SE455422B - Kinolonforeningar, forfarande for framstellning derav samt terapeutiska kompositioner innehallande dem - Google Patents

Description

455 422 med en farmaceutisk godtagbar bärare.

Många av föreningarna med formeln I är nya. Föreliggande uppfinning tillhandahåller nya föreningar med den allmänna formeln I som här tidigare definierats med de ytterligare fërëehâllen att (a) när R3, R4 och RS är vätg R2 äf metyl och Rl är lägre alkyl innehåller Rl mer än en kolatom, och (b) när Ra och R4 är väte R5 är väte eller 7-metyl och R är etyl innehåller R2 mer än en kolatom. l Uttrycken "lägre alkyl", "lägre alkoxi", "lägre alkanoyl" och "lägre alkyltio" betecknar sådana grupper innehållande l-8 kolatomer, i synnerhet 2-4 kolatomer för lägre alkanoyl och l-4 kolatomer för de andra grupperna. Exempel på sådana grupper innefattar metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 'isobutyl, tert-butyl, n-heptyl, n-oktyl, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, isobutoxi, acetyl, propionyl, butyryl, metyltio, etyltio, propyltio och n-butyltio.

Uttrycket “aktiv förening" betecknar såsom det användes i .det följande en kinolonförening med den allmänna formeln I.

Vid terapeutisk användning kan den aktiva föreningen admini- streras oralt, rektalt eller parenteralt, företrädesvis oralt. Det terapefiiska kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan sålunda ha formen av vilka som helst av de kända farmaceutiska kompositionerna för oral, rektal eller parenteral administrering. Farmaceutiskt godtagbara bärare som är lämpliga att använda i sådana kompositioner är väl- kända inom den farmaceutiska tekniken. Kompositionenna enligt; uppfinningen innehåller lämpligen 0,1-90 viktprocent aktiv ; förening. Kompositionerna enligt uppfinningen framställes vanligtvis i dosenhetsform.

Kompositioner för oral administrering är de föredragna kompo- sitionerna enligt uppfinningen och dessa är de kända farma- ceutiska formerna för sådan administrering, exempelvis tabf . 455 422 letter, kapslar, siraper och vattenhaltiga eller oljeartade suspensioner. De ëlšfi-*ipienter som användes vid beredningen av dessa blandningar är de excipienter som är kända inom farma- kologin. Tabletter kan framställas genom blandning av den aktiva föreningen med ett inert utspädningsmedel, såsom kalciumfosfat i närvaro av desintegreringsmedel, exempelvis majsstärkelse, och smörjmedel, exempelvis magnesiumstearat, Aoch tablettframställning av blandningen medelst kända meto- der. Sådana tabletter kan om så önskas, förses med entero- beläggningar medelst kända metoder, exempelvis genom använd- ning av cellulosaacetatftalat. På liknande sätt kan kapslar, exempelvis hårda eller mjuka gelatinkapslar, som innehåller den aktiva föreningen med eller utan tillsatta efläpienter, framställas medelst konventionella sätt, och kan om så öns- kas förses med enterobeläggningar på känt sätt. Tabletterna och kapslarna kan lämpligen vardera innehålla 5-500 mg av den aktiva föreningen. Andra kompositioner för oral administ- rering innefattar exempelvis vattenhaltiga suspensioner som innehåller den aktiva föreningen i ett vattenhaltigt medium i närvaro av ett icke-toxiskt suspensionsmedel, såsom natriumkarboximetylcellulosa, och oljeartade suspensioner som innehåller en förening enligt föreliggande uppfinning i en lämplig vegetabilisk olja, exempelvis jordnötsolja.

Kompositioner enligt uppfinningen som är lämpliga för rektal administrering är de kända farmaceutiska formerna för sådan administrering, exempelvis suppositorier med kakaosmör eller polyetylenglykolbaser.

Kompositioner enligt uppfinningen lämpliga för parenteral _ administrering är de kända farmaceutiska formerna för sådan É administrering, exempelvis steril suspension i vattenhaltiga och oljeartade medier eller sterila lösningar i ett lämpligt lösningsmedel.

I några kompositioner kan det vara gynnsamt att använda föreningarna enligt föreliggande uppfinning i form av partik-p 455 422 lar med mycket liten storlek, exempelvis som erhålles genom fluidenergimalning.

I kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan den ak- tiva föreningen om så önskas föreligga tillsammans med andra kombinerbara farmakologiskt aktiva ingredienser.

Den terapeutiska aktiviteten för föreningarna med den allmän- na formeln I har visats med hjälp av tester på standard- laboratoriedjur. Sådana tester innefattar exempelvis oral administrering av föreningarna till en stam av spontant hypertensiva råttor och intraduodenal administrering av föreningarna_till en stam av normotensiva råttor.

Föreningarna med den allmänna formeln I vari n är 1, Rl är lägre alkyl och R2 är metyl kan framställas genom omsättning av en/3-ketosulfoxid med den allmänna formeln II o R3 ' Il . ~ c-cnzsocuš RL» i R FH II 5 _ eller den motsvarande yliden med den allmänna formeln III o ' ll Q @ ' R s _ _ å» c cH so(cH3)2 m* 2 . n: h u f in* RS nl vari Rl är lägre alkyl och R3, R4 och R5 definieras som tidi- gare, med ett tri(lägre a1ky1)ortoformiat, i synnerhet trime- tylortoformiat eller trietylortoformiat. 455 422 Reaktionen som inbegriper /3-ketosulfoxiden med formeln II kan genomföras på konventionellt sätt för sådana reaktioner, exempelvis genom upphettning av en blandning av /3-ketosu1f- oxiden, tri(lägre alkyl)ortoformiatet och en bas i ett lämp- ligt lösningsmedel som är inert mot reaktionsbetingelserna.

Som en lämplig bas kan man använda en organisk bas, exempel- vis en sekundär amin såsom piperidin.

Reaktionen som inbegriper yliden med formeln III kan genom- föras på konventionellt sätt för sådana reaktioner, exempel- vis genom upphettning av en blandning av yliden och ett tri(lägre alkyl)ortoformiat och en syra i ett lämpligt lös- ningsmedel som är inert mot reaktionsbetingelserna. Som en lämplig syra kan man använda en organisk karboxylsyra, exem- pelvis en alifatisk karboxylsyra, såsom ättiksyra. Föredrag- na tri(lägre alkyl)ortoformiater för de ovan beskrivna reak- tionerna är trimetylortoformiat och trietylortoformiat.

Den erforderliga /3-ketosulfoxiden eller yliden för ovanståen- de reaktioner kan framställas på konventionellt sätt från den lämpliga N-R]-substituerade antranilsyran. Omsättning av denna antranilsyra med fosgen ger 1,2-dihydro-l-R -2,4-dioxo- l -3,1-(4H)-bensoxazinRmed den âllmänna formeln IV IV NAD |-.

