FI74961B - Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaka anvaendbara 4-metoximetylsubstituerade -karbolin-3-karboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaka anvaendbara 4-metoximetylsubstituerade -karbolin-3-karboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74961B FI74961B FI814043A FI814043A FI74961B FI 74961 B FI74961 B FI 74961B FI 814043 A FI814043 A FI 814043A FI 814043 A FI814043 A FI 814043A FI 74961 B FI74961 B FI 74961B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboline
- carboxylic acid
- compound
- methoxymethyl
- psykofarmaka
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- -1 4-methoxymethyl-substituted B-carboline-3-carboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N pentazole Chemical compound N=1N=NNN=1 WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetaldehyde Chemical compound COCC=O YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTHBTGXERXZTF-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-1h-indole Chemical compound CCOC1=CC=CC2=C1C=CN2 ADTHBTGXERXZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid methyl ester Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC)=C2 UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-nitroacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]([O-])=O FTKASJMIPSSXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIFIAPQXULBXSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methoxy-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 AIFIAPQXULBXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N n-chloroaniline Chemical compound ClNC1=CC=CC=C1 KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
74961
Menetelmä psykofarmakoina käyttökelpoisten, 4-metoksimetyyli-substituoitujen 6-karboliini-3-karboksyylihappojohdannaisten 4 valmistamiseksi - Förfarande för framställning av sasom psy-kofarmaka användbara 4-metoximetylsubstituerade 6-karbolin- 3-karboxylsyraderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien 6-karboliini-3-karboksyy-lihappojohdannaisten valmistamiseksi. Näillä uusilla yhdisteillä on arvokkaita, farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat erityisesti keskushermostosysteemiin ja ovat sopivia käytettäväksi psykofarmaseuttisissa valmisteissa.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat 4-metok-simetyylisubsituoituja 6-karboliini-3-karboksyylihappojohdannaisia, joiden yleinen kaava (I) on ch2och3 r04a Ab c (,)
A H
jossa kaavassa tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää al- kyyliryhmää tai bentsyyliryhmää; ja R*- on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.
Substituentti A-renkaassa voi olla 5-, 6-, 7- tai 8-asemas-sa. A-rengas voi olla mono- tai disubstituoitu substituen-tilla Ra. 5- ja 6-asemia pidetään parhaimpina.
Kanadalaisessa patentissa nso 786 351 kuvataan 8-karboliini- 3-karboksyylihappoamideja, jotka 1-asemassa ovat substituoi-tuja alkyyliryhmällä, joka sisältää enintään 5 hiiliatomia, trifluorimetyyli-, fenyyli- tai bentsyyliryhmällä, sekä kak- 74961 2 si yhdistettä, joilla 1-asemassa ei ole substituentteja, nimittäin 6-karboliini-3-karbohydratsiini ja 6-karboliini-3-karboksyylihappoamidi.
Tanskalaisessa patentissa n:o 98 436 kuvataan menetelmä β-karboliini-3-karboksyylihappometyyliesterin valmistamiseksi.
PI-patentista 68829 tunnetaan läheistä rakennetta olevia β-karboliini-3-karboksyylihappojohdannaisia, jotka 4-asemassa sisältävät erilaisia substituentteja, ja joilla osalla on hyvä affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreihin. Näihin yhdisteisiin verrattuna on kuitenkin keksinnön mukaisilla yhdisteillä hyvän bentsodiatsepiinireseptori-affiniteetin ohella yllättävästi myös hyvä kouristuksia estävä vaikutus.
Koeselostus
On tunnettua (Squires R.E. ja Braestrup C., Nature (London) 266 (1977) 734), että selkärankaisten keskushermostossa on määrättyjä kohtia, joilla on erittäin spesifinen taipumus sitoa 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiineja. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiinireseptoreiksi.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia tutkittiin määrittämällä niiden kyky syrjäyttää radioaktii-visesti merkitty flunitratsepaami tällaisista bentsodiatse-piinireseptoreista.
