury 85—90°C. Po schlodzeniu do temperatury pokojo¬ wej miesza sie z mieszanina lodu i wody, zakwa¬ sza lodowatym kwasem octowym i rozciencza do 10 litrów. Po 2 godzinach odciaga sie wytracone krysztaly, przemywa woda i suszy w tempera¬ turze pokojowej w suszarce szafkowej obiegowej.Próbke przekrystalizowuje sie z mieszaniny cyklo¬ heksanu i estru etylowego kwasu octowego .(1:1).Otrzymuje sie biale krysztaly o temperaturze topnienia 81—84°C b) 3,3-di;metylo-5-i(4-hydroksy-butoksy)-mdoli- non-2 Otrzymany pod a) krystalizat miesza sie w 12713 ml metanolu i przy zewnetrznjim chlodze¬ niu zadaje 4C5 ml (2,5 X Qfl5 mola) 5 n lugu sodowego, przy czym temperatura nie przekracza 18°C. W 40 .minut pózniej czerwony roztwór zobojetnia sie 5 n kwasom solnym i odparowuje w wysokim stopniu w wyparce obrotowej.Olejowa pozostalosc przekrystalizowuje sie z estru etylowego kwasu octowego przy dodatku malej ilosci cykloheksanolu. Temperatura topnienia 112—113°C, wydajnosc 159,8 g (75,4% wydajnosci teoretycznej). c) 3,3-dimetylo-5-<4-chlorobutO'ksy)-dndolmon-i2 74,8 g 3,3^dimetylo-5-(4-hydroksybutoksy)-indo- linonu-2 zawiesza sie w 1 litrze toluenu, dodaje 0,9 litra chlorku tionylu i ogrzewa przez 2 godziny do wrzenia. Lotne substancje nastepnie oddes- tylowuje sie w wyparce obrotowej w prózni.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru naf¬ towego z dodatkiem malej ilosci octanu etylu; Temperatura topnienia: 83J5—85°C, wydajnosc 64,2 g (80% wydajnosci teoretycznej).Przyklad. B. 3,3-dwumetyloJ5-\(5Jbromopento- ksyMndolinon-2 W 70 ml bezwodnego sulfotlenku diimetylu miesza sie 1*9,3 g (4 X 0,07 mola) bezwodnego weglanu potasu i 12,4 g (0,07 mola) 3,3-diimetylo- -5-hydroksy-indolinonu-2 przez 10 minut, po czym134 525 10 nadaje 64,4 g (4 X 0,07 mola) 1,5-dibromopentanu.Po 18 godzinnym mieszaniu rozciencza sie 350 ml lodowatej wody i ekstrahuje octanem etylu.Ekstrakty odparowuje sie i pozostalosc chroma- tografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego mieszanina z takich samych objetosci cyklohek¬ sanu i octanu etylu. Glówna frakcja daje krys¬ taliczna substancje o temperaturze topnienia 80.5—85,0°C, wydajnosc 14,9 g (65,2% wydajnosci teoretycznej).Przyklad C. 3,3-dimetylo-5-(3-chloropropo- ltsy)-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie B z 3,3-d:metylo-5-hydroksy-indolinonu-2 i 1-chloro- -3-bromopropanu. Temperatura topnienia 68—70°C, wydajnosc 71% wydajnosci teoretycznej.Przyklad D, 3,3-dimetylo-5-(2-chloroetoksy)- -mdolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie B z 3,3-ddmetylo-5-hydroksy-indolinonu-2 i estru chloroetylowego kwasu benzenosulfonowego. Tem¬ peratura topnienia 151—152°C, wydajnosc 60% wydajnosci teoretycznej.Przyklad E. 3,3-dimetylo-5-[4-(4-cykloheksy- lofenylomerkapto)-butoksy]-indolinon-2 6,91 . g 3,3-dimetylo-5-(4-chlorobutoksy)-indolino- mu-2 wkrapla sie do mieszaniny 5,46 g 4-cyklo- heksylotiofenolu, 7,13 g bezwodnego weglanu po¬ tasowego i 60 ml sulfotlenku dimetylu podczas mieszania i miesza dalej w temperaturze poko¬ jowej przez 45 minut. Nastepnie rozpuszcza sie w 500 ml octanu etylu i przemywa woda 4 X 59 ml w celu usuniecia sulfotlenku dimetylu i nieorganicznych soli. Po osuszeniu siarczanem magnezu rozpuszczalnik odparowuje sie i pozos¬ talosc przekrystalizowuje z cykloheksanonu. Tem¬ peratura topnienia 113—116°C, wydajnosc 8,0 g <73,2% wydajnosci teoretycznej).Analogicznie wytworzono nastepujace zwiazki: 3,3-dimetylo-5H[4^(3^-dibromo-4-amino-fenylo- Tnerkapto)-butoksy]-indolinon-2, temperatura top¬ nienia 143,5—145,5°C, 3,3-dimetylo-5-[4-(3-metylo-4-bromo-fenylomer- kapto)-butoksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 122—124°C, 3,3-dimetylo-5-[4-<2'-fIuoro-4^bifenylilomerkapto)- -butoksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 112— 113°C, 3,3-dimetylo-5-[4-(tetr. butylo-fenylomerkapto)- butoksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 115— 116°C, * 3,3-dimetylo-5-[4-(3,5Kiimetoksy-fenylomerkapto)- -butoksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 102— 105°C, 3,3-dimetylo-5[4-(6,7-dimetoksy-naftylo-)2<-mer- ~kapto)^butoksy]-indolinon-2, temperatura topnie¬ nia 167—169°C, 3,3-dimetylo-5-[4-(4-acetamino-fenylomerkapto)- -butoksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 166— 169^C, 3,3^iinetylo-5^4-<2-pirydyilomfiTka.pto)^butoksy]- -indolinon-^ temperatura topnienia 101—103°C, 3,3^imetylo-5H;4-(2^hinolilomerkapto)Hbutoksy]- -indolinon-2, temperatura topnienia 129—130PC, 3,3-dimetylo-5^[4-(3,5-dichloro-4-hydroksyfenylo- merkapto)4utoksy]-indolinon-2, temperatura top¬ nienia 170—171°C, 3,3-dimetylo-5-[4-(4Hmetoksy-fenylomerkapto)- 5 -butoksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 