H1 Omsättning av dihydrobensoxazinen IV med dimetylsulfoxidan- jon, natriumsalt på konventionellt sätt ger A9-ketosulfoxiden II. Omsättning av dihydrobensoxazinen IV med dimetylsulfoxo- niummetylid på konventionellt sätt ger yliden III./3 -keto- sulfoxiden II kan även framställas genom omsättning av en på lämpligt sätt substituerad antranilsyraester, exempelvis etylestern, med dimetylsulfoxidanjon, natriumsalt. 455 422 Föreningarna med den allmänna formeln I vari n är 0 eller 2 kan framställas genom cyklisering av ett akrylat med den allmänna formeln V H5 coonß H4 ïrs (O )nR2 1,* v R5 , al vari R1 är lägre alkyl och R2, R3, R4 och R5 definieras som tidigare, n är 0 eller 2 och R6 är lägre alkyl, företrädesvis metyl eller etyl. Cykliseringen kan utföras på konventionellt sätt för liknande reaktioner, exempelvis genom cyklisering i en blandning av ättiksyraanhydrid och koncentrerad svavelsyra.

Akrylatet med formeln V kan framställas genom omsättning av metyl R2-tioacetat, eller metyl R2-sulfonylacetat med natriummetoxid för framställning av den motsvarande anjonen, natriumsalt, som därefter omsättes med metylformiat för framställning av natriumsaltet av metyl-3-hydroxi-2-R2-(tio - eller sulfonyl)-akrylat.

Denna förening omsättes därefter med den på lämpligt sätt substituerade N-Rl-anilinen för framställning av akrylatet V.

Dessa reaktioner kan genomföras på konventionellt sätt för analoga reaktioner.

Akrylatet med formeln V vari n är 2 kan även framställas genomš oxidation av det motsvarande akrylatet vari n är 0. Reaktionenš kan utföras pá konventionellt sätt, exempelvis med användning E av en organisk persyra som oxidationsmedel.

Föreningarna med den allmänna formeln I kan framställas genom , alkylering av de motsvarande l-osubstítuerade kinolonerna med A den allmänna formeln VI 455 422 VI vari R2, R3, R4, R definieras som tidigare. Det kommer att 5 inses av fackmännen inom tekniken att 4-kinolonerna med for- mel VI är tautomera med de motsvarande 4-hydroxikinolinföre- ningarna. Sådana föreningar kommer emellertid i det följande att betecknas som l-osubstituerade kinoloner. Alkyleringen kan utföras på konventionellt sätt för liknande reaktioner med användning av alkyleringsmedel med formeln R -X vari X l är klor, brom eller jod eller med formeln (Rl)2SO4, exempel- vis dimetylsulfat.

De l-osubstituerade kinolonerna med den allmänna formeln VI 2 av en,ß -ketosulfoxid med ovanstående allmänna formel II vari vari n är l och R är metyl kan framställas genom omsättning Rl är väte med ett tri(lägre alkyl)ortoformiat, företrädes- vis trimetylortoformiat. Reaktionen kan utföras med använd- ning av piperidin eller en blandning av etanol och ättiksyra som reaktionsmedium.

De l-osubstituerade kinolonerna med den här tidigare defini- 3, R4 och R5 är väte innehåller R2 mer än en kolatom, nya föreningar och erade allmänna formeln VI är, förutsatt att när R är värdefulla mellanprodukter för de nya kinolonerna med den allmänna formeln I.

De l-osubstituerade kinolonerna med den allmänna formeln VI vari n är 0 eller 2 kan även framställas genom cyklisering av ett akrylat med den ovan angivna allmänna formeln V vari n är 0 eller 2 och Rl är väte. Cykliseringen kan genomföras på konventionellt sätt för analoga reaktioner, exempelvis genom upphettning av akrylatet i ett lämpligt lösningsmedel som är inert mot reaktíonsbetingelserna, såsom difenyleter. 455 422 i Akrylaterna med den allmänna formeln V som tidigare definie- rats vari Rl även kan vara väte, är nya föreningar och utgör värdefulla mellanprodukter för de nya kinolonerna med den allmänna fOrmeln I.

De l-osubstituerade kinolonerna med den allmänna formeln VI vari n är l eller 2 kan framställas genom oxidation av de motsvarande föreningarna vari n är 0 eller l.

Oxidationen kan utföras på konventionellt sätt för analoga reaktioner, exempelvis med användning av en organisk persyra som oxidationsmedel.

Kinolonerna med den allmänna formeln I vari n är l eller 2 kan även framställas genom oxidation av de motsvarande för- eningarna vari n är 0. Oxidationen kan utföras på konven- tionellt sätt för áhaloga oxidationer av en sulfid, exempel- vis med användning av en organisk persyra som oxidations- medel. Sulfoxiden (n=l) eller sulfon (n=2) bildas huvudsak- ligen beroende på den mängd oxidationsmedel som användes.

Likaledes ger oxidation av sulfoxiden (n=l) sulfonen (n=2). 3-alkyltiokinolonerna med'den allmänna formeln I vari n är 0 och R2 är C2_4-alkyl är_sålunda värdefulla mellanprodukter för de motsvarande här tidigare definierade nya föreningarna med den allmänna formeln I vari n är l eller 2. Under de förbehåll som tidigare här angivits som anger de nya föreningarna med den allmänna formeln I är sådana 3-alkyl- tiokinoloner nya föreningar.

Kinolonerna med den allmänna formeln I vari n är O kan även framställas genom reduktion av de motsvarande föreningar vari n är l med användning av ett konventionellt reduktions- medel, exempelvis fosfortriklorid.

Kinolonerna med den allmänna formeln I vari en eller flera av 455 422 R3, R4 och R5 är alkoxi kan även framställas genom alkylering av de motsvarande hydroxiföreningarna med användning av ett konventionellt alkyleringsmedel, exempelvis en alkylhalogenid.

Ylider med den allmänna formeln III såsom här tidigare defi- nierats förutsatt att minst en av R3, R4 och R5 är annat än väte och, när R3 och R4 är väte och Rs är 4-metyl är Rl metyl antages vara nya föreningar. Dessa ylider är värdefulla mel- lanprodukter för de nya kinolonerna med den allmänna formeln I vari n är 1 och R2 är metyl.

Fackmännen inom tekniken kommer att inse att i föreningarna med den här tidigare definierade allmänna formeln I vari n är 1 innehåller gruppen R2 SO- ett chiralcenter vid svavelatomen. sådana föreningar föreligger sålunda i två enantiomera former.

Föreliggande uppfinning innefattar både enantiomerer och den racemiska blandningen av dem.

Den terapeutiska aktiviteten för kinoloner med den allmänna formeln I har såsom nämnts ovan demonstrerats genom tester vilka innefattar (A) oral administrering av föreningarna till en stam av spontant hypertensiv råtta och (B) den intraduo- denala administreringen av föreningarna till en stam av normotensiv rätta. Dessa tester genomfördes på följande sätt: Test A Honrâttor med viktomrâdet 180-240 g av Aoki-Okamoto-stammen av spontant hypertensiv råtta användes. Råttorna i grupper om fyra fick fasta över natten före administrering av test- föreningen. Blodtryck bestämdes på följande sätt. Råttorna placerades i ett skåp som hölls vid 38°C varvid deras svansar sköt ut genom hålen i skåpet. Efter 30 minuter i skåpet be- stämdes blodtryck med användning av en uppblåsbar manschett placerad runt basen för svansen och arteriella pulsationer övervakades med en pneumatisk pulsöverförare. Ett tryck, större än det förväntade blodtrycket, anbringades på manschet- ten och detta tryck reducerades långsamt. Det tryck i _4ss 422 10 manschetten vid vilket arteriella pulsationer åter visade sig togs som blodtrycket. Råttorna avlägsnades ur skåpet och varje grupp doserades oralt med en given dos av testföre- ningen given som en lösning eller suspension i 0,25% vatten- haltig karboximetylcellulosa. Förutom för-dosavläsning be- stämdes blodtryck vid 1,5 och 5,0 timmar efter dosering.

