PL179401B1 - Nowe zwiazki, pochodne benzotioazepiny, sposób ich otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodne benzotioazepiny PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe zwiazki, pochodne benzotioazepiny, sposób ich otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodne benzotioazepiny PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179401B1
PL179401B1 PL93308757A PL30875793A PL179401B1 PL 179401 B1 PL179401 B1 PL 179401B1 PL 93308757 A PL93308757 A PL 93308757A PL 30875793 A PL30875793 A PL 30875793A PL 179401 B1 PL179401 B1 PL 179401B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tetrahydro
benzothiazepine
hydrogen
formula
methyl
Prior art date
Application number
PL93308757A
Other languages
English (en)
Other versions
PL308757A1 (en
Inventor
John R Housley
James E Jeffery
Kenneth J Nichol
Bruce J Sargent
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929223443A external-priority patent/GB9223443D0/en
Priority claimed from GB929223441A external-priority patent/GB9223441D0/en
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of PL308757A1 publication Critical patent/PL308757A1/xx
Publication of PL179401B1 publication Critical patent/PL179401B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki, pochodne benzotioazepiny o wzorze II, w którym n oznacza liczbe 0 albo 1, R1, R2, oraz R7 oznaczaja niezaleznie wodór; R3 i R4 oznaczaja niezaleznie wodór albo metyl, albo oznaczaja razem grupe iminowa, metyloiminowa, fenyloiminowa, hydroksyimi- nowa albo metoksyiminowa; R5 oznacza wodór albo metyl i jesli R3 i R4 oznaczaja niezaleznie wodór albo metyl, to R5 oznacza wodór, metyl, formyl, acetyl, pro- pionyl, benzoil, metylosulfinyl, metylosulfonyl albo etylosulfonyl; R8 oznacza wodór, metyl, fluor lub chlor; podstawniki R9, R 10 , R 11 kazdy oznaczaja wodór, z tym warunkiem, ze i) podstawniki R 1 do R11 nie wszystkie oznaczaja wodór, ii) kiedy n oznacza liczbe 0 oraz podstawniki R 1 do R4 oraz R6 do R 11 kazdy oznaczaja wodór, wówczas podstawnik R5 nie oznacza benzoilu lub acetylu, oraz iii) kiedy n oznacza liczbe 0 lub 1 oraz podstawniki R 1, R2, R 3 oraz R5 do R11 kazdy oznaczaja wodór, wówczas podstawnik R4 nie oz- nacza metylu, stereoizomery tych zwiazków oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. P L 179401 B 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotioazepiny, sposoby ich wytwarzania oraz zawierające je środki farmaceutycznie stosowane do leczenia drgawek i/lub chorób neurologicznych takich jak padaczka oraz jako leków neuroochronnych zapobiegających stanom takim jak udar. Ze stanu techniki znane są związki o wzorze I.
179 401 w którym n oznacza liczbę 0, 1 lub 2;
Rb R2, Re i R7 oznaczają niezależnie wodór albo alkil zawierający od 1 do 4 atomów węgla (ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością atomów chlorowca),
R3 i IŁ, oznaczają niezależnie wodór albo alkil zawierający od 1 do 4 atomów węgla albo łącznie oznaczają grupę o wzorze =NR12, w którym R12 oznacza wodór, grupę hydroksylową, alkil zawierający od 1 do 4 atomów węgla, fenyl, albo alkoksy 1 zawierający od 1 do 4 atomów węgla, przy czym każdy podstawnik będący grupą alkilową, fenylową i alkoksylową może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością atomów chlorowca,
R5 oznacza (a) wodór, (b) alkil zawierający od 1 do 4 atomów węgla, (c) grupę o wzorze -COR13, w którym R13 oznacza wodór, alkil zawierający od 1 do 4 atomów węgla albo fenyl jeśli R3 i R4 oznaczająwodór albo alkil (ewentualnie podstawiony jednym lub większąilościąatomów chlorowca), albo (d) grupę o wzorze -S(O)pR14, w którym p oznacza liczbę 1 albo 2 a R14 oznacza alkil zawierający od 1 do 4 atomów węgla albo fenyl, jeśli R3 i R4 oznaczają wodór albo alkil (ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością atomów chlorowca), przy czym każdy podstawnik będący grupą alkilową i fenylową może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą ilością atomów chlorowca,
R8 do Rn oznaczająniezależnie wodór, chlorowiec, grupę cyjanową, nitrową, alkilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, alkoksylową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, alkanoilową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, karboksylową, alkanoiloksylową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, karbamoilową (ewentualnie podstawioną alkilem zawierającym od 1 do 4 atomów węgla) albo sulfamoilową (ewentualnie podstawioną alkilem zawierającym od 1 do 4 atomów węgla), przy czym każdy podstawnik będący grupą alkilową, alkoksylową, alkanoilowąi alkanoiloksylową jest ewentualnie podstawiony jednym lub większąilościąatomów chlorowca.
Stereoizomery tych związków oraz dopuszczalne farmaceutycznie sole, z zastrzeżeniem, że jeśli n oznacza zero to co najmniej jeden z podstawników R] do Rn oznacza podstawnik inny niż wodór, które to związki są użyteczne w leczeniu drgawek i/lub chorób neurologicznych takich jak padaczka i/lub jako leki neuroochronne, zapobiegające stanom takim jak udar.
Związki o wzorze I, w którym n oznacza 0, wszystkie podstawniki R] do R4, R6 do R8 i Rn oznaczająwodór i albo R5 oznacza wodór bądź acetyl, a podstawniki Rg i R10 oznaczaj ągrupy metoksylowe albo R5 i R10 oznaczająwodór, a Rg oznacza grupę metoksylową sąznane i opisane przez Szabo i wsp. w Chem. Ber. 119,1986,2904-2913 oraz w publikacji zgłoszenia patentowego międzynarodowego, WO 92/12148 firmy Kanebo.
Z publikacji w J. Org. Chem. 30 (8), 1965,2812-2865 (jęz. angielski) znane są związki o wzorze I, w którym n oznacza liczbę 0 albo 2, wszystkie podstawniki Rt do R^ i R10 do Rn oznaczają wodór, R7 oznacza metyl, a podstawniki R8 i Rę oznaczają grupy metoksylowe.
Związki o wzorze I, w którym n oznacza 0, wszystkie podstawniki Rj5 R2, R5, R6 i R7 oznaczaj ą wodór, R3 oznacza alkil o łańcuchu prostym, zawieraj ącym od 1 do 4 atomów węgla, R4 oznacza alkil o łańcuchu prostym, zawierającym od 2 do 4 atomów węgla, podstawniki od R8 do Rn oznaczająniezależnie wodór, chlorowiec, grupę nitrową, alkil zawierający od 1 do 4 atomów węgla, chlorowcoałkil zawierający od 1 do 4 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, chlorowcoalkoksylowązawierającą od 1 do 4 atomów węgla, są znane jako półprodukty do wytwarzania związków zastrzeżonych w publikacji zgłoszenia patentowego międzynarodowego WO 93/16055 firmy Wellcome.
Związki o wzorze I, w którym n oznacza 0, wszystkie podstawniki Rt do R3 i R6 do R] ] oznaczająwodór i albo R4 oznacza wodór a R5 oznacza wodór, etyl, acetyl albo benzoil albo R4 oznacza metyl i R5 oznacza wodór, sąznane z publikacji Boudet’a i wsp. w C. R. Acad. Sci. Paris
282 (26/01/79), seria C, str. 249-251, z publikacji patentu Niemiec, DE 3.837.575 firmy Bayer oraz z publikacji w Indian J. Chem. 7 (9), 1969, 862-5, w jęz. angielskim.
179 401
Przedmiotem wynalazku są nowe związki o wzorze II, (°>n
II j I /Tr3
R N R 4 9 I Λ \ r8 R7 r6 5 w którym n oznacza liczbę 0 lub 1;
Rb R2, R^ i R7 oznaczają niezależnie wodór;
R3 i R4 oznaczają niezależnie wodór albo metyl, albo oznaczają razem grupę iminową, metyloiminową, fenyloiminową, hydroksyiminową albo metoksyiminową;
R5 oznacza wodór albo metyl i jeśli R3 i R4 oznaczają niezależnie wodór albo metyl, to R5 oznacza wodór, metyl, formyl, acetyl, propionyl, benzoil, metylosulfinyl, metylosulfonyl albo etylosulfonyl;
R8 oznacza wodór, metyl, fluor lub chlor;
podstawniki R^, Rł0, Rn każdy oznaczają wodór;
z tym warunkiem, że
i) podstawniki Rj do Rn nie wszystkie oznaczają wodór, ii) kiedy n oznacza liczbę 0 oraz podstawniki Rj do R4 oraz R^ do Rn każdy oznaczają wodór, wówczas podstawnik R5 nie oznacza benzoilu lub acetylu, oraz iii) kiedy n oznacza liczbę 0 lub 1 oraz podstawniki Rj, R2, R3 oraz R5 do Rn każdy oznaczają wodór, wówczas podstawnik R4 nie oznacza metylu, oraz stereoizomery tych związków oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Do związków o wzorze Π należą;
6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina,
-tlenek 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzotiazepiny, 6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepina, 4-formylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepina, 4-acetylo-6-chloro-2,3,4,5-tetrhydro-l ,4-benzotiazepina, 1 -tlenek 4-acetylo-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzotiazepiny, 4-acetylo-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, 6-chloro-4-metylosulfinylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, 1 -tlenek 4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrhydro-1,4-benzotiazepiny, 4-etylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, 6-chloro-3-hydroksyimino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, 3 -hydroksyimino-6-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, 3 -metyloimino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, 6-chloro-3-fenyloimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepina, 4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, 6-chloro-4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, 1-tlenek 6-chloro-4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny, 6-fluoro-4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzotiazepina, ich stereoizomery i dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Jest zrozumiałe, że w grupie zawierającej łańcuch złożony z 3 lub większej ilości atomów węgla łańcuch ten może być prosty lub rozgałęziony. Termin „chlorowiec” stosuje się w opisie do fluoru, chloru, bromu albo jodu.