122— 123°C, 3,3-dimetylo-5-[4-<6-metoksy-naftylo-)2(-merkap- to-)-butoksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 157—158°C, 10 3,3-dimetylo-5-[4- -fenylomerkapto)-butoksy]-indolinon-2, tempera¬ tura topnienia 144—146PC, 3,3-dimetylo-5-[4-(naftylo-2(^merkapto)-butoksy]- indolinon-2, temperatura topnienia 116—117°C, 15 3,3-dimetylo-5-[4-chlorofenylomerkapto)^butoksy]- -indolinon-2, temperatura topnienia 124—126°C, 3,3-dimetylo-5-(4-<4Hbromoferiylomerkapto)-buto- ksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 126—127°C, 3,3-dimetylo-5-{4-(4-fluorofenylomerkapto)^buto- 20 ksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 127^129°C, 3,3-dimetylo-5-[4^(2,5-dichlorofenylo-merkapto)- -butoksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 67— 69°C, 3,3-dimetylo-5-t4-<4-metylofenylo-merkapto)4u- 25 toksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 125— 127°C, 3,3-dimetylo-5-{5-(4-cykloheksylofenylomerkapto)- -pentoksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 90— 92°C, 3,3-dimetylo-5-[3-(4-cykloheksylofenylomerkapto)- -propoksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 90— 91°C, 3,3-dimetylo-5-{5-(3,4-dichlorofenylomerkapto)- -pentoksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 85— 88°C, Sj-dimetylo-S-IS-CS^-dichlorofenylomerkaptoJ-pro- poksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 90— 91°C, 3,3-dimetylo-5-{-(3,4-dichlorofenylomerkapto)- -etoksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 140— 141°C, 3,3-dimetylo-5^[4-(2,4,6'-trimetylofenylomerkaipto)- -butoksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 113— 114°C, 3,3-dimetylo^5-(2-<4-cykloheksylofenylo-merkap- to)-etoksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 123—126°C, 3,3-dimetylo-5-[4-(2-metoksyfenylo-merkapto)- -butoksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 98— 50 100oC; 3,3-dLmetylo-5-{4^2-metylo-4^tertjbutyloienylo- -merkapto)Hbutoksy]-indolinon-2, temperatura top¬ nienia 99^101°C, 3,3-dimetylo-5^[4-<2,3,4,5,6-pentametylo-merkap- to)-ibutoksy]-indolinon-2, temperatura topnienia 137—140PC, 3,3-dimetylo-5^[4HbenzylomerkaptoHbutóksy)-indo- linon-2, temperatura topnienia 76—71°C.Przyklad I. 3,,3-dirnetyJo-5-![4-<4-cyklohelksylo- 90 fenylo-suifinylo^butoksyj^indolinon^ 5,46 g <0,0129 mola) 3,3ndimetylo-5i[4-(4-cyklo- heksylofenylo-merkapto)-butoksy}-indolinonu-2 za¬ wiesza sie w 40 ml lodowatego kwasu octowego i mieszajac zadaje 1,16 ma (1,05 iX. 0,01129 mola) es nadtlenku wodoru (397,4-mg/ml), rozpuszczonego 30 135 45 55134525 U 12 w 12 ml lodowatego kwasu octowego. Po 5 minu¬ tach powstaje przezroczysty roztwór, po 85 minutach w temperaturze pokojowej reakcja zostaje zakonczona.Wlewa sie do octanu sodowego i wytrzasa 5 z taka iloscia 20% roztworu sody, zeby powstala reakcja alkaliczna. Oddziela sie faze wodna, osusza faze siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z cykloheksanu z dodatkiem octanu etylu w io malej ilosci. Temperatura topnienia 125—126°C, wydajnosc 4,67 g (82,4% wydajnosci teoretycznej).Przyklad II. 3,3-dimetylo-5-[4-(4^ykloheksy- lofenylo-sulfonylo)-butoksy]-indolinon-2 0,439 g (0,001 mola) 3,3-dimetylo-5-[4-(4-cyklo- 15 heksylofenylo-sulfinylo)-butoksy]-indolinonu-2 roz¬ puszcza sie w 5 ml kwasu mrówkowego i zadaje 0,086 ml (2,5 ,X. 0,001 mola) nadtlenku wodoru (397,4 mg/ml). Po 2,5 godzinach rozpuszcza sie w. octanie etylu, zobojetnia 20% roztworem sody 2o i faze octanu etylu osusza sie siarczanem magnezu.Pozostalosc po odparowaniu przekrystalizowuje sie z cykloheksanu z dodatkiem malej ilosci octanu etylu. Temperatura topnienia 153—156°C, wydajnosc 0,419 g (92% wydajnosci teoretycznej. * Przyklad III. 3,3-dimetylo-5-[4-(3,5-diibromo- -4-amino-fenylo-sulfinylo)-ibuto)ksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I . z 3,3-dimetylo-5-[4-<3,5-di;bromo-4-aminofenyliO-mer- kapto)^butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. 30 temperatura topnienia 118,5—119,5°€, wydajnosc 64,9% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. 3,3-dimetylo-5-[4^(3r5-dibromo- -4-amino-fenylo-sulfonylo)Hbutoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II *5 z3,3-dimetylo-5-[4-(3,5-dibromo-4-amino-fenylomer- kapto)-butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru.Temperatura topnienia 188—191°C, wydajnosc 68,2% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. 