En förening betecknades som aktiv om den gav en reduktion i blodtryck av 20% eller större vid endera av dessa tidsinter- vall.

Test B Normotensiva hanråttor (Wistar-stamm) med viktområdet 210-240 g användes. Råttorna anestiserades och kanyler pla- cerades i en karotoid artär och i duodenum. Blodtryck regi- strerades elektroniskt med hjälp av en trycköverförare som Wu ansluten till den arteriella kanylen. Testföreningarna administrerades i duodenum som en lösning eller suspension i 0,25% vattenhaltig karboximetylcellulosa. Blodtryck regi- strerades före dosering och 30 minuter efteråt. Resultaten erhölls som medelvärde av bestämningar i tre råttor per dos- nivå. Föreningar som orsakade ett fall i blodtryck av 10% eller större under 30 minuters efterdoseringsperioden betecknades som aktiva.

De l-substituerade kinolonprodukterna i följande exempel l-23 visade sig vara aktiva i en eller båda av testerna (A) och (B) vid en dos av 90 mg/kg eller lägre. Dessutom visade sig följande kända föreningar vara aktiva i en eller båda av testerna. l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, l-etyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, l-metyl-3-metylsulfonyl-4-kinolon.

Särskilt aktiva nya kinoloner enligt föreliggande uppfinning är de med den allmänna formeln VII 455 422 ll R4 O S(0)nB2 R I _ VII 5 T 31 vari n är 0, l eller 2; Rl är Cl_4-alkyl, R2 är Cl_4-alkyl och (a) R5 är väte och R4 är 6-lägre alkoxi, 8-lägre alkoxi, 5-halogen eller 6-halogen; (b) R4 är väte och R5 är halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, trifluormetyl eller lägre alkyltio; eller (c) R5 är halogen, lägre alkoxi eller lägre alkyl och R4 är 6-lägre alkyl, 6-lägre alkoxi eller 6-halogen med en annan innebörd än R5, med det förebehållet att när R är väte R5 är 7-metyl och 4 J Rl är etyl innehåller R mer än en kolatom. 2 Speciella kinoloner inom den ovan allmänna formeln VII inne- fattar följande föreningar: 7-kloro-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, 7-kloro-l-metyl-3-metylsufinyl-4-kinolon, 7-fluoro-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, 7~fluoro-l~metyl-3-metylsulfinyl~4~kinolon, 7-kloro-6-metoxi-l-metyl-Å-metylsflfiwl-4-kinolon, 7-fluoro-6-metoxi-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, 7-fluoro-6-metoxi-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, 7-tert-butyl-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, 6,7-dimetoxi-1-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, 7-tert-butyl-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, 7-etyl-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, 1,7-dimetyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon.

En föredragen förening enligt föreliggande uppfinning är 7-fluoro-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller en metod för reduk- 455 422 12 tion av blodtryck i ett hypertensivt varmblodsdjur vilken omfattar administrering av en kinolonförening med den här tidigare angivna allmänna formeln I. Administrering kan vara arteriell eller parenteral; enteral administrering, i synner- het oral administrering är föredragen. En lämplig dos för behandling av hypertension i varmblodsdjur, innefattande människa, är i allmänhet inom intervallet 0,1-100 mg/kg/dygn, vanligare 0,5-75 mg/kg/dygn och i synnerhet 1-50 mg/kg/dygn, givet i enkla doser eller uppdelade doser. Dosenhetsformer som är lämpliga innehåller l-500 mg, i synnerhet 5-500 mg av den aktiva föreningen.

Uppfinningen åskådliggöres medelst följande icke-begränsade exempel vari delar och procentuppgifter är uttryckta i vikt och kompositioner med blandade lösningsmedel är angivna i volym. Nya föreningar karaktäriserades medelst ett eller flera av följande spektroskopiska förfaringssätt: kärnmagne- tisk resonans (H1 eller C13 ), IR- och mass-spektroskopi.

Dessutom hade produkterna i exemplen tillfredsställande elementaranalysvärden. Smältpunter är uttryckta i grader Celsius.

Exempel l Trimetylsulfoxoniumjodid (10,2 g) sattes gradvis under 20 minuter vid rumstemperatur till en suspension av 50% natrium- hydrid (2,25 g) i torr dimetylsulfoxid (47 ml). Blandningen omrördes i ytterligare 30 minuter vid rumstemperatur. En suspension av den kända föreningen 1,2-dihydro-6,7-dimetoxi- -l-metyl-2,4-dioxo-3,l-(4H)-bensoxazin (8,8 g) i torr dime- tylsulfoxid (110 ml) tillsattes under 5 minuter och den resul- terande lösningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar därefter vid 50-600 under ytterligare l timme. Blandningen kyldes och hälldes i is-vatten (400 ml) under omröring. Den gul-gröna fällningen uppsamlades, tvättades med eter och torkades i vakuum varvid man erhöll dimetyloxosulfonio-4,S- -dimetoxi-2-metylamino-bensoylmetylid med smältpunkt 150-1530, en ny förening. 455 422 13 En blandning av denna ylid (5,4 g), trimetylortoformiat (40 ml), absolut alkohol (40 ml) och ättiksyra (2,5 ml) upphettades under återflöde med omröring i 3 timmar. Bland- ningen destillerades till en tredjedel av sin ursprungliga volym och kyldes till rumstemperatur. Den resulterande oljan tvättades med eter, löstes i aceton och behandlades med petroleum (kokpunkt 60-800). Den resulterande fasta substan- sen filtrerades av och torkades i vakuum varvid man erhöll 6,7-dimetoxi-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 2e7-2ss° (sönderdeining) .

Exemgel 2 På liknande sätt som beskrevs i exempel l omvandlades den ' kända föreningen l,2,dihydro-1,6-dimetyl-2,4-dioxo-3,l- -(4H)-bensoxazin till den nya yliden dimetyloxosulfonio-5- -metylaminobensoylmetylid,smältpunkt 148-1500, som därefter omsattes med trimetylortoformiat varvid man erhöll 1,6- -dimetyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 202-2050.

Exemgel 3 Vattenfritt kaliumkarbonat (l6,8 g) sattes gradvis till en suspension av den kända föreningen l,2-dihydro-5-kloro-2,4- -dioxo-3,l-(4H)-bensoxazin (ll,7 g) i torr dimetylsulfoxid (ll0 ml) och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 20 minuter. Dimetylsulfat (7 ml) sattes droppvis till under kraftig omröring vid 30-350 i 12 minuter och blandningen fick sedimentera. Den överstående vätskan dekanterades in i en is/utspädd saltsyra-blandning (600 ml; 0.05 M HCl). Den resul- terande fällningen uppsamlades, tvättades med vatten och tor- kades i vakuum varvid man erhöll l,2-dihydro-l-metyl-5- -kloro-2,4-dioxo-3,l-(4H)-bensoxazin, smältpunkt 199-2010 (sönderdelning).

Pâ liknande sätt som beskrevs i exempel 1 omvandlades denna bensoxazin till den nya yliden dimetyloxosulfonio-6-klore- -2-metylaminobensoylmetylid smältpunkt 72-730 (sönderdelning), son1därefter omsattes med trimetylortoformiat varvid man 455 422 14 erhöll 5-kloro-1-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt zos-21o° (sönaerdelning).

