SE446736B - Beta-karbolin-3-karboxylsyraderivat och framstellning derav - Google Patents
Beta-karbolin-3-karboxylsyraderivat och framstellning deravInfo
- Publication number
- SE446736B SE446736B SE8107493A SE8107493A SE446736B SE 446736 B SE446736 B SE 446736B SE 8107493 A SE8107493 A SE 8107493A SE 8107493 A SE8107493 A SE 8107493A SE 446736 B SE446736 B SE 446736B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- carbon atoms
- compound
- alkyl
- carboxylic acid
- carboline
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUHKSTINHDUYRO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 IUHKSTINHDUYRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZFNJRASXSVQBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(N)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 XZFNJRASXSVQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- FMLHHZMITXIXJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(N)C=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 FMLHHZMITXIXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetaldehyde Chemical compound COCC=O YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxyoxane Chemical compound C#CCOC1CCCCO1 HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SICNEQNVWDROPT-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylindole Chemical compound C1=CC=2C(COC)=CC=CC=2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SICNEQNVWDROPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPONOTGMJUOKCE-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-1h-indole Chemical compound COCC1=CC=CC2=C1C=CN2 JPONOTGMJUOKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIZNPYBICIOFLG-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxamide Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)N)=C2 YIZNPYBICIOFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSTLWAHATMQENR-UHFFFAOYSA-N [1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-4-yl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC(CO)=C2C=C1 RSTLWAHATMQENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-nitroacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]([O-])=O FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXWJZFPOCSUSOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(3-chloroprop-1-ynyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(C#CCCl)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 XXWJZFPOCSUSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYYPOJWPOAAJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(C#CCO)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 QYYPOJWPOAAJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGDHTISZIQQDFC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromo-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 SGDHTISZIQQDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLLZFISOVHOVGC-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MLLZFISOVHOVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tris(2-methylphenyl)phosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound CCCCCC=CCCCC NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- UFFAFBPZFGAMJJ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-4,6-dimethylphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1B(O)O UFFAFBPZFGAMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSOIFQIPTXLOI-IWQZZHSRSA-N (z)-1,4-dichlorobut-1-ene Chemical compound ClCC\C=C/Cl SWSOIFQIPTXLOI-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical class C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClCCCS(Cl)(=O)=O GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid methyl ester Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC)=C2 UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJSKLCJLXYZYJN-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carbohydrazide Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)NN)=C2 MJSKLCJLXYZYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- BHJMKWQQOBIOBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(CCOC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 BHJMKWQQOBIOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKZLATIYDJMJPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methoxymethyl)-6-nitro-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 BKZLATIYDJMJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDSGNEMFENQRQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methoxymethyl)-6-piperidin-1-yl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1N1CCCCC1 JDSGNEMFENQRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBUXVXYAYIXKPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(methoxymethyl)-6-pyrrolidin-1-yl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1N1CCCC1 MBUXVXYAYIXKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYKHAYOKUTSTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-ethyl-6-pyrrolidin-1-yl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C3=C(CC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1N1CCCC1 YAYKHAYOKUTSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPXNTNVQAIVOKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1N1CCCC1 XPXNTNVQAIVOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZCQKMJJZUJUAW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 NZCQKMJJZUJUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYMZKDZVZBQTOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[3-(dimethylamino)prop-1-ynyl]-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC(C#CCN(C)C)=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 CYMZKDZVZBQTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAIVWLWKFCCKGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-6-nitro-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 VAIVWLWKFCCKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYZHCXRWXLCUJL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-diethoxyphosphoryl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC(P(=O)(OCC)OCC)=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 LYZHCXRWXLCUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNBTTLGSLMLSZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 QSNBTTLGSLMLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIFIAPQXULBXSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methoxy-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 AIFIAPQXULBXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXVPCWLMRIZIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-piperidin-1-yl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C=23)=C1NC3=CC=CC=2N1CCCCC1 BTXVPCWLMRIZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SADNNRATNFCDQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dimethoxy-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 SADNNRATNFCDQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBVSSKCFFMRTKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)-4-methyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=C1N1CCCS1(=O)=O ZBVSSKCFFMRTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIQBYBJEPTXQBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(3-chloropropylsulfonylamino)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(NS(=O)(=O)CCCCl)C=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 XIQBYBJEPTXQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUHKLTSNYMLMHH-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(3-diethoxyphosphorylprop-1-ynyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CC=2NC3=CC=C(C=C3C=2C=1)C#CCP(=O)(OCC)OCC PUHKLTSNYMLMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEFCKJXKGYWBAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C#CCO)C=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 OEFCKJXKGYWBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOJZFMNTPDYAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(3-methoxyprop-1-ynyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(C#CCOC)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 MZOJZFMNTPDYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBARSVNGQYUBQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(3-oxoprop-1-ynyl)-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)c1cc2c(cn1)[nH]c1ccc(cc21)C#CC=O IRBARSVNGQYUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMDZOOHVFFKPEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(azepan-1-yl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3N1CCCCCC1 RMDZOOHVFFKPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTCUESCRJQINBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(benzylamino)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3NCC1=CC=CC=C1 QTCUESCRJQINBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRZMGKPJYFCKBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(dibenzylamino)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 SRZMGKPJYFCKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVNLKIXCPACJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(dimethylsulfamoyl)-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(S(=O)(=O)N(C)C)C=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 XXVNLKIXCPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGOWDFDTSVFKSN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[3-(dimethylamino)prop-1-ynyl]-4-ethyl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C#CCN(C)C)C=C2C3=C(CC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 CGOWDFDTSVFKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBANAGFCXJEBLZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[3-(oxan-2-yloxy)prop-1-ynyl]-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3C#CCOC1CCCCO1 VBANAGFCXJEBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOQYWEKDYOLGBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[bis(2-methylprop-2-enyl)amino]-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(N(CC(C)=C)CC(C)=C)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 IOQYWEKDYOLGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLWRYLDDWSKRJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(N)C=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 RLWRYLDDWSKRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVORKKPWLLMEHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-5-chloro-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(N)C(Cl)=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 CVORKKPWLLMEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBUAHEHEKCENKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-5-piperidin-1-yl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C=23)=C1NC3=CC=C(N)C=2N1CCCCC1 JBUAHEHEKCENKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHUREMNXRLUZEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 GHUREMNXRLUZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOUPOUGCXKZPNX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-di(propan-2-yloxy)phosphoryl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(P(=O)(OC(C)C)OC(C)C)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 SOUPOUGCXKZPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPCYXPXHZLZSO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-diethoxyphosphoryl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(P(=O)(OCC)OCC)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 NLPCYXPXHZLZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYUPBZLKIUGQX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-iodo-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C(I)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 LTYUPBZLKIUGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWLOLHAOKKIZES-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methoxy-4-(2-methoxyethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C3=C(CCOC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 VWLOLHAOKKIZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIZDPLDGPDAKDS-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-nitro-5-phenylmethoxy-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C=23)=C1NC3=CC=C([N+]([O-])=O)C=2OCC1=CC=CC=C1 NIZDPLDGPDAKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZZHBMSHNLABIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-nitro-5-piperidin-1-yl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C=23)=C1NC3=CC=C([N+]([O-])=O)C=2N1CCCCC1 GZZHBMSHNLABIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKBKLNWJNDQHFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-nitro-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 IKBKLNWJNDQHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYIQUJTUQIZJAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-pyrrolidin-1-yl-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=CC(C2=C3)=C1NC2=CC=C3N1CCCC1 QYIQUJTUQIZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRYCTVHSKQJFDW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methoxy-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 PRYCTVHSKQJFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- WEAXQUBYRSEBJD-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 WEAXQUBYRSEBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALBSWLMUHHZLLR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-nitroacetate Chemical compound COC(=O)C[N+]([O-])=O ALBSWLMUHHZLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSUIYKIMSXYURD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC)=C2COC WSUIYKIMSXYURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CN(C)CC#C ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;pyridine Chemical compound CNC.C1=CC=NC=C1 AEYWPRODWLOEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXOWOGWCSFJPNN-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylethanimine Chemical compound CC=NC(C)C MXOWOGWCSFJPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005121 nitriding Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYMQSBJEULIXBZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6,7-dimethoxy-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC(C)C)=C2COC GYMQSBJEULIXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSINGDWEBKKDIE-UHFFFAOYSA-N propyl 4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCCC)=NC=C3NC2=C1 DSINGDWEBKKDIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJHNPORTUMDBJE-UHFFFAOYSA-N propyl 6,7-dimethoxy-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCCC)=NC=C3NC2=C1 FJHNPORTUMDBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
44§_7se 2 tillsammans med den närliggande kväveatomen bildar en 3-7-lednd heterocyklisk ring, varvid A-ringen kan innehålla flera än en av de ovan nämnda substituenterna, samt Rc betecknar väte, alkyl med upp till 6 kolatomer, cykloalkyl med 3-6 kolatomer eller (CH2)n0R]7, vari R17 betecknar alkyl med upp till 6 kolatomcr, och n har värdet 1, 2 eller 3, under förutsättning att RC icke kan beteckna väte, alkyl med upp till 6 kolatomer, eller cyklo- alkyl med 3-6 kolatomer, när RA betecknar H, F, Cl, Br, I, N02, CN, scfls, so2N(cn3)2 eller NR4RS, vari R4 angiven betydelse. _ Om icke annat definieras, användes uttrycken "alkyl",_"aryl", "aralkyl", "alkoxi", "aryloxi" och "aralkyloxi" till att definiera mättade eller omättade, rakkedjiga eller grenade grupper eller och RS har tidigare ringsystem.
Substituenten i A-ringen kan föreligga i S-, 6-, 7- eller 8-ställningen. A-ringen kan vara mono- eller disubstituerad med substítuenten RA.'5- och 6-ställningen föredrages.
I beskrivningen till den kanadensiska patentskriften 786 351 nämnes ß-karbolin-3-karboxylsyraamider, vilka i 1-ställningen är substituerade med en alkylgrupp med upp till 5 kolatomer, tri- fluormetyl, fenyl eller bensyl, liksom även två föreningar som icke har någon substituent i 1-ställningen, nämligen ß-karbolin- -3-karbohydrazid och Û-karbolin-3-karboxylsyraamid.
I beskrivningen till den danska patentskriften 98 436 nämnes ett sätt att framställa ß-karbolin-3-karboxylsyrametylester.
Från den danska patentansökningen 3703/80 är kända ß-karbolin-3-karboxylsyraderivat i form av estrar, amider och 10 15 20 25 30 3 446 736 amidíner, samt tioanaloger därav.
Det har nu överraskande visat sig, att de nya ß-karbolin-3- karboxylsyraderivaten enligt uppfinningen uppvisar bättre psyko- tropa egenskaper än kända föreningar i farmakologiska undersök- ningar.