Niektóre związki o wzorze II mogą tworzyć sole z kwasami organicznymi. Odniesienia do związków o wzorze II w dalszej części opisu obejmują wszystkie dopuszczalne farmaceutycznie
179 401 sole związków o wzorze II. Szczególnie odpowiednimi solami związków o wzorach II sąnp. sole z kwasami nieorganicznymi, np. chlorowodorki, bromo wodorki, j odo wodorki, azotany, siarczany i fosforany, sole z kwasami organicznymi, np. maleiniany, octany, cytryniany, fumarany, winiany, bursztyniany, benzoesany, pamoniany, palmityniany, metylosiarczany, dodekanoniany i sole z kwaśnymi aminokwasami, takie jak kwas glutaminowy. Zwraca się uwagę, że sole te, pod warunkiem, że są farmaceutycznie dopuszczalne, mogą być stosowane w lecznictwie w miejsce odpowiednich związków o wzorze II. Sole te wytwarza się w reakcji związku o wzorze II z odpowiednim kwasem w znany sposób.
Niektóre związki o wzorze II albo sole tych związków mogą występować w więcej niż jednej formie krystalicznej, każda taka forma krystaliczna oraz mieszaniny takich form są objęte zakresem wynalazku.
Niektóre związki o wzorze II albo sole tych związków mogą również występować w formie solwatów, np. wodzianów i wszystkie solwaty bądź ich mieszaniny są objęte zakresem wynalazku.
Dla specjalistów jest widoczne, że niektóre związki o wzorze II zawierają jedno lub większą ilość centrów chiralnych. I tak, np. związki o wzorze II, w których n oznacza 1 zawierają centrum chiralne przy atomie siarki; związki o wzorze II, w których Rb R2 nie są takie same zawierają centrum chiralne przy atomie węgla wpozycji - 2 związki o wzorze II, których R3 i R^ nie są identyczne zawierają centrum chiralne przy atomie węgla wpozycji - 3; związki o wzorze Π, w których R6 i R7 nie są takie same zawierają centrum przy węglu wpozycji - 5. Związek o wzorze II, który zawiera jedno centrum chiralne może występować w dwu formach enancjomerycznych. Zakresem wynalazku objęty jest każdy enancjomer związku o wzorze II oraz mieszaniny enancjomerów.
Enancjomery można otrzymać metodami znanymi w chemii. Do typowych metod należą: rozdział na drodze tworzenia soli albo kompleksów diastereoizomerycznych, które można rozdzielić, np. przez krystalizację, tworzenie pochodnych lub kompleksów diastetreoizomerycznych, które można rozdzielić, np. przez krystalizację, c hromatografię gazowo-cieczową lub chromatografię cieczową i następne uwolnienie żądanego enancjomeru z rozdzielonej pochodnej;
selektywna derywatyzacja jednego enancjomeru w reakcji z reagentem enancjomerospecyficznym, np. estryfikacja enzymatyczna, utlenianie lub redukcja z następnym rozdziałem modyfikowanego i niemodyfikowanego enancjomeru albo chromatografia gazowo-cieczowa albo chromatografia cieczowa w środowisku chiralnym, np. na chiralnym nośniku, takim jak krzemionka ze związanym chiralnym ligandem albo w obecności chiralnego rozpuszczalnika.
Alternatywnie, istnieje możliwość zsyntetyzowania specyficznego enancjomeru drogą syntezy asymetrycznej, stosując optycznie czynne reagenty, substraty, katalizatory albo rozpuszczalniki, bądź przeprowadzenia konwersji jednego enancjomeru w drugi metodą asymetrycznej transformacji.
Jeśli związek o wzorze II, posiada węcej niż jedno centrum chiralne, wówczas może występować w formach diastereoizomerycznych. Pary diastereoizomeryczne można rozdzielać znanymi sposobami, np. przez chromatografię lub krystalizację a pojedyncze enancjomery w obrębie każdej pary można rozdzielać w sposób podany powyżej. Wynalazek obejmuje każdy diastereoizomer związku o wzorze II oraz ich mieszaniny.
Należy zaznaczyć, że w przypadkach, gdy w procesach rozdziału aktywna forma związku jest transformowana, wówczas może być wymagany następny etap, w którym prowadzi się konwersję tego transformowanego produktu z powrotem do cząsteczki aktywnej.
Niektóre związki o wzorze II mogą występować w różnych formach tautomerycznych albo w formie różnych izomerów geometrycznych, np. dotyczy to związków, w których R3 i R4 razem oznaczajągrupę o wzorze =NR12. Wynalazek obejmuje każdy tautomer i/lub izomer geometryczny i ich mieszaniny.
179 401
Niektóre związki o wzorze II mogą występować w formie jonów dwubiegunowych (amfoterycznych). Wynalazek obejmuje każdą formę jonu dwubiegunowego i ich mieszaniny.
Przedmiotem wynalazku są również środki farmaceutyczne zawierające skuteczną leczniczo ilość związku o wzorze II łącznie z dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem albo nośnikiem. Środki te mogą być stosowane jako środki neuroochronne, chroniące przed udarem i/lub mogą służyć do leczenia drgawek i/lub chorób neurologicznych takich jak padaczka. Specyficznymi związkami, które mogą wchodzić w skład kompozycji będących przedmiotem wynalazku są związki wyszczególnione w opisie.
Stosowany w opisie termin „związek aktywny” oznacza jeden lub większą ilość związków o wzorze II. Przy stosowaniu leczniczym, ten związek aktywny może być podawany doustnie, doodbytniczo lub patenteralnie, korzystnie doustnie. Zgodnie z tym, środki terapeutyczne według wynalazku mogą występować w formie jednej ze znanymi kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do podawania powyższymi drogami. Kompozycje te można przygotowywać w znany sposób, uzyskując kontrolowane działanie leku, np. natychmiastowe lub przedłużone uwalnianie zwiążku aktywnego. Dopuszczalne farmaceutycznie nośniki odpowiednie do użycia w tych kompozycjach są znane w technologii farmaceutycznej. Kompozycje takie mogą zawierać od około 0,1% do około 99% wagowych związku aktywnego. Na ogół przygotowuje się je w postaci jednostkowych form dawkowania. Korzystnie, jednostkowa forma dawkowania zawiera od około 1 mg do około 1000 mg składnika aktywnego. Środkami pomocnicznymi używanymi do przygotowania tych kompozycji są środki znane w technologii farmaceutycznej
Korzystnie, kompozycje według wynalazku podaje się doustnie, w znanych formach farmaceutycznych przeznaczonych do tej drogi podania. Formy dawkowania odpowiednie do podawania doustnego obejmują tabletki, pigułki, kapsułki, kapletki, granulaty, proszki, eliksiry, syropy, roztwory i zawiesiny wodne lub olejowe.
Stałe doustne formy dawkowania, np. tabletki, przygotowuje się przez zmieszanie związku aktywnego z jednym lub z większą ilością wymienionych poniżej składników, takich jak:
- rozcieńczalniki obojętne, np. laktoza, sproszkowany cukier, skrobia do celów farmaceutycznych, kaolin, mannitol, fosforan wapnia albo siarczan wapnia,
- środki ułatwiające rozpad, np. skrobia kukurydziana, metyloceluloza, agar, bentonit, celuloza, produkty pochodzące z przerobu drewna, kwas alginowy, żywica guar, pulpa cytrusowa, karboksymetyloceluloza lub siarczan laurylosodowy,
- środki smarne, np. stearynian magnezu, kwas borowy, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu, leucyna lub glikol polietylenowy,
- środki wiążące, np. skrobia, żelatyna, cukry (takie jak sacharoza, melasy lub laktoza) albo żywice naturalne lub syntetyczne (takie jak guma akacjowa, alginian sodowy, wyciąg z karagenu, karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, glikol polietylenowy, woski, celuloza mikrokrystaliczna albo poliwinylopirolidon),
- środki barwiące, np. zwykle stosowane, dopuszczalne farmaceutycznie barwniki,
- środki słodzące i zapachowe,
- środki konserwujące i
- inne, ewentualnie dodawane składniki, znane w technologii farmaceutycznej, usprawniające produkcję doustnych form leku znanymi sposobami, takimi jak tabletkowanie.
Stałe, doustne formy leku można wytwarzać sposobami znanymi w technologii farmaceutycznej uzyskując przedłużone uwalnianie związków według wynalazku. Przykładowo, o ile to wskazane, tabletki lub pigułki można powlekać powłoczkądojelitową w znany sposób, np. stosując octano-ftalan celulozy i/lub ftalan hydroksypropylornetylocelulozy.