Exemgel 4 På liknande sätt som beskrevs i exempel l omvandlades den kända föreningen l,2-dihydro-l-metyl-6-kloro-2,4-dioxo-3,l- -(4H)-bensoxazin till den nya yliden dimetyloxosulfonio-5- -kloro-2-metylaminobensoylmetylid, smältpunkt 1150, som där- efter omsattes med trimetylortoformiat varvid man erhöll 6-kloro-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 236-23s° (sönaerdeining).

Exempel 5 Fosgen bubblades genom en lösning av N-propylantranilsyra (9,5 g) i en blandning av koncentrerad saltsyra (8 ml) och vatten (so ml) vid 5o° 1 2 timmar.

Den resulterande fällningen uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades i vakuum varvid man erhöll l,2-dihydro-l-propyl-2,4-dioxo-3,l-(4H)-bensoxazin, smält- punkt 95-960, en ny förening.

På liknande sätt som beskrevs i exempel 1 omvandlades denna bensoxazin till den nya yliden dimetyloxosulfonio-2-propyl- aminobensoylmetylid, smältpunkt 132-1340; vilken därefter om- sattes med trimetylortoformiat varvid man erhöll 3-metyl- sulfinyl-l-propyl-4-kinolon, smältpunkt 126-1280 (ur aceton: dietyleter).

Exemgel 6 7-fluoro-3-metylsulfinyl-4-kinolon (5,0 g) löstes i varm butanon (250 ml) som innehöll vattenfritt kaliumkarbonat (3,06 g). Den resulterande susbensionen omrördes och behand- lades droppvis med dimetylsulfat (2,09 ml). Blandningen om- rördes och kokades under återflöde i l timme och filtrerades medan den var varm. Filtratet fick svalna, vilket gav en kristallin produkt. Produkten uppsamlades och torkades varvid . 455 422 15 man erhöll 7-fluoro-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smäitpunkt 226-22a°.

Mellanprodukten 7-fluoro-3-metylsulfinyl-4-kinolon framställ- des på följande sätt.

En lösning av 2-amino-4-fluorbensoesyra (62 g) i vattenhal- tigt natriumkarbonat (44 g natriumkarbonat i 1,6 liter vatten) omrördes och behandlades droppvis med en lösning av fosgen (120 g) i toluen (500 ml) under 1,5 timmar. Den resulterande suspensionen omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Den fasta produkten uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades varvid man erhöll 7-fluoro-l,2-dihydro- -3,1-4H-bensoxazin-2,4-dion, smältpunkt 217-2199.

En blandning av dímetylsulfoxid (230 ml), toluen (300 ml) och 50% vikt/vikt dispersion av natriumhydrid i mineralolja (20,7 g) upphettades under kväve vid 65-700 i l timme, kyl- des därefter till rumstemperatur för bildning av dimetyl- sulfoxidanjon, natriumsalt. Den resulterande suspensionen omrördes under kväve och ovanstående bensoxazin-2,4-dion (27,5 g) tillsattes portionsvis. Den resulterande lösningen omrördes vid rumstemperatur i 15 minuter och hälldes därefter i eter (3 liter). Den resulterande fasta substansen uppsam- lades genom filtrering och'löstes i vatten (300 ml) och lösningen surgjordes med isättika till ett slutligt pH 6,0.

Lösningen mättades med fast kaliumkarbonat. Den resulterande fällningen uppsamlades, torkades och omkristalliserades ur etanol/dietyleter varvid man erhöll den nya föreningen 2'-amino-4'-fluoro-(2-metylsulfinyl)acetofenon, smältpunkt 115-117°c.

Denna förening (14 g) löstes i trietylortoformiat (160 ml) vid 1000 under kväve. Den resulterande lösningen behandlades droppvis med piperidin (7 ml). Blandningen upphettades under omröring vid l20°C under kväve i 30 minuter varvid man lät framställd etanol destillera av och därefter kylde man till 455 42,2 16 rumstemperatur. Den fasta produkten uppsamlades, torkades och kristalliserades ur etanol med användning av träkol varvid man erhöll den nya föreningen 7-fluoro-3-metylsulfinyl-4- -kinolon, smältpunkt 2650.

Exempel 7 På liknande sätt som beskrevs ovan omsattes 2'-amino-4'-kloro- -(2-metylsulfinyl)acetofenon med trietylortoformiat i när- varo av piperidin varvid man erhöll den nya föreningen 7-kloro-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 247-2490. Denna produkt(65,8 g) löstes i vattenhaltig natriumhydroxid (14 g natriumhydroxid i 250 ml vatten). Lösningen omrördes kraftigt och behandlades droppvis med dimetylsulfat (30 ml) under 20 minuter. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i ytterli- gare l timme. Den fasta produkten uppsamlades genom filtre- ring, tvättades med vatten, torkades och kristalliserades ur etanol med användning av träkol varvid man erhöll 7-kloro-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 245-247°.

Exempel 8 7-bromo-3-metylsulfinyl-4-kinolon (l,07 g) löstes i vatten- haltig.kaliumhydroxid (0,3 g kaliumhydroxid i 30 ml vatten).

Dimetylsulfat (0,4 ml) tillsattes och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar. Mera dimetylsulfat (0,5 ml) tillsattes och blandningen gjordes basisk till pH 9,0 genom tillsats av vattenhaltig KOH (Ö,4 N). Den resulterande bland- ningen omrördes över natten. Den fasta produkten uppsamlades genom filtrerin och omkristalliserades ur etanol varvid man erhöll 7-bromo-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 248-249°.

Mellanprodukten 7-bromo-3-metylsulfinyl-4-kinolon framställ- des på följande sätt. 2-amino-4-brombensoesyra omsattes med fosgen varvid man er- höll 7-bromo-l,2-dihydro-3,l-4H-bensoxazin-2,4-dion, smält- 455 422 17 punkt 260-262° (sönderdelning). Denna förening omvandlades till den nya föreningen 2'-amino-4'-brom-(2-metylsulfinyl)- acetofenon, smâltpunkt 152-l54° (ur etanol). Denna förening omsattes med trietylortoformiat i närvaro av piperidin var- vid man erhöll 7-bromo-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 255-2560 (ur etanol). Dessa reaktioner genomfördes på ett liknande sätt som de som beskrevs i exempel l.

Exempel 9 En lösning av 7-kloro-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon (l,25 g) i kloroform (20 ml) sattes droppvis till en lösning av føsforcrikloria (1,3 m1) i kloroform (10 mi) vid o-s°.

Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar och lämna- des därefter vid rumstemperatur över natten. Den fasta pro- dukten filtrerades av, tvättades med kloroform och torkades.

Produkten omrördes med mättat vattenhaltigt natriumbikarbo- nat (l00 ml) i 30 minuter, uppsamlades därefter genom filt- rering, tvättades med vatten och torkades. Omkristallisation ur etanol gav 7-kloro-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, smält- punkt 173~175°.

Exempel 10 En lösning av 3-klorperoxibensoesyra (85%, 6,75 g) i kloro- form (70 ml) sattes droppvis till en omrörd lösning av 7-kloro-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon (6,25 9) i kloro- form (150 ml). Den resulterande lösningen omrördes vid rums- temperatur i 2 timmar och tvättades därefter upprepade gånger med mättad vattenhaltig natriumkarbonatlösning för avlägsnande av peroxid. Den resulterande lösningen torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades därefter.

