NO159490B

NO159490B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolin-3-karboksylsyrederivater.

Info

Publication number: NO159490B
Application number: NO814259A
Authority: NO
Inventors: Guenter Neef; Ulrich Eder; Ralph Schmiechen; Andreas Huth; Dieter Rahtz; Dieter Seidelmann; Wolfgang Kehr; Dieter Palenschat; Claus Thyco Braestrup
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1980-12-17
Filing date: 1981-12-14
Publication date: 1988-09-26
Also published as: DK554281A; NO814259L; GR82311B; SE446736B; NO159490C; SE8107493L; DK170504B1; FI814043L; FI74961C; FI74961B

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye P-karbolin-3-karboksylsyrederivater. Disse nye forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper. De virker spesielt på sentralnervesystemet og er egnet til bruk i psykofarma-søytiske preparater.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er P-karbolin-3-karboksylsyrederivater med den generelle formel I:

hvori

R<1> betyr alkoksy med opptil 6 karbonatomer,

rA betyr H, F, Cl, Br, I, N02, CN, CH3, SCH3, S02N(CH3)2 eller

NR<4>R<5> hvori R<4> og R<5> hver betyr hydrogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, benzyl eller 62_6~alkenyl eller C2_6~alkynyi idet alkylgruppene kan være substituert med et halogenatom, COOR<6> eller CHOR<6>OR<7>, hvori R<6> og R<7> her kan bety hydrogen eller alkyl med opptil 3 karbonatomer, og hvori R<4> og R<5 >sammen med nitrogenatomet kan bety pyrrolidin, pyrol, pyrazol, piperidin, heksametylamino, piperidon: , 1,1-dioksotiazolidin,

hvori R<6> og R<7> har den ovenfor angitte

betydning, CHR<6->OR<10>, hvori R<6> har den ovenfor angitte betydning og R<10> betyr hydrogen, alkyl med opptil 3 karbonatomer eller gruppen C(=0)R<6> hvori R<6> har den ovenfor angitte betydning,

eller OR<11> som betyr metoksy, fenoksy eller benzyloksy, eller C=CR<12>, idet R<12> betyr hydrogen, alkyl med opptil 3 karbonatomer, fenyl, CHR<6>R13, hvori R<6> og R13 sammen danner =0

eller R<6> har den ovenfor angitte betydning, og R<13> betyr OR<1>4, NR15R1<6> et halogenatom eller P(=0)OR<6>(OR<7>), hvori R<6> og R<7> har den ovenfor angitte betydning, og R<14> betyr hydrogen, alkyl med opptil 3 karbonatomer eller tetrahydropyranylres-ten, og hvori R<15> og R<16> hver betyr hydrogenalkyl med opptil 6 karbonatomer eller sammen med det naboplasserte nitrogen-atom danner en piperidinylring idet A-ringen kan inneholde inntil to av de ovenfor angitte substituenter eller R<c> betyr hydrogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer eller (C<H>2)nOCH3 eller (CH2)nOC2H5 og n har verdiene 1 eller 2, forutsatt at R<c> ikke kan bety hydrogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, når RA betyr H, F, Cl, Br, I, N02, CN, SCH3, S02N(<C>H3)2 eller NR4R<5> hvori R<4> og R<5> har den tidligere angitte betydning.

Hvis intet annet angis, anvendes uttrykkene "alkyl-", "aryl-", "aralkyl-", "alkoksy-", "aryloksy-" og "aralkoksy"-gruppe til definisjon av mettede eller umettede uforgrenede eller forgrenede grupper eller ringsystemer.

Substituentene i A-ringen kan befinne seg i 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen. A-ringen kan være mono- eller disubstituert med substituentene RA. 5- og 6-stillingen foretrekkes.

I beskrivelsen i kanadisk patent nr. 786.351 omtales P-karbolin-3-karboksylsyreamider, som i 1-stilling er substituert med en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer, en trifluormetyl-, en fenyl- eller en benzylgruppe, så vel som to forbindelser, som ikke har noen substituent i 1-stillingen, nemlig P-karbolin-3-karbohydrazid og P-karbolin-3-karboksylsyreamid.

I beskrivelsen i dansk patent nr. 98.436 omtales en fremgangsmåte til fremstilling av P-karbolin-3-karboksyl-syremetylester.

Fra dansk søknad nr. 3703/80 kjennes P-karbolin-3-karboksylsyrederivater i form av estere, amider og amidiner samt tioanaloger herav.

Det har nå overraskende vist seg at de nye P-karbolin-3-karboksylsyrederivater ifølge oppfinnelsen har

hvori

R<1> betyr alkoksy med opptil 6 karbonatomer,

RA betyr H, F, Cl, Br, I, N02, CN, CH3, SCH3, S02N(CH3)2 eller

NR<4>R<5> hvori R<4> og R<5> hver betyr hydrogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, benzyl eller 62^6-alkenyl eller C2_6~alkynyl , idet alkylgruppene kan være substituert med et halogenatom, COOR<6> eller CH0R<6>0R<7>, hvori R<6> og R<7> her kan bety hydrogen eller alkyl med opptil 3 karbonatomer, og hvori R<4> og R<5 >sammen med nitrogenatomet kan bety pyrrolidin, pyroi, pyrazol, piperidin, heksametylamino, piperidon: , 1,1-dioksotiazolidin,

hvori R<6> og R<7> har den ovenfor angitte

eller OR<11> som betyr metoksy, fenoksy eller benzyloksy, eller CSCR<12>, idet R<12> betyr hydrogen, alkyl med opptil 3 karbonatomer , fenyl, CHR6R1<3>, hvori R<6> og R1<3> sammen danner =0

eller R<6> har den ovenfor angitte betydning, og R<13> betyr OR14, NR15R1<6> et halogenatom eller P(=0)OR6(OR7), hvori R<6> og R<7> har den ovenfor angitte betydning, og R<14> betyr hydrogen, alkyl med opptil 3 karbonatomer eller tetrahydropyranylres-ten, og hvori R<15> og R<16> hver betyr hydrogenalkyl med opptil 6 karbonatomer eller sammen med det naboplasserte nitrogen-atom danner en piperidinylring idet A-ringen kan inneholde inntil to av de ovenfor angitte substituenter eller R<c> betyr hydrogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer eller (CH2)n0CH3 eller (CH2)n0C2H5 og n har verdiene 1 eller 2, forutsatt at R<c> ikke kan bety hydrogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, når RA betyr H, F, Cl, Br, I, N02, CN, SCH3, S02N(C<H>3)2 eller NR<4>R<5> hvori R<4> og R<5> har den tidligere angitte betydning.

I beskrivelsen i kanadisk patent nr. 786.351 omtales P-karbolin-3-karboksylsyreamider, som i 1-stilling er substituert med en alkylgruppe med opptil 5 karbonatomer, en trifluormetyl-, en fenyl- eller en benzylgruppe, så vel som to forbindelser, som ikke har noen substituent i 1-stillingen, nemlig P-karbolin-3-karbohydrazid og P-karbolin-3-karboksy1syreamid.

Det har nå overraskende vist seg at de nye P-karbolin-3-karboksylsyrederivater ifølge oppfinnelsen har 3

bedre psykotrope egenskaper i farmakologiske undersøkelser enn kjente forbindelser.