Kapsułki lub kapletki, np. twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe, zawierające składnik aktywny z dodatkiem lub bez dodatku środków pomocniczych, np. oleju tłuszczowego, można wytwarzać w znany sposób i o ile to wskazane, powlekać powłoczką jelitową w znany sposób.
Można dobierać skład zawartości kapsułki lub kapletki w znany sposób uzyskując przedłużone uwalnianie związku aktywnego. Mogą być korzystne doustne, stałe formy leku powlekane
179 401 po włóczką jelitową, zawierające kompozycje według wynalazku. Jest to zależne od własności danego związku. Jako materiał powłoczki można stosować różne materiały, np. szelak i/lub cukier, można również w inny sposób modyfikować postać fizyczną takiej doustnej formy leku.
Ciekłymi, doustnymi formami leku zawierającymi kompozycje według wynalazku mogą być eliksiry, roztwory, zawiesiny lub syropy, np. zawiesiny wodne zawierające związek aktywny w medium wodnym, w obecności nietoksycznego środka zawieszającego, takiego jak karboksymetyloceluloza sodowa albo zawiesiny olejowe zawierające związek według wynalazku w odpowiednim oleju roślinnym, np. w oleju arachidowym albo słonecznikowym.
Ciekłe, doustne formy leku mogą również zawierać środki słodzące, zapachowe i/lub konserwujące.
Ze związku aktywnego można sporządzać granulaty lub proszki z dodatkiem lub bez dodatku środków pomocniczych. Te granulaty lub proszki można pacjentowi podawać bezpośrednio lub można je przed podaniem dodawać do odpowiedniego ciekłego nośnika (np. wody). Granulaty lub proszki mogą zawierać środki ułatwiające rozpad (np. dopuszczalny farmaceutycznie musujący zestaw dwuskładnikowy składający się z kwasu i węglanu lub dwuwęglanu) w celu ułatwienia zdyspergowania w środowisku ciekłym.
Każda z powyższych doustnych form dawkowania może zawierać od około 1 mg do około 1000 mg związku aktywnego.
Kompozycje według wynalazku można podawać doodbytniczo w znanych formach farmaceutycznych dostosowanych do tej drogi stosowania, np. czopkach zawierających jako podstawę stały tłuszcz, półsyntetyczny gliceryd, masło kakaowe albo glikol polietylenowy.
Kompozycje według wynalazku można również podawać parenteralnie, np. drogą iniekcji dożylnych, w znanych formach farmaceutycznych dostosowanych do tej drogi podania, np. w formach sterylnych zawiesin w medium wodnym lub olejowym albo w formach sterylnych roztworów w odpowiednim rozpuszczalniku.
Związek aktywny można ponadto podawać w ciągłej infuzji albo ze źródła zewnętrznego, np. przez infuzję dożylną albo ze źródła związku umieszczonego wewnątrz organizmu. Wewnętrzne źródła związku obejmują implantowane zbiorniki zawierające związek przeznaczony do infuzji, który to związek jest uwalniany w sposób ciągły (np. przez osmozę albo implanty. Implanty mogą wy stępo wać w postaci ciekłej, takiej j ak zawiesina albo roztwór związku przeznaczonego do infuzji w dopuszczalnym farmaceutycznie oleju (np. w formie pochodnej bardzo trudno rozpuszczalnej w wodzie, takiej jak sól lub ester z kwasem dodekanowym). Implanty mogą również występować wpostaci stałej, w formie zawierającej nośnik (np. żywicę syntetyczną lub materiał woskowy) dla związku, który będzie podlegał infuzji. Takim nośnikiem może być pojedynczy zbiornik zawierający całąilość związku albo szereg wielu zbiorników, z których każdy zawiera część związku, który ma być dostarczany do organizmu. Wewnętrzne źródło powinno zawierać takąilość związku aktywnego aby w ciągu długiego okresu czasu mogła być dostarczana skuteczna leczniczo ilość tego związku.
W niektórych formach farmaceutycznych może być korzystne użycie związku aktywnego lub kompozycj i w postaci cząstek o bardzo małych rozmiarach, np. otrzymanych przez zmielenie w urządzeniach fluidyzacyjnych.
W powyższych kompozycjach, o ile to wskazane, składnik aktywny może być powiązany z innymi zgodnymi farmakologicznie składnikami aktywnymi.
W następnym aspekcie, przedmiotem wynalazku sązwiązki o wzorze II przeznaczone do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do leczenia drgawek i/lub chorób neurologicznych takich jak padaczka i/lub preparatów neuroochrormych, chroniących przed stanami takimi jak udar.
Jakkolwiek dokładna ilość związku aktywnego podawanego w leczeniu wyszczególnionych powyżej stanów będzie zależała od wielu czynników, np. od ciężkości schorzenia, wieku, histrii choroby pacjenta i zawsze będzie leżała w gestii lekarza przepisującego lek, to jednak odpowiednią zalecaną dla ludzi dawką dzienną dla związków o wzorach I i II będzie na ogół dawka od około 1 mg do około 5000 mg, zazwyczaj od około 5 mg do około 1000 mg, podana w jednej
179 401 dawce albo w dawkach podzielonych, raz albo większą ilość razy dziennie. Korzystne jest podawanie doustne.
Związki o wzorze II można stosować w terapii wspomagającej z jednym lub większą ilością związków wykazujących działanie przeciwdrgawkowe i/lub skutecznych w chorobach neurologicznych takich jak padaczka i/lub j ako leki neuroochronne, zapobiegaj ące stanom takim j ak uadr. Należy zaznaczyć, że termin „terapia” stosowany w opisie obejmuje stosowanie profilaktyczne związków o wzorach I oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających związki o wzorze II np. j ako środków neuroochronnych, zapobiegaj ących stanom takim j ak udar albo zapobiegających występowaniu napadów padaczki. Związki o wzorze II oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze II mogą być stosowane w celu uzyskania leczniczego efektu miejscowego i/lub ogólnoustrojowego.
Aktywność leczniczą związków o wzorze II wykazano w próbach na standardowych zwierzętach laboratoryjnych. Testy te obejmująna przykład testy aktywności przeciwdrgawkowej na myszach opisane poniżej.
W dalszej części sąopisane sposoby wytwarzania związków o wzorze II. Sposoby te stanowią następny aspekt wynalazku.
Związki o wzorze II w którym obydwa podstawniki R3 i R4 oznaczają wodór, a R5 oznacza wodór albo alkil, można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze III.
III w którym R5 oznacza wodór albo alkil, środkiem redukującym, np. wodorkiem litowo-glinowym albo kompleksem związku boroorganicznego z siarczkiem metylu. Związki o wzorze III są znane. Można je wytwarzać w sposób opisany w zgłoszeniu patentowym międzynarodowym PCT, WO 92/21668.
Związki o wzorze Π, w którym podstawniki R3 i R4 oznaczająłącznie grupę o wzorze=NR2, w której R2 oznacza atom wodoru, metyl, fenyl, hydroksyl i etoksyl, można wytwarzać w reakcji związków o wzorze IV
IV ze związkiem o wzorze R12NH2.
Związki o wzorze II, w którym podstawniki R3 i Rj oznaczająłącznie grupę =NR12, a R5 oznacza wodór, można wytwarzać w reakcji związków o wzorze V
179 401
Rg K7 Rg ze związkiem o wzorze R12NH2.
Związki θ wzorze II, w którym podstawniki R3 i R4 oznaczają łącznie grupę alkoksyiminowąmożna wytwarzać w reakcj i związków o wzorze II, w którym R3 i R4 oznaczająłącznie grupę hydroksyiminową ze środkiem alkilującym takim jak siarczan alkilowy.
Związki o wzorze II, w których podstawniki R3 i R4 oznaczają wodór lub metyl, a R5 oznacza metyl, można wytwarzać przez alkilowanie związków o wzorze II, w którym R5 oznacza wodór, np. przez użycie środka alkilującego takiego jak halogenek alkilowy, albo przez redukcyjne alkilowanie aldehydem bądź ketonem i kwasem mrówkowym albo środkiem redukującym, takim jak cyjanoboro wodorek sodowy, albo przez redukcję związku o wzorze II, w którym R5 oznacza grupę o wzorze -COR13, gdzie R13 oznacza atom wodoru, metyl, propyl, fenyl.
Związki o wzorze II, w którym R5 oznacza grupę o wzorze -COR13 można wytwarzać przez acylowanie związków o wzorze II, w którym n oznacza liczbę 0 albo 1, a R5 oznacza wodór, np. chlorkiem kwasowym o wzorze R13COC1, bezwodnikiem kwasowym o wzorze (R13C0)20 albo kwasem o wzorze R13COOH.
Związki o wzorze II, w którym R5 oznacza grupę o wzorze -S(O)pR14 można wytwarzać w reakcji związków ° wzorze II, w którym R5 oznacza wodór ze środkiem sulfonylującym, takim jak chlorek sulfonylowy o wzorze R14SO2C1 albo ze środkiem sulfinylującym takim jak chlorek sulfmylowy o wzorze R14SOC1. Przykładowo, związki o wzorze II, w których R5 oznacza grupę -S02Me można wytwarzać w reakcji związku o wzorze II, w którym R5 oznacza wodór z chlorkiem metanosulfonylu.
Związki o wzorze II, w którym n ma wartość 1 można wytwarzać przez utlenianie związków o wzorze II, w którym n ma wartość zero, np. stosując nadjodan sodowy albo kwas 3 -chloronadbenzoesowy.