Den fasta återstoden kristalliserades ur etanol med använd- ning av träkol varvid man erhöll 7-kloro-l-metyl-3-met§lsul- fonyl-4-kinolon, smältpunkt 241-2420. 455 422 18 Exemgel ll Dimetylsulfat (2,2 ml) sattes droppvis till en omrörd bland- ning av 7-kloro-6-metoxi-3-metyltio-4-kinolon (5,42 g inne- hållande en del 5-klorisomer), vattenfritt kaliumkarbonat (3,2 g) och butanon (400 ml). Blandningen kokades under åter- flöde över natten och filtrerades medan den var varm. Det varma filtratet kyldes för att man skulle åstadkomma kris- tallisation av produkten 7-kloro-6-metoxi-l-metyl-3-metyl- tio-4-kinolon, smältpunkt 220-2220.

Utgångsmaterialet för ovanstående reaktion framställdes på följande sätt: Natrium (7,65 g) löstes i vattenfri metanol (450 ml) och lös- ningen indunstades till torrhet. Den resulterande natrium- metoxiden uppslammades i vattenfri dietyleter (300 ml).

Suspension omrördes vid Oo och metylmetyltioacetat (40 g) tillsattes droppvis. Blandningen omrördes vid 00 i 1 timme och behandlades därefter droppvis med metylformiat (21 g).

Blandningen omrördes vid OO i l timme och omrördes därefter över natten vid rumstemperatur. Den resulterande suspensio- nen av fast substans extraherades med vatten (300 ml) och det vattenhaltiga extraktet inställdes till 333 ml med vatten.

Detta vattenhaltiga extrakt innehållande metyl-3-hydroxi-2- -metyltioakrylat, natriumsalt (0,33 mol) sattes till en om- rörd lösning av 3-kloro-4-metoxianilin (52 g) i en blandning av vatten (800 ml) och ll,6 N saltsyra (33 ml) vid 00. Bland- ningen omrördes i 30 minuter och produkten uppsamlades genom filtrering varvid man erhöll den nya mellanprodukten metyl- -3-(3-kloro-4-metoxianilino)-2-metyltioakrylat, smältpunkt 11o-112°. Detta akrylat 07,6 g) sattes 1-.111 difenyieter (200 ml) omrördes vid 2500 under kväve. Efter omröríng vid 2500 i l5 minuter kyldes blandningen. Den resulterande fäll- ningen uppsamlades genom filtrering varvid man erhöll den nya mellanproduktsföreningen 7-kloro-6-metoxi-3-metyltio-4- -kinolon, smältpunkt 288-2900 (sönderdelning). Undersökning medelst tunnskiktskromatografi visade närvaro av en mindre mängd av den motsvarande 5-kloroisomeren. 19 Exemgel 12 7-kloro-6-metoxi-l-metyl-3-metyltio~4-kinolon (1,5 g) löstes i diklormetan (75 ml) och den resulterande lösningen behand- lades droppvis vid -200 med en lösning av 3-klorperbensoe- syra (85%, 1,003 g) i diklormetan (75 ml). Reaktionsbland- ningen hälldes i mättat vattenhaltigt natriumbikarbonat (300 ml) och blandningen extraherades med diklormetan (4 x 50 ml). Det peroxidfria organiska extraktet torkades och in- dunstades. Den resulterande fasta substansen omkristallisera- des ur etylacetatzmetanol varvid man erhöll 7-kloro-6- -metoxi-1-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 263-265? Exemgel 13 På liknande sätt som beskrevs i exempel ll metylerades de lämpliga l-osubstituerade kinolonerna varvid man erhöll föl- jande föreningar (a)-(e). Föreningarna (f)-(n) framställdes på liknande sätt med undantag av att för föreningarna (f)-(j) genomfördes metyleringen i vattenhaltig kaliumhydroxid vid 0-50, och i vattenhaltig natriumhydroxid vid rumstemperatur för föreningarna (k)-(n). (a) l-metyl-3-metyltio-7-trifluorometyl-4-kinolon, smältpunkt 160-1a2°. _ (b) 7-t-butyl-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, smältpunkt 165-1680 (ur etylacetat) (c) 7-kloro-l,6-dimetyl-3-metyltio-4-kinolon, smältpunkt 211-212° (ur etanøi) (d) l,5,7-timetyl-3-metyltio-4-kinolon, smältpunkt 146-l47° (ur etanol) (e) 5,7-dikloro-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, smältpunkt 194-19s° (f) 7-metoxi-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, smältpunkt 155-1570 (ur etylacetat: lättbensin) (g) 8-fluoro-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, smältpunkt 145-147° (n) 7-k1or0-3-etyitio-1-metyi-4-kinolon, smäicpunkt 146-14a° (ur etanol) 455 422 - (i) (j) (k) (1) (m) (n) 20 6-acetyl-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, smältpunkt 183-1840 lättbensin) en isomer blandning av 7-acetyl-l-metyl-3-metyltio-4- (ur etylacetat : -kinolon och 5-acetyl-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, smältpunkt 148-15o°. 6-kloro-7-metoxi-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, smältpunkt 227-229° (ur butanon) 7-fluoro-6-metoxi-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, smältpunkt 2l0-2120 (ur etanol) l-metyl-3-metyltio-7-isopropyl-4-kinolon, smältpunkt 114-1150 (ur etanol “ dietyleter) en isomer blandning av 7-fluoro- och 5-fluoro-l-metyl-3- -metyltio-4-kinolon. Isomerer separerades genom hög- trycksvätskekromatografi över silika-gel. Eluering med etylacetat med en flödeshastighet av 200 ml per minut gav 7-fluoro-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, smältpunkt 261-2s3°.

De erforderliga l-H-4-kinolonerna för ovanstående reaktioner framställdes på liknande sätt som det som beskrevs i exempel ll.

Den lämpliga inilinen omvandlades till akrylatester med formel VIII, vilken därefter cykliserades för framställning av kinolonen med formel IX COOCH Ny; __) SW VIII På detta sätt framställdes följande nya mellanprodukter 455 422 21 Akrylater med formel VIII z 11 811213 3-CF5 01-13 73-75 B-É-butyl CH5 53-514 3-Cl-4-CH5 CH3 88-90 5;5-(cH5)2 CH3 9#-96 3,5-C12 CH3 124-128 '3-OCH5 - CH3 76-78 '2-F '" CH3 oil 3-Cl CZH5 56-58 4-COCH CH3 85-87 5-COCH CH5 73-75 3-OCH5-4-Cl CH3 115-116 3-F-4-OCH; CH3 85-86 3-isopropyl CH5 50-52 5-F CH3 - 83-86 Kinoloner med formel IX _ å E Smp._° 7-CF5* CH3 300-305 7-2-butyl CH3 259-ZAO 7-Cl-6-CH3 CH3 310 5,7-(cH3)2 CH3 238-zho 5,7-C12 CH3 šlh-316 7-OCH3* CH3 218-220 8-F CH5 213-215' 455 422 . 2 2 Ä K Smp.° 3 CH3 265-269 WCOCHBÜ * CH; 189-191 6-Cl-7-oca cn ( » d d 5 3 515_32O son er ) 6'“_3°H5'7“F* CH; 292-294 7-;:opropyl C113 l¿+9_l 51 7' 'CH3 234-236 I . .. ..