Keksinön mukaisten yhdisteiden syrjäytysaktiivisuus määritettiin IC50" ja ED5Q-arvojen avulla.
IC50-arvolla tarkoitetaan konsentraatiota, joka syrjäyttää 50 % lunitratsepaamin ominaissitoutumisesta in vitro ja ED50~arvolla tarkoitetaan kokeiltavan aineen annosta (mg/kg), joka elävissä aivoissa vähentää 50 %:lla flunitratsepaamin ominaissitoutumista bentsodiatsepiinireseptoreihin kontrol- 3 74961 liarvoista laskettuna. Näiden kokeiden suoritustapa on kuvattu FI-julkaisussa 68829 .
Antikonvulsiivinen vaikutus tutkittiin määrittämällä penty-leenitetratsolilla (pentatsolilla) aikaansaatujen kouristusten estyminen hiirellä. Pentatsoli annetaan hiirille subku-taanisesti 150 mg/kg:n määränä suolahappoliuoksena (pH 2-3) 15-30 minuuttia testiyhdisteen intraperitoneaalisen antamisen jälkeen. Tämä määrä aiheuttaa kloonisia ja toonisia kouristuksia, jotka johtavat kuolemaan käsittelemättömillä eläimillä. Lasketaan niiden hiirien lukumäärä, joissa esiintyy kouristuksia, sekä niiden hiirien lukumäärä, jotka kuolevat 30 minuuttia pentatsolin antamisen jälkeen (PTZ-kouristus-antagonismi).
Seuraavassa taulukossa mainitut ED5o-a^vot määritettiin Litchfield ja Wilxocon'in menetelmän mukaisesti (J.Pharmacol. Exp.Ther. 9j> (1949) 99-103) sinä määränä antagonistisesti vaikuttavaa ainetta, joka suojaa 50 % eläimistä kouristuksilta ja kuolemalta.
4 74961
Taulukko CHjOCHj
Htagr- 2
PTZ
R* R2o in vitro in vivo in vivo IC50 ED50 ED50 _nq/kq_mg/kg_mg /kg_ C2H5 6-OCH2“C6H5 3,2 4,5 >50 7-OCH3 CH3 S-OCH2~C6H5 0,6 7 30 n-C3-H7 5-0“CH2-CgH5 0,8 0,8 5 C2H5 5-0-C2H5 Ö72 274 >30 C2H5 5-0-n-C3H7 Ö7i ITÖ 30 FI 68829 6-metokei-4-metyyli-6- mainitut arvot eivät karboliini-3-karboksyy- olleet reprodusoita- >100 lihappo-etyyliesteri via_ 5-etyyli-4-metyyli-8-karboli ini-3-karbokeyy- lihappo-etyyliesteri_1^9_3_>100_
Keksinnön mukainen menetelmä mainittujen 3-karboliini-3-kar-boksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi tunnetaan siitä, että yleisen kaavan II mukainen indoli johdannainen, 5 74961 CH2OCH3
H
2 jossa kaavassa ja R1 tarkoittavat samaa kuin yllä, sykli -soidaan/ ja näin muodostunut yhdiste dehydrataan vastaavan tyydyttymättömän yhdisteen muodostamiseksi/ ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste uudelleenesteröidään 3-ase massa.
Menetelmän edullinen suoritusmuoto käsittää senr että kaavar (II) mukainen yhdiste syklisoidaan formaldehydillä vastaavan 1/2,3/4-tetrahydrokarboliinin valmistamiseksi/ ja että tämä yhdiste sen jälkeen dehydrataan. Lähtöaine voidaan liuotta*, joko veteen hapon tai emäksen läsnäollessa ja seosta lämmitetään formaldehydin kanssa, tai se voidaan liuottaa inert-tiin, veden kanssa sekoittumattomaan liuottimeen, kuten ben* seeniin, tolueeniin, keyleeniin, klooribentseeniin, anise liin, mesityleeniin ja kuumentaa yhdessä paraformaldehydir kanssa. Tällöin muodotuu l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyridoI3,4-t]~ indoli johdannainen, joka ilman lisätyövaiheita dehydrataan.