Uppfinningen avser även ett sätt att framställa de i krav 1 angivna ß-karbolin-3-karboxylsyraderívaten, vilket sätt är spe- ciellt i det att (a) ett indolderivat med den allmänna formeln III (III) 17 17 vari RC betecknar (CH2)nOR och n dhar i huvudkravet angiven betydelse, R18 betecknar alkoxi med 1-6 kolatomer, och RA betecknar en grupp med formeln CHR6-OR10, vari R6 och RIU har i krav 1 angiven betydelse, OR11, vari R11 har i krav 1 angiven betydelse, F, Cl, Br, I, N02, NH2, CH3, CF3, SCH3 SO2N(CH3)2, cykliseras, och att den därvid erhållna föreningen dehydrogeneras och eventuellt 1) klorsulfoneras, varefter den sålunda erhållna sulfonyl- kloriden omsättes med en amin med formeln NHRI9R20, vari R19 och R20 vardera betecknar väte eller alkyl med upp till 6 kolatomer, för erhållande av ett alkylsulfamoylderivat, eller 2) halogeneras, varefter den sålunda erhållna halogenerings- produkten eventuellt överföres till nitríl, eller 3) nitreras, varefter den sålunda erhållna nitroföreningen , vari R eller reduceras till en aminoförening, eller 4) omföretras i 4-ställningen, eller S) omförestras i 3-ställningen; (b} en G-karbolin-3-karboxylsyraalkylester med den allmänna formeln TC af \_ OR21 Ha Al B\ c (IV) \ / I H H 10 15 20 25 A46 736 4 21 betecknar en alk- vari RC har i krav 1 angiven betydelse, och R oxigrupp med upp till 6 kolatomer, och Hal betecknar klor, brom eller jod, omsättes med ett dialkylfosfit med formeln H 6 1/01? P\ 7 , OR vari R6 och R7 har i krav 1 angiven betydelse, för erhållande av en förening med formeln I, vari RA betecknar gruppen O: O 6 "/QR oR7 ' (c) att en ß-karbolin-3-karboxylsyraalkylester med den all- männa formeln IV omsättes med en förening med formeln R1ZCšCH, vari R12 har i krav 1 angiven betydelse eller betecknar en skydds- grupp, och att behandling genomföres med utspädd mineralsyra om R12 betecknar en skyddsgrupp, varefter den sålunda erhållna, fria 3-hydroxi-1-propynylföreningen oxideras till 3-oxo-1-propynylfö- reningen eller med tionylklorid kloreras till 3-klor-1-propynyl- föreningen, och den sålunda erhållna Siklor-1-propynylföreningen eventuellt omsättes med ett trialkylfosfit med formeln P0R6(0R7)2, vari R6 och R7 har i krav 1 angiven betydelse, för erhållande av den motsvarande 3-dialkoxifosforyl-1~propynylföre- ningen, eller med piperidin i närvaro av stark bas för erhållande av den motsvarande 3~piperidino-1-propynylföreningen; (d) en förening med den allmänna formeln V RC I 22 (V) vari R22 betecknar en alkoxígrupp med upp till 3 kolatomer, och RC har i krav 1 angiven betydelse, omsättes med en alkylhalogenid med formeln (R5)R4Hal, vari Hal betecknar klor, brom eller jod, och R4 och Rs har i krav 1 angiven betydelse, för erhållande av en förening med formeln I, vari RA betecknar NR4R5, vari R4 och RS har tidigare angiven betydelse; eller'att (e) en förening med den allmänna formeln VI 10 15 20 25 30 35 S 446 736 RC I Recon” (v11 R^\ coon” I _ H h CHO H vari RA och RC har i krav 1 angiven betydelse och R23 och R24 vardera betecknar en alkylgrupp med upp till 3 kolatomer, cykli- seras med fosforoxiklorid för bildning av den motsvarande 1,2,3,4-tetrahydrokarbolinen, och denna förening dekarbalkoxyle- ras för erhållande av den motsvarande dihydrokarbolinen, och att denna dehydrogeneras. ' i En föredragen utföringsform av metoden (a) är speciell i det att föreningen med formeln III cykliseras med formaldehyd till bildning av den motsvarande 1,2,3,4-tetrahydrokarbolinen, och att denna förening därpå dehydrogeneras. Utgàngsmateríalet kan antingen lösas i vatten i närvaro av en syra eller en bas och värmas med formaldehyd, eller i ett inert, med vatten icke bland- bart lösningsmedel, såsom bensen, toluen, xylen, klorbensen, ani- sol eller mesitylen, och värmas med paraformaldehyd. Härvid bil- das ett 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]-indolderivat, vilket utan ytterligare bearbetning dehydrogeneras.
I en annan föredragen utföríngsform av metoden Ca) behand- las föreningen med formeln III med myrsyra under bildning av den motsvarande formylföreningen, och danw.förening cykliseras med fosforoxiklorid eller polyfosforsyra till motsvarande dihydrokar- bolin, vilken därefter dehydrogeneras.
Dehydrogeneringen av den genom cyklísering erhållna förening- en kan genomföras medelst en i och för sig känd metod. En sådan metod består i att utgângsmateríalet upplöses eller suspenderas i ett inert lösningsmedel. Lämpliga lösningsmedel utgör alla aprotiska lösningsmedel, vilkas kokpunkt ligger över 100°C och som är inerta gentemot utgångsmateríalet. Som exempel kan nämnas xylen, mesitylen, anísol, toluen, klorbensen och dífenyleter.
Därefter tillsättes elementärt svavel i en sådan mängd, att per dubbelbindning användes cirka 1 molekvivalent svavel. Ett litet överskott är icke endast oskadligt, utan lämpligt. Reaktíonsbland- ningen kokas under áterflöde i flera timmar, varunder reaktionens förlopp följes med tunnskiktskromatografi.
En annan metod utgöres av dehydrogenering med DDQ (dík1ordí- 10 15 20 ZS 30 35 40 446 736 6 cyanobensokinon) eller kloranil i bensen, toluen, xylen, díoían, tetrahydrofuran, metylenkloríd eller dimetoxietan vid en tempera- tur mellan 0 och 60°C och med en reaktionstid från 0,5 till 4 timmar.
En ytterligare metod utgöres av dehydrogenering med ädelme- tallkatalysatorer, såsom platina i finfördelad form, finfördelad palladium eller palladium-kol i xylen, mesitylen eller kumol vid 120-180°C och en reaktionstid från 2 till 16 timmar.
Framställningen av sulfonsyraderivat kan genomföras på i och för sig känt sätt. Således kan utgångsmaterialet lösas i ett inert lösningsmedel, såsom metylenklorid eller kloroform, och klorsul- fonsyra tillsättes under avkylning. " L För framställning av de motsvarande alkylsulfamoylderivaten omsättes den tidigare erhållna produkten med en alkylamin.
Halogeneringen kan genomföras på i och för sig känt sätt.
Således kan utgàngsmaterialet lösas i ett inert lösningsmedel och omsättas med motsvarande halogen, såsom klor eller brom, eventuellt i närvaro av en basisk katalysator, vid temperaturer som ligger under rumstemperatur. Inerta lösningsmedel utgöres exempelvis av klorerade kolväten, såsom metylenkloríd, kloroform, dikloretylen, etc. Lämpliga basiska katalysatorer utgöres av pyridin och substi- tuerad pyridin, såsom dimetylaminopyridin. En basisk katalysator kan undvaras vid kloreringen.
För införande av jod användes lämpligen icke endast elementär jod, men en blandning av jod och jodklorid, varvid reaktionen kan genomföras vid rumstemperatur í närvaro av en basisk katalysator, såsom pyridin.
Nitreringen kan genomföras på i och för sig känt sätt. Såle- des kan utgàngsmaterialet omsättas med koncentrerad saltpetersyra vid en temperatur som ligger under rumstemperatur. Med koncentre- rad salpetersyra avses den i handeln tillgängliga salpetersyran, vilken även kan vara förstärkt med rykande salpetersyra. Syran utgör vid nítreringen såväl reaktionsmedel som lösningsmedel.
Den eventuellt följande reduktionen av den erhållna nitro- föreningen till motsvarande aminoförening genomföres likaledes med i och för sig kända metoder.
En föredragen metod utgöres av reduktionen med väte i när- varo av metallkatalysatorer, såsom Raney-nickel, platina i finför- delad form eller palladium på en lämplig bärare, såsom kol eller kalk, vid normaltryck och rumstemperatur. Det är dock även möjligt 10 15 20 25 30 35 40 7 446 736 att använda väte i nascerande form, exempelvis med användning av 23*/saltsyra.
En eventuellt önskad omföretring av 4-alkoxigruppen i före- ningen med formel I kan genomföras på i och för sig känt sätt.
Sålunda kan utgångsmaterialet lösas i ett polärt lösningsmedel, såsom acetonitril, dimetylformamid eller I-metyl-2-pyrrolidon, 'och omsättas med natriumjodid och trimetylklorsilan vid en tempe- ratur över rumstemperatur.
Den sàlunda erhållna 4-jodalkylföreningen av formelföreningen underkastas en nukleofil substitution, vilken även genomföres med i och för sig kända metoder. Sålunda värmes utgàngsmaterialet fö- reträdesvis till reaktionsblandningenskokpunkt med ett motsvarande alkali- eller tetraalkylammoníumalkoholat, såsom natriumetylat eller kaliummetylat, eventuellt under tillsats av en kroneter, såsom 18-kron-6-, dícyklohexyl-18~kron-6-, dibenso-18-kron-6-eter i ett inert lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, dioxan, metanol, etanol osv.
En eventuellt önskad omförestring av estergruppen i 3-stäl1- ningen kan genomföras på i och för sig känt sätt. Således kan ut- gångsmateríalet omsäümsnæd en alkohol ROH i närvaro av katalytis- ka mängder av RONa i 3-6 timmar vid temperaturer mellan 80 och 120°C. Omförestringen kan eventuellt genomföras med alkoholen ROH i närvaro av en sur katalysator, såsom paratoluensulfonsyra, HCl eller CuCl2.
För framställning av föreningar med formeln I med metod (b) fosforyleras motsvarande G-karbolin-3-karboxylsyraalkylestrar som i A-ringen är substituerade med halogen, speciellt med klor, brom eller jod, medelst i och för sig kända metoder.
För detta löses utgàngsmaterialet i ett aprotiskt lösnings- medel, såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon eller hexametylfosfortríamid, och omsättes i värme, dvs vid tem- peraturer inom området från S0 till 140°C, i närvaro av en komplex ädelmetallkatalysator från gruppen triarylfosfin, exempelvis palladium-tetrakis-trifenylfosfin, och en stark organisk bas, så- som trietylamin, pyridin eller dimetylaminpyridin, med ett dial- kylfosfit, exempelvis dimetyl-, dietyl- eller dipropylfosfit.
Som utgångsmaterial för framställning av föreningar med for- meln I medelst metod (c) användes likaledes ß-karbolín-3-karbox- ylsyraalkylestrar, vilka i A-ringen är substituerade med halogen.
För detta löses eller suspenderas utgàngsmaterialet i ett aprotiskt 10 15 20 25 30 35 40 44§_73s 8 lösningsmedel, såsom N-metyl-2-pyrrolidon eller hexametylfosfor- triamid, och alkynyleras i närvaro av en bas, såsom di- eller trialkylamin, exempelvis dietylamin, metyletylamin, trimetylamin eller trietylamin, och i närvaro av en komplex äåêlmetallkataly- sator, såsom pa1ladium-bis-(tri-o-tolylfosfin)-diklorid eller palladium-bis-(trifenylfosfin)-díklorid eller en blandning av trifenylfosfin och palladium(II)acetat, med en förening med for- meln R12CECH vid temperaturer över rumstemperatur, företrädesvis från 40 till 1so°c.
Det är lämpligt att tillsätta koppar(I)salter, exempelvis koppar(I)jodid. L Hela reaktionen genomföres lämpligen under uteslutande*av luft och fuktighet. _ Om R12 utgör en skyddsgrupp, kan den sålunda erhållna före- ningen med formeln I hydrolyseras i värme med en utspädd mineral- syra, såsom svavelsyra, saltsyra eller perklorsyra, varvid bildas den motsvarande hydroxíföreníngen, dvs propargylföreningen. sålunda erhållna propargylföreningen kan om så önskas till aldehyd, respektive 3-oxo-1-propynylföreningen. oxídationsmedel utgöres exempelvis av mangandioxid eller med användning av ett lämpligt lösningsmedel. Vid oxida- tion med mangandioxid kan användas alla halogenerade kolväten, såsom kloroform eller metylenklorid, samt ketoner, såsom aceton eller metylisobutylketon, liksom även pyridin och blandningar därav. Oxidationen med pyridindikromat genomföres i halogenerade kolväten eller eventuellt i N-metyl-2-pyrrolidon. Vid oxidation med kromsyra tillsättes dessutom ättiksyra.