3,3^drmetylo-5-[4-(3-metylo-4- * _bromo-fenylosulfinylo)-butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie IV z 3,3-dimetylo-5-[4-(3-metylo-44romo-fenylomer- kapto)-butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru.Temperatura topnienia 121—123°C, wydajnosc 64% ^ wydajnosci teoretycznej.Przyklad VI. 3,3-dimetylo-5-[4-(3-metylo-4- -bromo-fenylosulfonylo)-ibutoksy]-indolinon-2 Wytworzony analogicznie jak w przykladzie V z 3,3-dimetylo-5-[4-(3-metylo-4-bromo-fenylosulfi- 50 nylo)-butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru.Temperatura topnienia 142—144°C, wydajnosc 78% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. 3,3-dimetylo-5-[4-(2'-fluoro-4- -bifenylilo-sulfinylo)Hbutoksy]-indolinon-2 55 Wytwarza sie analogicznie jak. w przykladzie V z 3,3-dimetylo-5-[4-(2'-fluoro-4-bifenyliilo-merkap- to)-buto,ksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru.Temperatura topnienia 143—145°C, wydajnosc 85% wydajnosci teoretycznej. ®° Przyklad VIII. 3,3-dimetylo-5-[4-(2'-fluoro-4- -bifenylilo-sulfonylo)4Dutoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 3,3-dimetyl'o-5-[4-<2'-fluoro-4-bifenylilo-merkap- to)-butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru, w Temperatura topnienia 163—164°C, wydajnosc 77%- wydajnosci teoretycznej.Przyklad IX. 3,3-dimetylo-5-[4-(4-tertJbutylo- -fenylo-sulfinylo)-butoksyHndolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-i[4-(4-tert.butylo-fenylo-merkapto)- -butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Tem¬ peratura topnienia -156—158°C, wydajnosc 87% wydajnosci teoretycznej.Przyklad X. 3,3-dimetylo-5-[4-(4-tert.ibutylo- -fenylosulfonylo)-biutoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 3,3-dimetylo-5-[4-(4-tert.ibutylo-fenylomerkapto)- -butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Tem¬ peratura topnienia 189—191°C, wydajnosc 77% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XI. 3,3-dimetylo-5-{4-(3,4-dimetoksy- -fenylosulfinylo)^butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-[3,4-dimetyloksy-fenylomerkapto)- -butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Tem¬ peratura topnienia 146—148°C, wydajnosc 85% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XII. 3,3-dimetyi<-5H;4K3,4-dimeto- ksy-fenylosulfonylo)nbutoiksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 3,3^imetylo-5-[4-(3,4-dimetyloksy-fenylosulfiny- ro)-butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru.Temperatura topnienia 155—156°C, 81% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIII. 3,3-dimetylo-5-[4-<6,7-dimeto- ksy-naftylo-2-sulfinylo)-butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-[4-(6,7-dimetoksy-naftylo-2-mer- kapto)-butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru.Temperatura topnienia 181—182°C, wydajnosc 84% wydajnosci teoretycznej,.Przyklad XIV. 3,3-dimetylo-5-[4-(6,7-dimeto- ksy^naftylo-2-sulfonylo)-butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 3,3-dimetylo-5-[4-(6,7-dimetoksy-naftylo-2-sulfi- nylo)-butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru.Temperatura topnienia 203—205°C, wydajnosc 68% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XV. 3,3-dimetylo-5-[4-(4-acetamino- -fenylosulfinylo)-butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-[4-(4-acetamino-fenylomerkapto)- -butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Zy¬ wicowa bezbarwna substancja. Do oczyszczenia stosuje sie chromatografie kolumnowa z zelu krzemionkowego, jako eluent uzywa sie miesza¬ nine octanu etylu, chlorku metylenu i* etanolu (4,5:4,5:1). Stosuje sie plytke z zelu krzemionko¬ wego z substancja swiecaca. Wartosc Rf=0,2.Wydajnosc 76% wydajnosci teoretycznej.Pr z ykl a d XVI. 3,3-dimetylo-5-[4H(4-acetami- no-fenylosulfonylo)^butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 3,3-dimetylo-5-[4-(4-acetamino-fenylomerkapto)- -butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Tem¬ peratura topnienia 183—184°C, wydajnosc 84% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVII. 3,3-dimetylo-5-[4^2ipirydylo- sulfinylo)-butoksy]-indolinon-2134 525 13 14 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-[4-<2-pirydylomerkapto)-butoksy]- -indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Surowy pro¬ dukt reakcji w postaci zabarwionej na pomaran¬ czowo zywicy chromatografuje sie za pomoca kolumny z zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine octanu etylu, chlorku metylenu <1:1). Temperatura topnienia 137—138°C, wydaj¬ nosc 80% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVIII. 3,3-dimetylo-5-[4-{2^pirydy- losulfonylo)-butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 3,3-dimetylo-5-[4-(2-pirydylosulfinylo)-butoksy]- -indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Temperatura topnienia 89—90°C, wydajnosc 87% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIX. 3,3-dimetylo-5-[4-<2-chinolilo- sulfonylo)-butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 