Menetelmän erään toisen edullisen suoritusmuodon mukaan kaavan (II) mukainen yhdiste käsitellään muurahaishapolla vastaavan formyyliyhdisteen valmistamiseksi ja tämä yhdiste syklisoidaan fosforioksikloridilla tai polyfosforihapolla vastaavan dihydrokarboliinin saamiseksi, joka sen jälkeen dehydrataan.
Syklisoimalla saadun yhdisteen dehydraus voidaan suorittaa sinänsä tunnetun menetelmän mukaisesti. Eräs tällainen me-:* telmä käsittää lähtöaineen liuottamisen tai suspendoimisen inerttiin liuottimeen. Sopivia liuottimia ovat kaikki aproot 6 74961 tiset liuottimet, joiden kiehumispiste on yli 100 °C ja jotka ovat inerttejä lähtöaineen suhteen. Esimerkkeinä voidaan mainita ksyleeni, mesityleeni, anisoli, tolueeni, klooribent-seeni ja difenyylieetteri. Seuraavaksi lisätään alkuainerik-kiä sellaisessa määrin, että kaksoissidosta kohden käytetään noin 1 mooliekvivalentti rikkiä. Pieni ylimäärä ei ole ainoastaan vaaratonta, vaan tarkoituksenmukaista. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen useita tunteja, jolloin reaktion kulkua seurataan ohutkerroskromatografisesti.
Toinen menetelmä on dehydraus DDQ:llä (diklooridisyanobent-sokinonilla) tai kloorianiliinilla bentseenissä, tolueenis-sa, ksyleenissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, mety-leenikloridissa tai dimetoksietaanissa, lämpötilassa, joka on 0-60 °C ja käyttäen 0,5-4 tunnin reaktioaikaa.
Vielä eräs menetelmä on dehydraus käyttäen jalometallikata-lysaattoreita, kuten hienojakoisessa muodossa olevaa platinaa, hienojakoista palladiumia tai palladium-hiiltä ksyleenissä, mesityleenissä tai kumeenissa 120-180 °C:ssa, reak-tioajan ollessa 2 tunnista 16 tuntiin.
3-aseman esteriryhmän mahdollisesti toivottu uudelleeneste-röinti voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla. Niinpä lähtöaine voidaan saattaa reagoimaan kaavan RÖH mukaisen alkoholin kanssa käyttämällä mukana katalyyttistä määrää ROHa:ta, 3-6 tunnin ajan lämpötilassa, joka on 80-120 °C. Esteröinti voidaan suorittaa mahdollisesti alkoholilla RÖH happamen katalysaattorin, kuten paratolueenisulfonihapon, HClsn tai CuCl2:n läsnäollessa.
Näin muodostuvien yhdisteiden edelleen käsittely suoritetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä, kuten esim. uuttamalla, kiteyttämällä, kromatografoimalla jne.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen, esim. oraaliseen ja 7 74961 parenteraaliseen annostukseen imettäväisille, mukaan lukien ihmisille, tunnettujen galeenisten menetelmien mukaisesti.
Sopivia apuaineita farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen ovat sellaiset fysiologisesti hyväksyttävät orgaaniset tai epäorgaaniset kantaja-aineet enteraaliseen ja parenteraaliseen annostukseen, jotka ovat inerttejä tämän keksinno mukaisiin yhdisteisiin nähden.
Esimerkkeinä tällaisista kantaja-aineista ovat vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykoli, polyhydroksietok-syloitu risiiniöljy, liivate, laktoosi, amyloosi, magnesium-stearaatti, talkki, piihappo, rasvahappomonoglyseridit ja -diglyseridit, pentaerytritolirasvahappoesterit, hydroksime-tyyliselluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai niihin on voitu sekoittaa apuaineita, kuten voiteluaineita säilöntäaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita, emul-gointiaineita, puskureita ja väriaineita.