Den tidigare framställda propargylföreningen kan även klore- ras med tíonylklorid vid rumstemperatur, vid vilket förfarande ett lösningsmedel icke erfordras, eftersom tionylkloriden verkar som lösningsmedel. Den sålunda framställda 3-klor-1-propynylföre- ningen kan om så önskas därefter omsättas med ett trialkylfosfit medelst det tidigare beskrivna förfarandet för framställning av en motsvarande 3-dialkoxifosforyl-1-propynylförening.
Den tidigare erhållna 3-klor-1-propynylföreningen kan även om så önskas omsättas med piperidin i närvaro av en stark bas vid temperaturer över rumstemperatur för framställning av motsva- rande 3-píperidino-1-propynylföreningar. Som starka baser kan exempelvis nämnas 1,5-diazabicyk1o[3,4,Q]undec-S-en, etyldiiso- propylamin, diazabicyklononen, diazabicyklooktan och även kalium- Den oxíderas Lämpliga kromsyra 10 15 20 ZS 30 35 40 9 446 736 -tert-butylat, kaliumkarbonat och pulveriserad kaliumhydroxid.
För framställning av föreningar med formel I medelst metod (d) omsättes motsvarande Ö-karbolin-3-karboxylsyraalkylestrar, vilka i A-ringen är substituerade med en aminogrupp, med en alkyl- halogenid, -tosylat eller -mesylat medelst i och för sig kända metoder i ett lämpligt lösningsmedel och i närvaro av en bas vid temperaturer inom området från rumstemperatur till reaktionsbland- ningens kokpunkt.
Lämpliga lösningsmedel utgöres av alla protiska och aprotiska lösningsmedel, såvida de är ínerta gentemot reaktanterna. Exempel- vis kan nämnas alifatiska alkoholer, såsom metanol, etanol och propanol, ketoner, såsom aceton och metylisobutylketon, etfaf, såsom glykoldímetyleter och dietyleter, cykliska etrar, såsom tetrahydrofuran och dioxan, samt lösningsmedel, såsom dimetylform- amid, dimetylacetamid och N-metylpyrrolidon.
Lämpliga baser utgöres av alla starka organiska baser, såsom trietylamin, dimetylaminopyridih, etyldiisopropylamin, diazabi- cyklo-undecen, -nonen och -okten. Det är dock även möjligt att an- vända ett alkalimetallkarbonat, såsom natrium- eller kaliumkarbo- nat, liksom även alkoholater, såsom kalium-tert-butylat. Alkyl- halogeniden kan eventuellt vara substituerad såsom tidigare angi- vits. Vid de ringslutæme föreningarna är det endast avgörande att det rör sig om en icke-geminal dihalogenalkan eller -alken. Som halogen kommer klor, brom eller jod ifråga, varvid det i fallet med klor är lämpligt att tillsätta en koppar(I)halogenid, såsom koppar(I)jodid.
Upparbetningen av de sålunda framställda föreningarna genom- föres medelst i och för sig kända metoder, såsom extraktion, kri- stallisation, kromatografi, osv.
Föreningarna enligt uppfinningen kan användas för komponering av farmakologíska preparat, exempelvis för oral och parenteral tillförsel till däggdjur, innefattande då människor, i överens- stämmelse med kända galeniska metoder.
Lämpliga hjälpsubstanser för komponering av farmakologiska preparat utgöres av sådana fysiologiskt godtagbara, organiska el- ler oorganíska bärarmaterial för enteral och parenteral administre- ring, som är inerta gentemot föreningarna enligt uppfinningen.
Exempel på sådana bärar-material utgöres av vatten, saltlös- ningar, alkoholer, polyetylenglykol, polyhydroxietokylerad ricin- olja, gelatin, laktos, amylos, magnesiumstearat, talk, kiselsyra, 10 15 20 25 30 35 40 446 736 W fettsyramonoglycerider och -diglycerider, pentaerytritolfettsyra- estrar, hydroximetylcellulosa och polyvinylpyrrolidon.
De farmakologiska preparaten kan steriliseras och/eller blan- das med hjälpsubstanser, såsom smörjmedel, konserveringsmedel, stabiliseringsmedel, befuktningsmedel, emulgermedel, buffertar och färgämnen.
För parenteral användning är injicerbara lösningar eller sus- pensioner, speciellt vattenlösningar med den aktiva föreningen löst i polyhydroxietoxylerad ricínolja, speciellt lämpliga.
För oral användning är tabletter, dragêer eller kapslar spe- ciellt lämpliga som har talk och/eller en kolhydratbärare eller -bindemedel, såsom laktos, majs- eller potatisstärkelse. Adminis- treringen kan även ske i flytande form, t.ex. som saft, till vil- ken eventuellt sâttes ett sötningsmedel.
Föreningarna enligt uppfinningen administreras i en doserings- enhet på 0,05 till 10 mg aktiv substans i en fysiologisk godtag- bar bärare.
De föreliggande föreningarna användes i en dos på 0,1 till 300 mg/dag, företrädesvis då från 1 till 30 mg/dag.
Exempel 1. 20,3 g ß-metoximetyltryptofanetylester löstes i 350 ml bensen, blandades med 2,48 g paraformaldehyd och värmdes under 3,5 timmar i en vattenavskiljare. Efter avkylning avdestil- lerades bensenen, och destillatåterstoden löstes i 350 ml toluen och värmdes under 20 timmar under àterflöde efter tillsats av 4,5 g 10-procentigt palladium-på-kol. Den kylda lösningen filtre- rades och koncentrerades, och den bildade återstoden kromatogra- ferades pà kiselgel med hexan/ättiksyraester. Kristallisation av huvudfraktionen från ättiksyraester/diisopropyleter gav 6,4 g 4-metoximetyl-B-karbolin-3-karboxylsyraetylester med en smältpunkt av 118-119°c.
Framställning av utgängsmateríalet a) 191,0 ml isopropylamin blandades droppvis under ískyl- ning under loppet av 2 timmar med 165,3 g metoxiacetaldehyd så, att temperaturen i blandningen icke översteg 10°C. Därefter omrör- des det hela i ytterligare 30 minuter vid 5°C, och fast kalium- hydroxid tillsattes portionsvis tills två faser bildades, varef- ter den övre fasen frånskildes och på nytt blandades med kalilut och fick stå i 12 timmar vid S°C. Därefter filtrerades lösningen, och filtratet destíllerades över cirka 2 g bariumoxid i vatten- sugsvakuum. 110,9 g erhölls av ísopropyliminen av metoxiacetalde- 10 15 20 25 30 35 40 _ ” 446 736 nya med kokpunkt ss-s9°c (s,3-4,o ma). b) Till en lösning av 96,5 g indol i 510 ml isättiksyra sat- tes droppvis under iskylning 110,9 g av den i det föregående er- hållna iminen í 230 ml bensen på sådant sätt, att blandningens temperatur icke översteg 10°C. Därefter omrördes blandningen i 12 timmar vid SOC, varefter den långsamt utrördes i cirka 1,7 li- ter isvatten, den organiska fasen frânskildes och vattenfasen extraherades två gånger, var gång med 180 ml bensen. Därefter in- ställdes vattenfasens pH-värde genom droppvis tillsats av 6 N natronlut under iskylning, och den extraherades med bensen och eter. Extrakten av den alkaliska fasen torkades över natriumsulfat och koncentrerades, varvid erhölls 183,9 g av en ljusgul olja, vilken utan vidare rening användes i det följande steget. c) En lösning av 92,0 g av den i det föregående erhållna produkten i 1,3 liter toluen blandades med 55,2 g nitroättíksyra- etylester och omrördes under argon i 16 timmar vid 80°C. Efter av- kylning tvättades blandningen två gånger med vardera 400 ml 1 N saltsyra och därefter med mättad koksaltlösning, följt av torkning över natriumsulfat och koncentrering. 155,9 g addukt erhölls som en oljeartad ísomerblandning, vilken utan vidare behandling använ- des í den följande reaktionen. d) 24,9 g av den enligt ovan framställda addukten löstes i 600 ml etanol ochlnflrogenerades efter tillsats av cirka 32 g Raney-nickel vid rumstemperatur under normaltryck. Efter upptagning av 5650 ml väte frånfiltrerades katalysatorn, och blandningen kon- centrerades, varvid erhölls 20,3 g ß-metoximetyltryptofanetyl- ester som en oljeartad isomerblandning.
På liknande sätt som i exempel 1 framställdes följande 6-karbolíner: 5-metoxi-4-metoximetyl-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smältpunkt 16s-17o°c 6-metoxí-4-metoximetyl-6-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smänpunk: 11s-177°c 7-metoxi-4-metoximetyl-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smältpunkt 161-163OC 5-bensyloxi-4-metoximetyl-6-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smältpunkt 1ss-1ss°c 6-klor-4-metoximetyl-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smäitpunkt zoe-zos°c 5-fluor-4-metoximetyl-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, Exempel 2. 10 15 20 25 30 35 446 736 smältpunkt 182-184°C 6,7-dimetoxi-4-metoximetyl-B-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smäitpunkt 163-164°c, och 6,7-diklor-4-metoxímetyl-6-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smältpunkt 199-zo3°c E Exempel 3. På samma sätt som i exempel 1c) framställdes 2,5 g aßnitro1?(2-metoxietyl]-indoly1-(3)-propionsyraetylester, vilken hydrogenerades på analogt sätt som under 1d), och den erhållna fö- reningen omsattes med paraformaldehyd och dehydrogenerades med palladium-pà-kol, samt kromatograferades. Efter kristallísation av huvudfraktíonen från ättiksyraester erhölls 600 mg 4-(2-metoxi- etyl)~@~karbo1in-3-karboxylsyraetylester med en smä1tpunkt"av 181-1s3°c.
Framställning av utgángsmaterialet a) Fran 16,1 ml isopropylamín och 16,6 g @-metoxipropion- aldehyd (framställd enligt Angew. Chem. 62, 115 (1950) framställ- des under de i exempel 1a) angivna betíngelserna 22,9 g isopropyl- imin av Û-metoxipropionaldehyd som en E,Z-isomerblandning. b) En lösning av 20,7 g indol i 104 ml isättika omsattes under de i exempel Ib) angivna betingelserna med 22,9 g av den enligt ovan framställda íminen i 54 ml bensen, varvid erhölls 19,2 g kondensatíonsprodukt som en brunaktig olja. c) 19,2 g av den enligt ovan framställda produkten omsattes med 10,4 g nítroättiksyraetylester under de i exempel 1c) angivna betingelserna. Efter kromatografi på kiselgel med hexanlättíksyra- ester erhölls 8,5 g q&nitro-ß-(2-metoxi)-indolyl-(3)-propionsyra- etylester som en gul olja.
Exempel 4. På analogt sätt som i exempel 3 och med användning av kända, substituerade indoler framställdes följande ß-karboliner: 6,7-dimetoxí-4-(2-metoxietyl)-8-karbolín-3-karboxylsyraety1- ester, smältpunkt 206-208°C 6-metoxí-4-(2-metoxíetyl)-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smäirpunkf 189-191°c 6-klor-4-(2-metyloxietyl)-é-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smäirpunkf 232-z34°c S-bensyloxi-4-(2-metoxietyl)-6-karbolin-3-karboxylsyraetyl- esuer, smältpunkt 174-17e°c 6-bensyloxi-4-metoximetyl-6-karbolín-3-karboxylsyraetylester, smältpunkt 165-16s°c 10 15 20 25 30 35 40 Exempel 8. 13 446 736 Exemgel . En lösning av 300 mg 4-metoximetyl-G-karbolin-3-karb- oxylsyraetylester i 15 ml metylenkloríd blandades droppvís med 0,6 ml klorsulfonsyra under iskylning. Därefter omrördes blandning- en i 2 timmar vid 2S°C, varefter den kyldes till SOC och droppvis försattes med 6 ml av en 40-procentig vattenlösning av dimetyl- amin. Till vidare bearbetning späddes det hela med ättiksyraester, tvättades med vatten och mättad koksaltlösning, samt torkades över natriumsulfat och koncentrerades. Kristallisation av ràpro- dukten från ättíksyraester/etanol gav 130 mg 6-dimetylaminosulfo- nyl-4-metoximetyl-ß~karbolin-3-karboxylsyraetylester med en smält- punk: på 191-193°c. _ Exemgel 6. En lösning av 284 mg 4-metoximetylß-karbolin-3:karb- oxylsyraetylester i 13 ml kloroform kyldes till -SOOC och blanda- des droppvis med 0,05 ml brom i 1 ml kloroform. Lösningen omrördes i z rimmar vid -zo :in -1o°c, varefter den urfäudee i en iskall 10-procentig natriumvätesulfítlösning och extraherades med metyl- enklorid. Kristallisation från ättiksyraester gav 240 mg 6-brom- -4-metoxímetyl-6-karbolin-3-karboxylsyraetylester med en smältpunkt ev zqv-2o9°c.