Związki o wzorze IV można wytwarzać w reakcj i związków o wzorze III z reagentami takimi jak pięciosiarczek fosforu albo odczynnik Lawesson’a, który jest związkiem znanym, 2,4-dwusiarczkiem 2,4-bis-(4-metoksyfenylo)-l,3-ditia-2,4-difosfoetanu.
Związki o wzorze V można wytwarzać w reakcji związków o wzorze III ze środkiem chlorującym, np. z pięciochlorkiem fosforu albo chlorkiem fosforylu.
Aktywność przeciwdrgawkową związków o wzorach I albo II wykazano w następujących próbach farmakologicznych. W pierwszej próbie obserwowano zdolność związków o wzorach I albo II do antagonizowania drgawek mioklonicznych indukowanych podaniem (+)-bikukuliny. Próbę tę oznaczono skrótem „BICM”.
Do prób BICM stosowano grupy myszy - samic o masie ciała 25 - 30 g. Zwierzęta miały wolny dostęp do karmy i wody na godzinę przed podaniem badanego związku o wzorze I albo II. Badany związek podawano doustnie, w jednej dawce albo w większej ilości dawek w 1% wodnym roztworze metylocelulozy. Po godzinie podawano (+)-bikukulinę w dawce 0.55 mg/kg, dożylnie, do żyły ogonowej. Taka dawka (+)-bikukuliny powinna wywoływać drgawki u myszy.
Podczas następnych dwu minut zwierzęta obserwowano i oznaczano procent zwierząt, u których zostały zahamowane drgawki. Tak więc, im wyższa była aktywność przeciwdrgawkową związku, tym wyższy procent notowano w próbie BICM. Jeśli były dostępne wyniki dla więcej niż jednej dawki, wówczas wyliczano wartość dawki hamującej drgawki u 50% zwierząt (ED50) na podstawie prostoliniowego wykresu regresji procentowej ilości zwierząt, u których zostały zahamowane drgawki wobec podanej dawki związku o wzorze I albo II.
179 401
W drugiej próbie aktywności przeciwdrgawkowej obserwowano zdolność związku do hamowania drgawek u myszy indukowanych maksymalnym elektrowstrząsem. Próbę tę oznaczono skrótem „MESM”.
Do prób MESM stosowano grupy myszy - samców o masie ciała 25 - 30 g. Zwierzęta miały wolny dostęp do karmy i wody aż do godziny przed podaniem badanego związku o wzorze I albo II. Badany zwiążek podawano doustnie, w jednej dawce albo w większej ilości dawek, w 1% wodnym roztworze metylocelulozy. Po godzinie myszom aplikowano elektroszok trwający 1.0 sekundę poprzez zacisk elektrody na uchu. Stosowano szok elektryczny o intensywności 99 mA, częstotliwości 50 Hz i impulsach 0.4 msekundy. Taki szok uznaje się na ogół za wywołujący drgawki u myszy.
Podczas następnych dwu minut zwierztęta obserwowano i oznaczano procent zwierząt, u których zostały zahamowane drgawki. Tak więc, im wyższa była aktywność przeciwdrgawkowa związku, tym wyższy procent notowano w próbie MESM. Jeśli były dostępne wyniki dla więcej niż jednej dawki, wówczas wyliczano wartość dawki hamującej drgawki u 50% zwierząt (ED50) na podstawie prostoliniowego wykresu regresji procentowej ilości zwierząt, u których zostały zahamowane drgawki wobec podanej dawki związku o wzorze I albo II.
Wykazano, że związki o wzorach I albo II opisano poniżej w przykładach od 1 do 31 posiadają aktywność przeciwdrgawkową w co najmniej jednej z prób BI CM i MESM.
Wynalazek jest zilustrowany poniższymi przykładami, nie ograniczającymi jego zakresu. W każdym przykładzie, końcowy produkt charakteryzowano za pomocąjednej lub więcej następujących danych: analizy elementarnej, spektroskopii IR, spektroskopii NMR i/lub chromatografii cieczowej. Temperatury są podane w stopniach Celsjusza.
Przykład l.Do mieszanego roztworu 5.01 g wodorku litowo-glinowego w 400 ml suchego tetrahydrofuranu dodaje się 9.8 g 6-chloro-4,5-dihydro-l ,4-benzotiazepin-3(2H)-onu wytworzonego w sposób podobny do podanego w przykładzie 11 międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 92/21668. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia przez 5 minut i następnie się schaładza. Nadmiar wodorku litowo-glinowego rozkłada się przez dodanie nasyconego wodnego roztworu siarczanu sodowego. Mieszaninę filtruje się, z przesączu usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie i pozostałość rozpuszcza się w eterze dietylowym. Roztwór zakwsza się gazowym chlorowodorem i wytrącony chlorowodorek 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny odfiltrowuje się i rekrystalizuje się z etanolu. Wydajność: 6.5 g. Temperatura topnienia: 244-246°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 8.2 mg/kg masy ciała.
Przykład 2. Do mieszanego roztworu 5.01 g wodorku litowo-glinowego w 400 ml suchego tetrahydrofuranu dodaje się 9.8 g 6-chloro-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-onu wytworzonego w sposób podobny do podanego w przykładzie 11 międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 92/21668. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia przez 5 minut i następnie się schładza. Nadmiar wodorku litowo-glinowego rozkłada się przez dodanie nasyconego wodnego roztworu siarczanu sodowego. Mieszaninę filtruje się, z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, otrzymując 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę w postaci oleju.
Do mieszanego roztworu 2.88 g 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny (otrzymanej w sposób podobny do pisanego w poprzednim paragrafie) w 75 ml dwuchlorometanu wkrapla się podczas chłodzenia, roztwór 3.09 g nadjodanu sodowego w 25 ml wody. Kontynuuje się mieszanie w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Następnie, z mieszaniny usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej flash chromatografii, stosując do eluowania mieszaninę dichlorometanu i etanolu (95:5) otrzymuje się l-tlenek6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny. Produktpoddaje się rekrystalizacji z octanu etylowego. Wydajność: 2.15 g. Temperatura topnienia: 125-126°C.
Dawka efektywna., ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 2.7 mg/kg masy ciała.
179 401
Przykład3.Do mieszanego roztworu 5 g wodorku litowo-glinowego w 500 ml suchego tetrahydrofuranu dodaje się 9 g 6-fluoro-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-onu wytworzonego w sposób podobny do podanego w przykładzie 5 międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 92/21668. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia przez 10 minut i następnie się schładza. Nadmiar wodorku litowo-glinowego rozkłada się przez dodanie nasyconego wodnego roztworu siarczanu sodowego. Mieszaninę filtruje się, z przesączu usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie otrzymując olej. Olej ten rozpuszcza się w eterze dietylowym. Roztwór zakwasza się gazowym chlorowodorem i wytrącony chlorowodorek 6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny filtruje się i rekrystalizuje się z etanolu. Wydajność: 7.43 g. Temperatura topnienia: 265-268°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 17.7 mg/kg masy ciała.
Przykład 4. Do mieszanego roztworu 3.38 g wodorku litowo-glinowego w 340 ml suchego tetrahydrofuranu dodaje się 6 g 6-metylo-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-onu wytworzonego w sposób podobny do podanego w przykładzie 13 międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 92/21668. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia przez 10 minut i następnie się schładza. Nadmiar wodorku litowo-glinowego rozkłada się przez dodanie nasyconego wodnego roztworu siarczanu sodowego. Mieszaninę filtruje się, z przesączu usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie. Pozostałość rozpuszcza się w eterze dietylowym, zakwasza się gazowym chlorowodorem i wytrącony chlorowodorek 6-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzotiazepiny odfiltrowuje się i rekrystalizuje się z etanolu. Wydajność: 2.87 g. Temperatura topnienia: 248-250°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 66.5 mg/kg masy ciała.
Przykład 5. Do mieszanej zawiesiny 0.6 g wodorku sodowego w 20 ml dwumetylosulfotlenku dodaje się powoli, w temperaturze pokojowej roztwór 5.33 g 6-chloro-4,5-dihydro-1,4-benzotiazepin-3 (2H)-onu wytworzonego w sposób podobny do podanego w przykładzie 11 międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 92/21668 w 60 ml suchego dwumetylosuIfotlenku. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 miniut i następnie wkrapla się 6 ml jodku metylowego. Następnie, mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę, dodaje się 160 ml wody i poddaje się ekstrakcji eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemywa się wodą i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej, flash chromatografii stosując do eluowania mieszaninę dwuchlorometanu i octanu etylowego (9.8:0.2). Otrzymuje się 6-chloro-4-metylo-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-on. Wydajność: 3,8 g. Temperatura topnienia: 122-125°C.
Do mieszanego roztworu 1.92 g wodorku litowo-glinowego w 160 ml suchego tetrahydrofuranu dodaje się 3.8 g 6-chloro-4-metylo-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-onu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia przez 15 minut i następnie się schładza. Nadmiar wodorku litowo-glinowego rozkłada się przez dodanie nasyconego wodnego roztworu siarczanu sodowego. Mieszaninę filtruje się, z przesączu usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej, flash chromatografii stosując do eluowania mieszaninę dwuchlorometanu i etanolu (9.5:0.5). Uzyskany olej w ilości 2.62 g rozpuszcza się w eterze dietylowym, zakwasza się gazowym chlorowodorem i wytrącony chlorowodorek 6-chloro-4-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny odfiltrowuje się i rekrystalizuje się z etanolu i eteru dietylowego. Wydajność: 2.38 g. Temperatura topnienia: 209-211°C.