Fremgangsmåten til fremstilling av de angitte 3-substituerte P-karboliner med den generelle formel I er karakterisert ved at

a) et indolderivat med den generelle formel III

hvori

R<c> betyr (CH2)nOCH3, idet n har den ovenfor angitte betydning ,

R<18> betyr alkoksy med 1-6 karbonatomer, og

RA betyr hydrogen, en gruppe med formel CHR<6->OR<10>, idet R<6> og R10 har den ovenfor angitte betydning, OR<11>, hvori R<11> har den ovenfor angitte betydning, F, Cl, Br, I, N02, CH3, CF3, SCH3 eller S02N(CH3)2 cykliseres med formaldehyd og at den derved dannede forbindelse dehydrogeneres og eventuelt 1) klorsulfoneres forbindelsen hvor RA er hydrogen, hvoretter det således oppnådde sulfonylklorid omsettes med N(CH3)2 hvorved det oppnås forbindelser hvor RA er -S02N(CH3)2 når

RA er hydrogen,

2) eller forbindelser hvor RA er hydrogen halogeneres til forbindelser hvor RA er halogen» hvoretter det således dannede halogeneringsprodukt eventuelt omdannes til

forbindelser hvor RA er nitril, eller

3) forbindelser hvor RA er hydrogen, nitreres til forbindel

ser hvor RA er nitro, hvoretter den således oppnådde nitroforbindelse reduseres til en forbindelse hvor RA er aminoforbindelse, eller

4) forbindelser hvor R<c> er (CH2)OCH3 omdannes til forbindelser hvor R<c> er (CH2)nOC2H5 over forbindelser hvor R<c> er

halogen eller

5) omforestres i 3 stilling eller

b) at en P-karbolin-3-karboksylsyrealkylester med den generelle formel IV

hvori R<c> har den ovenfor angitte betydning, og R<21> betyr alkoksy med opptil 6 karbonatomer og Hal betyr klor, brom eller jod, omsettes med et dialkylfosfitt med formelen hvori R<6> og R<7> har den ovenfor angitte betydning, for oppnåelse av en forbindelse med formelen I, hvori RA betyr en gruppe med formelen

eller

c) en P-karbolin-3-karboksylsyrealkylester med den generelle formel IV omsettes med en forbindelse med formel R<12>C=CH,

hvori R<12> har den ovenfor angitte betydning, eller betyr en beskyttelsesgruppe og at behandlingen gjennomføres med fortynnet mineralsyre når R<12> betyr en beskyttelsesgruppe, hvoretter den således oppnådde frie 3-hydroksy-l-propynylforbindelsen oksyderes til 3-okso-l-propynylforbindelsen eller kloreres med tionylklorid til propynylforbindelsen eventuelt omsettes med et trialkylfosfitt med formelen POR<6>(OR<7>)2, hvor R<6> og R<7> har den ovenfor angitte betydning for oppnåelse av den tilsvarende 3-dialkoksyfosforyl-l-propynylforbindelsen eller med piperidin i nærvær av sterk base for oppnåelse av den tilsvarende 3-piperidino-l-propynylforbindelsen, eller

d) at en forbindelse med den generelle formel V

hvori R<22> betyr alkoksy med opptil 3 karbonatomer, og R<c> har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et alkylhalogenid med formelen (R<5>)R<4>Hal, hvori Hal betyr klor, brom eller jod, hvori R<4> og R<5> har den ovenfor angitte betydning, for oppnåelse av en forbindelse med formel I, hvori RA betyr NR<4>R<5>, hvori R<4> og R<5> har den ovenfor angitte betydning.

En foretrukket utførelsesform for fremgangsmåte-alternativ a) er karakterisert ved at forbindelsen med formel III cykliseres med formaldehyd til dannelse av det tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydrokarbolin, og at denne forbindelse derpå dehydrogeneres. Utgangsmaterialet kan oppløses enten i vann i nærvær av en syre eller en base og oppvarmes med formaldehyd eller i et inert med vann ikke-blandbart oppløsningsmiddel som benzen, toluen, xylen, klorbenzen, anisol, mesitylen, og oppvarmes med paraformaldehyd. Herved frembringes et 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]-indolderivat, som dehydrogeneres uten ytterligere forarbeidelse.

Ved en annen foretrukket utførelsesform for alternativ a) behandles forbindelsen med formel III med maur-syre for dannelse av den tilsvarende formylforbindelse, og denne forbindelse cykliseres med fosforoksyklorid eller poly-fosforsyre for dannelse av den tilsvarende dihydrokarbolin som derpå dehydrogeneres.

Dehydrogeneringen av den ved cyklisering oppnådde forbindelse kan gjennomføres ved hjelp av en i og for seg kjent metode. En slik metode består i at utgangsmaterialet oppløses, henholsvis suspenderes i et inert oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler er alle aprote oppløsningsmidler, hvis kokepunkt ligger over 100°C, og som er inert overfor utgangsmaterialet. Eksempelvis kan nevnes xylen, mesitylen, anisol, toluen, klorbenzen og difenyleter. Deretter tilsettes elementært svovel i en slik mengde at det pr. dobbeltbinding anvendes ca. 1 mol-ekvivalent svovel. Et lite overskudd er ikke bare uskadelig, men hensiktsmessig. Reaksjonsblandingen kokes under tilbake-løpskjøling i flere timer, hvorunder reaksjonsforløpet følges ved tynnsjiktskromatografi.

En annen metode er dehydrogenering med DDQ (diklor-dicyanobenzochinon) eller kloranil i benzen, toluen, xylen, dioksan, tetrahydrofuran, metylenklorid eller dimetoksyetan ved en temperatur mellom 0 og 60°C og i en reaksjonstid på fra 0,5 til 4 timer.

En ytterligere metode er dehydrogenering med edelmetallkatalysatorer, som platina i finfordelt form, finfordelt palladium eller palladiumkull i xylen, mesitylen eller cumol ved 120-180°C og en reaksjonstid på fra 2 til 16 timer.

Fremstillingen av sulfonsyrederivater kan foregå på i og for seg kjent måte. Således kan utgangsmaterialet opp-løses i et inert oppløsningsmiddel som metylenklorid eller kloroform, og klorsulfonsyre tilsettes under avkjøling.

Til fremstilling av tilsvarende alkylsulfamoylderi-vater omsettes det tidligere oppnådde produkt med et alkylamin.

Halogeneringen kan skje på i og for seg kjent måte. Således kan utgangsmaterialet oppløses i et inert oppløsningsmiddel og omsettes med det tilsvarende halogen,

som klor eller brom, eventuelt i nærvær av en basis katalysator ved temperaturer, som ligger under værelsetemperatur. Inerte oppløsningsmidler er eksempelvis klorerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, dikloretylen osv. Egnede basiske katalysatorer er pyridin og substituert pyridin, som dimetylaminopyridin. En basisk katalysator kan unnværes ved klore-ringen.

For innføring av jod anvendes hensiktsmessig ikke bare elementært jod, men en blanding av jod og jodklorid, hvorved reaksjonen kan utføres ved værelsetemperatur i nærvær av

en basisk katalysator, som pyridin.

Nitreringen kan foregå på i og for seg kjent måte. Således kan utgangsmaterialet omsettes med konsentrert salpetersyre ved en temperatur som ligger under værelsetemperatur. Konsentrert salpetersyre betyr den i handelen tilgjengelige salpetersyre, som også kan være beriket med rykende salpetersyre. Syren er ved nitreringen reaksjonsmiddel såvel som opp-løsningsmiddel .

Den eventuelle etterfølgende reduksjon av den oppnådde nitroforbindelse til den tilsvarende aminoforbindelse foregår likeledes etter i og for seg kjente metoder.

En foretrukket metode er reduksjonen med hydrogen i nærvær av metallkatalysatorer, som Raney-nikkel, platina i finfordelt form eller palladium på en egnet bærer, som kull eller kalk, ved normalt trykk og værelsetemperatur. Men det er også mulig å anvende hydrogen in statu nascendi, f.eks. ved anvendelse av sink/saltsyre.

En eventuelt ønsket omforetring av 4-alkoksy-gruppen i forbindelsen med formel I kan foregå på i og for seg kjent måte. Således kan utgangsmaterialet oppløses i et polært oppløsningsmiddel, som acetonitril, dimetylformamid eller l-metyl-2-pyrrolidon, og omsettes med natriumjodid og trimetylklorsilan ved en temperatur over værelsetemperatur.

Den således oppnådde 4-jodalkylforbindelse med formelen underkastes en nukleofil substitusjon, som igjen foregår ved i og for seg kjente metoder. Således oppvarmes utgangsmaterialet fortrinnsvis til reaksjonsblandingens kokepunkt med et tilsvarende alkali- eller tetraalkylammoniumalkoholat, som natriumetylat eller kaliummetylat, eventuelt under tilsetning av en kroneeter, som 18-krone-6-, dicyklohexyl-18-krone-6-, dibenzo-18-krone-6-eter i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol osv.

En eventuell ønsket omforestring av estergruppen

i 3-stilling, kan foregå på i og for seg kjent måte. Således kan utgangsmaterialet omsettes med en alkohol ROH i nærvær av katalytiske mengder av RONa i 3-6 timer ved temperaturer mellom 80 og 120°C. Omforestringen kan eventuelt foretas med alko-holen ROH i nærvær av en sur katalysator, som paratoluensulfon-syre, HC1 eller CuCl2.