Exempel 7. Till en lösning av 250 mg 4-metoximetyl-6-karbolin-3- karboxylsyraetylester i 12 ml kloroform sattes droppvis 0,5 ml brom i 3 ml kloroform vid rumstemperatur, och lösningen omrördes i 2 timmar vid rumstemperatur. Efter vidare upparbetning på samma sätt som beskrivits i exempel 3 och kristallisation från hexan/ ättiksyraester erhölls 250 mg 6,8-díbrom-4-metoximetyl-6-karbolin- -3-karboxylsyraetylester med smältpunkten 98-99°C.
Till en blandning av 19,3 ml 65-procentig salpeter- syra och 9,65 ml'rykande salpetersyra sattes under iskylníng por- tíonsvis 2,0 g 4-metoximetyl-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester.
Reaktionsblandningen omrördes därefter i 3 timmar vid SOC, och sattes droppvís till isvatten, varefter blandningen gjordes ba- sisk med koncentrerad vattenlösning av ammoniak och filtrerades.
Fällníngen tvättades med vatten, torkades, suspenderades i 30 ml ättiksyraester och värmdes under âterflöde i 15 minuter. Efter av- kylning erhölls vid filtrering 1,85 g 4-metoximetyl-6-nitro-ß- karbolin-3-karboxylsyraetylester med smältpunkten 274-276°C.
På liknande sätt erhölls vid nítrering av 2 g 4-(2-metoxi- etyl)-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester den motsvarande nitro- föreningen 6-nitro-4-(2-metoxietyl)-6-karbolin-3-karboxylsyraetyl- ester i en mängd av 1,80 g och med smältpunkten 283-286°C. 10 15 20 25 30 35 40 446 736 14 Exempel 9. 1,7 g av vart och ett av de två 6-nitroderivat som erhölls i exempel 8 hydrogenerades vid rumstemperatur och normal- tryck í 70 ml tetrahydrofuran och 70 ml metanol efter tillsats av 300 mg 10-procentig palladium-på-kol. Efter upptagning av 420 ml väte filtrerades och koncentrerades reaktionsblandningarna. Kris- tallisation från ättiksyra-ester gav 1,2 g 6-amino-4-metoximetyl- -ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester med smältpunkten 199-201°C, respektive 1,1 g 6-amino-4-(2-metoxietyl)-@-karbo1in-3-karboxy1- syraetylester med smältpunkten 238-242°C.
Exempel 10. En lösning av 1,0 g 4-metoximetyl-ß-karbolin-3-karb- oxylsyraetylester i 20 ml metylenkloríd och 1,5 ml pyridin blan- dades droppvis med 1,5 ml jodklorid vid rumstemperatur. Efter'60 minuter tillsattes åter 1,5 ml jodklorid och 200 mg jod, och reak- tionsblandningen omrördes i ytterligare 2 timmar vid rumstempera- tur, varefter den uthälldes i iskall, mättad natriumtiosulfatlös- ning och extraherades med metylenklorid. Kristallisation från ättiksyraester gav 520 mg 6-jod-4-metoximetyl-ß-karbo1in-3-karb- X oxylsyraetylester med smältpunkten 204-Z06°C.
Exempel 11. En suspension av 300 mg av det i exempel 10 fram- ställda 6-jodderivatet, 5 ml dimetylformamid och 105 mg koppar- cyanid omrördes i 2 timmar vid 160°C under argon. Efter avkylning hälldes reaktionsblandningen ut i en vattenlösning av ammoniak och extraherades med metylenklorid. Kristallisation från ättik- syraester/etanol gav 160 mg 6-cyano-4-metoximety1-@-karbolin-3- karboxylsyraetylester med smältpunkten 252-ZSSOC. J Exempel 12. En suspension av 1,5 g 4-metoximetyl-ß-karbolin-3- karboxylsyraetylester, 20 ml acetonitril, 3,1 g natriumjodid och 2,7 ml trímetylklorsilan omrördes i 2 timmar vid 60°C. Efter av- kylning hälldes reaktionsblandningen ut i isvatten och extrahera- des med ättiksyraester. Extraktet tvättades med mättad natrium- tiosulfatlösning, torkades och koncentrerades. Härvid erhölls 1,65 g 4-jodmetyl-6-karbolin-3-karboxylsyraetylester med smält- punkten zso-zs6°c.
Till en av natrium och absolut etanol nyframställd lösning av 1,5 g natriumetylat i 20 ml etanol och 20 ml tetrahydrofuran sattes 1,65 g av det enligt ovan framställda 4-jodmetylderivatet, och reaktionsblandningen värmdes under återflöde i 2 timmar.
Efter avkylning hälldes reaktionsblandningen ut i en 10-procentig natriumdivätefosfatlösning och extraherades med ättiksyraester, Kromatografi på kiselgel med hexan/aceton och kristallisation av 10 15 20 25 30 35 '5 446 736 huvudfraktíonen från ättiksyraester gav 720 mg 4-etoxímety1¿ß-kar- bolin-3-karboxylsyraetylester med smältpunkten 125-127°C.
Exemgel 13. 30 mg natrium löstes í 15 ml absolut metanol. Däref- ter tillsattes 300 mg 4-metoxímetyl-0-karbolín-3-karboxylsyraetyl- ester, och reaktíonsblandningen värmdes under âterflöde i Z tim- mar. Den kylda lösningen hälldes ut i en natriumdivätefosfatlös- ning och cxtraherades med ättíksyraester. Krístallísation från hexan/metylenkloríd gav 270 mg 4-metoxímetyl-ß-karbolin-3-karb- oxylsyrametylester med smältpunkten 134-135°C.
Exemgel 14. På samma sätt som i exempel 13 framställdes fràn den föreliggande G-karbolin-3-karboxylsyraetylestern och den motsva- rande alkoholen följande föreningar: - ' 6,7-dimetoxi-4-metoxímeqd-ß-karbolin-3-karboxylsyrametylester, smältpunkt 163-164°C 6,7-dimetoxi-4-metoximetyl-ß-karbolin-3-karboxylsyra-n-propyl- ester, smältpunkt 172-174°C 6,7-dimetoxí-4-metoximetyl-ß-karbolin-3-karboxylsyraísopropyl- ester, smältpunkt 166-168°C 4-metoximetyl-B-karbolin-3-karboxylsyra-n-propylester, smäicpunkr 154-1s7°c Exemëel 15. 1,46 g 6-jod -ß-karbo1in-3-karboxylsyraetylester sattes under uteslutæuh av fuktighet till en blandning av 608 mg dietylfosfit, 448 mg trietylamín, 240 mg palladíum-tetrakis(trí- fenylfosfín)dik1orid och 60 ml N-metyl-2-pyrrolidon, och reak- tionsblandningen omrördes i 12 timmar vid 90°C. Efter koncentre- ring kromatograferades den erhållna återstoden på 75 g kiselgel med metylenkloríd/aceton (1:1) som elueringsmedel. De motsvarande, samlade fraktíoncrna kromatograferades pà 25 g kiselgel med metyl- enkloríd/etanol (10:2) som elueringsmedel, varvid erhölls 421 mg 6-dietoxifosforyl-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester som en olja.
Exemgel 16. Pâ liknande sätt framställdes de motsvarande jodföre- ningarna: 6-diísopropoxifosforyl-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester (Olja) 6-díetoxífosforyl-4-metyl-6-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smäirpunkr 156-1s9°c 6~dietoxifosforyl-4-metoximetyl-ß~karbo1in-3-karboxylsyraetyl- ester (olja) 5-dietoxífosforyl-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester (glja) 6-dietoxifosforyl-ß-karbolin-3-karboxylsyrametylester (Olja) 10 15 20 ZS 30 35 40 446 736 16 Exemnel 17. 347 mg 6-brom-4~etyl-6-karbolin-3-karboxylsyraetyl- ester, 32 mg palladium-bís-(trí-o-tolylfosfin)díklorid, 32 mg koppar(I)jodid, S ml dietylamín, 5 ml N-metyl-2-pyrrolídon och 250 mg 3-dímetylamino-1-propyn värmdes under kvävgas och uteslu- tande av fuktighet i 7,5 timmar vid 80-90°C. Efter koncentreríng kromatografcrades den erhållna återstoden på 30 g kiselgel med metylenklorid/metanol (10:2) som elueringsmedel. De motsvarande, samlade fraktíonerna åtskildes genom preparativ kromatografi, varvid erhölls 170 mg 6~(3-dimetylamíno-1-propynyl)-4-etyl-@-kar- bolin-3-karboxylsyraetylester som en olja.
Exemgel 18. På liknande sätt framställdes: 6-(3-dímetylamino~1-propynyl)-6-karbolin-3-karboxylsyraetvlester, (smäifpunkt 253-2se°c från etanol) 6-(3-díetylamino-1-propynyl)-6-karbolin-3-karboxylsyraetylester, (smäirpunkt 270-21s°c) 5-(3-dimetylamíno-1-propynyl)-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, (smältpunkt 228-229°C, sönderdelning) Exemgel 19. 1,6 g 6-brom-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester sat- tes tillsammans med 30 ml díetylamin under kvävgas och utestängan- de av fuktighet till en blandning av 70 mg koppar(I)jodid, 50 mg palladium-(bisltri-o-tolyl]fosfin)-dikloríd och T ml tetrahydro- pyran-2-yl-propargyleter i 50 ml N-metyl-2-pyrrolidon. Efter 4 timmar vid 100-IZOOC tillsattes ytterligare 1 ml tetrahydropyran- -2-yl-propargyleter och 70 mg koppar(I)jodíd, liksom även 70 mg palladium(bis[tri-o-tolyl]fosfin)diklorid, och reaktionsbland- ningen hölls i ytterligare 3 timmar vid 100-120°C. Blandningen koncentrerades därefter med hjälp av oljepumpvakuum, och återsto- den behandlades med etanol och frånfiltrerades. Ett litet prov av kristallerna omkristallíserades från etanol/diisopropyleter, var- vid erhölls 40 mg 6-(3-tetrahydropyran-2-yl-oxi-I-propynyl)-ß- karbolin-3-karboxylsyraetylester (smältpunkt 265-268°C). Återsto- den av kristallerna, vilka fortfarande var förorenade av 6-brom- föreningen, upparbetades på samma sätt som i exempel 21.