Parenteraaliseen käyttöön ovat erityisen sopivia injektoisivat liuokset tai suspensiot, erityisesti vesipitoiset liuokset, joissa aktiiviaine on liuotettu polyhydroksietoksyloi-tuun risiiniöljyyn.
Oraaliseen käyttöön ovat erityisen sopivia tabletit, rakee-tai kapselit, joissa on talkkia ja/tai hiilihydraattikanta-jaa tai -sideainetta, kuten esim. laktoosia, maissi- tai perunatärkkelystä. Annostus voi tapahtua myös nestemäisessä muodossa, kuten esim. mehuna, johon mahdollisesti lisätään makeutusainetta.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä annostetaan annosyksik-köinä, jotka ovat 0,05 mg:sta 10 mg:aan aktiiviainetta fysiologisesti hyväksyttävässä kantaja-aineessa.
74961 o Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään annoksena, joka on 0,1-300 mg/päivä, mieluimmin 1-30 mg/päivä.
Esimerkki 1 18 g 4-etoksi-6-metoksimetyylitryptofaanietyyliesteriä liuotettiin 350 ml:aan tolueeniä, sekoitettiin 2,48 g:n kanssa paraformaldehydiä ja kuumennettiin 3,5 tuntia käyttäen veden erotinta. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 4,5 g 10 % palladium-hiiltä ja kuumennettiin 20 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytetty liuos suodatettiin ja konsentroitiin. Saatu jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä, eluointiaineena hek-saani/etikkahappoesteri. Pääfraktio kiteytettiin etikkahap-poesteri/di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 6,4 g 5-etoksi-4-metoksimetyyli-£Hcarboliini-3-karboksyylihappoetyy-listeriä, jonka sulamispiste 148-149 °C.
Lähtöaineen valmistus: a) 191,0 ml isopropyyliamiinia lisättiin tipoittain, 2 tunnin kuluessa, 165,3 g taan metoksiasetaldehydiä, samalla jäillä jäähdyttäen niin, ettei lämpötila seoksessa noussut yli 10 °C:n. Tämän jälkeen hämmennettiin vielä 30 minuuttia 5 °C:ssa ja seokseen lisättiin annoksittain kiinteätä kalium-hydroksidia, kunnes muodostui 2 faasia, jonka jälkeen ylempi faasi erotettiin ja sekoitettiin uudelleen kalilipeän kanssa ja annettiin seistä 12 tuntia 5 °C:ssa. Sen jälkeen liuos suodatettiin ja suodos tislattiin noin 2 g:n päältä bariumok-sidia vesisuihkutyhjössä. Saatiin 110,9 g metoksiasetaldehy-din isopropyyli-imiiniä, kiehumispiste 35-39 °C (40-30 mmHg).
b) Liuokseen, jossa oli 32 g 4-etoksi-indolia 134 mlissa jääetikkahappoa, lisättiin tipoittain, samalla jäillä jäähdyttäen, 30 g edellä saatua imiiniä 50 ml:ssa tolueeniä siten, että lämpötila seoksessa ei noussut yli 10 °C:n. Tämän jälkeen hämmennettiin 12 tuntia 5 °C:ssa, jonka jälkeen reak- 9 74961 tioseos hämmennettiin hitaasti noin 1,7 litraan jäävettä, orgaaninen faasi erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin 2 kertaa, kummallakin kertaa 180 ml:11a tolueeniä. Tämän jälkeen säädettiin vesifaasin pH-arvo lisäämällä tipoittain 6N natronlipeää, samalla jäillä jäähdyttäen, ja seos uutettiin bentseenillä ja eetterillä. Alkalisen faasin uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin. Saatiin 20 g vaaleankeltaista öljyä, jotka ilman enempää puhdistamista käytettiin seuraavassa vaiheessa.