3,3-dimetylo-5-[4-(2-chinolilomerkapto)-butoksy]- -indolinonu-2 i nadtlenku wodoru w czasie reakcji wynoszacym 24 godziny. Zywicowaty surowy pro¬ dukt chromatografuje sie za pomoca kolum¬ ny z zelu krzemionkowego mieszanina octanu ety¬ lu i chlorku metylenu (1:1). Temperatura topnie¬ nia 164—165°C (z octanu etylu), wydajnosc 67% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XX. 3,3-dimetylo-5-[4-(4-metoksy- fenylosulfinylo)^butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-[4-(4-metoksy-fenylomerkapto)-bu- toksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru^ Tempe¬ ratura topnienia 91—92°C, wydajnosc 82% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad XXI. 3,3-dimety!o-5-[4-{4-metoksy- fenylosulfonylo)-butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 3,3-dimetylo-5-[4-(4-metoksy-fenylomerka.pto)^bu- toksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Tempe¬ ratura topnienia 149—150°C, wydajnosc 96% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad XXII. 3,3-dimetylo-5-[4-<6-metoksy- na£tylo-2-sulfinylo)-butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-[4-{6-metoksy-naftylo-2-merkapto)- butoksy]-indolinonu i nadtlenku wodoru. Tempe¬ ratura topnienia 201—202°C, wydajnosc 93% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad XXIII. 3,3-dimetylo-5-[4-(6-metoksy- na£tylo-2-sulfonylo)-butoksy]-indoiinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 3,3-dimetylo-5-[4-(6-metoksy-naftylo-2-merkapto)- butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Tem¬ peratura topnienia 169—170°C, wydajnosc 90% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad XXIV. 3,3-dimetylo-5-[4-(3,5-di- -tert.butylo-4-hydroksy-fenylosulfinylo)-butoksy]- -:'ndolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I :z 3,3-dimetylo-5-[4-<3,5-di-tert..butylo-4-hydiroksy-[£e- nylomerkapto)-butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Temperatura topnienia 118—120°C, wy¬ dajnosc 87% wydajnosci teoretycznej. 25 35 55 Przyklad XXV. 3,3-dimetylo-5-[4-(3,5-di-'tert.- butylo-4-hydroksy-4eny1osulfonylo)-bu toksy ]-indo- linon-2- Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 3,3-dimetylo-5-[4-<3,S-di-tert.butylo-4-hydroksy- -fenyloimerkapto)-butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Temperatura topnienia 87—8I3°C, wydaj¬ nosc 93% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXVI. S^-dimetylo-S-^naftylo-)- 2i(-sulfinylo)-butoksy]-indolinonH2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-diimetyIo-5-[4- -indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Temperatura topnienia 111—113°C, wydajnosc 72% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXVII. 3,3-dimetylo-5-[4-(naftylo-)- 2(-sultfonylo)-butoksyHndolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 3,3-dLmetylo-5-,[-4(naftylo-)2(-sulfiinyloi)-butoksy]- -indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Temperatura topnienia 126—127°C, wydajnosc 86% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXVIII. 3,3-dimetylo-5-[[4-(4-chloro- fenylosulfinylo)-butoksy]-dndolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-ddmetylo-5-i[4-'(4-chlorofenylomerkapto)-bLito- ksy]-:ndoLinonu-2 i nadtlenku wodoru. Tempera¬ tura topnienia 128—130°C, wydajnosc 91% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad XXIX. 3,3-dimetylo-5-(4-(4-chloro- fenylosulfonylo)-butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie V z 3,3-ddmetylo-5-[4-<4-chlorofenylosulf:'nylo)-buto- ksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Tempera¬ tura topnienia 128—129°C, wydajnosc 88% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad XXX. 3,3-dimetylo-5-{4-,(4-bromo- fenylosulfinylo)-butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-{4(4-broimoifenylo-1merkapto)-buto- ksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Tempera¬ tura topnienia 144—146°C, wydajnosc i8iQ% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad XXXI. 3.3-dimetylo-5-(4-(4-bromo- fenylosulfonylo)-butoksy ]-kidolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 3,3-diimetylo-5-[4-<44)romofenylo-merkaptO')-buto- ksy]-indolanonu-2 i nadtlenku wTodoru. Tempera¬ tura topnienia 148—|149°C, wydajnosc 79% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad XXXII. 3,3-dimetylo-5-:[4H(4-fluoro- fenylosulfinylo)-butoksy]-indo-Iinon- 2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-[4-<4-fluorofenylo-merk apto)-buto- ksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Tempera¬ tura topnienia 79^-81°C, wydajnosc 91% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad XXXIII. 