Motsvarande 5-lsomer fanns aven narvarande. Produkten användes för nästa steg utan någon separation av isomerer.

Exempel 14 Pâ liknande sätt som det som beskrevs i exempel 12 oxidera- des (a) (b) (c) (å) (e) (f) (9) (h) (i) sulfiderna (a)-(k) i exempel 13 till följande sulfoxider: l-metyl-3-metylsulfinyl-7-trifluorometyl-4-kinolon, smältpunkt 218¿220° (ur cyklohexan : etylacetat). 7-t-butyl-1-metyl-3-metysulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 209-2100 (ur butanon) 7-kloro-1,6~dimetyl-3:mety1su1finyl-4-kinolon, smältpunkt 251-2ss° (ur etan01) 1,5,7-trimetyl-3-metyisulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 248-2500 (ur etanol) 5,7-dikloro-lmetyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 241-242° (ur etano1) 7-metoxi-1-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 233-23s° (ur ecylacetat = läctbensin) 8-fluoro-l-mety1-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 161-1620 (ur etylacetat : lättbensin) 7-kloro-3-etylsulfinyl-l-mety1-4-kinolon, smältpunkt 180-1820 (ur etylacetat : 6-acety1-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, 254-2550 (ur etylacetat : metanol) etanol) smältpunkt 455 422 23 (j) 7-acetyl-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 245-246°.

Denna förening isolerades genom indunstning av det or- ganiska extraktet varvid man erhöll en fast substans som renades (inkluderande avlägsnande av 5-acetylisomer) genom högtrycksvätskekromatografi. En kolonn med måtten 5,7 cm x 30 cm innehållande 420 g silikagel belagt med ll% oktadecylsilan användes. Produkten eluerades med fasomvandlingsättet med metanol:vatten 35:65 vid 100 ml per minut. (k) 6-kloro-7-metoxi-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smäitpunkt 278-279° (ur etanøi) Exempel 15 På liknande sätt som beskrevs i exempel ll framställdes en vattenlösning av 3-hydroxi-2-metyltioakrylat med användning av 17,5 g natrium, 91,2 g metylmetyltioacetat och 54,9 g metylformiat. Denna produkt omsattes därefter med N-metyl-3- -etylanilin (101 g) på liknande sätt som beskrevs i exempel ll och produkten isolerades genom extraktion med etylacetat varvid man erhöll metyl-2-(3-etyl-N-metylanilino)-l-metyl- tioakrylat som en olja. Koncentrerad svavelsyra (10 ml) sat- tes droppvis till en omrörd lösning av detta akrylat (10 g) i ättiksyraanhydrid (20 ml) vid rumstemperatur, vilket med- förde att blandningen kokade. Blandningen kyldes till rums- temperatur, hälldes på is/vatten (300 ml) och extraherades med etylacetat (3 x 200 ml) och därefter diklormetan (2 x 150 ml). De förenade extrakten torkades och indunstades varvid man erhöll en blandning av isomererna 5-etyl-l-metyl-3- -metyltio-4-kinolon och 7-etyl-l-mety1-3-metyltio-4-kinolon isolerade som en oljeartad fast substans. Isomererna separe- ras genom högtrycksvätskekromatografi med användning av en patron med måtten 5,7 cm x 30 cm innehållande 325 g silika- gel.

Eluering med diklormetan : isoropanol 96:4 med en flödeshas- tighet av 200 ml per minut gav isomererna: 455 422 24 (a) 5-etyl-l-mety1-3-metyltio-4-kínolon, smältpunkt 148-1400, och (b) 7-ety1-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, smältpunkt 138-l40°.

Produkterna (a) och (b) kristalliserades ur toluen och karak- täriserades medelst NMR.

Följande föreningar framställdes på liknande sätt utan använd- ning av högtrycksvätskekromatografi (c) l-metyl-3-propyltio-4-kinolon, smältpunkt 74-76° (ur etylacetat : lättbensin) (d) 3-etyltio-l-metyl-4-kinolon, smältpunkt 115-ll7° (ur etanol : dietyleter) I ' (e) 3-n-butyltio-1-metyl-4-kinolon, smältpunkt 53-5s° (ur etylacetat : lättbensin) (f) 8-metoxi-l-metyl-3-metyltio-4~kinolon, smältpunkt 133-1350 (ur etylacetat : lättbensin) (g) En blandning av isomererna l,6,7-trimetyl~3-metyltio- -4-kinolon och 155,6-trimetyl-3-metyltio-4-kinolon, smältpunkt 132-134° Mellanproduktsakrylaterna för ovanstående kinoloner (c)-(g) isolerades som oljor vilka cykliserades till kinolonerna utan rening.

Exemgel 16 På liknande sätt som beskrevs i exempel 12 oxiderades sulfi- derna (a)-(g) i exempel l5 till följande sulfoxider: (a) 5-etyl-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 196-1970. Produkten renades genom kristallisation ur etanol följt av högtrycksvätskekromatografi över silika- gel och eluering med metylenklorid : isopropanol (9:l) med en flödeshastighet av 200 ml per minut. (b) 7-etyl-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 227-229° 455 422 25 (c) l-metyl-3-propylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 153-1550.

Renad genom preparativ skiktskromatografi på silikagel med användning av diklormetan : etanol 95:5 som eluerings- medel och extraktion av produkten med etanol. (d) 3-etylsulfinyl-1-metyl-4-kinoion, smältpunkt 160-1e3° Renad såsom beskrevs ovan för (c). (e) 3-n~butylsnlfinyl-1-metyl-4-kinolon, smältpunkt 105-1060.

Renad såsom beskrevs ovan för (c) efter kristallisation ur etylacetat : lättbensin och därefter toluen : dietyl- eter. (f) 8-metoxi-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 147-1480 (ur etylacetat : lättbensin).

Produkten från oxidation av exempel 15 (g) isolerades genom extraktion med diklormetan. Produkten renades genom högtrycks- vätskekromatografi över silikagel. Eluering med etylacetat : metylenklorid : etanol (45:45:lO) med 200 ml per minut gav: (g) l,5,6,-trimetyl-3-metylsu1finyl-4-kinolon, smältpunkt 250-252 (ur etanol), och (h) l,6,7-trimetyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 253-254° (ur etanol).

Exempel 17 _ Pâ ett liknande sätt som beskrevs i exempel 6 metylerades de lämpliga 1-osubstituerade kinolonerna varvid man erhöll följande föreningar (a)-(f): (a) 6-metoxi-l~mety1-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 189-19o° (b) 6-fluoro-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 239-2410 (ur etanol) (c) 6,7,8-trimetoxi-l-metyl-3-metylsulfinyl-4~kinolon, smäitpunkt 178-179° (d) l,8-dimetyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 199-2oq° 455 422 26 (e) 8-kloro-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 170-171° (f) l,7-dimetyl-3-metylsu1finyl-4-kinolon, smältpunkt 224-2260 (ur etanol).

De erforderliga l-H-4-kinolonerna för ovanstående reaktioner framställdes på liknande sätt som beskrevs i exempel 6. Den lämpliga antranílsyran omvandlades till bensoxazin X som därefter omvandlades till /5-ketosulfoxiden XI, som därefter undergick ringslutníng varvid man erhöll l-H-kinolonen XII COCHZSOCH5 0 Y ' 2 XI' . O /i Y /l§ _ \L 0 socH5 ¥ o Y H I xx: N X.. , H Pâ detta sätt framställdes följande nya mellanprodukter.