Exemgel 20. På analogt sätt framställdes: 6-(3-metoxi-1-propynyl)-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smäitpunkr 202-z09°c (sönderdeiasj 6-Cfenyletynyl)-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smäitpunkt 281-zs7°c Exemgel 21. 1100 mg av den í exempel 19 framställda blandningen av 6-brom-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester och 6-(3-tetrahydro- 17 446 736 pyran-2-yl-oxi-1-propynyl)-@~karbolin-3-karboxylsyraetylester värmdes tillsammans med 50 ml etanol och 10 ml halvkoncentrerad svavelsyra i 10 minuter på vattenbad. Efter spädning med vatten gjordes blandningen alkalisk med 2 N Na0H och extraherades tvâ S gånger med 50 ml kloroforml Üe sammanslagna organiska faserna torkades, fíltrerades och koncentrerades, och det erhållna mate- rialet uppdelades på 65 g kíselgel med kloroform/etanol (10:2) som elueringsmedel. Genom sammanslagning av de motsvarande frak- tíonerna och omkristallisation från etanol erhölls 400 mg 10 6-(3-hydroxi-1-propynyl)-G-karbolin-3-karboxylsyraetylester med smäinpunkcen z7o-z7s°c. L Exempel 22. Pâ liknande sätt framställdes: É _ S-(3-hydroxi-1-propynyl)-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smältpunkt 268-Z70°C (sönderdelníng) 15 6-(3-hydroxí-1-propynyl)-4-metyl-ß-karbolin-3-karboky1syraetyl- ester, smältpunkt 211-Z12°C (alkohol/petroleumeter) Exempel 23. 300 mg 6-(3-hydroxi-1-propynyl)-ß-karbolin-3-karb- oxylsyraetylester uppslammades i 25 ml kloroform och 25 ml aceton, och blandades med 1,4 g mangandioxid. Efter omröring i 4 timmar 20 tillsattes ytterligare 0,4 g mangandioxid. Efter att ha fått stå över natten försattes blandningen med ytterligare 0,4 g mangandi- oxid, och det hela omrördes i 8 timmar. Blandningen filtrerades, och bottensatsen extraherades med aceton i en soxhlet-extraktions- apparat. Efter sammanslagning av fíltratet erhölls 150 mg 25 6-(3-oxo-1-propynyl)-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester med smält- punkt över 300°C.
Exempel 24. 78 mg 6-(3-hydroxi~1-propynyl)-ß-karbo1in-3-karboxyl- syraetylester omrördes i 2 ml tionylklorid vid rumstemperatur un- der 3 timmar. Efter indrivning till torrhet värmdes återstoden i 30 etanol, och den erhållna produkten frànfiltrerades. Vid omkristal- lísation från isättika/cyklohexan erhölls 40 mg 6-(3~klor-1-pro- pynyl)-B-karbolin-3-karboxylsyraetylester med smältpunkten 29800 under sönderdelning.
Exempel 25. 156 mg 6-(3-klor-1-propynyl)-ß-karbolin-3-karboxyl- 35 syraetylester omrördes i 1,5 timmar vid 60°C med 85 mg piperidín och 76 mg 1,S-diazacyklo[5,4,Q]undec-5-en i 10 ml absolut etanol under kvävgas och utestängande av fuktighet. Efter indrivning kromatograferades återstoden på 25 g kiselgel med metylenklorid/ _ metanol (10:2) som elueringsmedel, varvid erhölls S1 mg 40 6-[3-(1-piperidinyl)-1-propynyl]-ß-karbolin-3-karboxylsyraetyl- 10 15 20 25 30 35 40 _q4e 736 18 ester med smältpunkten 215-217°C.
Exempel 26. 460 mg 6-(3-klor-1-propynyl)-@-karbolin-3-karboxyl- syraetylester omrördes i 3 timmar vid 120-130°C i 4 ml trietyl- fosfit. Efter avkylning utrördes blandningen med eter, och den eterlösliga delen kromatograferades efter indrivning på S0 g kiselgel med metylenklorid/etanol (10:2), varvid erhölls 105 mg 6-[3-dietoxifosforyl-1-propynyl]-B-karbolin-3~karboxylsyraetyl- ester som en olja.
Exempel 27. 383 mg 6-amino-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester värmdes i 15 ml etanol med 0,58 ml etyldiisopropylamín och 0,18ml 1,4-dibromhutan i 6 timmar under kvävgas och med àterflödeg Där- efter tillsattes upprepade gânger 0,4 ml 1,4-dibrombutan, och det hela återloppskokades i 3 timmar. Efter indrivning tvättades åter- stoden med vatten och urkokades med etanol, varvid erhölls 128 mg 6-(1-pyrrolidinyl)-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester med smält- punkten 259-261°C. ' Exempel 28. På liknande sätt framställdes: 4~metyl~6-(1-pyrrolidinyl)-P-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smältpunkt 244-2S1°C 4-metoxímetyl-6-(1-pyrrolidinyl)-ß-karbolin-3-karboxylsyra- etylester, smältpunkt 212-21400 4-etyl-6-(1-pyrrolidinyl)-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smäirpunkt zos-z1s°c Exempel 29. 3,25 g 6-amino-4-metyl-ß-karbolin-3-karboxylsyraetyl~ ester värmdes i 70 ml etanol med 1,7 ml 1,4-diklor-2-cis-buten och 4,5 g etyldiisopropylamín vid SOOC under 10 timmar. Efter ut- rörning i 250 ml isvatten frânfiltrerades det utfällda materialet, samt tvättades och torkades i vakuum. Råprodukten (3,4 g, en blandning av dihydropyrrol- och pyrrolderivat) löstes i 600 ml metylenklorid, och efter tillsats av 17 g brunsten omrördes det hela i 2 timmar vid rumstemperatur. Efter filtrering och avdestil- lering av lösningsmedlet erhölls 2,75 g råprodukt, vilken utkríS~ talliserades från aceton. På detta sätt erhölls 2,13 g 4-metyl-6- (1-pyrrolyll-6-Rarbolin-3-karboxylsyraester med en smältpunkt på 214-z17°c.
Exempel 30.' 446 mg 6-amíno-G-karbolin-3-karboxylsyraetylester värmdes i 17,5 ml absolut etanol med 410 mg 1,5-dibrompentan och 500 mg etyldiisopropylamin under återflöde i kväveatmosfär under 4 timmar. Efter tillsats av ytterligare 74 mg 1,5-dibrompentan“ omrördes blandningen i ytterligare 2 timmar under àterflöde. Efter 10 15 20 ZS 30 35 40 19 446 736 indrivning upplöstes àterstodeni.metylenkloríd, och lösningen tvättades med mättad natriumvätekarbonatlösníng och med mättad koksaltlösning, samt torkades, fíltrerades och koncentrerades.
Efter omkrístallísation från alkohol, ättiksyraester och litet eter erhölls 255 mg 6-(1-piperidinyl)-6-karbolín-3-karboxylsyra- etylester med smältpunkten 255-25600.
Exemgel 31. På analogt sätt framställdes: 4-metyl-6-(1-píperidinyl)-6-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smältpunkt 215-224°C 4-metoximety1-6-(1-piperidinyl)-ß-karbolin-3-karboxylsyraety1- ester, smältpunkt 163-16600 5-(1-piperídínyl)-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smältpunkt 274-27600 6-hexametylenimino-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smälrpunkt zzo°c 6-hexamety1enimino-4-metyl-Ö-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smältpunkt l79°C Exemgel 32. S10 mg 6-amino-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester värmdes i 7 ml absolut tetrahydrofuran med 0,3 ml 1,5-diaza[3,4,0]-bicyklo-undec-5-en och 240 mg allylbromid i en halvtimme under kvävgas vid 60°C. Därefter índrevs blandningen, och återstoden extraherades med ättíksyraester och vatten. Den organiska fasen torkades, filtrerades och koncentrerades, och återstoden kromatograferades på 60 g kiselgel med metylenklorid/ etanol (10:2) som elueringsmedel. Den mest polära föreningen av de två bildade produkterna frànskildes genom en ytterligare kro- matograferíng pà 60 g kiselgel med metylenklorid/etanol (9:1) som elueringsmedel. Därigenom ísolerades 200 mg 6-N-allylamino-ß-kar- bolin-3-karboxylsyraetylester med smältpunkten 190-194°C.
Exemgel 33. På analogt sätt framställdes: 5-allylamíno~5-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smäitpunkc 199-zoz°c 6-bensylamíno-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smälupunkc 237-zs9°c 6-N-allyl-4-metoximety1-3-karboxylsyraetylester, smälrpunkr zzo-zz3°c Exemgel 34. 93 mg 6-(N-etylamino)-6-karbolin-3-karboxy1syraety1- ester värmdes i 8 ml absolut etanol med 49 mg 1,5-diaza-[S,4,Q]- bicyklofundec-5~en och 50 mg allylbromíd under kvävgas i 2 timmar vid 70°C. Efter indrivning extraherades återstoden med ättíksyra- 10 15 20 ZS 35 446 736 N ester och mättad natríumvätekarbonatlösning, och den organiska fasen torkades, fíltrcradcs och koncentrerades. Det återstående materialet kromatograferades på 80 g kiselgel med metylcnklorid/ etanol (12:1) som elueringsmedel, och efter omkristallísatíon från ättíksyraester/eter erhölls 56 mg 6-(N-al1y1-N-ety1amino)- -ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester med smältpunkten 190-192°C.
Exemnel 35. På analogt sätt framställdes: 6-(N-allyl-N-bensylamínol-B-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smälrpunkc 181-1ss°c 6-(N-allyl-N-metylenkarboxíetylamino)-ß-karbolin-3-karboxy1- syraetylester, smältpunkt 156-158°C 6-[N-allyl-N(2,2-dietoxíetyl)amínq]-6-karbolín-3-karboxyísšra- etylester, smältpunkt 166-167°C Exemgel 36. 5,5 g 6-amíno-6-karbolin-3~karboxylsyraetylester omrördes i 150 ml absolut etanol med 4,68 ml allylbromíd och 6 ml díazabícyklo[3,4,Q]undec-5-en under kvävgas och utestängande av fuktighet 1 z,s rimmar vid 1o°c. Efter tillsats av o,s m1 a11y1- bromíd värmdes det hela í ytterligare 30 minuter vid 70°C. Efter Évdestillering av etanolen extraherades återstoden med ättíksyra- ester/mättad natriumvätekarbonatlösning, och den organiska fasen tvättades med mättad koksaltlösning, torkades, filtrerades och koncentrerades. Efter omkristallisation från ättíksyraester er- hölls 3,45 g 6-(N,N-díallylamíno)-6-karbolin-3-karboxylsyraetyl- ester med smältpunkten 194-196°C.
Exemgel 37. På analogt sätt framställdes: 6-(N,N-díallylamino)-4-metyl-G-karbolin-3-karboxylsyraety1- ester, smältpunkt 158-1S9°C (ättíksyraester) 6-(N,N-díallylamíno)-4-etyl-ß-karbolin-3-karboxy1syraetyl- esrer, smältpunkt 96-9s°c 6-(N,N-diallylamíno)-4-metoximetyl-ß-karbolín-3-karboxylsyra- etylester, smältpunkt 87-88°C 6-[N,N-dí-(Z-buten-1-yl)-amínq]-ß-karbolin-3-karboxy1syraetyl- ester, smältpunkt 145°C (ättíksyraester/eter) 6-[N,N-dí-(2-metyl-2-propen-1-yl)-amino]-ß-karbolin-3-karboxyl~ syraetylester, smältpunkt 211-212°C (Et0H/petroleumeter) 6-(N,N-dipropargylamino-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smälrpunkt 229-z3o°c 6-(N,N-díbensylamíno)-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smä1rpunk: zoo-zoz°c 10 15 20 25 30 35 40 2' 446 736 6-[N,N-di-(3-fenyl-2-propcn-1-yl)-amino]-ß-karbolin-3-karboxyl- syrac:y1es:er, smä1:punkf 202-zos°c 6-(N,N-díallylamíno)-4-metyl-ß~karbo1in-3-karboxylsyrapropyl- ester, smältpunkt 190-192°C 6-(N,N-diallylamíno)-4-metyl-ß-karbolin-3-karboxylsyrametyl- esner, smäitpunkt 146-14s°c Exemgel 38. 255 mg 6-amino-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester omrördes med 183 mg 2-bromättíksyraetylester od176 mg kaliumkar- bonat i en blandning av 2 ml absolut dimetylformamid och S ml absolut tetrahydrofuran under 2 timmar vid 40-SOOC. Det utfällda materialet uthälldes på is och frånfiltrerades, och det återstå- ende materialet tvättades väl med vatten, varvid erhölls ~ ' 6-(N-karbetoxímetylenamino)-G-karbolin-3-karboxylsyraetylester i ett utbyte av 60 % och med en smältpunkt av 157-158°C.