3,3-dimety1o-5-[4-(4-fluoro- fenylosul£onylo)-butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jaik w przykladzie II z 3?3-diimetylo-5-[4^(4^fluO'rofenylo-merkapto)^buto- ksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Tempera¬ tura topnienia 124^-125°C, wydajnosc 81% wydaj¬ nosci teoretycznej.134 525 15 16 Przyklad XXXIV; 353-dimetylo-5-t4-<2,5-da- chlorolenylosulfiTlylo-butoksy3-iindolino(ri-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dd!metylo-5-[4-i(2,5-dichloro-fenyloTnerkapto)- -rbutoksy]-inck)linonu^2 i nadtlenku wodoru. Tern- 5 peratura topnienia 77—1QPC, wydajnosc 88% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXV. 3,3-dimetyao-5-[4-{2,5-.di- chloroifenylosrulfonyk)-to.U'toksyHndolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II 10 z 3,3-dimetylo-i5-i[4-(2,5-ddchloro-fenylosuLfinylo)- -butoksyHndolAnonu-2 d nadtlenku wodoru. Tem¬ peratura topnienia 122—<123°C, wydajnosc 81% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXVI. 3,3-dlmetylo-5^(4-me- 15 tylofenylosulfinylo)-butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-{4-(4'nietyloifenyilomerkaptoy-buto- ksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Tempera¬ tura topnienia 125^H126PC, wydajnosc 78% wy- 20 dajnosci teoretycznej.Przyklad XXXV II. 3,3-diimetylo-5^M4-me- tylofenylosulfonylo)-butoksy]-indO'linon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z S^-dimetylo-S^-^-metylofenylomerkaptoJ-buto^ 25 ksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Tempera¬ tura topnienia 141—142°C, wydajnosc 74% wydaj¬ nosci teoretycznej.P r z y k l a d XXXVIII. 3,3-dimetylo-5-[-1(4-cykio- heksylo(fenylosulflnylo)-pentolksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo -15-t[5s(4-cykioheksylo-fenylomerkap- to)-pentoksy]-indoilinonu-2 i nadtlenku woidoru.Temperatura topnienia 131—<133°C, wydajnosc 95% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXXIX. S^-dimetylo-S-IS^-cyklo- heksylO(fenylosulfinylo)-propoksy]-lndolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z S^-dimetylo-S-P^-cykloheksylo-fenylome^kap- to)-propoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru.Bezbarwna zywica. Wartosc Rf: 0,25 (plytki z zelu krzemionkowego z substancja swiecaca, elu- ent: octan etylu) chlorek metylenu = 1:1. Wydaj¬ nosc 81% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XL. 3,3-dimetylo-6nI]5-(3J4-dichloro- 45 fenylosulfinylo)-pentoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-diimetylo-5-(5-'(3,4-di)chlorofen5rlomerkapto)- -pentoksy]-indolinon*i-2 i nadtlenku wodoru. Tem¬ peratura topnienia 125—127PC, wydajnosc 64% *° wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLI. 3,3-dinietylo-5-[3-<3,4-dichloro- fenylosulfinylo)-propoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogieanie jak w przykladzie I z S^-dimetylo-S-tSHCS^-diichlórofenylomerkapto)- 55 -propoksy]-indolinonu^2 i nadtlenku wodoru. Tem¬ peratura topnienia 131—133°C, wydajnosc 95% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLII. 3,3-dimetylo-5-[2-(3,4-diichloro- fenylosulifinylo)-etoksyHndolinon-2 60 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-[2-(3,4-dichlorofenylomerkapto)- -et0ksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Tem¬ peratura topnienia 150—451°C, wydajnosc 80% wydajnosci teoretycznej. 30 55 40 63 Przyklad XLIII. ' 3,3-diimetylo^5-[2H(4-cyklo- heksylofenylosulfinylo)-etoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-ddmetyilo-5-[2-(4-cykloheksylofenylomerkapto)- -etoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru, Tem¬ peratura topnienia il4H^143°C, wydajnosc 69% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLIV. 3,3-dimetylo-5-[4-(2,4,6-tri- metylofenylosulfinylo)-!butoksy]-indolinon-2 , Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z r^S-dimeitylo-S-i^^j^e-trimetyloifenylomerkapto)- -butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Tem¬ peratura topnienia 96—97°C, wydajnosc 195% wy¬ dajnosci teoretycznej.P r z y k l ad XLV. 3,3-dime'tylo-5-![4-i(2,4,6-triime- tylofenylo-sulfonylo)-butoksy]-indoilinon-2, Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 3,3--d'imetylo-5-(4H(2,4,6-trimetylofenylomerkapto)^ -butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodom. Tem¬ peratura topnienia 80^82°C, wydajnosc 83% wy¬ dajoosci teoretycznej.Przyklad XLVI. 3,3-dimetylo-5-[4-(2-metoksy¬ lenylo-sulfinylo)-butoksy]-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-i[4-<2^metoksyfenylomerkapto)-bu« toksyJ-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru. Tempera¬ tura topnienia 109—110°C, wydajnosc 84% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad XLVII. 