När så erfordrades utfördes kristallisering med etanol eller etylacetat.

Bensoxaziner och /5-ketosulfoxider g ' X.s@ä1tEunkt° šl_§mg;;g3nkt° 6-ocH3 234-256 125-126 6-F 258-258* 95-97 6,7.8-(OCH ) 250-252 97-96 3 3 a_cH3 278-2eo 148-149 s-c1 229-252 132-133 7_CH3 s _ * lou-105 x känd förening 455 422 27 Kinoloner med formel XII X smël§pgnkt° för förening 6-OCH3 255-257 6-F _ 214-215 6,7,s-(0CH3)3 171-173 8-CH3 249-250 8-Cl _ 238-240 7-CH3 n 258-240 Exemgel 18 En blandning av 3-metylsulfinyl-4-kinolon (1,035 g), vatten- fritt kaliumkarbonat (l,38 g), n-butylbromid (0,685 g) och torr acetaon (50 ml) återflödesuppvärmdes i 24 timmar. Bland- ningen filtrerades och filtratet indunstades till torrhet.

Den resulterande oljan löstes i kloroform (50 ml). Lösning- en tvättades med vatten, torkades och indunstades. Den kvar- varande oljan finfördelades med lättbensin varvid man erhöll den fasta produkten l-n-butyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 103-1050.

På liknande sätt alkylerades 3-metylsulfinyl-4-kinolon med följande alkyleringsmedel'Rl0-V vari V = Br eller Cl varvid man erhöll produkterna l-Rlo-3-metylsulfinyl-4-kinolon med smältpunkter som anges nedan: B1Q_ X Smältpunkto för produkt g-pentyl Br 83-85 'Q-hexyl - Br 77-78 * bensyl Br 210-212 * allyl Br 144-146 propargyl _ Br 245 (sönderdeln,) CH2COOC2H5 Cl _ 229-250 CHZCHZOH Br 190-191 5,4-dimetoxi- bgnsyl Cl 151-152 * * 455 422 , :IE k* 28 omkristalliserad ur lättbensin omkristalliserad ur etylacetat Exemgel l9 Med använding av den metod som beskrevs i exempel 12 genom- fördes följande oxidationer med 3-klorperbensoesyra som oxidationsmedel. (a) (b) (d) (e) (f) 7-metoxi~l-metyl-3-metyltio-4-kinolon oxiderades i kloroform vid 0-50 varvid man erhöll 7-metoxi-l-metyl- -3-metylsulfonyl-4-kinolon, smältpunkt 212-2140 (ur etylacetat : metanol). 7-fluoro-l-metyl~3~metyltio-4-kinolon oxiderades i diklor- metan vid 20° varvid man erhöll 7-fluoro-l~metyl-3- -metylsulfonyl-4-kinolon, smältpunkt 231-2360 (ur etanol) l-metyl-3-metylsulfinyl-7-trifluorometyl-4-kinolon oxiderades i diklormetan vid 00 varvid man erhöll l-metyl-3-metylsulfonyl-7-trifluorometyl-4-kinolon, smältpunkt 300-3010 (ur metanol : etylacetat) 3-n-butyltio-l-metyl~4-kinolon oxiderades i kloroform vid OO varvid man erhöll 3-n-butylsulfonyl-l-metyl-4- -kinolon, smältpunkt 107-l07,5° (ur etylacetat :etanol) 3-etyltio-l-metyl-4-kinolon oxiderades i diklormetan vid 200 varvid man erhöll 3-etylsulfonyl-l-metyl-4- -kinoion, smäifpunkt 164-1e6°. 7-t-butyl-l-metyl-3-metylsnlfinyl-4-kinolon oxiderades i kloroform vid 200 varvid man erhöll 7-t-butyl-l-metyl- -a-metyisuifonyl-Li-kinoion, smäiupunkt 247-24s° (ur etanol).

Exemgel 20 En blandning av 7-metoxi-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon (8,23 g), isättika (75 ml) och bromvätesyra (75 ml) omrördes och kokades under återflöde i 2 dygn. Blandningen kyldes och hälldes i mättat vattenhaltigt natriumbikarbonat (500 ml).

Den resulterande fällningen uppsamlades genom filtrering och 455 422 29 torkades varvid man erhöll 7-hydroxi-1-metyl-3-metyltio-4- -kinolon, smältpunkt 285-2880.

En blandning av denna förening (l,65 g), kaliumkarbonat (3,l05 g), l-jodbutan (1,5 g) och torr aceton (l50 ml) åter- flödesuppvärmdes över natten. Den varma reaktionsblandningen filtrerades. Filtratet indunstades varvid man erhöll en klibbig fast substans, som finfördelades med dietyleter varvid man erhöll 7-n-butoxi-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, smäitpunkt se-92°.

En del av denna sulfid oxiderades med 3-klorperbensoesyra i kloroform vid -200 på analogt sätt med det som beskrevs i exempel 12 varvid man erhöll 7-n-butoxi-l-metyl-3-metyl- sulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 148-1500 (ur etylacetat : lättbensin).

Exempel 21 (a) Pâ liknande sätt som beskrevs i exempel 12 oxiderades föreningen 7-fluoro-6-metoxi-l-metyl-3-metyltio-4-kinolon i exempel 13 varvid man erhöll 7-fluoro~6~metoxi-l-metyl-3- -metylsulfinyl-4-kinolon, smältpunkt 263~264° (ur etanol). (b) På liknande sätt oxiderades föreningen l-metyl-3-metyl- tio-7-isopropyl-4-kinolon i exempel 13 varvid man erhöll föreningen l-metyl-3-metylsulfinyl-7-isopropyl-4-kinolon, smältpunkt 214-2150 (ur etanol).

Exempel 22 Med användning av de metoder som beskrevs i exempel ll och 12 omvandlades 3-metyltioanilin till metyl-3-(3-metyltio- anilino)-2-metyltioakrylat, smältpunkt 90-920. Detta akrylat cykliserades varvid man erhöll 3,7-bis(metyltio)4-kinolon, smältpunkt 197-2000, som innehöll den motsvarande 5-metyltio- isomeren. Denna produkt metylerades med dimetylsulfat i vattenhaltig kaliumhydroxid vid rumstemperatur varvid man erhöll en blandning av l-metyl-3,7-bis(metyltio)-4-kinolon 455 422 30 och l-metyl-3,5-bis(metyltio)-4-kinolon. Denna blandning sepa- rerades genom högtrycksvätskekromatografi varvid man erhöll l-metyl-3,7-bis(metyltio)-4-kinolon, smältpunkt 154-1550 (ur etanol). Oxidation av denna förening med 3-klorperbensoe- syra gav l-metyl-3-metylsulfinyl-7-metyltio-4-kinolon, smältpunkt 196-1980 (ur etanol).