Exemgel 39. 150 mg ódbí5-brompentankarbonyl)-amíno-ß-karbolin- -3~karboxylsyraetylester i 3 ml N-metvl-2-pyrrolidon blandades med 10 mg 80-procentig natriumhydrid och omrördes över natten.
Efter indrivning neutraliserades återstoden med isåttíka och be- handlades med vatten. Efter torkning kromatograferades det åter- stående materialet på 30 g kiselgel med toluenzisättíkazvatten (10:10:1), varvid erhölls 50 mg 6-[Y-piperidon-1-yl]-GLkarbolin- -3-karboxylsyraetylester i form av en olja.
Exemgel 40. 500 mg 6-amino-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester värmdes i 15 ml etanol med 0,92 ml isopropylbromid och 0,63 ml 1ß-aiazabicykiofgf:ßj-undec-s-en 1 s timmar vid so°c. efter in- drivning extraherades återstoden i ättiksyraester/mättad natrium- vätekarbonatlösníng, och den organiska fasen frânskildes, torka- des, filtrerades och koncentrerades. Det återstående materialet kromatograferades på 120 g kiselgcl med metylenklorid/etanol (12:1) som elueringsmedel. Efter omkristallisation från etanol/ eter erhölls i 20 % utbyte 6-N-isopropylamino-ß-karbolin-3-karb- oxylsyraetylester med en smältpunkt av 230-232°C.
Exemgel 41. Pâ analogt sätt som i exempel 38 framställdes: Q-YN-[2-kloretylaminqf)-ß-karbolin-3-karboxylsyretylester, smältpunkt 165-16600 (ättiksyra/petroleumeter) 6-(N-[2,2-dietoxíetylaminQ]]-G-karbolin-3-karboxylsyraety1- ester, smältpunkt 150-151°C (Et0H/petroleumeter) ExemEe1l4z Steg 1. En lösning av 21 g indol-4-karboxylsyrametylester i 100 ml metylenklorid, 24,9 ml tríetylamin och 7,34 g 4-dimetyl- 10 15 20 25 30 35 40 446 736 zz aminopyridin blandades i portioner med 34,2 g p-toluensu1fonsyra- klorid vid 0°C. Efter 16 timmar vid OOC späddes blandningen med metylenklorid och tvättades till neutral reaktion med mättad nat- riumvätekarbonatlösning och koksaltlösning, och lösningsmedlet avdestillerades under vakuum, varvid erhölls 35,57 g 1-tosylindol- -4-karboxylsyrametylester med smältpunkten 145-147°C (díisopropyl- eter).
Steg 2. En till 0°C kyld suspension av 1,9 g litíumaluminiumhyd- rid i 165 ml tetrahydrofuran blandades portionsvis med 16,45 g 1-tosylindol-4-karboxylsyrametylester. Efter 30 minuter tilldrop- pades försiktigt 1,9 ml vatten och därefter 1,9 ml 15-procentig natronlut och 5,7 ml vatten. Efter 20 minuter frånfíltrerade; fällningen, vilken tvättades med ättiksyraetylester, och filtra- tet koncentrerades. Ràprodukten (15,97 g) utkristalliserades från diisopropyleter, varvid erhölls 13,15 g 4-hydroximetyl-1-tosylin- dol .med smal :punkten 1 zs-1z6°c.
Steg 3. Till en lösning av 13,5 g 4-hydroximetyl-1-tosylindol i 400 ml metylenkloríd sättes efter varandra 27 g pulveriserad kaliumhydroxid, 27 ml metyljodíd och 2,7 g tetrabutylammoníum- vätesulfat. Blandningen omrördes kraftigt i 24 timmar, varefter kaliumhydroxiden frânfiltrerades och lösningen tvättades till neutral reaktion med vatten, varefter lösningsmedlet avdestille- rades. Råprodukten (16,46 g) utkristalliserades från diísopropyl- eter, varvid erhölls 12,2 g 4-metoximetyl-1-tosylindol med smält- punkten 85,5-89°C.
Steg 4. En lösning av 2,84 g natrnmzi 155 ml etanol sattes dropp- vis inom 10 minuter till en lösning av 15,57 g 4-metoximetyl-1- tosylindol i 155 ml etanol, varefter blandningen värmdes i 1,5 timmar under återflöde och sedan kyldes och försattes med 1,5 li- ter halvmättad, iskyld natriumdivätefosfatlösning, varefter det hela extraherades med ättiksyraester och ättiksyraesterextraktet tvättades tüífneutral reaktion med vatten. Efter avdestillatíon av lösningsmedlet kromatograferades råprodukten på kiselgel med hexan-ättiksyraester (0-20 %), varvid erhölls 6,2 g 4-metoximetyl- indol som en färglös olja.
Steg 5 och 6. Till en lösning av 6,2 g 4-metoximetylindol i 31 ml isättika sattes droppvis vid 10°C inom 30 minuter en lösning av 4,25 g acetaldehydisopropylimin i 8,5 ml toluen. Efter 36 timmar vid 0-5°C tillsattes under omrörning 50 ml isvatten, och bland- ningen extraherades med toluen, varefter-vattenfasen gjordes 10 15 20 25 30 35 40 446 736 23 alkalisk med S ml natronlut till pH 12 under kraftig iskylning, och det hela extraherades med eter och tvättades med halvmättad koksaltlösning, samt lösningsmedlet avdestillerades under vakuum.
Ràprodukten (8,52 g) användes direkt till följande steg.
Lösningen av 8,52 g amínprodukt från steg 5 i 425 ml toluen och 3,84 ml nitroättiksyrametylester värmdes i 4 timmar vid 80°C och under genomledning av en svag kvävgasström. Efter kylning tvättades blandningen med 0,1 ml saltsyra och vatten till neutral reaktion, lösníngsmedlet avdestillerades, och råprodukten (9,33g) kromatograferades på kiselgel med hexan-ättiksyraester (0-20 $).
Härvid erhölls 7,89 g 4-metoximetylindol-3-[2-nitro-3-metyl]-pro- pionsyraetylester som ett hårt skum. " 2 Steg 7. 8,08 g 4-metoximetylindol-3-[2-nitro-3-metyl]propionsyra- etylester hydrogenerades i 320 ml etanol med 10 g Raney-nickel vid 2 MPa och rumstemperatur. Efter 60 minuter är väteupptagningen fullbordad. Katalysatorn frànfiltrerades, och lösningsmedlet av- destíllerades i vakuum vid en badtemperatur av 30°C, varvid er- hölls 6,4 g 4-metoximetylindol-3-[2-amino-3-metyljpropionsyraetyl- ester som en färglös olja.
Steg 8. 6,4 g rå 4-metoximetylindo1-3-(2-amino-3-metyl)-propion- syraetylester kokades med 0,66 g paraformaldehyd i 140 ml toluen under 16 timmar i vattenavskiljare. Efter kylning till 0°C späd- des blandningen med 140 ml toluen och försattes med 11 g diklor- dicyanobensokinon, varefter det hela omrördes i 40 minuter. Bland- ningen späddes med 500 ml ättiksyraester, varefter den tvättades flera gånger med utspädd ammoniaklösning och därefter med vatten, samt torkades, filtrerades och indrevs under vakuum. Råprodukten utgjorde 4,81 g, och vid kromatografi på kiselgel med hexan-ättik- syraester (50-100 %) erhölls 1,78 g S-metoxímetyl-4-metyl-ß-karbo- lin-3-karboxylsyraetylester med smältpunkten 133-135°C (från ättik- syraester).
Exemgel 43. På liknande sätt som beskrivits under steg 5-8 framf ställdes med utgående från den motsvarande índolen: S-etoximetyl-4-metyl-5-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smältpunkt 134-136°C (ättiksyraester) S-etoximetyl-4-metyl-ß-karbolin-3-karboxylsyrametylester, smäitpunkr 167-17o°c (äcciksyraester) S-bensyloxi-4-etyl-ß-karbolin~3-karboxylsyraetylester, smältpunkt 192-193°C (ättiksyraester) _ S-bensyloxi-4-metyl-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, 10 15 20 25 30 35 40 446 736 M smältpunkt 190-19200 (ättiksyraester) S-fenyloxi-4-metyl-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smältpunkt 183-1a7°c - 5-acetoximetyl-4~mety1-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester, smältpunkt 161~16s°c Exempel 44. 476 mg 6-amino-4-metoximetyl-6-karbolin-3-karboxyl- syraetylester i 4,4 ml dimetyldisulfid blandades med 0,32 ml isoamylnitrit vid rumstemperatur och under kvävgas, samt värmdes därefter under 20 minuter vid 80°C. Efter indunstning tillsattes aceton, och produkten frånfiltrerades. Filtratet kromatografera- des på 180 g kiselgel med toluen:isättika:vatten (10:10:1) som elueringsmedel. Efter kristallisatíon av de motsvarande fraktio- nerna från etanol/petroleumeter erhölls 47 mg 4-metoximetyl-6- tíometyl-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester med smältpunkten 138-139°c. 3 Exempel 45. Till 305 mg 6-amino-4-metyl-ß-karbolin-3-karboxyl- syraetylester i 10 ml pyridin sattes droppvís vid rumstemperatur och under kvävgasatmosfär 138 pl 3-klorpropansulfonsyrakloríd.
Efter 1 timme frånskildes det utfällda materialet, och blandningen koncentrerades. Efter rening på pelare med kiselgel i ett metanol/ etanolsystem (10:1) erhölls 120 mg 6-(3-klorpropansulfonamído)-4- metyl-B-karbolin-3-karboxylsyraetylester med smältpunkten 217-2906 (sönderdelning) från petroleumeter.
Exempel 46. 87 mg 3-klorpropansulfonamidoderívat och 6,5 mg nat- riumhydrid-oljesuspension (80 %) värmdes i 5 ml absolut etanol under áterflöde i 1 timme. Efter tillsats av ZS pl isättika in- drevs blandningen, och återstoden tvättades med vatten. Härvid erhölls 70 mg 6-(1,1-dioxo-1,2-tiazolidin-2-yl)-4-mety1-ß-karbo- lin-3-karboxylsyraetylester med smältpunkten 230°C.
Exempel 47. 390 mg 5-klor-6-amino-ß-karbolin-3-karboxy1syraetyl- ester värmdes till kokning i 15 ml etanol med 230 mg 1,S-dibrom- pentan och 310 mg 1,8-diazabicyklo-[S,4,Q]-undec-7-en i 1,5 tim- mar. Efter indrivning kromatograferades återstoden på kiselgel med metylenklorid-etanol (1011), varvid erhölls 270 mg S-klor-6- (1-piperidino)-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester med smältpunkten Z45°C (sönderdelning).
På analogt sätt erhölls med allylbromid 140 mg 5-klor-6-(di- allylamino)-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester med smältpunkten 210-z1s°c csönderaeiningi. _ Exempel 48. 420 mg 5-klor-6-nitro-ß-karbolin-3-karboxylsyraetyl- 30 35 10 15 20 25 446 736 ä 25 ester, 40 mg koppar(I)jodid och 130 mg kaliumbensylat värmdes i 8 ml N-metylpyrrolidon i 7 timmar vid 70°C. Efter avdestilleríng av lösníngsmedlet kromatograferadcs återstoden på kiselgel med toluenzisättikazvatten (10:10:1). Härvid erhölls 280 mg 5-bensyloxi-6-nitro-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester med smält- punkten zs4°c (sönderaelning).
Exemgel 49. 420 mg S-klor-6-nitro-ß-karbolin-3-karboxylsyraetyl- ester och 100 mg piperidin värmdes i 10 ml hexametylfosfortriamid i 2 timmar vid 8000. Efter avdestílleríng av lösningsmedlet kroma- tograferades återstoden med metylenkloríd-etanol på kíselgel, var- vid erhölls 350 mg 5-piperidino-6-nítro-ß-karbolin-3-karbo§ylsyra- etylester med smältpunkten 307°C (sönderdelning).