3,3-dlmetylo-i5-t4^(2-meto- ksyfenylo-suilfonylo^-butoksyJ-indolinon-S Wytwarza, sie analogicznie jak w przykladzie II z 3,3-dimetylo-5-(4-<2-metoksyfenylo-sulfinylo)-bu- toksy]-indolinonu-2 i nadtlenek wodoru. Zywico- wata substancja. Wartosc Rf:0,4 (plytka z zelu krzemionkowego z substancja swiecaca, eluent: chlorek etylenu/etanol = 9:1). Wydajnosc 79% wydajnosci teoretycznejj.Przyklad XLVIII. 3^,-dimetylo-5H;4H(2-me- tylo-4-tert.butylofenylo-'S|Ui,lfinylo)-butoksy]-indolii- non-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-[4-(2-metylo-4-tert.butylofenylo- -merkapto)-butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wo¬ doru. Temperatura topnienia 90—93°C, wydajnosc 91% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XLIX. 3,3-dimetylo-5-[4-(2,3,4 5,6- -pentametylofenylosulfinylo)-butoksy]-lindolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-i[4-i(2,3,4,5,6-pentametylofenylo-mer- kapto)-butoksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoru.Temperatura topnienia 173—175°C, wydajnosc 52% wydajnosci teoretycznej.Przykla d L. 3,3-dimetylo-5-(4-benzylosulii- nylo'-butoksynindolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo- 5-(4-benzylomerkapto-butoksy)-indo- linonu-2 i nadtlenku wodoru. Temperatura top¬ nienia 122—123°C, wydajnosc 32% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LI. 3,3-dimetylo-5-(4-benzylosulfo- nylo-butoksy)-indolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II z 3,3-dimetylo-5-<4-ibenzylosulfinylo-butoksy)-indo- linonu-2 i nadtlenku wodoru. Temperatura top-1T Hienia 127—1,28°C, wydajnosc 80% wydajnosci teoretycznej.Przyklad LII. 3,3-dimetylo-5-{4-<3,4-dichloro- £enylo-sulfinylo)-butoksy]-indoliittm-z Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-[4-(3,4-dichloxofenylomerkapto)-bu- toksy]-indolinonu-2 i nadtlenku wodoTu. Tempe¬ ratura topnienia 124^125°C, wydajnosc 73% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad LIII. 3,3-dimety!o-5-(4-fenyIO:SulIi- iiylo-butoksy)-dndolinon-2 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z 3,3-dimetylo-5-(4-fenylomerkapto-butoksy)-indo- linonu-2 i nadtlenku wodoru. Olej, wartosc Rf:0,35 •wydajnosc 85% wydajnosci teoretycznej.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych indolinonów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe arylowa o 6—1.0 atomach wegla ewentualnie rnbno-r lub dwupodstawiona przez grupe alkoksy- lowa o 1—3 atomach wegla, przy czym podstaw¬ niki moga byc jednakowe lub rózne i równoczesnie -wyzej wspomniany pierscien fenyIowy moze byc podstawiony dodatkowo przez grupe aminowa, hydroksylowa lub alkanoiloaminowa o 1—3 ato¬ mach wegla, grupe ary]owa o 6—10 atomach wegla podstawiona 3 lub 4 grupami alkilowymi o 1—5 atomach wegla, grupe aralkilowa o 7—11 atomach wegla, grupe pentametylofenylowa, m oznacza liczbe 1 lub 2 i n oznacza liczbe 2, 3. 4, 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie i 1 oznacza liczbe 0 lub 1, utlenia sie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, w tem¬ peraturze pokojowej. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dla wytworzenia zwiazku o wzorze ogólnym 1, [525 18 w którym m oznacza liczbe 1, utlenia sie równo¬ waznikiem odpowiedniego srodka utleniajacego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dla wytworzenia zwiazku o wzorze ogólnym 1, 5 w którym n oznacza Mczbe 2, utlenianie prowa¬ dzi sie za pomoca jednego wzglednie dwóch lub wiecej ekwiwalentów odpowiedniego srodka utleniajacego. 5. Sposób wytwarzania nowych indolinonów o io wzorze ogólnym' 1, w którym R oznacza grupe arylowa o 6—10 atomach wegla ewentualnie mono- lub dwu- podstawiona grupami alkilowymi 0 1—5 atomach wegla, grupami hydroksylowymi lub atomami chlorowca, przy czym podstawniki 15 moga byc jednakowe lub rózne i jednoczesnie wyzej wymienione pierscienie fenylowe moga byc dodatkowo podstawione grupa aminowa, hydro¬ ksylowa lub alkanoiloaminowa o lacznie 1—3 atomach wegla, grupe fenylowa podstawiona grupa 20 cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, grupe feny¬ lowa lub grupa chlorowcofenylowa,' grupe piry- dylowa lub grupe chinolilowa, m oznacza liczbe 1 lub 2 i n oznacza liczbe 2, 3, 4, 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, 25 w którym n oznacza liczbe 2, 3, 4, 5 lub 6, a 1 oznacza liczbe 0 lub 1 i R m wyzej podane zinaczenie, utlenia sie. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi si^ w rozpuszczalniku w tem- 30 peraturze pokojowej. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze dla wytworzenia zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym m oznacza liczbe 1, utlenianie prowadzi sie za pomoca równowaznika odpowiedniego 35 srodka utleniajacego. 8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze dla wytworzenia zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym m oznacza liczbe 2, utlenianie prowadzi sie za pomoca jednego, dwóch lub kilku równo- 40 wazników o CH3 CH- H 1 Jl J-°-(CH2n- 50m-R CH3 -H3- i H ^y WZCfR 1 -O — (CH2)n WZCfR 1a SOm-R ^u. L r ^ 0-(CH2!R- S0t-R Zakl. Graf. Radom — 58/87 £5 egz. A4 Cena 130 zl PL PL PL PL