For fremstilling av forbindelser med formel I i følge alternativ b) fosforyleres tilsvarende |3-karbolin-3-kar-boksylsyrealkylestere, som i A-ringen er substituert med halogen, spesielt med klor, brom eller jod ved i og for seg kjente metoder.

Hertil oppløses utgangsmaterialet i et aprotisk oppløsningsmiddel, som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon eller hexametylfosfortriamid, og omsettes varmt,

dvs. ved temperaturer i området fra 5 0 til 14 0°C i nærvær av en kompleks edelmetallkatalysator fra klassen triarylfosfin,

som f.eks. palladium-tetrakis-trifenylfosfin, og en sterk organisk base, som trietylamin, pyridin eller dimetylaminpyri-din, med et dialkylfosfit, som f.eks. dimetyl-, dietyl- eller dipropylfosfit.

Som utgangsmateriale til fremstilling av forbindelser med formel I ifølge alternativ c) anvendes likeledes 3-karbolin-3-karboksylsyrealkylestere som i A-ringen er substituert med halogen. Hertil oppløses henholdsvis suspenderes utgangsmaterialet i et aprotisk oppløsningsmiddel, som N-metyl-2-pyrrolidon eller hexametylfosfortriamid og alkynyleres i nærvær av en base, som di- eller tri-alkylamin, f.eks. dietylamin, metyletylamin, trimetylamin eller trietylamin, samt i nærvær av en kompleks edelmetallkatalysator, som f.eks. palladium-bis-(tri-o-tolylfosfin)-diklorid eller palladium-bis-(trifenylfosfin)-diklorid eller en blanding av trifenylfosfin

og palladium(II)-acetat med en forbindelse med formel R<12>C=CH ved temperaturer over værelsetemperatur, fortrinnsvis fra 4 0

til 150°C.

Det er hensiktsmessig å tilsette kobber-I-salter, som f.eks. kobber-I-jodid.

Hele reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig

under utelukkelse av luftfuktighet.

12

Hvis R er en beskyttelsesgruppe, kan den således oppnådde forbindelse med formel I hydrolyseres i varme med en fortynnet mineralsyre, som svovelsyre, saltsyre eller perklor-syre, hvorved det dannes den tilsvarende hydroksyforbindelse, dvs. propargylforbindelsen.

Den således oppnådde propargylforbindelse kan

hvis ønsket oksyderes til aldehyd, henholdsvis 3-okso-l-propynylforbindelsen. Egnede oksydasjonsmidler er f.eks. mangandioksyd eller kromsyre under anvendelse av et egnet oppløs-ningsmiddel. Ved oksydasjon med mangandioksyd kan det anvendes alle halogenerte hydrokarboner som kloroform eller metylenklorid, samt ketoner, som aceton eller metylisobutylketon,

såvel som pyridin, samt blandinger herav. Oksydasjonen med pyridindikromat utføres i halogenerte hydrokarboner eller eventuelt i N-metyl-2-pyrrolidon. Ved oksydasjon med kromsyre tilsettes videre eddiksyre.

Den tidligere oppnådde propargylforbindelse kan

også kloreres med thionylklorid ved værelsetemperatur, ved hvilken fremgangsmåte et oppløsningsmiddel ikke er nødvendig,

da thionylkloridet fungerer som oppløsningsmiddel. Den således oppnådde 3-klor-l-propynylforbindelse kan hvis ønsket deretter omsettes med et trialkylfosfit ved den tidligere omtalte fremgangsmåte for fremstilling av en tilsvarende 3-dialkoksyfosforyl-l-propynylforbindelse.

Den tidligere oppnådde 3-klor-l-propynylforbindelse kan også hvis ønsket omsettes med piperidin i nærvær av en sterk base ved temperaturer over værelsetemperatur, for frembringelse av tilsvarende 3-piperidino-l-propynylforbin-delser. Som sterke baser kan eksempelvis nevnes 1,5-diazabicyklo-[5,4,0]undec-5-en, etyldiisopropylamin, diazabicyklononen, diazabicyklooctan, men også kalium-tert-butylat, kaliumkarbonat, pulverisert kaliumhydroksyd.

For fremstilling av forbindelser med formel I

ifølge alternativ d) omsettes tilsvarende Ø-karbolin-3-kar-boksylsyrealkylestere, som i A-ringen er substituert med en aminogruppe med et alkylhalogenid, -tosylat eller -mesylat ved i og for seg kjente metoder i et egnet oppløsningsmiddel

►

i nærvær av en base ved temperaturer i området fra værelsetemperatur til reaksjonsblandingens kokepunkt.

Egnede oppløsningsmidler er alle protiske og aprotiske oppløsningsmidler, for så vidt de er inerte overfor reaksjonsdeltagerne. Eksempelvis kan nevnes alifatiske alkoholer, som metanol, etanol og propanol, ketoner som aceton og metylisobutylketon, etere, som glykoldimetyleter og dietyl-eter, cykliske etere, som tetrahydrofuran og dioksan, samt oppløsningsmidler, som dimetylformamid, dimetylacetamid og N-metylpyrrolidon.

Egnede baser er alle sterke organiske baser, som trietylamin, dimetylaminopyridin, etyldiisopropylamin, diaza-bicyklo-undecen, -nonen og -octen. Men det er også mulig å anvende et alkalimetallkarbonat som natrium- eller kaliumkarbonat, såvel som alkoholater, som kalium-tert-butylat. Alkylhalogenidet kan eventuelt være substituert som tidligere angitt. Ved de ringsluttede forbindelser er det kun avgjørende at det dreier seg om en ikke-geminal dihaloalkan eller -alken. Som halogen kommer det på tale klor, brom eller jod, idet det når det dreier seg om klor er hensiktsmessig å tilsette et kobber(I)halogenid, som kobber(I)jodid.

Opparbeidelsen av de således fremstilte forbindelser utføres på i og for seg kjente metoder, som ved f.eks. ekstrahering, krystallisering, kromatografi osv.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes

til formulering av farmasøytiske preparater f.eks. til oral og parenteral inngivning på pattedyr inklusiv mennesker, overensstemmende med kjente galeniske metoder.

Egnede hjelpestoffer til formulering av farma-søytiske preparater er slike fysiologisk tålbare organiske eller uorganiske bærestoffer til enteral og parenteral inn-givelse ,som er inerte overfor forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Eksempler på slike bærestoffer er vann, salt-oppløsninger, alkoholer, polyetylenglykol, polyhydroksyetoksylert ricinusolje, gelatin, lactose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fettsyre-monoglycerider og -diglycerider, pentaerythritolfettsyreestere, hydroksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon.

De farmasøytiske preparater kan steriliseres og/eller blandes med hjelpestoffer, som smøremidler, konser-veringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgerings-midler, buffere og farvestoffer.

Til parenteral anvendelse er injiserbare oppløs-ninger eller suspensjoner, spesielt vandige oppløsninger med den aktive forbindelse oppløst i polyhydroksyetoksylert ricinusolje, spesielt egnet.

Til oral anvendelse er det spesielt egnet tabletter, dragéer eller kapsler, som har talkum og/eller en kullhydrat-bærer eller -binder som f.eks. lactose, mais- eller potet-stivelse. Anvendelsen kan også foregå i flytende form, f.eks. som saft, som eventuelt tilsettes et søtningsmiddel.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inngis i en dosisenhet på fra 0,05 til 10 mg aktivt stoff i en fysiologisk tålbar bærer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i en dose på fra 0,1 til 300 mg/dag, fortrinnsvis fra 1-30 mg/dag.

Eksempel 1

20,3 g 3-metoksyrnetyltryptofanetylester ble opp-løst i 350 ml benzen, blandet med 2,48 g paraformaldehyd og oppvarmet i tre og en halv time i en vannutskiller. Etter avkjøling ble benzenen avdestillert, destillatresten oppløst i 350 ml toluen og oppvarmet i 20 timer under tilbakeløps-kjøling etter tilsetning av 4,5 g 10% palladiumkull. Den av-kjølte oppløsning ble filtrert og konsentrert. Den fremkomne rest ble kromatografert på kiselgel med hexan/eddiksyreester. Krystallisering av hovedfraksjonen fra eddiksyreester/diisopropyleter gav 6,4 g 4-metoksymetyl-b-karbolin-3-karboksyl-syreetylester med et smeltepunkt på 118-119°C.