Exemgel 50. 140 mg 5-píperidíno-6-nitro-0-karbolin-3-karboxyl- syraetylester i 10 ml tetrahydrofuran blandades med den 4-faldiga molära mängden titan(III)klorid i vatten. Efter 6 minuter neutra- liserades blandningen, filtrerades och indrevs. Återstoden extra- herades med metylenklorid, och extraktet koncentrerades och om- krístallíserades ur ättiksyra, varvid erhölls 102 mg 5-piperidino- -6-amino-ß-karbolin-3-karboxylsyraetylester med smältpunkten xss-19o°c.
Exemgel 51. 1,0 g etyl-6-amino-4-metyl-ß-karbolin-3-karboxylat, 50 ml 99-procentig etanol, 800 pl allylbromid och 1 ml trietyl~ amín värmdes under 20 timmar vid 80°C under svag genomströmning av kvävgas. Ytterligare 800 pl allylbromid och 1 ml trietylamín tillsattes, varefter värmningen fortsattes i S timmar. Indrivníng av reaktionsblandningen och tillsats av ZS ml vatten gav 1,2 g etyl-6-díallylamino-4-metyl-ß-karbolin-3-karboxylat, smäitpunkt 138-1s9°c.
TLC: Rf Ca 0,44 CHC13:CH3CN:CH30H:Et3N = 18:4:2:1. 1,2 g etyl-6-diallylamino-4-metyl-6-karbolin-3-karboxylat, 1,5 ml H20, 0,5 g kaliumhydroxid och 16 ml 96-procentig etanol àterloppskokades i 1,5 timmar på vattenbad, varefter 0,5 ml ís- ättika tillsattes. Indrívníng och tillsats av vatten gav 0,9 g 6-diallylamíno-4-metylflßkarbolin-3-karboxylsyra.
TLC: Rf = O. Materialet torkades under 4 timmar vid 80°C i torkskåp. 10 15 20 25 30 35 40 445 736 26 faserna torkades med Na2SO4 och indrevs i vakuum, samt omkristal- liserades ur toluen. Utbytet var 280 mg 4-bensyltíogramin. En blandning av 2 ml toluen, 10 mg pulveriserad NaOH, 280 mg 4-ben- syltiogramin och 210 mg formylaminomalonester âterloppskokades under kvävgas i 1 timme, och efter avkylning frånfiltrerades den kristallina produkten, tvättades med vatten och torkades. Utbytet var 290 mg dietyl-2-formylamino-2-(4-bensyltioindol-3-yl-metyl)- malonat. 184 mg dietyl-2-formy1amino-2-(4-bensy1tíoindol-3-yl- metyl)-malonat löstes i 4 ml fosforoxikloríd och omrördes skyddat mot ljus under 24 timmar. Efter indrivning i vakuum och neutrali- sation med mättad natríumvätekarbonatlösníng extraherades bland- ningen med 3 x 30 ml etylacetat. Etylacetatfasen torkades med natriumsulfat och indrevs i vakuum, och indrivningsåterstoden löstes i 3 ml dimetylsulfoxíd, varefter 39 mg natriumcyaníd till- sattes. Denna blandning värmdes vid 160°C i 5 timmar. Efter avkyl- ning av reaktionsblandningen tillsattes 10 ml 10-procentig ättik- syra, och den kristallina produkten frånfiltrerades, torkades och omkristalliserades ur etylacetat. Utbytet var 18,1 mg ety1-S- bensyltio-ß-karbolin-3-karboxylat; IR (KBr): 3340-3140 (m, bred signal), 3130 (W), 2980 (W), 2930 (w), 1725 (s), 1620 (m), 1590 (m), 1565 (w), 1555 (w), 1500 (wymfl.
Rf = 0,53 Exemgel 53. 150 mg natriumsalt av bensylmerkaptan blandades med etyl-6-nitro-ß-karbolin-3-karboxylat och S ml HMPA, och omrördes i en kvart vid rumstemperatur. Därefter värmdes reaktionsbland- ningen vid 110°C i 24 timmar, samt uthälldes på is och filtrerades.
Den frànfiltrerade produkten omkristallíserades från EtOH, varvid erhölls 120 mg etyl-6-bensyltío-ß-karbolin-3-karboxylat.
Exemgel S4. 1,8 ml tionylklorid löst i 25 ml torr tetrahydrofuran (THF) sattes droppvis till 6,8 g imidazol, löst i 75 ml torr THF.
Efter 1 timmes omrörning filtrerades blandningen, och filtratet sattes droppvis till 2,65 g torr G-karbolin-3-karboxylsyra i 100 ml torr dimetylformamíd (DME). Blandníngen fick stå vid 20°C till följande dag.
På samma sätt framställdes: 6-brom-ß-karbolin-3-karboxylsyraimidazolid 4-etyl-ß-karbolin-3-karboxylsyraimidazolid 6-píperídino-ß-karbolin-3-karboxylsyraimidazolid 6-diallylamino-ß-karbo1in-3-karboxylsyraimidazolid 6-dipropargylamino-ß-karbolin-3-karboxylsyraimidazolid 27 446 736 6-dímetylsulfamoyl-ß-karbolin-3-karboxylsyraímídazolid 4-mctoxímetyl-0-karbolin-3-karboxylsyraímídazolid 6-klor-B-karbolin-3-karboxylsyraímíåazolíd S-klor~ß-karbolin-3-karboxylsyraímídazolid 6-nítro-ß-karbolin-3-karboxylsyraimidazolid 6-(4-metylpíperidino)-ß-karbolin-3-karboxylsyraímidazolid 6-bensyloxí~@-karbolin-3-karboxylsyraimídazolid S-bensyloxi-ß-karbolin-3-karboxylsyraímidazolid 6-díallylamíno-4-metyl-B-karbolin-3-karboxylsyraimidazolíd 6-metyltío-ß-karbolin-3-karboxylsyraímidazolid.
Claims (5)
1. Substituerade ß-karbolin-3-karboxylsyraderivat med den allmänna formeln (I) RC l 1 A ,/ ~\ OR (I) R A Bl^\¥/N Es N / l H H vari R1 betecknar alkoxi, vilken innehåller upp till 8 kolatomer; RA betecknar H, F, Cl, Br, I, N02, CN, CH3 SCH3, CHZOH, SOZNGCH3) 4 och RS bensyl eller cykloalkyl med upp till 10 kolatomer, NR4R5, 6 kolatomer, vari R vardera betecknar väte, alkyl med upp till varvid alkylgrupperna kan vara substituerade med en halogenatom, cooR°, eller cnoR°oR7 eller alkyl med upp till 5 kolatomer, och vari R4 och RS till- sammans kan bilda en mättad eller omättad, 3-7-ledad heterocyk- lisk ring, vilken eventuellt är substituerad med en alkylgrupp , vari R6 och R7 vardera kan beteckna väte med upp till 3 kolatomer, S eller O, och vari en kolatom i den heterocykliska ringen kan vara ersatt med S, 0 eller NR6, vari R6 har tidigare angiven betydelse; 0 6 §<:OR7 , vari R6 och R7 har tidigare angiven betydelse; OR CHR6-ORIO, vari RÖ har tidigare angiven betydelse och R10 beteck- nar väte, alkyl med upp till 3 kolatomer eller gruppen C(=0)R6, vari R6 har tidigare angiven betydelse; 0R11, vari R11 betecknar alkyl med upp till 6 kolatomer, fenyl eller bensyl; eller CECRIZ, vari Rïz betecknar väte, alkyl med upp till 3 kolatomer, aryl med upp till 12 kolatomer, CHR6R13, vari RÖ har tidigare angiven betydelse och R13 betecknar OR14, NR1SR16, en halogen- atom eller P(=0)OR6(OR7), vari R6 och R7 har tidi betydelse, R14 betecknar väte, alkyl med upp till 3 kolatomer eller en syrehaltig heterocyklisk ring med 5 till 6 led, och vari R15 och R16 vardera betecknar väte, alkyl med upp till 6 kolatomer eller tillsammans med den närliggande kväveatomen bildar en 3-7-ledad heterocyklisk ring, varvid A-ringen kan inne- hålla flera än en av de ovan nämnda substituentcrna, och gare angiven 25 2, 446 136 RC betecknar väte, alkyl med upp till 6 kolatomer, cyklonlkyl med 3-6 kolatomer eller (CH2)“OR17, vari RI7 betecknar nlkyl med upp till 6 kolatomer, och n har värdet 1, 2 eller 3, under förutsättning att RC 6 kolatomer, eller cykloalkyl med 3-6 kolatomer när RA betecknar H, F, Cl, Br, I, N02, CN, SCH3, SOZN(CH3)2, eller NR4R5, vari R4 och RS har tidigare angiven betydelse. icke kan beteckna väte, alkyl med upp till
2. ß-karbolin-3-karboxylsyraderivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att det har den allmänna formeln (II) RC L>T__C0OC2HS (II) N 73 ZE-'Z E! \f“) H vari RC har i krav 1 angiven betydelse, och RA betecknar en bensyloxigrupp i 5- eller 6-ställning.
3. 6-karbolin-3-karboxylsyraderivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att det har den allmänna formeln II ooc H (11) RABIC* zs N / I u vari RC har i krav 1 angiven betydelse, och RA betecknar NR4R5, vari R4 och Rs har i krav 1 angiven betydelse.