Claims (8)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych indolinonów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe arylowa o 6—1.0 atomach wegla ewentualnie rnbno-r lub dwupodstawiona przez grupe alkoksy- lowa o 1—3 atomach wegla, przy czym podstaw¬ niki moga byc jednakowe lub rózne i równoczesnie -wyzej wspomniany pierscien fenyIowy moze byc podstawiony dodatkowo przez grupe aminowa, hydroksylowa lub alkanoiloaminowa o 1—3 ato¬ mach wegla, grupe ary]owa o 6—10 atomach wegla podstawiona 3 lub 4 grupami alkilowymi o 1—5 atomach wegla, grupe aralkilowa o 7—11 atomach wegla, grupe pentametylofenylowa, m oznacza liczbe 1 lub 2 i n oznacza liczbe 2, 3. 4, 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie i 1 oznacza liczbe 0 lub 1, utlenia sie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, w tem¬ peraturze pokojowej.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dla wytworzenia zwiazku o wzorze ogólnym 1, [525 18 w którym m oznacza liczbe 1, utlenia sie równo¬ waznikiem odpowiedniego srodka utleniajacego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dla wytworzenia zwiazku o wzorze ogólnym 1, 5 w którym n oznacza Mczbe 2, utlenianie prowa¬ dzi sie za pomoca jednego wzglednie dwóch lub wiecej ekwiwalentów odpowiedniego srodka utleniajacego.
5. Sposób wytwarzania nowych indolinonów o io wzorze ogólnym' 1, w którym R oznacza grupe arylowa o 6—10 atomach wegla ewentualnie mono- lub dwu- podstawiona grupami alkilowymi 0 1—5 atomach wegla, grupami hydroksylowymi lub atomami chlorowca, przy czym podstawniki 15 moga byc jednakowe lub rózne i jednoczesnie wyzej wymienione pierscienie fenylowe moga byc dodatkowo podstawione grupa aminowa, hydro¬ ksylowa lub alkanoiloaminowa o lacznie 1—3 atomach wegla, grupe fenylowa podstawiona grupa 20 cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, grupe feny¬ lowa lub grupa chlorowcofenylowa,' grupe piry- dylowa lub grupe chinolilowa, m oznacza liczbe 1 lub 2 i n oznacza liczbe 2, 3, 4, 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, 25 w którym n oznacza liczbe 2, 3, 4, 5 lub 6, a 1 oznacza liczbe 0 lub 1 i R m wyzej podane zinaczenie, utlenia sie.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi si^ w rozpuszczalniku w tem- 30 peraturze pokojowej.
7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze dla wytworzenia zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym m oznacza liczbe 1, utlenianie prowadzi sie za pomoca równowaznika odpowiedniego 35 srodka utleniajacego.
8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze dla wytworzenia zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym m oznacza liczbe 2, utlenianie prowadzi sie za pomoca jednego, dwóch lub kilku równo- 40 wazników o CH3 CH- H 1 Jl J-°-(CH2n- 50m-R CH3 -H3- i H ^y WZCfR 1 -O — (CH2)n WZCfR 1a SOm-R ^u. L r ^ 0-(CH2!R- S0t-R Zakl. Graf. Radom — 58/87 £5 egz. A4 Cena 130 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3042632 | 1980-11-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL233774A1 PL233774A1 (pl) | 1982-12-20 |
| PL134525B1 true PL134525B1 (en) | 1985-08-31 |
Family
ID=6116579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981233774A PL134525B1 (en) | 1980-11-12 | 1981-11-11 | Method of obtaining novel imidolinones |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4629733A (pl) |
| JP (1) | JPS57114569A (pl) |
| KR (1) | KR880002227B1 (pl) |
| AT (1) | AT375923B (pl) |
| AU (1) | AU547929B2 (pl) |
| BE (1) | BE891103A (pl) |
| CA (1) | CA1183848A (pl) |
| CH (1) | CH652120A5 (pl) |
| DD (1) | DD201889A5 (pl) |
| DK (1) | DK154138C (pl) |
| ES (2) | ES507015A0 (pl) |
| FI (1) | FI75806C (pl) |
| FR (1) | FR2493841A1 (pl) |
| GB (1) | GB2098595B (pl) |
| GR (1) | GR81330B (pl) |
| HU (1) | HU183680B (pl) |
| IE (1) | IE52107B1 (pl) |
| IL (1) | IL64252A (pl) |
| IT (1) | IT1171624B (pl) |
| LU (1) | LU83744A1 (pl) |
| NL (1) | NL8105100A (pl) |
| NO (1) | NO156167C (pl) |
| NZ (1) | NZ198941A (pl) |
| PL (1) | PL134525B1 (pl) |
| PT (1) | PT73969B (pl) |
| SE (1) | SE452156B (pl) |
| SU (1) | SU1107759A3 (pl) |
| YU (1) | YU41995B (pl) |
| ZA (1) | ZA817787B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0089394A1 (en) * | 1982-03-23 | 1983-09-28 | Sterling Drug Inc. | 1-H-Indole-2,3-dione derivatives and preparation thereof |
| US5204344A (en) * | 1989-08-22 | 1993-04-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| US5272145A (en) * | 1989-08-22 | 1993-12-21 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| GB9008605D0 (en) * | 1990-04-17 | 1990-06-13 | Smith Kline French Lab | Process |