Exemgel 23 Pâ liknande sätt som beskrevs i exempel 22 framställdes följande föreningar: 3-(3-kloro-4-fluoro-anilino)-2-metyl- tioakrylat, smältpunkt 80-820. Cyklisering gav en isomer blandning av 7-(och 5-)kloro-6-fluoro-3-metyltio-4-kinolon, smältpunkt 250-2520. Denna produkt metylerades varvid man erhöll en isomer blandning av 7-(och 5-)kloro-6-fluoro-l- -metyl-3-metyltio-4-kinolon, smältpunkt 90-930. Oxidation av denna produkt med 3-klorperbensoesyra gav en isomer blandning av 7-(och 5-)kloro-6-fluoro-l-metyl-3-metylsulfinyl- -Lz-kinoløn, smältpunkt 236-237°.

Exemgel 24 Vid beredning av tabletter torrgranuleras och sammanpressas följande blandning i en'tablettframställningsmaskin varvid man erhåller tabletter som innehåller 10 g aktiv ingrediens: 6,7-dimetoxi-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon 10 g Laktos 5 g Kalciumfosfat S g Majsstärkelse ' 5 g.

Pâ liknande sätt beredes tabletter som innehåller 25 mg aktiv ingrediens.

Exemgel 25 På liknande sätt som beskrevs i exempel 24 framställes tab- letter som innehåller 10 mg eller 25 mg av l-metyl-3-metyl- sulfinyl-4-kinolon som aktiv ingrediens. 455 422 31 Exempel 26 Vid beredning av enterobelagda tabletter förlänas de tab- letter som beskrevs i exempel 24 och 25 en tunn beläggning av shellack lack, följd av 20 beläggningar av cellulosaace- tatftalat.

Exempel 27 Vid beredning av kapslar inkapslas en blandning av lika vikt- delar 6,7-dimetoxi-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon och kalciumfosfat i hårda gelatinkapslar varvid varje kapsel innehåller 10 mg aktiv ingrediens.

Kapslar som innehåller 25 mg aktiv ingrediens framställes på liknande sätt. ' Exempel 28 På liknande sätt som beskrevs i exempel 27 framställes kaps- lar som innehåller 10 mg eller 25 mg 1-metyl-3-metylsulfinyl- -4-kinolon som aktiv ingrediens.

Exempel 29 Vid beredning av enterobelagda kapslar belägges kapslarna i exemplen 27 och 28 med cellulosaacetatftalat på konventionellt sätt.

Exempel 30 På det sätt som beskrevs i exempel 24 beredes tabletter som innehåller 10 mg eller 25 mg av en av följande aktiva in- gredienser: 7-fluoro-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon 7-kloro-6-metoxi-l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon 7-tert-butyl-1-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon.

Exempel 31 På det sätt som beskrevs i exempel 27 beredes kapslar som innehåller 10 mg eller 25 mg av de aktiva ingredienser som uppräknats i exempel 30. 455 422 32 Exemgel 32 Suppositorier med en vikt av l g och innehållande 25 mg aktiv ingrediens beredes på konventionellt sätt med använd- ning av en bas bestående av: Polyetylenglykol 4000 33% polyetylenglykol 6000 47% vatten 20% Lämpliga aktiva ingredienser innefattar de som uppräknats i exemplen 24, 25 och 30.

Claims (7)

1. 455 422 - 33 PATENTKRAV l. Kínolonföreningar med den allmänna formeln R o s(o)na2 Ru N l ' ' R l 5 Rl vari n är 0, 1 eller 2, Rl är lägre alkyl, eventuellt sub- stituerad med hydroxi eller C1_4-alkoxikarbonyl; allyl; propynyl eller fenyl-lägre alkyl vari fenylríngen eventuellt är substítuerad med l eller 2 Cl_4-alkoxígrupper; R2 är Cl_4-alkyl; och R3, R4 och R5, som kan vara lika eller olika, är väte, lägre alkyl, lägre alkoxí, lägre alkanoyl, halogen, trifluormetyl eller lägre alkyltío, med de förbehâllen att (a) när R3, R4 och R5 är väte, R2 är metyl och Rl är lägre alkyl innehåller R1 mer än en kolatom, och (b) när R3 och R4 är väte, R5 är väte eller 7-metyl och R är 1 etyl innehåller R2 mer än en kolatom.

2. Kinolonföreníngar enligt patentkravet l med den allmänna formeln o. Ru s (o )nn2 31 UI 25 vari n är 0, 1 eller 2; Rl är Cl_4-alkyl, R2 är Cl_4-alkyl och (a) R5 är väte och R4 är 6-lägre alkoxi, 8-lägre alkoxi, 5-halogen eller 6-halogen; (b) R4 är väte och Rs är halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, 455 422 34 trifluormetyl eller lägre alkyltio; eller (c) R5 är halogen, lägre alkoxi eller lägre alkyl och R4 är 6-lägre alkyl, 6-lägre alkoxi eller 6-halogen med en annor- lunda innebärd än R5, med det förbehållet att när R4 är väte, R5 är 7-metyl och Rl är etyl innehåller R2 mer än en kolatom.

3. Kinolonföreníng enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k - n a d av att n är l, Rl och R2 är metyl, R4 är väte och Rs är fluor.

4. Terapeutiska kompositioner, k ä n n e t e c k n a d e av att de som aktiv ingrediens omfattar en kinolonförening med den allmänna formeln vari n är 0, l eller 2; Rl är lägre alkyl, eventuellt substi- tuerad med hydroxi eller Cl_4-alkoxíkarbonyl; allyl; propynyl eller fenyl-lägre alkyl vari fenylringen eventuellt är substi- tuerad med 1 eller 2 Cl_4-alkoxigrupper; R2 är Cl_4-alkyl med det förbehållet att när n är 0 är R2 metyl; och R3, R4 och R5, som kan vara lika eller olika, är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, lägre alkanoyl, halogen, trifluormetyl eller lägre alkyltio, tillsammans med en farmaceutisk godtagbar bärare.

5. Terapeutiska kompositioner enligt patentkravet 4, k ä n - n e t e c k n a d e av att kinolonföreningen är 7-fluoro-l- -metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon eller l-metyl-3-metylsul- finyl-4-kinolon. 455 422 35

6. Föreningar med den allmänna formeln vari n är 0, l eller 2; Rl är lägre alkyl, eventuellt sub- stituerad med hydroxi eller Cl_4-alkoxikarbonyl; allyl; propynyl eller fenyl-lägre alkyl vari fenylringen eventuellt är substituerad med l eller 2 Cl_4-alkoxigrupper; R2 är Cl_4-alkyl med det förbehållet att när n är 0 är R2 metyl; och R3, R4 och R5, som kan vara lika eller olika, är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, lägre alkanoyl, halogen, trífluormetyl eller lägre alkyltiq för användning som antihypertensiva medel.

7. Förfarande för framställning av kinolonföreningar med den allmänna formeln enligt patentkravet l vari n är l, Rl är lägre alkyl och R2 är metyl; och R3, R4 och R5, som kan vara lika eller olika, är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, lägre alkanoyl, halogen, trifluormetyl eller lägre alkyltio, med det förbehållet att när R3, R4 och R5 är väte innehåller Rl mer än en kolatom, k ä n n e t e'c k n a t av att det omfattar omsättning av en 455 422 36 B-ketosulfoxíd med den allmänna formeln R f L-CHZSÜCHB R . .A ma. Rs eller en ylid med den allmänna formeln H3 9 Q Q c-cH-sownš )2 R 4 NHRl R vari Rl är lägre alkyl och R3, R4 och R5 definieras på samma sätt som ovan,med ett tri(lägre alkyl)ortoformiat.