W teście BICM opisanym powyżej dawka 100 mg/kg masy ciała tego związku hamuje w 50% drgawki u badanych myszy.
Przykład 6. Do mieszanego roztworu 6.3 g wodorku litowo-glinowego w 400 ml suchego tetrahydrofuranu dodaje się 12 g 4,5-dihydro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-onu wytworzonego wsposób podobny do podanego w przykładzie 1 międzynarodowego zgłoszenia patentowego
WO 92/21668. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia
179 401 przez 10 minut’i następnie się schładza. Nadmiar wodorku litowo-glinowego rozkłada się przez dodanie nasyconego wodnego roztworu siarczanu sodowego. Mieszaninę filtruje się, z przesączu usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie. Otrzymuje się 2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzotiazepinę w postaci oleju, który stosuje się bez dalszego oczyszczania. Wydajność: 9.4 g.
Mieszaninę 4.56 g 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny, 20 ml kwasu mrówkowego i 60 ml toluenu utrzymuje się w stanie wrzenia, w temperaturze 90°C w czasie 4 godzin i następnie w temperaturze 120°C przez dalsze 3 godziny. Z mieszaniny usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej flash chromatografii z zastosowaniem do eluowania dichlorometanu otrzymuje się 4-formylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę, którą rekrystalizuje się z heksanu. Wydajność: 3.73 g. Temperatura topnienia: 84-87°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 17.9 mg/kg masy ciała.
Przykład 7. Roztwór 1.5 g 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny (otrzymanej w sposób opisany w pierwszym paragrafie przykładu 6) w 15 ml bezwodnika octowego miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę. Następnie mieszaninę wylewa się do lodu i poddaje ekstrakcji dichlorometanem. Warstwę organiczną suszy się i odparowuje się rozpuszczalnik uzyskując 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę. Produkt rekrystalizuje się z heksanu. Wydajność: 1.55 g. Temperatura topnienia: 69-70°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 65.7 mg/kg masy ciała.
Przykład 8. Do mieszanego roztworu 1.03 g 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny (wytworzonej w sposób podany w przykładzie 7) w 50 ml dichlorometanu wkrapla się podczas chłodzenia do temperatury 0°C - -2°C roztwór 1.03 g kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 100 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 minut, następnie przemywa się wodą, suszy i usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej flash chromatografii z zastosowaniem do eluowania mieszaniny dichlorometanu i etanolu (9:1) otrzymuje się 1-tlenek 4-acetylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny. Produkt rekrystalizuje się z octanu etylowego. Wydajność: 0.67 g. Temperatura topnienia: 156-157°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 37.8 mg/kg masy ciała.
Przykład9. Roztwór 1.6 g 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzotiazepiny (wytworzony w sposób podobny do jej chlorowodorku, podany w przykładzie 1) w 15 ml bezwodnika octowego miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do lodu i poddaje ekstrakcji dwuchlorometanem. Warstwę organiczną suszy się i odparowuje się rozpuszczalnik uzyskując 4-acetylo-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę, którą rekrystalizuje się z heksanu. Wydajność: 1.68 g. Temperatura topnienia: 79-81°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 4.6 mg/kg masy ciała. Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście MESM opisanym powyżej wynosi 48.5 mg/kg masy ciała.
Przykład 10. Do mieszanego roztworu 1.34 g 4-acetylo-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny (wytworzonej w sposób podany w przykładzie 9) w 50 ml dichlorometanu wkrapla się podczas chłodzenia do temperatury 0°C - -2°C roztwór 1.14 g kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 100 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 minut, następnie przemywa się wodą, suszy i usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej flash chromatografii z zastosowaniem do eluowania mieszaniny dichlorometanu i etanolu (95:5) otrzymuje się 1-tlenek 4-acetylo-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny. Produkt rekrystalizuje się z octanu etylowego. Wydajność: 1.15 g. Temperatura topnienia: 119-121°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 22.6 mg/kg masy ciała.
179 401
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście MESM opisanym powyżej wynosi 52.8 mg/kg masy ciała.
Przykład 11. Roztwór 2.04 g 6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzotiazepiny (wytworzonej w sposób podobny do jej chlorowodorku, podany w przykładzie 3) w 22 ml bezwodnika octowego miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do lodu i poddaje ekstrakcji dwuchlorometanem. Warstwę organiczną suszy się i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej flash chromatografii, stosując jako eluent mieszaninę dwuchlorometanu i etanolu (97:3). Uzyskuje się 4-acetylo-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę w postaci oleju. Wydajność: 1.7 g.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 21.5 mg/kg masy ciała.
Przykład 12. Roztwór 0.91 g 6-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzotiazepiny (wytworzonej w sposób podobny do jej chlorowodorku, podany w przykładzie 4) w 10 ml bezwodnika octowego miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do lodu i poddaje ekstrakcji dwuchlorometanem. Warstwę organiczną suszy się i odparowuje się rozpuszczalnik uzyskując 4-acetylo-6-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę, którą rekstalizuje się z heksanu. Wydajność: 0.93 g. Temperatura topnienia: 71-73°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 49.4 mg/kg masy ciała.
W teście MESM opisanym powyżej dawka 100 mg/kg tego związku hamowała drgawki u 50% myszy.
Przykład 13. Do mieszanego roztworu 8.58 g 2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzotiazepiny (wytworzonej w sposób podany w pierwszym paragrafie przykładu 6) w 100 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 2.39 g chlorku propionylu w 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 45 minut, następnie przemywa się wodą, suszy i odparowuje się rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej flash chromatografii z zastosowaniem do eluowania mieszaniny dichlorometanu i etanolu (98:2) otrzymuje się 4-propionylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę w postaci oleju. Wydajność: 2.9 g.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 48.1 mg/kg masy ciała.
Przykład 14. Do mieszanego roztworu 1.99 g 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny (wytworzonej w sposób podobny do jej chlorowodorku, podany w przykładzie 1) i 1.01 g trójetyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 0.92 g chlorku propionylu w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut, następnie przemywa się wodą, suszy i usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej flash chromatografii z zastosowaniem do eluowania dichlorometanu otrzymuje się 6-chloro-4-propionylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę. Produkt rekrystalizuje się z heksanu. Wydajność: 1.14 g. Temperatura topnienia: 55-57°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 44.7 mg/kg masy ciała.
Przykład 15. Do mieszanego roztworu 4,5 g 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzotiazepiny (wytworzonej w sposób podobny do jej chlorowodorku, podany w przykładzie 1) i 2.82 g trójetyloaminy w 100 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 3.93 g chlorku benzoilu w 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 minut, następnie przemywa się wodą, suszy i usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej flash chromatografii z zastosowaniem do eluowania dichlorometanu otrzymuje się 4-benzoilo-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę. Produkt rekrystalizuje się z etanolu i wody. Wydajność: 5.93 g. Temperatura topnienia: 64-72°C.
179 401
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 49.2 mg/kg masy ciała.
Przykład 16. Do mieszanego roztworu 1.99 g 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny (wytworzonej w sposób podobny do jej chlorowodorku, podany w przykładzie 1) i 1.01 g trój ety loaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 0.98 g chlorku metanosulfmylu w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę, następnie przemywa się wodą, suszy i odparowuje się rzopuszczalnik. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej flash chromatografii z zastosowaniem do eluowania mieszaniny dichlorometanu i etanolu (98:2) otrzymuje się 6-chloro-4-metylosulfinylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę. Produkt rekrystalizuje się z octanu etylowego i heksanu. Wydajność: 2.1 g. Temperatura topnienia: 82-84°Ć.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 19.6 mg/kg masy ciała.
Przykład 17. Do mieszanego roztwotu 4.8 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny (wytworzonej w sposób podany w pierwszym paragrafie przykładu 6) i 2.9 g trój ety loaminy w 100 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 3.3 g chlorku metanosulfonylu w 15 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę, następnie przemywa się wodą, suszy i odparowuje się rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej flash chromatografii z zastosowaniem do eluowania dichlorometanu otrzymuje się 4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę. Produkt rekrystalizuje się z heksanu. Wydajność: 3 g. Temperatura topnienia: 98-100°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 40.8 mg/kg masy ciała. Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście MESM opisanym powyżej wynosi 51.6 mg/kg masy ciała.
Przykład 18. Do mieszanego roztworu 2 g 4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny (wytworzonej w sposób podany w przykładzie 17) w 50 ml dichlorometanu wkrapla się podczas chłodzenia do temperatury 0°C - -2°C roztwór 1.4 g kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 200 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 minut, następnie przemywa się wodą, suszy i usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej flash chromatografii z zastosowaniem do eluowania mieszaniny dichlorometanu i etanolu (95:5) otrzymuje się 1-tlenek 4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny. Produkt rekrystalizuje się z etanolu. Wydajność: 1.65 g. Temperatura topnienia: 195-197°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 27.4 mg/kg masy ciała.