| US5389650A (en) * | 1991-09-30 | 1995-02-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5290798A (en) * | 1991-09-30 | 1994-03-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | (hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5190968A (en) * | 1991-09-30 | 1993-03-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5308850A (en) * | 1991-09-30 | 1994-05-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5374635A (en) * | 1993-03-29 | 1994-12-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | Furo[3,2-b]pyridines and thieno[3,2-b]pyridines as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT330169B (de) * | 1971-06-24 | 1976-06-25 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer oxindole und ihrer salze |
| DE2853314A1 (de) * | 1978-12-09 | 1980-06-26 | Thomae Gmbh Dr K | Neue carbostyril- und oxindolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4329347A (en) * | 1978-02-17 | 1982-05-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cardiotonic and antithrombotic sulfur-containing derivatives of carbostyril |
| SU843739A3 (ru) * | 1978-02-17 | 1981-06-30 | Карл Томэ Гмбх (Фирма) | Способ получени карбостириловыхили ОКСиНдОлОВыХ пРОизВОдНыХ |
| US4442111A (en) * | 1981-07-25 | 1984-04-10 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2 |
-
1981
- 1981-10-30 IT IT49602/81A patent/IT1171624B/it active
- 1981-11-03 SU SU813349304A patent/SU1107759A3/ru active
- 1981-11-04 FR FR8120697A patent/FR2493841A1/fr active Granted
- 1981-11-09 AT AT0478981A patent/AT375923B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-09 CH CH7183/81A patent/CH652120A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-10 IL IL64252A patent/IL64252A/xx unknown
- 1981-11-10 GR GR66488A patent/GR81330B/el unknown
- 1981-11-10 DK DK496781A patent/DK154138C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-10 LU LU83744A patent/LU83744A1/de unknown
- 1981-11-10 DD DD81234742A patent/DD201889A5/de unknown
- 1981-11-10 FI FI813561A patent/FI75806C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-11 IE IE2640/81A patent/IE52107B1/en unknown
- 1981-11-11 YU YU2666/81A patent/YU41995B/xx unknown
- 1981-11-11 ZA ZA817787A patent/ZA817787B/xx unknown
- 1981-11-11 GB GB8134003A patent/GB2098595B/en not_active Expired
- 1981-11-11 PL PL1981233774A patent/PL134525B1/pl unknown
- 1981-11-11 NL NL8105100A patent/NL8105100A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-11-11 HU HU813373A patent/HU183680B/hu unknown
- 1981-11-11 AU AU77390/81A patent/AU547929B2/en not_active Ceased
- 1981-11-11 SE SE8106704A patent/SE452156B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-11-11 NO NO813821A patent/NO156167C/no unknown
- 1981-11-11 PT PT73969A patent/PT73969B/pt unknown
- 1981-11-11 ES ES507015A patent/ES507015A0/es active Granted
- 1981-11-11 JP JP56180923A patent/JPS57114569A/ja active Pending
- 1981-11-11 NZ NZ198941A patent/NZ198941A/en unknown
- 1981-11-12 CA CA000389873A patent/CA1183848A/en not_active Expired
- 1981-11-12 KR KR1019810004409A patent/KR880002227B1/ko active
- 1981-11-12 BE BE0/206533A patent/BE891103A/fr not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-04-30 ES ES511834A patent/ES511834A0/es active Granted
-
1984
- 1984-07-27 US US06/625,020 patent/US4629733A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73667C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya sulfonamider. | |
| NO860918L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonylaminoetylforbindelser. | |
| US5387709A (en) | Substituted sulfonamides, process of preparation and medicines containing same | |
| PL134525B1 (en) | Method of obtaining novel imidolinones | |
| EP0304190B1 (en) | (arylsulphonyl)nitromethanes, process for their preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| US4329347A (en) | Cardiotonic and antithrombotic sulfur-containing derivatives of carbostyril | |
| FI79704C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av benzoxazin-2-oner. | |
| NO157895B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoksazol-derivater. | |
| FI86173B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar. | |
| FI69064C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla karbostyril- och oxindolderivat | |
| US4263455A (en) | Novel 2-sulphonyl- (or -sulphinyl)-2'-aminoacetophenones | |
| SU1158041A3 (ru) | Способ получени производных сульфимина | |
| KR830000883B1 (ko) | 카보스티릴 및 옥스인돌 유도체의 제조방법 | |
| CA2025768A1 (en) | Arylsulphonyl-nitromethanes, process for their preparation and pharmaceutical compositions |