Fremstilling av utgangsmaterialet.

a) 191,0 ml isopropylamin blandes dråpevis under is-avkjøling iløpet av 2 timer med 165,3 g metoksy-acetaldehyd, slik at temperaturen i blandingen ikke oversteg 10°C. Deretter ble det omrørt i enda 30 minutter ved 5°C og tilsatt porsjonsvis fast

kaliumhydroksyd, til det oppsto 2 faser, hvoretter den øvre fase ble fraskilt og igjen blandet med kalilut og hensatt i 12 timer ved 5°C. Deretter ble oppløsningen filtrert og filtratet destil-lert over ca. 2 g bariumoksyd i vannstrålevakuum. Det fremkom 110,9 g isopropylimin av metoksy-acetaldehyd, kokepunkt 35-39°C (40-30 mm Hg).

b) Til en oppløsning av 96,5 g indol i 510 ml iseddik ble det dråpevis satt under isavkjøling

110,9 g av den tidligere oppnådde imin i 230 ml benzen, således at temperaturen i blandingen ikke oversteg 10°C, Deretter ble det omrørt i 12 timer ved 5°C, hvoretter reaksjonsblandingen ble lang-somt rørt i ca. 1,7 liter isvann, den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ekstrahert to ganger, hver gang med 180 ml benzen. Deretter ble pH-verdien av den vandige fase innstilt ved dråpevis tilsetning av 6N natronlut under isav-

kjøling og ekstrahert med benzen og eter. Ekstrak-tene av den alkaliske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Det fremkom 183,9 g lyse-gul olje, som uten ytterligere rensing ble anvendt i følgende trinn.

c) En oppløsning av 92,0 g av det tidligere oppnådde produkt i 1,3 liter toluen, ble blandet med 55,2 g

nitroeddiksyreetylester og omrørt under argon i 16 timer ved 80°C. Etter avkjøling ble det vasket

to ganger, hver gang med 400 ml IN saltsyre, deretter med mettet koksaltoppløsning, etterfulgt av tørking over natriumsulfat og konsentrering. Det fremkom 155,9 g addukt som en oljeaktig isomerblanding, som uten videre behandling ble anvendt i den følgende reaksjon.

d) 24,9 g av det ovenfor oppnådde addukt ble oppløst i 6 00 ml etanol og hydrogenert etter tilsetning av

ca. 32 g Raney-nikkel ved værelsetemperatur under normaltrykk. Etter opptak av 5650 ml hydrogen

ble katalysatoren frafiltrert og det ble konsentrert. Det ble oppnådd 203 g 3-metoksymetyltrypto-fanetylester som en oljeaktig isomerblanding.

Eksempel 2

På lignende måte som i Eks. 1 ble det fremstilt følgende p-karboliner: 5- metoksy-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, smp. 16 8-17 0°C,

6- metoksy-4-metoksymetyl-(3-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, smp. 175-177°C,

7- metoksy-4-metok syrne tyl -|3-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, smp. 161-163°C,

5-benzyloksy-4-metoksymetyl-(3-karbolin-3-karbok-sylsyreetylester, smp. 185-188°C,

6-klor-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, smp. 206-208°C,

5-fluor-4-metoksymetyl-&-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, smp. 182-184°C,

6,7-dimetoksy-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karbok-sylsyreetylester, smp. 163-164°C,

6,7-diklor-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, smp. 199-203°C.

Eksempel 3

På samme måte som i Eks. lc) ble det fremstilt 2,5 g a-nitro-3_(2-metoksyetyl)-indolyl-(3)-propionsyreetylester, som ble hydrogenert analogt 1 d) og den fremkomne forbindelse ble omsatt med paraformaldehyd og dehydrogenert med palladiumkull og kromatografert. Etter krystallisering av hovedfraksjonen fra eddiksyreester fremkom 600 mg 4-(2-metoksy-etyl)-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smp. 181-183°C.

Fremstilling av utgangsmaterialet.

a) Fra 16,1 ml isopropylamin og 16,6 g 3~metoksy-propionaldehyd (fremstilt ifølge Angew.Chem. 62,

115 (1950)) fremkom under de i eks. 1 a) angitte betingelser 22,9 g isopropylimin av 3-metoksy-propionaldehyd som en E,Z-isomerblanding.

b) En oppløsning av 20,7 g indol i 104 ml iseddik ble omsatt under de i eks. 1 b) angitte betingelser med

22,9 g av det ovenfor eppnådde imin i 54 ml benzen. Det fremkom 19,2 g kondensasjonsprodukt som en brunaktig olje.

c) 19,2 g av det ovennevnte produkt ble omsatt med 10,4 g nitroeddiksyreetylester under de i eks. lc)

angitte betingelser. Etter kromatografi på kiselgel med hexan/eddiksyreester fremkom 8,5 g a-nitro-3-(2-metoksy)-indolyl-(3)-propionsyreetylester som en gul olje.

Eksempel 4

Analogt eks. 3 og under anvendelse av kjente, substituerte indoler, ble det fremstilt følgende 3-karboliner: 6,7-dimetoksy-4-(2-metoksyetyl)-p-karbolin-3-karboksylsyreetylester, smp. 206-208°C,

6-metoksy-4-(2-metoksyetyl)-p-karbolin-3-karbok-sylsyreetylester, smp. 189-191°C,

6-klor-4-(2-metyloksyetyl)-&-karbolin-3-karbok-sylsyreetylester, smp. 232-234°C,

5-benzyloksy-4-(2-metoksyetyl)-&-karbolin-3-karboksylsyreetylester, smp. 174-176°C,

6 -benzyloksy-4 -metoksyme tyl-f3-karbolin-3-karbok-sylsyreetylester, smp. 165-166°C

Eksempel 5

En oppløsning av 300 mg 4-metoksymetyl-|3-karbolin-karboksylsyreetylester i 15 ml metylenklorid ble blandet dråpevis med 0,6 ml klorsulfonsyre under isavkjøling. Deretter ble det omrørt i 2 timer ved 25°C, hvoretter det ble avkjølt til 5°C og dråpevis tilsatt 6 ml av en 4 0%ig vandig dimetylamin-oppløsning. Til videre forarbeidelse ble det fortynnet med eddiksyreester, det ble vasket med vann og mettet koksaltoppløs-ning, hvoretter det ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Krystalliseringen av råproduktet fra eddiksyreester/etanol ga 130 mg 6-dimetylaminosulfonyl-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 191-193°C.

Eksempel 6

En oppløsning av 284 mg 4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester i 13 ml kloroform ble avkjølt til

-30°C og blandet dråpevis med 0,0 5 ml brom i 1 ml kloroform. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer ved fra -20 til -10°C, hvoretter den helles i iskold 10% natriumhydrogensulfitoppløsning

og ekstrahert med metylenklorid. Krystallisering fra eddiksyreester ga 24 0 mg 6-brom-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt på 207-209°C.

Eksempel 7

Til en oppløsning av 250 mg 4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester i 12 ml kloroform ble det satt dråpevis 0,5 ml brom i 3 ml kloroform ved værelsetemperatur, og oppløsningen omrørt i 2 timer ved værelsetemperatur. Etter videre forarbeidelse som angitt i eks. 3 og krystallisering fra hexan/eddiksyreester fremkom 250 mg 6,8-dibrom-4-metoksymetyl-|3-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt på 98-99°C.

Eksempel 8

Til en blanding av 19,3 ml 65% salpetersyre og 9,65 ml rykende salpetersyre ble det under isavkjøling porsjonsvis tilsatt 2,0 g 4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksyl-syreetylester. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 5°C, satt dråpevis til isvann og blandingen ble deretter gjort basisk med konsentrert vandig ammoniakkoppløsning og filtrert. Utfellingen ble vasket med vann, tørket, suspendert i 30 ml eddiksyreester og oppvarmet 15 minutter under tilbakeløp. Etter avkjøling fremkom ved filtrering 1,85 g 4-metoksymetyl-6-nitro-p-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt på 274-276°C.

På lignende måte fremkom ved nitrering av 2 g 4-(2-metoksyetyl)-&-karbolin-3-karboksylsyreetylester den tilsvarende nitroforbindelse 6-nitro-4-(2-metoksyetyl)-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester i en mengde på 1,80 g og med smeltepunkt på 283-286°C.

Eksempel 9

1,7 g av hver av de to 6-nitroderivater som fremkom i eks. 8 ble hydrogenert ved værelsetemperatur og normalt trykk i 70 ml tetrahydrofuran og 70 ml metanol etter tilsetning

av 300 mg 10% palladiumkull. Etter opptak av 4 20 ml hydrogen ble det filtrert og konsentrert. Krystallisering fra eddiksyreester ga 1,2 g 6-amino-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt på 199-201°C, henholdsvis 1,1 g 6-amino-4-(2-metoksyetyl)-B-karbolin-3-karboksylsyre-ester med smeltepunkt på 238-242°C.

Eksempel 10

En oppløsning av 1,0 g 4-metoksymetyl-B-karbolin-3- karboksylsyreetylester i 20 ml metylenklorid og 1,5 ml pyridin ble blandet dråpevis med 1,5 ml jodklorid ved værelsetemperatur. Etter 6 0 min. ble det igjen tilsatt 1,5 ml jodklorid og 200 mg jod, reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 2 timer ved værelsetemperatur, hvoretter den ble helt i iskold, mettet natriumthiosulfatoppløsning og ekstrahert med metylenklorid. Krystallisering fra eddiksyreester ga 520 mg 6-iodo-4- metoksymetyl-B-karbolin~3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt på 204-206°C.

Eksempel 11

En suspensjon av 300 mg av det i eks. 10 fremstilte 6-iodo-derivat, 5 ml dimetylformamid og 105 mg kobber-cyanid ble omrørt i 2 timer ved 16 0°C under argon. Etter av-kjøling ble reaksjonsblandingen helt i en vandig ammoniakkopp-løsning og ekstrahert med metylenklorid. Krystallisering fra eddiksyreester/etanol ga 160 mg 6-cyano-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smeltepunkt på 252-255°C.

Eksempel 12

En suspensjon av 1,5 g 4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, 20 ml acetonitril, 3,1 g natriumjodid og 2,7 ml trimetylklorsilan ble omrørt 2 timer ved 60°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i isvann og ekstrahert med eddiksyreester. Ekstraktet ble vasket med mettet natriumthiosulfatoppløsning, tørket og konsentrert. Det fremkom 1,65 g 4-jodmetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester med

smeltepunkt på 280-286°C.

Til en av natrium og absolutt etanol nyfremstilt oppløsning av 1,5 g natriumetylat i 20 ml etnaol og 20 ml tetrahydrofuran ble det satt 1,6 5 g av det ovenfor oppnådde 4-jodmetyl-derivat, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i en 10% natriumdihydrogenfosfatoppløsning og ekstrahert med eddiksyreester. Kromatografi på kiselgel med hexan/aceton og krystallisering av hovedfraksjonen fra eddiksyreester ga 720 mg 4-etoksymetyl-3-karbolin-3-karboksylsyre-etylester med smeltepunkt på 125-127°C.

Eksempel 13

30 mg natrium ble oppløst i 15 ml absolutt metanol. Deretter ble det tilsatt 300 mg 4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløp. Den avkjølte oppløsning ble helt i en natriumdihydrogenfosfatoppløsning og ekstrahert med eddiksyreester. Krystallisering fra hexan/metylenklorid ga 27 0 mg 4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyre>metylester med smeltepunkt på 134-135°C.

Eksempel 14

På samme måte som i eks. 13 fremstilles ut fra den foreliggende B-karbolin-3-karboksylsyreetylester og den tilsvarende alkohol følgende forbindelser: 6,7-dimetoksy-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karbok-sylsyremetylester, smp. 163-164°C,

i

6,7-dimetoksy-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karbok-sylsyre-n-propylester, smp. 172-174°C

6,7-dimetoksy-4-metoksymetyl-0-karbolin-3-karbok-sylsyreisopropylester, smp. 166-168°C,

i

4-metok s<y>met<y>1-B-karbolin-3-karboksylsyre-n-propylester, smp. 154-157°C.

Eksempel 15

1,46 g 6-iodo-B-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester ble under utelukkelse av fuktighet satt til en blanding av 608 mg dietylfosfit, 448 mg trietylamin, 240 mg palladium-tetrakis(trifenylfosfin)diklorid og 60 ml N-metyl-2-pyrrolidon, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved 90°C. Etter konsentrering ble den oppnådde rest kromatografert på 75 g kiselgel med metylen/aceton (1:1) som elueringsmiddel. De tilsvarende samlede fraksjoner ble kromatografert på 25 g kiselgel med metylenklorid/etanol (10:2) som elueringsmiddel, og det fremkom 4 21 mg 6-dietoksyfosforyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester som en olje.

Eksempel 16

På tilsvarende måte ble det fremstilt de korre-sponderende jodforbindelser: 6-diisopropoksyfosforyl-B-karbolin-3-karboksyl-syreetylester,

6-dietoksyfosforyl-4-metyl-B-karbolin-3-karboksyl-syreetylester,

6-dietoksyfosforyl-4-metoksymetyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester,

5- dietoksyfosforyl-3-karbolin-3-karboksylsyre-etylester,

6- dietoksyfosforyl-B-karbolin-3-karboksylsyre-metylester,

alle som olje.

Eksempel 17

347 mg 6-brom-4-etyl-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, 32 mg palladium-bis-(tri-o-tolylfosfin)diklorid, 32 mg kobber(I)jodid, 5 ml dietylamin, 5 ml N-metyl-2-pyrro-lidon og 250 mg 3-dimetylamino-l-propyn ble oppvarmet under nitrogen og utelukkelse av fuktighet i syv og en halv time ved 80-90°C. Etter konsentrering ble den dannede rest kromatografert på 30 g kiselgel med metylenklorid/metanol (10:2) som elueringsmiddel. De tilsvarende samlede fraksjoner ble adskilt ved preparativ kromatografi og det ble dannet 170 mg 6-(3-dimetylamino-l-propynyl)-4-etyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester (som en olje) .

Eksempel 18

På lignende måte ble det fremstilt: 6-(3-dimetylamino-l-propynyl)-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester (smp. 253-258°C fra etanol),

6-(3-dietylamino-l-propynyl)-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester (smp. 270-275°C),

5-(3-dimetylamino-l-propynyl)-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester (smp. 228-229°C, spaltning).

Eksempel 19

1,6 g 6-brom-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester ble tilsatt sammen med 30 ml dietylamin under nitrogen og utelukkelse av fuktighet til en blanding av 70 mg kobber(I)-jodid, 50 mg palladium(bis[tri-o-tolyl]fosfin)-diklorid,

1 ml tetrahydropyran-2-yl-propargyleter i 50 ml N-metyl-2-pyrrolidon. Etter 4 timer ved 100-120°C ble det tilsatt enda en gang 1 ml tetrahydropyran-2-yl-propargyleter og 70 mg kobber(I)jodid, såvel som 70 mg palladium(bis[tri-o-tolyl]-fosfin)-diklorid, og reaksjonsblandingen ble holdt enda i 3 timer ved 100-120°C. Deretter ble det konsentrert ved hjelp av et oljepumpevakuum. Resten ble behandlet med etanol og og frafiltrert. En liten prøve av krystallene ble omkrystal-lisert fra etanol/diisoprpyleter. Det fremkom 40 mg 6-(3-tetrahydropyran-2-yl-oksy-lpropynyl)-B-karbolin-3-karboksyl-syreetylester (smp. 265-268°C). Resten av krystallene som ennu er forurenset med 6-bromforbindelsen, ble opparbeidet ifølge eks. 21.

Eksempel 20

På analog måte ble det fremstilt: 6-(3-metoksy-l-propynyl)-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester,

6 -(f enyletynyl)-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester,

smp. 281-287°C.

Eksempel 21

1100 mg av den i eks. 19 fremstilte blanding av 6-brom-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester og 6-(3-tetrahydro-pyran-2-yl-ok sy-1-propynyl)-B-karbo1in-3-karbok sylsyree tyl-ester ble oppvarmet sammen med 50 ml etanol og 10 ml halv-konsentrert svovelsyre i 10 minutter på et dampbad.Etter for-tynning med vann ble blandingen gjort alkalisk med 2N NaOH

og ekstrahert to ganger med 50 ml kloroform. De samlede organiske faser ble tørket, filtrert og konsentrert. Det oppnådde materiale ble adskilt på 65 g kiselgel med kloroform/ etanol (10:2) som elueringsmiddel. Ved å samle tilsvarende fraksjoner og omkrystallisere fra etanol fremkom 400 mg 6-(3-hydroksy-l-propynyl)-3~karbolin-3-karboksylsyreetylester med smp. 270-275°C.

Eksempel 22

På lignende måte ble 6'. c fremstilt: 5- (3-hydroksy-l-propynyl)-B-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester, smp. 268-270°C (under spaltning)

6- (3-hydroksy-l-propynyl)-4-metyl-3-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, smp. 211-212°C (alkohol/petroleumseter).

Eksempel <23>

78 mg 6-(3-hydroksy-l-propynyl)-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester ble omrørt i 2 ml thionylklorid i 3 timer ved værelsetemperatur. Etter inndampning til tørrhet ble det oppvarmet i etanol og det fremkomne produkt ble frafiltrert. Ved omkrystallisering fra iseddik/cyklohexan fremkom 40 mg 6-(3-klor-l-propynyl)-p-karbolin-3-karboksylsyre-etylester (smp. 298°C/ under spaltning).

Eksempel 24

156 mg 6-(3-klor-l-propynyl)-B-karbolin-3-karbok-sylsyreetylester ble omrørt i halvannen time ved 60°C med 85 mg piperidin og 76 mg 1,5-diazacyklo[5,4,p]undec-5-en i

10 ml absolutt etanol under nitrogen og utelukkelse av fuktighet. Etter inndampning ble det gjenblivende materiale kromato-graf ert på 25 g kiselgel med metylenklorid/metanol (10:2)

som elueringsmiddel. Det fremkom 51 mg 6-[3-(1-piperidinyl)-1-propynyl]-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester (smp. 215-217°C).

Eksempel 25

4 60 mg 6-(3-klor-l-propynyl)-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester ble omrørt i 3 timer ved 120-130°C

i 4 ml trietylfosfit. Etter avkjøling ble det utrørt med eter og den eteroppløselige del kromatografert etter inndampning på 50 g kiselgel med metylenklorid:etanol (10:2).

Det fremkom 105 mg 6-[3-dietoksyfosforyl-l-propynyl]-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester som en olje.

Eksempel 26

38 3 mg 6-amino-B-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester oppvarmes i 15 ml etanol med 0,58 ml etyldiisopropylamin og 0,18 ml 1,4-dibrombutan i 6 timer under nitrogen og med tilbakeløpskjøling. Deretter ble det flere ganger tilsatt 0,4 ml 1,4-dibrombutan og tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter inndampning ble det vasket med vann og utkokt med etanol. Det fremkom 128 mg 6-(1-pyrrolidinyl)-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smp. 259-261°C.

Eksempel 27

På lignende måte ble det fremstilt: 4-metyl-6-(1-pyrrolidinyl)-B-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester, smp. 244-251°C,

4-metoksymetyl-6-(1-pyrrolidinyl)-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, smp. 212-214°C,

4-etyl-6-(1-pyrrolidinyl)-B-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester, smp. 205-218°C.

Eksempel 28

3,25 g 6-amino-4-metyl-B-karbolin-3-karboksyl-syreetylester ble oppvarmet i 70 ml etanol med 1,7 ml l,4-diklor-2-cis-buten og 4,5 g etyldiisopropylamin i 10 timer ved 50°C. Ved utrøring i 250 ml isvann ble det utfelte mate-

rial filtrert, vasket og tørket i vakuum. Råproduktet

(3,4 g av en blanding av dihydropyrrol- og pyrrolderivat)

ble oppløst i 600 ml metylenklorid og etter tilsetning av 17 g brunsten omrørt i 2 timer ved værelsetemperatur. Etter filtrering og avdestillering av oppløsningsmidlet fremkom 2,75 g råprodukt som ble utkrystallisert fra aceton. Det fremkom således 2,13 g 4-metyl-6-(1-pyrrolyl)-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester med et smeltepunkt på 214-217°C.

Eksempel 29

446 mg 6-amino-B-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester oppvarmes i 17,5 ml absolutt etanol med 410 mg 1,5-dibrompentan og 500 mg etyldiisopropylamin under nitrogen i 4 timer og ved tilbakeløpskjøling. Etter tilsetning av ytterligere 74 mg 1,5-dibrompentan ble det omrørt ytterligere i 2 timer under tilbakeløp. Etter inndampning ble det oppløst i metylenklorid og det ble vasket med mettet bikarbonatoppløsning, såvel som mettet koksaltoppløsning, deretter tørket, filtrert og konsentrert. Etter omkrystallisering fra alkohol, eddiksyreester og litt eter fremkom 255 mg 6-(l-piperidinyl)-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester, smp. 255-256°C.

Eksempel 30

På analog måte ble det fremstilt: 4-metyl-6-(1-piperidinyl)-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester, smp. 215-224°C,

4- metoksymetyl-6-(1-piperidinyl)-3_karbolin-3-karboksylsyre-etylester, smp. 163-166°C,

5- (1-piperidinyl)-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester,

smp. 274-276°C,

6- hexametylenimino-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester,

smp. 220°C,

6-hexametylenimino-4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyreester,

smp. 179°C.

Eksempel 31

510 mg 6-amino-B-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester ble oppvarmet i 7 ml absolutt tetrahydrofuran med 0,3 ml 1,5-diaza[5,4,0]-bicyklo-undec-5-en og 240 mg allylbromid i 0,5 timer under nitrogen ved 60°C. Deretter ble det inndampet og ekstrahert med eddiksyreester og vann. Den organiske fase ble tørket, filtrert og konsentrert. Det gjenblivende materiale ble kromatografert på 60 g kiselgel med metylenklorid/etanol (10:2) som elueringsmiddel. Den mest polære forbindelse av de to dannede produkter ble adskilt ved enda en kromatografering på 60 g kiselgel med metylenklorid/etanol (9:1) som elueringsmiddel. Derved ble det isolert 200 mg 6-N-allylamino-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, smp. 190-194°C.

Eksempel 32

På analog måte ble det fremstilt: 5- allylamino-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, smp.l99-20 2°C,

6- benzylamino-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester,smp.2 37-2 39°C,

6-N-allyl-amino-4-metoksymetyl-3-karboksylsyreetylester, smp. 220-223°C.

Eksempel 33

93 mg 6-(N-etylamin)-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester ble oppvarmet i 8 ml absolutt etanol med 4 9 mg 1,5-diaza-[5,4,0]bicyklo-undec-5-en og 50 mg allylbromid under nitrogen i 2 timer ved 70°C. Etter inndampning ble det ekstrahert med eddiksyreester og mettet natriumhydrogenkarbonatopp-løsning. Den organiske fase ble turket, filtrert og konsentrert. Det gjenblivende materiale ble kromatografert på 80g kiselgel med metylenklorid/etanol (12:1) som elueringsmiddel, og etter omkrystallisering fra eddiksyreester/eter fremkom 56 mg 6-(N-allyl-N-etylamino-B-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester (smp. 190-192°C).

Eksempel 34

På analog måte ble det fremstilt: 6-(N-allyl-N-benzylamino)-p-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester, smp. 181-185°C,

6-(N-allyl-N-metylenkarboksyetylamino)-B-karbolin-3-karbok-sylsyreetylester, smp. 156-158°C,

6-[N-allyl-N(2,2-dietoksyetyl)amino]-B-karbolin-3-karboksyl-syreetylester, smp. 166-167°C.

Eksempel 35

5,5 g 6-amino-B-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester ble omrørt i 150 ml absolutt etanol med 4,68 ml allylbromid og 6 ml diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en under nitrogen og utelukkelse av fuktighet i to og en halv time ved 7 0°C. Etter tilsetning av 0,5 ml allylbromid ble det oppvarmet i ytterligere 30 minutter ved 70°C. Etter avdestillering av etanolen ble det ekstrahert med eddiksyreester/mettet bi-karbonat-oppløsning. Den organiske fase ble vasket med mettet koksaltoppløsning, tørket, filtrert og konsentrert. Etter omkrystallisering fra eddiksyreester fremkom 3,45 g 6-(N,N-diallylamino)-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, smp. 194-196°C.

Eksempel 36

På analog måte ble det fremstilt: 6-(N,N-diallylamino)-4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester, smp. 158-159°C (eddiksyreester), 6-(N,N-diallylamino)-4-etyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester, 6 -(N,N-diallylamino)-4-metoksymetyl-3-karbolin-3-karboksyl-syreetylester (olje),

6-[N,N-di-(2-buten-l-yl)-amino]-p-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, smp. 145°C (eddiksyreester/eter),

6-[N,N-di-(2-metyl-2-propen-l-yl)-amino]-&-karbolin-3-kar-boksylsyreetylester, smp. 211-212°C (EtOH/petroleumseter),

6-(N,N-dipropargylamino-B-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester, smp. 229-230°C,

6-(N,N-dibenzylamino)-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, smp. 200-202°C,

6-(N,N-diallylamino)-4-metyl-B-karoblin-3-karboksylsyrepro-pylester, smp. 190-192oC,

6-(N,N-diallylamino) -4-metyl-3-karbolin-3.-karboksylsyremetyl-ester, smp. 146-148°C.

Eksempel 37

255 mg 6-amino-B-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester ble omrørt med 183 mg 2-bromeddiksyreetylester og 76 mg kaliumkarbonat i en blanding av 2 ml absolutt dimetylformamid og 5 ml absolutt tetrahydrofuran i 2 timer ved 40-50°C. Det utfelte materiale ble helt på is og frafiltrert. Den gjenblivende materiale ble vasket godt med vann. Det fremkom 6-(N-karbetoksymetylenamino)-B-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester i et utbytte på 60% og med et smeltepunkt på 157-158°C.

Eksempel 38

150 mg 6-N(5-brompentank.arbohoyl) amino-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester i 3 ml N-metyl-2-pyrrolidon ble blandet med 10 mg 80% natriumhydrid og omrørt natten over. Etter inndampning ble det nøytralisert med iseddik dg behand-

let med vann. Etter tørking ble det gjenblivende materiale kromatografert på 30 g kiselgel med toluen:iseddik:vann (10:10:1). Det fremkom 50 mg 6-[2-piperidon-l-yl]-B-karbolin-3- karboksylsyreetylester.

Eksempel 39

500 mg 6-amino-B-karbolin-3-karboksylsyreetyl-ester ble oppvarmet i 15 ml etanol med 0,92 ml isopropylbromid og 0,63 ml l,5-diaza-bicyklo-[5,4,0]-undec-5-en i 8 timer ved 80°C. E-^ter inndampning ble det ekstrahert i eddiksyreester/ mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase ble fraskilt, tørket, filtrert og konsentrert. Det gjenblivende materiale ble kromatografert på 120 g kiselgel med metylenklorid/etanol (12:1) som elueringsmiddel. Etter omkrystallisering fra etanol/eter fremkom i 20% utbytte 6-N-isopropylamin-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester med et smp. på 230-232°C.

Eksempel 4 0

Analogt eksempel 38 ble det fremstilt: 6-(N-[2-kloretylamino])-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, smp. 165-166°C (eddiksyre/petroleumeter),

6-(N-[2,2-dietoksyetylamino])-B-karbolin-3-karboksylsyre-etylester, smp. 150-151^-C (EtOH/petroleumseter) .

Eksempel 41

1. trinn

En oppløsning av 21 g indol-4-karboksylsyremetyl-ester i 100 ml metylenklorid, 24,9 ml trietylamin og 7,34 g 4- dimetylaminopyridin ble blandet i porsjoner med 34,2 g p-toluensulfonsyreklorid ved 0°C. Etter 16 timer ved 0°C

ble det fortynnet med metylenklorid, vasket til nøytralitet med mettet natriumbikarbonatoppløsning og koksaltoppløsning, og oppløsningsmidlet ble avdestillert under vakuum. Det fremkom 35,57 g l-tosylindol-4-karboksylsyremetylester med et

smp. på 145-147°C (diisopropyleter).

2. trinn

En til 0°C avkjølt suspensjon av 1,9 g lithium-aluminiumhydrid i 165 ml tetrahydrofuran ble blandet porsjonsvis med 16,45 g l-tosylindol-4-karboksylsyremetylester.

Etter 30 minutter ble det tildryppet forsiktig 1,9 ml vann, deretter 1,9 ml 15% natronlut og 5,7 ml vann. Etter 20 min. ble utfellingen frafiltrert og vasket med éddiksyreetylester, og filtratet konsentrert. Råproduktet (15,9 7 g) ble utkrystallisert fra diisopropyleter. Det fremkom 13,15 g 4-hydroksymetyl-l-tosylindol med et smp. på 125-126°C.

3. trinn

Til en oppløsning av 13,5 g 4-hydroksylmetyl-l-tosylindol i 400 ml metylenklorid ble det i rekkefølge satt 27 g pulverisert kaliumhydroksyd, 27 ml metyljodid og 2,7 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Det ble omrørt kraftig i 24 timer. Deretter ble kaliumhydroksyd frafiltrert, det ble vasket til nøytralitet med vann, og oppløsningsmidlet ble avdestillert. Råproduktet (16,46 g) ble utkrystallisert fra diisopropyleter. Det fremkom 12,2 g 4-metoksymetyl-l-tosylindol med smp. 85,5-89°C.

4 . trinn

En oppløsning av 2,84 g natrium i 155 ml etanol ble dråpevis iløpet av 10 minutter satt til en oppløsning av 15,57 g 4-metoksymetyl-l-tosylindol i 155 ml etanol, deretter oppvarmes det i 1,5 timer under tilbakeløp, hvoretter det ble avkjølt og tilsatt 1,5 liter halvmettet, iskold nat-riumdihydrogenfosfatoppløsning, deretter ekstrahert med eddiksyreester og eddiksyreesterekstraktet ble vasket til nøytrali-tet med vann. Etter avdestillering w oppløsningsmidlet ble råproduktet kromatografert på kiselgel med hexan-eddiksyreester (0-20%). Det fremkom 6,2 g 4-metoksymetyl-indol som en farveløs olje.

5. og 6. trinn

Til en oppløsning av 6,2 g 4-metoksymetylindol

i 31 ml iseddik ble det tildryppet ved 10°C iløpet av 30 min.

en oppløsning av 4,25 g acetaldehydisopropylimin i 8,5 ml toluen. Etter 36 timer ved 0-5°C ble det under omrøring tilsatt 50 ml isvann, det ble ekstrahert med toluen, og vann-fasen ble gjort alkalisk med 5 ml natronlut inntil pH 12

under intens visavkjøling, hvoretter det ble ekstrahert med eter og vasket med halvmettet koksaltoppløsning, og oppløs-ningsmidlet ble avdestillert under vakuum. Råproduktet (8,52 g) ble anvendt direkte til neste trinn.

Oppløsningen av 8,52 g aminprodukt fra trinn 5

i 425 ml toluen og 3,84 ml nitroeddiksyremetylester ble oppvarmet i 4 timer ved 80°C under gjennomføring av en svak nitrogenstrøm. Etter avkjøling ble det vasket med 0,1 ml saltsyre og vann inntil nøytralitet, oppløsningsmidlet ble avdestillert og råproduktet (9,33 g) ble kromatografert på kiselgel med hexan-eddiksyreester (0-20%). Det fremkom 7,89 g 4-metoksymetylindol-3-[2-nitro-3-metyl]-propionsyreetylester som et hårdt skum.

7. trinn

8,08 g 4-metoksymetylindol-3-[2-nitro-3-metyl]-propionsyreetylester ble hydrogenert i 320 ml etanol med 10 g Raney-nikke ved 20 bar og værelsetemperatur. Etter 6 0 min.

er hydrogenopptaket avsluttet. Katalysatoren ble frafiltrert og oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum ved en badtempera-tur på 30°C. Det fremkom 6,4 g 4- metoksymetylindol-3-[2-amino-3-metyl]propionsyreetylester som en farveløs olje.

8. trinn

6,4 g rå 4-metoksymetylindol-3-(2-amino-3-metyl) -propionsyreetylester ble kokt med 0,66 g paraformaldehyd i 140 ml toluen i 16 timer i en vannutskiller. Etter avkjøling til 0°C ble det fortynnet med 14 0 ml toluen, og ble tilsatt 11 g diklordicyanobenzokinon, hvoretter det ble omrørt i 40 min. Det ble fortynnet med 50 0 ml eddiksyreester, hvoretter det

ble vasket flere ganger med fortynnet ammoniakkoppløsning og deretter med vann, deretter tørket, filtrert, og opp-løsningen ble avdestillert under vakuum. Råprodukt 4,81 g. Ved kromatografering på kiselgel med hexan-eddiksyreester (50-100%) fremkom 1,78 g 5-metoksymetyl-4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester med smp. 133-135°C (fra eddiksyre-rester).

Eksempel 42

På lignende måte som omtalt under trinn 5-8

ble det fremstilt ut fra tilsvarende indol: 5-etoksymetyl-4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, smp. 134-136°C (eddiksyreester)

5-etoksyrnetyl-4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyrernetylester, smp. 167-170°C (eddiksyreester),

5-benzyloksy-4-etyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, smp. 192-193°C (eddiksyreester)

5-benzyloksy-4-metyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester-smp. 190-192°C (eddiksyreester)

5-fenyloksy-4-metyl-B-karbolin-3-karboksylsyreetylester, smp. 183-187°C,

5-acetoksymetyl-4-metyl-3-karbolin-3-karboksylsyreetylester, smp. 161-165°C

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte 3-karboliner med den generelle formel I hvoriR<1> betyr alkoksy med opptil 6 karbonatomer, RA betyr H, F, Cl, Br, I, N02, CN, CH3, SCH3, S02N(CH3)2 ellerNR<4>R<5> hvori R<4> og R<5> hver betyr hydrogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, benzyl eller 62_g-alkenyl eller C2_5~alkynyl idet alkylgruppene kan være substituert med et halogenatom,COOR<6> eller CHOR<6>OR<7>, hvori R<6> og R<7> her kan bety hydrogen eller alkyl med opptil 3 karbonatomer, og hvori R<4> og R<5 >sammen med nitrogenatomet kan bety pyrrolidin, pyrol, pyrazol, piperidin, heksametylamino, piperidon , 1,1-dioksotiazolidin,

hvori R<6> og R<7> har den ovenfor angitte betydning, CHR<6->OR<10>, hvori R<6> har den ovenfor angitte betydning og R<10> betyr hydrogen, alkyl med opptil 3 karbonatomer eller gruppen C(=0)R<6> hvori R<6> har den ovenfor angitte betydning, eller OR<11> som betyr metoksy, fenoksy eller benzyloksy, eller CSCR<12>, idet R<12> betyr hydrogen, alkyl med opptil 3 karbonatomer , fenyl, CHR6R1<3>, hvori R<6> og R1<3> sammen danner =0 eller R<6> har den ovenfor angitte betydning, og R<13> betyr OR14, NR15R16 et halogenatom eller P(=0)OR6(OR7), hvori R<6> og R<7> har den ovenfor angitte betydning, og R<14> betyr hydrogen, alkyl med opptil 3 karbonatomer eller tetrahydropyranylres-ten, og hvori R<15> og R<16> hver betyr hydrogenalkyl med opptil 6 karbonatomer eller sammen med det naboplasserte nitrogen-atom danner en piperidinylring idet A-ringen kan inneholde inntil to av de ovenfor angitte substituenter eller R<c> betyr hydrogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer eller (C<H>2)nOCH3 eller (CH2)nOC2H5 og n har verdiene 1 eller 2, forutsatt at R<c> ikke kan bety hydrogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, når RA betyr H, F, Cl, Br, I, N02, CN, SCH3, S02N(C<H>3)2 eller NR<4>R<5> hvori R<4> og R<5> har den tidligere angitte betydning,

karakterisert ved at a) et indolderivat med den generelle formel III

hvori

R<c> betyr (CH2)nOCH3, idet n har den ovenfor angitte betydning ,

R<18> betyr alkoksy med 1-6 karbonatomer, og

RA betyr hydrogen, en gruppe med formel CHR<6->OR10, idet R<6> og R1<0> har den ovenfor angitte betydning, OR<11>, hvori R11 har den ovenfor angitte betydning, F, Cl, Br, I, N02, CH3, CF3, SCH3 eller S02N(CH3)2 cykliseres med formaldehyd og at den derved dannede forbindelse dehydrogeneres og eventuelt 1) klorsulfoneres forbindelsen hvor RA er hydrogen, hvoretter det således oppnådde sulfonylklorid omsettes med N(CH3)2 hvorved det oppnås forbindelser hvor RA er -S02N(CH3)2 når RA er hydrogen, 2) eller forbindelser hvor RA er hydrogen halogeneres til forbindelser hvor RA er halogen' hvoretter det således dannede halogeneringsprodukt eventuelt omdannes til forbindelser hvor RA er nitril, eller 3) forbindelser hvor RA er hydrogen, nitreres til forbindel ser hvor RA er nitro, hvoretter den således oppnådde nitroforbindelse reduseres til en forbindelse hvor RA er aminoforbindelse, eller 4) forbindelser hvor R<c> er (CH2)OCH3 omdannes til forbindelser hvor R<c> er (CH2)nOC2H5 over forbindelser hvor R<c> er halogen eller 5) omforestres i 3 stilling eller b) at en p<->karbolin-3-karboksylsyrealkylester med den

generelle formel IV hvori R<c> har den ovenfor angitte betydning, og R<21> betyr alkoksy med opptil 6 karbonatomer og Hal betyr klor, brom eller jod, omsettes med et dialkylfosfitt med formelen hvori R<6> og R<7> har den ovenfor angitte betydning, for oppnåelse av en forbindelse med formelen I, hvori RA betyr en gruppe med formelen eller c) en P-karbolin-3-karboksylsyrealkylester med den generelle formel IV omsettes med en forbindelse med formel R<12>C=CH, hvori R12 har den ovenfor angitte betydning, eller betyr en beskyttelsesgruppe og at behandlingen gjennomføres med fortynnet mineralsyre når R<12> betyr en beskyttelsesgruppe, hvoretter den således oppnådde frie 3-hydroksy-l-propynylforbindelsen oksyderes til 3-okso-l-propynylforbindelsen eller kloreres med tionylklorid til propynylforbindelsen eventuelt omsettes med et trialkylfosfitt med formelen POR<6>(OR<7>)2, hvor R<6> og R<7> har den ovenfor angitte betydning for oppnåelse av den tilsvarende 3-dialkoksyfosforyl-l-propynylforbindelsen eller med piperidin i nærvær av sterk base for oppnåelse av den tilsvarende 3-piperidino-l-propynylforbindelsen, eller d) at en forbindelse med den generelle formel V

hvori R<22> betyr alkoksy med opptil 3 karbonatomer, og R<c> har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et alkylhalogenid med formelen (R<5>)R<4>Hal, hvori Hal betyr klor, brom eller jod, hvori R<4> og R<5> har den ovenfor angitte betydning, for oppnåelse av en forbindelse med formel I, hvori RA betyr NR<4>R<5>, hvori R4 og R<5> har den ovenfor angitte betydning.

R<6> og R<7> har den ovenfor angitte betydning for oppnåelse av den tilsvarende 3-dialkoksyfosforyl-l-propynylforbindelsen eller med piperidin i nærvær av sterk base for oppnåelse av den tilsvarende 3-piperidino-l-propynylforbindelsen, eller d) at en forbindelse med den generelle formel V

hvori R<22> betyr alkoksy med opptil 3 karbonatomer, og R<c> har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et alkylhalogenid med formelen (R<5>)R<4>Hal, hvori Hal betyr klor, brom eller jod, hvori R<4> og R<5> har den ovenfor angitte betydning, for oppnåelse av en forbindelse med formel I, hvori RA betyr NR<4>R<5>, hvori R4 og R<5> har den ovenfor angitte betydning.