c) Liuos, jossa oli 20 g edellä saatua tuotetta 500 mlrssa tolueeniä, sekoitettiin 21 g:n kanssa nitroetikkahappoetyy-liesteriä ja hämmennettiin argonatmosfäärissä 16 tuntia 80 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen pestiin 2 kertaa, kummallakin kertaa 400 ml:11a IN suolahappoa, sen jälkeen kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, jonka jälkeen konsentroitiin. Saatiin 35 g adduktia öljymäisenä isomeeriseoksena, jotka ilman enempää puhdistamista käytettiin seuraavassa reaktiossa.
d) 24,9 g edellä saatua tuotetta liuotettiin 600 ml:aan et nolia ja hydrattiin sen jälkeen kun on lisätty noin 32 g Raney-nikkeliä huoneen lämpötilassa normaalipaineessa. Kun 4800 ml vetyä oli kulunut, suodatettiin katalysaattori pois ja suodos konsentroitiin. Saatiin 18 g 4-etoksi-6-metoksime-tyylitryptofaanietyyliesteriä, öljymäisenä isomeeriseoksena.
Edellä esitetyllä tavalla valmistettiin seuraavat 3-karboln-nit: 5- metoksi-4-metoksimetyyli-B-karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri, sulamispiste 168-170 °C, 6- metoksi-4-metoksimetyyli-6-karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri, sulamispiste 175-177 °C, 10 74961 7-metoksi-4-metoksimetyyli-3-karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri, sulamispiste 161-163 °C, 5- bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-3-karboliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri, sulamispiste 185-188 °C, ja 6.7- dimetoksi-4-metoksimetyyli-β-karboliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri, sulamispiste 163-164 °c, 6- bentsyylioksi-4-metoksimetyyli-8-karboliini-3-karboksyyli-happoetyyliesteri, sulamispiste 165-166 °C.
Esimerkki 2: 30 mg natriumia liuotettiin 15 ml:aan absoluuttista metano-lia. Tämän jälkeen lisättiin 300 mg 6,7-dimetoksi-4-metoksi-metyyli-3-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, ja reak-tioseosta kuumennettiin 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytetty liuos kaadettiin natriumvetyfosfaattiliuokseen ja uutettiin etikkahappoesterillä. Kiteyttämällä heksaani/mety-leenikloridista saatiin 270 mg 6,7-dimetoksi-4-metoksimetyy-li-3-karboliini-3-karboksyylihappometyyliesteriä, jonka sulamispiste oli 163-164 °C.
Samalla tavalla kuin edellä on esitetty, valmistettiin edellä esitetystä 3-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteristä ja vastaavasta alkoholista seuraavat yhdisteet: 6.7- dimetoksi-4-metoksimetyyli-3-karboliini-3-karboksyyli-happo-n-propyyliesteri, sulamispiste 172-174 °C, 6.7- dimetoksi-4-metoksimetyyli-3-karboliini-3-karboksyyli-happoisopropyyliesteri, sulamispiste 166-168 °C, ja 4-metoksimetyyli-3-karboliini-3-karboksyylihappo-n-propyyli-esteri, sulamispiste 154-157 °C.