4. ß-karbolin-3-karboxylsyraderivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att det har den allmänna formeln I R 1 . RI/ H H vari R1 och Rc har i krav 1 angiven betydelse, och RA betecknar en grupp med formeln //OR6 O = P , \\OR7 vari R6 och R7 hari_krav 1 angiven b0ïYd@15°- 446 736 5. 5-bensyloxi-4-metoximetyl-6-karbelin-3-karboxylâyrüßïïï~ ester. 6. Sätt att framställa föreningar med den allmänna formeln (I) RC l 1 COR (I) \ 1:1 / H H vari R1 betecknar alkoxi, vilken innehåller upp till 8 kolatomer; RA betecknar H, F, Cl, Br, I, N02, CN, CH3, CF3, SCH3, CHäOÉ, SOåNšCH3)Z, eller S NR R , vari R och R vardera betecknar väte, alkyl med upp till 6 kolatomer, bensyl eller cykloalkyl med upp till 10 kolatomer, varvid alkylgrupperna kan vara substítuerade med en halogenatom, COORÖ, eller CHORÖOR7, vari R6 och R7 vardera kan beteckna väte eller alkyl med upp till 3 kolatomer, och vari R4 och RS till- sammans kan bilda en mättad eller omättad, 3-7-ledad heterocyklisk ring, vilken eventuellt är substituerad med alkyl med upp till 3 kolatomer, S eller 0, och vari en kolatom i den heterocykliska ringen kan vara ersatt med S, O eller NR6, vari R6 har tidigare angiven betydelse; 8/,oR6 P\\ 7, vari RÖ och R7 har tidigare angiven betydelse; OR a 6 har tidigare angiven betydelse och R10 be- CHRÖ-onïo, vari R tecknar väte, alkyl med upp till 3 kolatomer eller gruppen C(=O)R6, vari R6 har tidigare angiven betydelse; eller OR11 11 betecknar alkyl med upp till 6 kolatomer, fenyl eller bensyl; eller CECR12, vari R12 betecknar väte, alkyl med upp till 3 kolatomer, aryl med upp till 12 kolatomer, CHRÖRIS, vari R6 har tidigare angiven betydelse och R13 betecknar OR14, NR15R16, en halogen- atom eller P(=O)OR6(OR7), vari R6 och R7 har tidigare angiven betydelse och R14 betecknar väte, alkyl med upp till 3 kol- atomer eller en syrehaltig heterecyklisk ring med 5 eller 6 led, och vari R15 och R16 vardera betecknar väte, alkyl med upp till 6 kolatomer eller tillsammans med den närliggande kväveatomen , vari R 446 736 bildar en 3-7-ledad hetorocyklisk ring, varvid A-ringen kan inne- hålla flera än en av de ovan angivna substituenterna, och RC betecknar väte, nlkyl med upp till 6 kolatomer, Cykloalkyl med 3-6 kolatomer eller (CHZIHORI7, vari RI7 betecknar alkyl med upp till 6 kolatomer, och n har värdet 1, Z eller 3, under förutsättning att RC icke kan beteckna väte, alkyl med upp till 6 kolatomer eller cykloalkyl med 3-6 kolatomer när R betecknar HÅ F, c1, Br, I, N02, CN, scn3, sozmcnyz eller NR4R5, vara R k ä n n e t e c k n a t därav, att
5. . . . och R har tidigare angiven betydelse, (a) ett índolderivat med den allmänna formeln III RC /I COR18 (111) R AIBI NH r 2 H 7 vari RC betecknar (CH2)nOR17, vari R1 och n har i krav 1 an- given betydelse, R18 betecknar alkoximed 1-6 kolatomer, och , 'RA betecknar en grupp med formeln CHR6-OR10, vari R6 och R10 har i krav 1 angiven betydelse, OR11, vari R11 har i krav 1 angiven betydelse, F, Cl, Br, I, N02, NH2, CH3, CF3, SCH3 eller SO2N(CH3)2, cykliseras, och att den härvid erhållna föreningen dehydrogeneras och eventuellt 1) klorsulfoneras, varefter den sålunda erhållna sulfonylklori- 19R20, vari R19 och R20 den omsättes med en amin med formeln NHR vardera betecknar väte eller alkyl med upp till 6 kolatomer, för erhållande av ett alkylsulfamoylderivat, eller 2) halogeneras, varefter den sålunda erhållna halogeneringspro- dukten eventuellt omvandlas till nítril, eller 3) nitreras, varefter den sålunda erhållna nitroföreníngen re- duceras till en amínoföreníng, eller 4) omföretras i 4-ställningen, eller 5) omförestras i 3-ställningen, eller (b) att en ß-karbolin-3-karboxylsyraalkylester med den all- männa formeln IV c conz* (rv). H31 ü Bl c N f 446 736 vari RC har i krav 1 angiven betydelse och R3 med upp till 6 kolatomer, och Hal betecknar klor, brom eller jod, 1 betecknar alkoxi omsättes med ett dialkylfosfit med formeln H 6 | OR o=1><7 OR vari RÖ och R7 har i krav 1 angiven betydelse, för erhållande av en förening med formeln I, vari RA betecknar en grupp med formeln 0 OR6 w eller c) en ß-karbolin~3-karboxylsyraalkylester med den allmänna formeln IV omsättes med en förening med formeln R1zCšCH, vari R12 har den i krav 1 angivna betydelsen eller betecknar en skyddsgrupp, och att behandling genomföres med utspädd mineral- syra när R12 betecknar en skyddsgrupp, varefter den sålunda er- hållna fria 3-hydroxi-1-propynylföreningen oxideras till 3-oxo-1- propynylföreningen eller kloreras med tionylklorid till 3-klor-1- propynylföreningen, och att den sålunda erhållna 3-klor-1-propynyl- föreningen eventuellt omsättes med ett trialkylfosfit med formeln POR6(OR7)2, vari R6 och R7 har i krav 1 angiven betydelse, för er- hållande av den motsvarande 3-dialkoxífosforyl-1-propynylförening- en, eller med piperídin i närvaro av stark bas för erhållande av den motsvarande 3-piperidino-1-propynylföreningen, eller (d) att en förening med den allmänna formeln V çC \ con” (v) HZN a s: c ”fo” H H vari R22 betecknar alkyloxi med upp till 3 kolatomer, och RC har i krav 1 angiven betydelse, omsättes med en alkylhalogenid med formeln (R5)R4Hal, vari Hal betecknar klor, brom eller jod, och vari R4 och R5 har i krav 1 angiven betydelse, för erhållande av en förening med formeln I, vari RA betecknar NR4R5, vari R4 och RS har tidigare angiven betydelse, eller (e) att en förening med den allmänna formeln VI 33 446 736 ' _ . 21 . - vari RC har i krav 1 angiven betydelse och R betecknar alkoxi med upp till 6 kolatomer, och Hal betecknar klor, brom eller jod, omsättes med ett dialkylfosfit med formeln 'Ü okó 0 = Ei: 7 OR vari R6 och R7 har i krav 1 angivän betydelse, för erhållande av en förening med formeln I, vari R betecknar en grupp med formeln O ORÖ H Pam? eller c) en ß-karbolin-3-karboxylsyraalkylester med den 12 allmänna formeln IV omsättes med en förening med formeln R CECH, vari R12 har den i krav 1 angivna betydelsen eller betecknar en skyddsgrupp, och att behandling genomföres med utspädd mineral- syra när R betecknar en skyddsgrupp, varefter den sålunda er- hållna fria 3-hydroxi-1-propynylföreningen-oxideras till 3-oxo~1- propynylföreníngen eller kloreras med tionylklorid till 3-klor-1- propynylföreningen, och att den sålunda erhållna 3-klor-1-propynyl- föreningen eventuellt omsättes med ett trialkylfosfit med formeln Ponöçonbz, vari RÖ och 117 hållande av den motsvarande 3-dialkoxifosforyl-1-propynylförening- en, eller med piperidin i närvaro av stark bas för erhållande av har i krav 1 angiven betydelse, för er- den motsvarande 3-piperidino-1-propynylföreningen, eller (d) att en förening med den allmänna formeln V Ilzc \ con” (v) HZN a Bl c/N i H H vari R22 betecknar alkyloxi med upp till 3 kolatomer, och RC har i krav 1 angiven betydelse, omsättes med en alkylhalogenid med formeln (RS)R4Hal, vari Hal betecknar klor, brom eller jod, och vari R4 och RS har i krav 1 angiven betydelse, för erhållande av en förening med formeln I, vari RA betecknar NR4R5 , vari R4 och RS har tidigare angiven betydelse, eller (e) att en förening med den allmänna formeln VI 34 446 736 vari RC har í krav 1 angiven betydelse och R21 betecknar alkoxi med upp till 6 kolatomer, och Hal betecknar klor, brom eller jod, omsättcs med ett dialkylfosfít med formeln h ORG o=r>< 7 OR vari R6 och R7 har i krav 1 angiven betydelse, för erhållande av en förening med formeln I, vari RA betecknar en grupp med formeln O OR6 s/ \oR7 eller ä c) en ß-karbolin-3-karboxylsyraalkylester med den “ _ allmänna formeln IV omsättes med en förening med formeln RIZCECH, vari Rïz har den i krav 1 angivna betydelsen eller betecknar en skyddsgrupp, och att behandling genomföres med utspädd mineral- syra när Riz betecknar en skyddsgrupp, varefter den sålunda er- hållna fria 3-hydroxí-1-propynylföreningen-oxideras till 3-oxo-1- propynylföreníngen eller kloreras med tionylkloríd till 3-klor-1- propynylföreníngen, och att den sålunda erhållna 3-klor-1-propynyl- förgningen eventuešlt omsätteš med ett trialkylfosfit med formeln POR (OR )2, vari R hållande av den motsvarande 3-dialkoxifosforyl-1-propynylförening- en, eller med piperidin i närvaro av stark bas för erhållande av och R7 har i krav 1 angiven betydelse, för er- den motsvarande 3-piperidino-1-propynylföreningen, eller (d) att en förening med den allmänna formeln V (V) -v vari Rzz betecknar alkyloxi med upp till J kolatomer, och RC har i krav 1 angiven betydelse, omsättes med en alkylhalogenid med formeln (R5)R4Hal, vari Hal betecknar klor, brom eller jod, och vari R4 och RS har i krav 1 angiven betydelse, för erhållande av 5, vari R4 och eg förening med formeln I, vari RA betecknar NR4R R har tidigare angiven betydelse, eller (e) att en förening med den allmänna formeln VI 35 446 736 c /CooRzš (vx) A c , R ü BI \coonzl T n-cuo H H vari RA och RC har i krav 1 angiven betydelse och 1223 och RM vardera betecknar alkyl med upp till 3 kolatomer, cyklíseras med fosforoxiklorid till bildning av den motsvarande 1,2,3,4-tetra~ hydrokarbolinen, denna förening dekarbalkoxyleras för bildning av motsvarande dihydrøkarbolin, och denna förening dehydrogeneras.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19803048318 DE3048318A1 (de) | 1980-12-17 | 1980-12-17 | 4-alkoxyalkyl substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE19813136857 DE3136857A1 (de) | 1981-09-14 | 1981-09-14 | Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8107493L SE8107493L (sv) | 1982-06-18 |
SE446736B true SE446736B (sv) | 1986-10-06 |
Family
ID=25789905
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8107493A SE446736B (sv) | 1980-12-17 | 1981-12-15 | Beta-karbolin-3-karboxylsyraderivat och framstellning derav |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
DK (1) | DK170504B1 (sv) |
FI (1) | FI74961C (sv) |
GR (1) | GR82311B (sv) |
NO (1) | NO159490C (sv) |
SE (1) | SE446736B (sv) |
-
1981
- 1981-12-14 DK DK554281A patent/DK170504B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-14 NO NO814259A patent/NO159490C/no unknown
- 1981-12-15 SE SE8107493A patent/SE446736B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-12-15 GR GR66792A patent/GR82311B/el unknown
- 1981-12-16 FI FI814043A patent/FI74961C/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI74961C (sv) | 1988-04-11 |
NO814259L (no) | 1982-06-18 |
SE8107493L (sv) | 1982-06-18 |
DK170504B1 (da) | 1995-10-02 |
DK554281A (da) | 1982-06-18 |
FI814043L (fi) | 1982-06-18 |
GR82311B (sv) | 1984-12-13 |
NO159490C (no) | 1989-01-04 |
NO159490B (no) | 1988-09-26 |
FI74961B (fi) | 1987-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2067221C (en) | Fused pyrimidine derivative, process for preparation of same and pharmaceutical preparation comprising same as active ingredient | |
US4596808A (en) | Pharmacologically active 3-substituted beta-carbolines useful as tranquilizers | |
JP2648793B2 (ja) | 8a,9−ジヒドロ−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−d〕ピリジン誘導体 | |
JPH07509725A (ja) | Crfアンタゴニスト活性を有するピラゾール及びピラゾロピリミジン | |
FR2576305A1 (fr) | Nouveau procede de fabrication d'un derive d'(aryl substitue)-1 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine, substances intermediaires utilisees pour cette fabrication et procedes de fabrication des substances intermediaires | |
CH674368A5 (sv) | ||
HU195208B (en) | Process for producing new tryptamine derivatives and pharmaceutical preparations comprising them | |
JPH0320395B2 (sv) | ||
DE69533043T2 (de) | Acrylamid-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
TWI718197B (zh) | 4H-吡唑並[1,5-α]苯並咪唑類化合物晶型及其製備方法和中間體 | |
JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
HU197749B (en) | Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
US5574039A (en) | Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents | |
PL184860B1 (pl) | Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne | |
HU192653B (en) | Process for the production of imidazo /1,2-c/pyrimidines, as well as of therapeutic preparations containing these compounds as agent | |
JP2000508299A (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
FI84825B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av piperazin-1-ylergolinderivat. | |
SE446736B (sv) | Beta-karbolin-3-karboxylsyraderivat och framstellning derav | |
CN114478522A (zh) | 一种吡啶并咪唑类衍生物及其制备方法与应用 | |
JPH01258667A (ja) | 高脂血症治療用組成物 | |
US4547501A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
US6458792B1 (en) | Compounds | |
EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
DK150517B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,5-dihydro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamid-1,1-dioxider eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
US4075210A (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-9(4H)-one and derivatives thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8107493-2 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8107493-2 Format of ref document f/p: F |