Przykład 19. Do mieszanego roztworu 5.2 g 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzotiazepiny (wytworzonej w sposób podobny do jej chlorowodorku z przykładu 1) i 3.3 g (0.03 ml) trój ety loaminy w 100 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 3.43 g chlorku metanosulfonylu w 30 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę, następnie przemywa się wodą, suszy i odparowuje się rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej flash chromatografii z zastosowaniem do eluowania dichlorometanu otrzymuje się 6-chloro-4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę. Produkt rekrystalizuje się zheksanu. Wydajność: 6.06 g. Temperatura topnienia: 85-86°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 41.3 mg/kg masy ciała.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście MESM opisanym powyżej wynosi
19.5 mg/kg masy ciała.
Przykład 20. Do mieszanego roztworu 3.05 g 6-chloro-4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny (wytworzonej w sposób podany w przykładzie 19) w 100 ml dichlorometanu wkrapla się podczas chłodzenia do temperatury 0°C - -2°C roztwór 2.26 g kwasu
3-chloronadbenzoesowego w 150 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez minut, następnie przemywa się wodą, suszy i usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie
179 401 pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej flash chromatografii z zastosowaniem do eluowania mieszaniny dichlorometanu i etanolu (95:5) otrzymuje się 1-tlenek 6-chloro-4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny. Produkt rekiystalizuje się z octanu etylowego. Wydajność: 2.86 g. Temperatura topnienia: 167-169°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 36.2 mg/kg masy ciała. Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście MESM opisanym powyżej wynosi 31.9 mg/kg masy ciała.
Przykład21.Do mieszanego roztworu 2.65 g 6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny (wytworzonej w sposób podobny do jej chlorowodorku z przykładu 3) i 1.6 g trójetyloaminy w 60 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 1.83 g chlorku metanosulfonylu w 30 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 20 minut, następnie przemywa się wodą suszy i odparowuje się rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej flash chromatografii z zastosowaniem do eluowania dichlorometanu otrzymuje się 6-fluoro-4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę. Produkt rekrystalizuje się zheksanu. Wydajność: 3.3 g. Temperatura topnienia: 115-117°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 33.8 mg/kg masy ciała. Dawka efektywną ED50 dla tego związku w teście MESM opisanym powyżej wynosi 30.5 mg/kg masy ciała.
Przykład 22. Do mieszanego roztworu 2 g 6-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny (wytworzonej w sposób podobny do jej chlorowodorku z przykładu 4) i 1.51 g trójetyloaminy w 30 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 1.69 g chlorku metanosulfonylu w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę, następnie przemywa się wodą suszy i odparowuje się rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej flash chromatografii z zastosowaniem do eluowania dichlorometanu otrzymuje się 6-metylo-4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzotiazepinę. Produkt rekrystalizuje się z octanu etylowego i heksanu. Wydajność: 2.48 g. Temperatura topnienia: 128-130°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 116.3 mg/kg masy ciała. Dawka efektywna, ED50dla tego związku w teście MESM opisanym powyżej wynosi 102. 2 mg/kg masy ciała.
Przykład 23. Do mieszanego roztworu 4.29 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny (wytworzonej w sposób opisany w pierwszym paragrafie przykładu 6) w 100 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 3.8 g chlorku etanosulfonylu w 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę, następnie przemywa się wodą suszy i odparowuje się rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej flash chromatografii z zastosowaniem do eluowania trójchlorometanu otrzymuje się 4-etylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę. Produkt rekrystalizuje się z heksanu. Wydajność: 4.25 g. Temperatura topnienia: 78-80°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście MESM opisanym powyżej wynosi 22.3 mg/kg masy ciała.
Przykład 24. Do mieszanego roztworu 1.99 g 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny (wytworzonej w sposób podobny do jej chlorowodorku z przykładu 1) i 1.01 g trójetyloaminy w 50 ml dichlorometanu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 1.28 g chlorku etanosulfonylu w 10 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez godzinę, następnie przemywa się wodą suszy i odparowuje się rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu pozostałości metodą szybkiej flash chromatografii z zastosowaniem do eluowania dichlorometanu otrzymuje się 4-etylosulfonylo-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę. Produkt rekrystalizuje się z octanu etylowego i heksanu. Wydajność: 2.53 g. Temperatura topnienia: 126-128°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 90.4 mg/kg masy ciała.
179 401
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście MESM opisanym powyżej wynosi 35.1 mg/kg masy ciała.
Przykład 25.Mieszaninę 1.79g4,5-dihydro-1,4-benzotiazepin-3(2H)-onu(wytworzonego według przykładu 1 z międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 92/21668) i 2.22 g odczynnika Lawesson’a w 100 ml suchego toluenu utrzymuje się w trakcie mieszania w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej, odfiltrowuje się wytrącony osad, przemywa się go toluenem i suszy. Otrzymuje się 4,5-dihydro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-tion. Wydajność: 1.78 g. Temperatura topnienia: 215-219°C.
Mieszaninę 1.56 g 4,5-dihydro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-onu, 0.83 g chlorowodorku hydroksylaminy i 0.98 g octanu sodowego w 100 ml suchego etanolu utrzymuje się w stanie wrzenia przez 3 godziny. Następnie mieszaninę schładza się, odfiltrowuje się i przemywa się wodą wytworzony osad. Osad ten oczyszcza się metodą szybkiej flash chromatografii stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i etanolu (95:5). Otrzymaną 3-hydroksyimino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepinę rekrystalizuje się z etanolu. Wydajność: 1.2 g. Temperatura topnienia: 208-210°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 31.5 mg/kg masy ciała.
Przykład 26. Mieszaninę 4.27g 6-chloro-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-onu (wytworzonego według przykładu 11 z międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 92/21668) i 4.90 g odczynnika Lawesson’a w 170 ml suchego toluenu utrzymuje się w trakcie mieszania w stanie wrzenia przez godzinę. Mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej, odfiltrowuje się wytrącony 6-chloro-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-tion, przemywa się go toluenem i suszy. Wydajność: 4.16 g. Temperatura topnienia: 210-212°C.
Mieszaninę 3.90 g 6-chloro-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-onu, 1.77 g chlorowodorku hydroksylaminy i 2.09 g octanu sodowego w 175 ml suchego etanolu utrzymuje się w stanie wrzenia przez godzinę. Następnie mieszaninę schładza się i wytrąconą 6-chloro-3-hydroksyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę odfiltrowuje się, przemywa się wodą i rekrystalizuje się z etanolu. Wydajność: 2.6 g. Temperatura topnienia: 180-183°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 5.0 mg/kg masy ciała.
Przykład 27. Mieszaninę3.26g6-metylo-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-onu wytworzonego według przykładu 13 z międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 92/21668 i 3.93 g odczynnika Lawesson’a w 170 ml suchego toluenu utrzymuje się w trakcie mieszania w stanie wrzenia przez godzinę. Mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej, odfiltrowuje się wytrącony 6-metylo-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-tion, przemywa się go toluenem i suszy. Wydajność: 3.30 g. Temperatura topnienia: 228-230°C.
Mieszaninę 3.13 g 6-metylo-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-onu, 1.56 g chlorowodorku hydroksylaminy i 1.84 g octanu sodowego w 175 ml suchego etanolu utrzymuje się w stanie wrzenia przez godzinę. Następnie mieszaninę schładza się i wytrąconą3-hydroksyimino-6-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę odfiltrowuje się, przemywa się wodą i rekrystalizuje się z etanolu. Wydajność: 2.23 g. Temperatura topnienia: 188-190°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 20.1 mg/kg masy ciała.
Przykład 28. Do energicznie mieszanej zawiesiny 2 g 3-hydroksyimino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny (wytworzonej według przykładu 25), w mieszaninie 4 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 150 ml etanolu wkrapla się 1.26 g siarczanu dwumetylu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze pokojowej w czasie 24 godzin, po czym poddaje się ją ekstrakcji dwuchlorometanem. Warstwę organiczną suszy się i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej flash chromatografii stosując dwuchlorometan jako eluent. Otrzymaną 3-metoksyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinę rekrystalizuje się z heksanu. Wydajność: 1.51 g. Temperatura topnienia: 101-102°C.
179 401
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 58.2 mg/kg masy ciała.
Przykład 29. Do zawiesiny 2.29 g 6-chloro-3-hydroksyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny (wytworzonej w przykładzie 26) w 150 ml etanolu dodaje się 4 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po 15 minutach do mieszaniny wkrapla się 1.33 g siarczanu dwumetylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 22 godziny i następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując do eluowania kolejno dwuchlorometan i mieszaninę dwuchlorometanu z etanolem (97:3). Otrzymaną 6-chloro-3-metoksyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinęrekrystalizuje sięzn-heksanu. Wydajność: 1.21 g. Temperatura topnienia: 120-121°C.
W opisanej powyżej próbie BICM, dawka 100 mg/kg tego związku hamowała drgawki u 50% testowanych myszy.
Przykład 30.Mieszaninę5.37g4,5-dihydro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-onu(wytworzonego według przykładu 1 z międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 92/21668) i 6.3 g pięciochlorku fosforu w suchym toluenie utrzymuje się w temperaturze 50°C przez 2 godziny. Wytrącony produkt odfiltrowuje się, przemywa toluenem i suszy. Otrzymuje się 5.2 g 3-chloro-2,5-dihydro-l,4-benzotiazepiny. Temperatura topnienia: 164-168°C. Surowy produkt stosuje się do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
Ilość 5 g 3-chloro-2,5-dihydro-l,4-benzotiazepiny i 150 ml 33% roztworu metyloaminy w bezwodnym etanolu utrzymuje się w stanie wrzenia przez godzinę. Następnie mieszaninę schładza się i filtruje. Osad oczyszcza się metodą szybkiej flash chromatografii stosując do eluowania mieszaninę octanu etylowego i etanolu (1:1). Uzyskaną3-metyloimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepinęrekrystalizuje się zetanolu. Wydajność: 0.51 g. Temperatura topnienia: 278-280°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 20.8 mg/kg masy ciała.
Przykład 31. Do mieszanej zawiesiny 6.0 g 6-chloro-4,5-dihydro-l,4-benzotiazepin-3 (2H)-onu (wytworzonego według przykładu 1 z międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 92/21668) w 450 ml suchego toluenu dodaje się porcjami 5.84 g pięciochlorku fosforu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się właźni olejowej wtemperaturze 50-60°C przez 5 1/2 godziny. Po schłodzeniu odfiltrowuje się surowy osad 3,6-dichloro-2,5-dihydro-l,4-benzotiazepiny i przemywa się go toluenem. Wydajność: 4.85 g. Surowy produkt stosuje się do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
Do mieszanego roztworu 2.5 g 3,6-dwuchloro-2,5-dihydro-l,4-benzotiazepiny w 65 ml suchego etanolu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 4.8 ml aniliny w 10 ml suchego etanolu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 9 1/2 godziny, następnie schładza się do temperatury pokojowej, filtruje i odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Olej ową pozostałość rozdziela się na frakcje w procesie chromatografii na żelu krzemionkowym stosując do eluowania mieszaninę chloroformu z eatnolem (50:1). Po oczyszczeniu frakcji zawierających produkt metodą szybkiej flash chromatografii stosując do eluowania mieszaninę octanu etylowego i heksanu (2:3) otrzymuje się 6-chloro-3-fenyloimino-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzotiazepinę. Produkt rekrystalizuje się z octanu etylowego i heksanu. Wydajność: 0.27 g. Temperatura topnienia: 150-152°C.
Dawka efektywna, ED50 dla tego związku w teście BICM opisanym powyżej wynosi 16.3 mg/kg masy ciała.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, pochodne benzotioazepiny o wzorze II,
    w którym n oznacza liczbę 0 albo 1,
    Rb R2, R^ oraz R7 oznaczają niezależnie wodór;
    R3 i R4 oznaczają niezależnie wodór albo metyl, albo oznaczają razem grupę iminową metyloiminową, fenyloiminową, hydroksyiminowąalbo metoksyiminową;
    R5 oznacza wodór albo metyl i jeśli R3 i R4 oznaczają niezależnie wodór albo metyl, to R5 oznacza wodór, metyl, formyl, acetyl, propionyl, benzoil, metylosulfinyl, metylosulfonyl albo etylosulfonył;
    R8 oznacza wodór, metyl, fluor lub chlor;
    podstawniki Rg, R10, Ru każdy oznaczają wodór, z tym warunkiem, że
    i) podstawniki Ri do Rn nie wszystkie oznaczają wodór, ii) kiedy n oznacza liczbę 0 oraz podstawniki Ri do R4 oraz R6 do Rn każdy oznaczają wodór, wówczas podstawnik R5 nie oznacza benzoilu lub acetylu, oraz iii) kiedy n oznacza liczbę 0 lub 1 oraz podstawniki Rb R2, R3 oraz R5 do Rn każdy oznaczają wodór, wówczas podstawnik R4 nie oznacza metylu, stereoizomery tych związków oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  2. 2. Związki o wzorze II, według zastrz. 1 wybrane spośród następujących związków: 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny,
    1 -tlenku 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzotiazepiny, 6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny, 4-formylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny, 4-acetylo-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny, 1 -tlenek 4-acetylo-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny, 4-acetylo-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, 6-chloro-4-metylosulfinylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepina, 1 -tlenek 4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny, 4-etylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, 6-chloro-3 -hydroksyimino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, 3 -hydroksyimino-6-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, 3-metyloimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepina, 6-chloro-3-fenyloimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepina,
    179 401
    4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepina, 6-chloro-4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina,
    1 -tlenek 6-chloro-4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny, 6-fluoro-4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, ich stereoizomery i dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  3. 3. Sposób wytwarzania pochodnych benzotioazepiny o wzorze II,
    w którym n oznacza liczbę 0 albo 1,
    Rb R2, R6 oraz R7 oznaczają niezależnie wodór;
    R3 i R4 oznaczają niezależnie wodór albo metyl, albo oznaczają razem grupę iminową, metyloiminową, fenyloiminową, hydroksyiminową albo metoksyiminową;
    R5 oznacza wodór albo metyl i jeśli R3 i R4 oznaczają niezależnie wodór albo metyl, to R5 oznacza wodór, metyl, formyl, acetyl, propionyl, benzoil, metyłosulfinyl, metylosulfonyl albo etylosulfonyl;
    R8 oznacza wodór, metyl, fluor lub chlor;
    podstawniki Rg, R10, Rn każdy oznaczają wodór, z tym warunkiem, że
    i) podstawniki Rj do Rn nie wszystkie oznaczają wodór, ii) kiedy n oznacza liczbę 0 oraz podstawniki Rj do R4 oraz R6 do Rn każdy oznaczają wodór, wówczas podstawnik R5 nie oznacza benzoilu lub acetylu, oraz iii) kiedy n oznacza liczbę 0 lub 1 oraz podstawniki Rb R2, R3 oraz R5 do Rn każdy oznaczają wodór, wówczas podstawnik R4 nie oznacza metylu, znamienny tym, że prowadzi się jeden lub większą ilością następujących etapów od A) do I):
    A) redukcję związków o wzorze III
    w którym R5 oznacza wodór albo alkil, z wytworzeniem związków o wzorze II, w którym
    R3 i R4 oznaczają wodór,
    B) reakcję związku o wzorze R12NH2, w którym R12 oznacza wodór, metyl, fenyl, hydroksyl lub metoksyl ze związkiem o wzorze IV,
    179 401
    w którym Rb R2, R5, Rg, R7, R8, Rg, R10, Rn oraz n mają wyżej podane znaczenia, otrzymując związki o wzorze II, w którym R3 i R4 łącznie oznaczają grupę iminową, metyloiminową, fenyloiminową, hydroksyiminową albo metoksyiminową;
    C) reakcję związku o wzorze R12NH2, w którym R12 ma wyżej podane znaczenia ze związkiem o wzorze V,
    w którym Rb R2, R5, Rg, R7, R8, Rg, R10, Rn, oraz n mają wyżej podane znaczenia, z wytworzeniem związków o wzorze II, w którym R3 i R4 tworzą łącznie grupę oznaczają grupę iminową, metyloiminową, fenyloiminową, hydroksyiminowąalbo metoksyiminowąa R5 oznacza wodór;
    D) reakcję związku o wzorze II, w którym R3 i R4 łącznie oznaczają grupę hydroksyiminową, ze środkiem alkilującym takim jak siarczan metylu z wytworzeniem związku o wzorze II, w którym R3 i R^ łącznie tworzą grupę metyloiminową;
    E) alkilowanie związku o wzorze II, w którym R5 oznacza wodór, z wytworzeniem związku o wzorze II, w którym R5 oznacza metyl;
    F) acylowanie związku o wzorze II, w którym R5 oznacza wodór a n ma wartość 0, z wytworzeniem związku o wzorze II, w którym Rg oznacza grupę o wzorze -COR13, gdzie R13 oznacza wodór, metyl, propyl, benzyl;
    G) reakcję między związkiem o wzorze II, w którym R5 oznacza wodór i środkiem sulfony lującym albo sulfinylującym, z wytworzeniem związku o wzorze II, w którym R5 oznacza grupę o wzorze -S(O)pR14, gdzie R14 oznacza metyl lub etyl;
    H) utlenianie związku o wzorze II, w którym n ma wartość O, z wytworzeniem związku o wzorze II, w którym n ma wartość 1.
  4. 4. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia drgawek i/lub chorób neurologicznych, zwłaszcza padaczki oraz zapobiegania stanom takich jak udar, zawierająca składnik czynny oraz dopuszczalnie farmaceutycznie rozcieńczalnik lub nośnik, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera pochodne benzotioazepiny objęte wzorem II, ί11 R1O s 'Y-
    I T Xr3 Rg R7 5
    179 401 n oznacza liczbę 0 albo 1, &2> ^6 oraz R7 oznaczają niezależnie wodór;
    R3 i R4 oznaczają niezależnie wodór albo metyl, albo oznaczają razem grupę iminową metyloiminową fenyloiminową hydroksyiminową albo metoksyiminową;
    R5 oznacza wodór albo metyl i jeśli R3 i R4 oznaczają niezależnie wodór albo metyl, to R5 oznacza wodór, metyl, formyl, acetyl, propionyl, benzoil, metylosulfinyl, metylosulfonyl albo etylosulfonyl;
    R8 oznacza wodór, metyl, fluor lub chlor;
    podstawniki Rg, R10, Rn każdy oznaczają wodór, z tym warunkiem, że
    i) podstawniki Rj do Rn nie wszystkie oznaczają wodór, ii) kiedy n oznacza liczbę 0 oraz podstawniki Rj do R4 oraz R6 do Rn każdy oznaczają wodór, wówczas podstawnik R5 nie oznacza benzoilu lub acetylu, oraz iii) kiedy n oznacza liczbę 0 lub 1 oraz podstawniki Rb R2, R3 oraz R5 do Rn każdy oznaczaj ą wodór, wówczas podstawnik R4 nie oznacza metylu, stereoizomery tych związków oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, w skutecznie terapeutycznej ilości.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera skuteczne terapeutycznie ilości związków o wzorze II wybranych spośród następujących związków: 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny, 1 -tlenku 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny, 6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny, 4-formylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny, 4-acetylo-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny, 1-tlenek 4-acetylo-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepiny, 4-acetylo-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, 6-chloro-4-metylosulfinylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, 1-tlenek 4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzotiazepiny, 4-etylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepina, 6-chloro-3-hydroksyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepina, 3-hydroksyimino-6-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, 3 -metyloimino-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, 6-chloro-3-fenyloimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepina, 4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepina, 6-chloro-4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepina, 1 -tlenek 6-chloro-4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzotiazepiny, 6-fluoro-4-metylosulfonylo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepina.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera skuteczną terapeutycznie ilość związku o wzorze II, którym jest 4-acetylo-6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzotiazepina.
PL93308757A 1992-11-09 1993-11-06 Nowe zwiazki, pochodne benzotioazepiny, sposób ich otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodne benzotioazepiny PL PL PL PL PL PL PL PL PL179401B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929223443A GB9223443D0 (en) 1992-11-09 1992-11-09 Therapeutic agents
GB929223441A GB9223441D0 (en) 1992-11-09 1992-11-09 Therapeutic agents
PCT/EP1993/003123 WO1994011360A1 (en) 1992-11-09 1993-11-06 1,4-benzothiazepines useful as neurological agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL308757A1 PL308757A1 (en) 1995-08-21
PL179401B1 true PL179401B1 (pl) 2000-08-31

Family

ID=26301938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93308757A PL179401B1 (pl) 1992-11-09 1993-11-06 Nowe zwiazki, pochodne benzotioazepiny, sposób ich otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodne benzotioazepiny PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5580866A (pl)
EP (1) EP0667866B1 (pl)
JP (1) JPH08503202A (pl)
KR (1) KR100313649B1 (pl)
AT (1) ATE163927T1 (pl)
BG (1) BG62519B1 (pl)
BR (1) BR9307387A (pl)
CA (1) CA2148584A1 (pl)
CZ (1) CZ288595B6 (pl)
DE (1) DE69317436T2 (pl)
DK (1) DK0667866T3 (pl)
ES (1) ES2113081T3 (pl)
FI (1) FI952204A7 (pl)
GR (1) GR3026386T3 (pl)
HU (1) HUT71819A (pl)
NO (1) NO304467B1 (pl)
NZ (1) NZ257843A (pl)
PL (1) PL179401B1 (pl)
RU (1) RU2115650C1 (pl)
SK (1) SK280522B6 (pl)
UA (1) UA41342C2 (pl)
WO (1) WO1994011360A1 (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
DE69232854T2 (de) * 1991-06-28 2003-09-04 Smith-Kline Beecham Corp., King Of Prussia Bizyklische fibrinogenantagonisten
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
GB9506382D0 (en) * 1995-03-29 1995-05-17 Boots Co Plc Pharmaceutical compositions
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
ZA9610853B (en) 1995-12-29 1998-04-06 Smithkline Beecham Corp Processes and intermediates for preparing pharmaceuticals.
GB9616279D0 (en) * 1996-08-02 1996-09-11 Knoll Ag Chemical process
DE69815180T2 (de) * 1997-03-14 2004-04-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Hypolipidemische 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxide
GB9914745D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Knoll Ag Therapeutic agents
GB9922271D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Formulation
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
JP2007525165A (ja) 2003-03-07 2007-09-06 トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク タイプ１ライアノジン受容体に基づく方法
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
US7704990B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
PT2250159E (pt) * 2008-03-03 2012-01-16 Servier Lab Processo para preparar benzotiazepinas a partir de gama aminoalquilbenzenos
WO2013064231A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
EP2708535A1 (en) * 2012-05-11 2014-03-19 Les Laboratoires Servier Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
KR102157141B1 (ko) 2018-11-27 2020-09-17 주식회사 파미니티 으아리 추출물을 유효 성분으로 포함하는 인지 기능 개선용 조성물
KR102172916B1 (ko) 2018-12-07 2020-11-02 주식회사 파미니티 실크 펩타이드 및 천연 추출물을 포함하는 인지 기능 개선용 조성물
EP4247778A4 (en) * 2020-11-17 2025-03-05 RyCarma Therapeutics, Inc. Agents for treating disorders involving ryanodine receptors
AU2022205964A1 (en) 2021-01-08 2023-08-17 Rycarma Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a ryanodine receptor modulator and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362962A (en) * 1964-01-24 1968-01-09 Hoffmann La Roche Certain benzothiazepine derivatives
US3682962A (en) * 1970-03-17 1972-08-08 Sterling Drug Inc 1-substituted-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiozepines
EP0368063B1 (de) * 1988-11-05 1992-06-10 Bayer Ag Verfahren zur Kernchlorierung von aromatischen Kohlenwasserstoffen
JP2703408B2 (ja) * 1990-12-28 1998-01-26 麒麟麦酒株式会社 １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
GB9111376D0 (en) * 1991-05-25 1991-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9203347D0 (en) * 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2113081T3 (es) 1998-04-16
KR950704283A (ko) 1995-11-17
CZ117695A3 (en) 1996-06-12
EP0667866A1 (en) 1995-08-23
ATE163927T1 (de) 1998-03-15
DK0667866T3 (da) 1998-05-25
NO951797D0 (no) 1995-05-08
FI952204A0 (fi) 1995-05-08
BG99679A (bg) 1996-04-30
US5580866A (en) 1996-12-03
BG62519B1 (bg) 2000-01-31
SK58895A3 (en) 1995-09-13
AU680639B2 (en) 1997-08-07
CZ288595B6 (cs) 2001-07-11
NO951797L (no) 1995-05-24
NO304467B1 (no) 1998-12-21
BR9307387A (pt) 1999-08-31
DE69317436D1 (de) 1998-04-16
WO1994011360A1 (en) 1994-05-26
PL308757A1 (en) 1995-08-21
FI952204A7 (fi) 1995-05-08
SK280522B6 (sk) 2000-03-13
EP0667866B1 (en) 1998-03-11
RU95112484A (ru) 1997-04-20
AU5464494A (en) 1994-06-08
CA2148584A1 (en) 1994-05-26
DE69317436T2 (de) 1998-07-02
HU9501352D0 (en) 1995-06-28
UA41342C2 (uk) 2001-09-17
NZ257843A (en) 1996-10-28
JPH08503202A (ja) 1996-04-09
HUT71819A (en) 1996-02-28
GR3026386T3 (en) 1998-06-30
RU2115650C1 (ru) 1998-07-20
KR100313649B1 (ko) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179401B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne benzotioazepiny, sposób ich otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca pochodne benzotioazepiny PL PL PL PL PL PL PL PL
US4256748A (en) Imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ones and pharmaceutical compositions for treatment and prophylaxis of cardiac insufficiency and cardiac failure
AU675419B2 (en) Hypolipidaemic benzothiazepine compounds
CY1641A (en) Imidazoquinoline derivatives
EA002123B1 (ru) Соединения, усиливающие активность ретиноидов
AU2005225524B2 (en) Tetrahydrocarbazoles and derivatives
SE447256B (sv) 2-fenoxialkyl-1,2,4-triazol-3-oner, deras framstellning och farmaceutisk komposition derav
CZ194994A3 (en) Piperazine and piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
SE455422B (sv) Kinolonforeningar, forfarande for framstellning derav samt terapeutiska kompositioner innehallande dem
JP2000512641A (ja) １，２，４―ベンゾチアジアジン誘導体、その製造および使用
FI80881C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,5-bentsotiazepinderivat.
US3631089A (en) 2-acetyl or aroyl xanthic acid phenyl esters
CN104520297B (zh) 作为肾酪氨酸激酶抑制剂的双环杂芳基环烷基二胺衍生物
CA1131631A (en) Quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations
HRP960306A2 (en) Therapeutic agents
JPH02138263A (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
AU616543B2 (en) {(4-piperidyl)methyl}-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy
AU680639C (en) 1,4-benzothiazepines useful as neurological agents
JP3169413B2 (ja) イミダゾール誘導体
CA2339986A1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof
CS209542B2 (en) Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives
GB2138423A (en) Intermediates which may be used for the preparation of 4h-1,4-benzothiozine derivatives
JPH037227A (ja) ５―ｈｔ↓３レセプタ拮抗剤
EP0174833A2 (en) Triazoloquinoline derivatives
NL8100572A (nl) Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met een secretieremmende en ulcusvormingremmende werking dat een pyridobenzodiazepinon dat door een diallylaminoacylgroep is gesubstitueerd en/of een fysiologisch verdraagbaar zuuradditiezout daarvan bevat en voor het bereiden van een dergelijk derivaat en/of een zuuradditiezout daarvan.