Claims (2)
1. Menetelmä psykofarmakoina käyttökelpoisten, kaavan I mukaisten CH2OCH3 Α-0^φτ“°·' “ A H 4-metoksimetyyli-substituoitujen 8-karboliini-3-karboksyyli-happojohdannaisten valmistamiseksi, jossa kaavassa tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai bent-syyliryhmää; ja R^- on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että yleisen kaavan II mukainen indoli johdannainen, CH2OCH3 H jossa kaavassa R^ ja R^· tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan formaldehydin tai muurahaishapon kanssa ja tarvittaessa syklisoidaan muodostunut formyylivälituote, ja näin muodostunut yhdiste dehydrataan vastaavan tyydyttymät-tömän yhdisteen muodostamiseksi ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste uudelleenesteröidään 3-asemassa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste 5-bentsyylioksi-4-me-toksimetyyli-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri . 12 7 4 9 61
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3048318 | 1980-12-17 | ||
| DE19803048318 DE3048318A1 (de) | 1980-12-17 | 1980-12-17 | 4-alkoxyalkyl substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE19813136857 DE3136857A1 (de) | 1981-09-14 | 1981-09-14 | Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3136857 | 1981-09-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI814043L FI814043L (fi) | 1982-06-18 |
| FI74961B true FI74961B (fi) | 1987-12-31 |
| FI74961C FI74961C (fi) | 1988-04-11 |
Family
ID=25789905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI814043A FI74961C (fi) | 1980-12-17 | 1981-12-16 | Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaka anvaendbara 4-metoximetylsubstituerade -karbolin-3-karboxylsyraderivat. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK170504B1 (fi) |
| FI (1) | FI74961C (fi) |
| GR (1) | GR82311B (fi) |
| NO (1) | NO159490C (fi) |
| SE (1) | SE446736B (fi) |
-
1981
- 1981-12-14 NO NO814259A patent/NO159490C/no unknown
- 1981-12-14 DK DK554281A patent/DK170504B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-15 SE SE8107493A patent/SE446736B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-12-15 GR GR66792A patent/GR82311B/el unknown
- 1981-12-16 FI FI814043A patent/FI74961C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI814043L (fi) | 1982-06-18 |
| GR82311B (fi) | 1984-12-13 |
| SE446736B (sv) | 1986-10-06 |
| DK170504B1 (da) | 1995-10-02 |
| DK554281A (da) | 1982-06-18 |
| FI74961C (fi) | 1988-04-11 |
| NO159490B (no) | 1988-09-26 |
| NO159490C (no) | 1989-01-04 |
| NO814259L (no) | 1982-06-18 |
| SE8107493L (sv) | 1982-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0297651B1 (en) | Anellated indole derivatives | |
| FI68829C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av i psykofarmaka anvaendbara -karbolin-3-karboxylsyraderivat | |
| US5482967A (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
| US4634705A (en) | Adrenergic amidines | |
| FI95909B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4-bis(3-indolyyli)-1H-pyrroli-2,5-dionijohdannaisten valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet | |
| AU621071B2 (en) | 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and amides | |
| CZ289027B6 (cs) | Tricyklické 1-aminoethylpyrazolové deriváty, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| Walser et al. | Pentacyclic triazolodiazepines as PAF‐antagonists | |
| US5563147A (en) | Serotonerbic tetrahydropyridoindoles | |
| US4604397A (en) | Certain benzo-(pyrano and thiopyrano)-pyridines, useful as CNS agents | |
| FI76800C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-imidazolyl)pyrrolo/3,2-ij/kinoliner och 2-(2-imidazolyl)azepino /3,2,1-hi/indoler, vilka aer antagonister mot 2-adrenergiska receptorer. | |
| FI63029C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater | |
| EP0173279B1 (en) | 2-(3,5-dialkyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives | |
| FI74961B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaka anvaendbara 4-metoximetylsubstituerade -karbolin-3-karboxylsyraderivat. | |
| US4088647A (en) | Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| US5198437A (en) | 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and amides | |
| US5049563A (en) | Annelated indoleketones with an imidazolylalkyl substituent | |
| FI86301B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara naftoxaziner. | |
| US4721787A (en) | Process for the preparation of benzo-(pyrano and thiopyrano)-pyridines | |
| US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
| EP0375045A1 (en) | New annelated indole derivatives | |
| US6030981A (en) | Phenanthridine derivatives, methods of producing them and medicaments containing phenanthridine derivatives | |
| US4515949A (en) | [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals | |
| US5854273A (en) | Bisimide compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |