HUT71819A - 1,4-benzothiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány zepin-származékok, az előállításukra tárgyát 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazeezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és szolgáló eljárások, továbbá alkalmazásuk szélütés és/vagy neurológiai rendellenességek, így az epilepszia kezelésére és/vagy neuroprotektív szerként, agyi történé sek (stroke) megelőzésére, képezik.

A találmány különösen fontos eleme az (I) általános képletű vegyületek — a képletben n értéke 0, 1 vagy 2;

R-j_, R₂, Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport;

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport; vagy

R3 és R₄ együttesen egy =NR₁₂ általános képletű csoportot jelent, amelyben R₁₂ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, illetve adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

R₅ jelentése

a) hidrogénatom;

b) 1-4 szénatomos alkilcsoport;

c) -COR^^ általános képletű csoport, amelyben R₄₂ jelentése hidrogénatom, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amikor is R3 és R₄ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több halogénatom4 mai szubsztituált alkilcsoport; vagy

d) -S(O)pR₁₄ általános képletú csoport, amelyben p értéke 1 vagy 2, és R₁₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amikor is R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport; megengedve, hogy adott esetben az alkil- vagy fenilcsoportok bármelyike egy vagy több halogénatommal szubsztituált; Rg, R_g, R₁₀ és R_1;l jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, illetve ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoilcsoport, megengedve, hogy az alkil-, alkoxi-, alkanoilés alkanoil-oxi-csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituáltak;

azzal	a	megkötéssel, hogy
i)	ha	n értéke 0, akkor az R^-Rn szimbólumok közül lég-
	alább egy hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és
ii)	ha	n értéke 0, 1 vagy 2, R-]_, R2 és R3 jelentése egymás-

tói függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, R₄ és Rg jelentése egyaránt hidrogénatom, R^ jelentése hidrogénatom, illetve alkil- vagy alkanoilcsoport, és Rg vagy Rg, valamint Rg vagy R₁₀ egyike külön-külön hidrogén- vagy • · halogénatom, illetve nitro-, alkil-, alkoxi- vagy trifluor-metil-csoportot jelent, míg az Rg-R^ szimbólumok közül a többi jelentése hidrogénatom, akkor R₇ alkilcsoporttól eltérő jelentésű — gyógyászati hasznosítása, nevezetesen e vegyületek, valamint sztereoizomerjeik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik alkalmazása szélütés és/vagy neurológiai rendellenességek, így az epilepszia kezelésében és/vagy neuroprotektív hatóanyagként, agyi történések (stroke) megelőzésére.

Az olyan (I) általános képletú vegyületek, amelyek képletében n értéke 0; R-^-R^ Rg-R_g és R_1:l jelentése hidrogénatom Rg jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport; továbbá Rg és R10 egyaránt metoxicsoportot jelent, ismert, a szakirodalomban [lásd Szabó et al.: Chem. Bér. 119, 2904-2913 (1966)] leírt vegyületek.

Ugyancsak ismertek azok az (I) általános képletú vegyületek, amelyek képletében n értéke 0 vagy 2; R]_-Rg, Rg ®^{s R}11 jelentése hidrogénatom; R₇ jelentése metilcsoport; és Rg és R10 egyaránt metoxicsoportot jelent [lásd J. Org. Chem. 30, 2812-2818 (1965)].

A WO 93/16055 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (Wellcome) igényelt vegyületek előállításával kapcsolatban köztitermékként [lásd a (XIV) képletet a 18. oldalon] olyan (I) általános képletú vegyületeket írtak le, amelyek képletében n értéke 0; R_lz Rg, Rg, Rg és R₇ jelentése egyaránt hidrogénatom; Rg jelentése 1-4 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoport; R^ jelentése 2-4 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoport; és Rg-^Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, illetve nitrocsoport, 1-4 szénatomos, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkoxicsoport.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 0, 1 vagy 2; R_lz R₂ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R₄ és Rg jelentése egyaránt hidrogénatom; Rg jelentése hidrogénatom, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkanoilcsoport; R₇ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és Rg vagy Rg, valamint R₇q vagy R_1;L egyike egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, illetve nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoportot jelent, míg az ^R8^_R11 szimbólumok közül a többi jelentése hidrogénatom, a Hoffmann la Roche 4916-M számú franciaországi szabadalmi bejelentéséből (többek között az AU 409345 szabadalmi irat megfelelője) ismertek. E vegyületekről leírják, hogy gyógyászatilag értékes görcsoldó (antikonvulzív) hatást mutatnak, de a bejelentésben semmiféle hatástani adat nem szerepel, ami ezt alátámasztaná.

Ismertek továbbá azok az (I) általános képletú vegyületek, amelyek képletében n értéke 0; R₁-R₄, Rg-Rg, R₁₀ és R_1;l jelentése egységesen hidrogénatom; Rg jelentése hidrogénatom vagy bróm-acetil-csoport; és Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport. Ezek a vegyületek a WO 92/12143 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben (Kaneko;

• · az EP 0565721 szabadalmi irat megfelelője) igényelt vegyületek szintézisénél köztitermékek (lásd 4., 5. és 7. oldal).

A 0368063 számú európai szabadalmi bejelentésből (Bayer; elsőbbség a DE 3837574 és DE 3837575 szabadalmi iratokból és megfelel az US 4990707 szabadalmi iratnak) Friedel—Craftskatalizátorokként ismertek azok az (I) általános képletú vegyületek, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1; R^-R^, Rg és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkanoilcsoport; és Rg vagy R_g, valamint R_g vagy R₄q egyike külön-külön hidrogén- vagy halogénatomot, illetve ciano-, nitro-, 1-4 szénaatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkanoil- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent, míg az Rg és R_g szimbólumok közül a másik jelentése hidrogén- vagy klóratom, és az R_g és R₁₀ szimbólumok közül a másik jelentése hidrogénatom.

Boudet és munkatársai közleményéből [C. R. Acad. Sci. Paris, Series C, 282, 249-251 (1976)] ismertté az olyan (I) általános képletú vegyületek, amelyek képletében n értéke 0; ^r1^_r4 és ^r6~^rh jelentése hidrogénatom; és Rg jelentése hidrogénatom vagy benzoilcsoport.

Ismert vegyületek [Indián J. Chem. 7, 862-5; Chem. Abs. 71, 124391p (1969); és Chem. Abs. 8th Coll. Subst. Ind., p4452S] továbbá az olyan (I) általános képletú vegyületek, amelyek képletében n értéke 0, R^Rg és jelentése egyaránt hidrogénatom, R₄ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és Rg jelentése diklór-acetil-csoport; amelyek képle • ·

- 7 tében n értéke 1 vagy 2, R₁-R₃ és R₅-R_1;L jelentése egyaránt hidrogénatom, és R₄ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és sók formájában — ez alatt itt hidrokloridsót értünk —, amelyek képletében n értéke 1 vagy 2, és Rj/Rn jelentése egységesen hidrogénatom.

A fentiek alapján a találmány tárgyát képezik a (II) általános képletú, új vegyületek — a sztereoizomereket és a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is beleértve — amelyek képletében n értéke 0, 1 vagy 2;

R-|_, R₂, Rg és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport;

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport; vagy

R₃ és R₄ együttesen egy =NR₁₂ általános képletű csoportot jelent, amelyben R₁₂ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, illetve adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

Rg jelentése

a) hidrogénatom;

b) 1-4 szénatomos alkilcsoport;

c) -COR₁₃ általános képletú csoport, amelyben R₁₃ jelentése hidrogénatom, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amikor is R₃ és R₄ jelentése hidro- • · · · · « · ··· « · · ♦ génatom vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport; vagy

d) -S(O)pR₁₄ általános képletú csoport, amelyben p értéke 1 vagy 2, és R₁₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amikor is R^ és R₄ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport; megengedve, hogy adott esetben az alkil- vagy fenilcsoportok bármelyike egy vagy több halogénatommal szubsztituált;

R₈, Rg, R₁₀ és Rpp jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, illetve ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoilcsoport, megengedve, hogy az alkil-, alkoxi-, alkanoilés alkanoil-oxi-csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituáltak;

azzal a megkötéssel, hogy

a) ha n értéke 0, R₁-R₄, Rg-Rg és ^R11 jelentése egyaránt hidrogénatom, R₅ jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és Rg jelentése metoxicsoport, akkor R₁₀ jelentése metoxicsoporttól eltérő;

b) ha n értéke 0 vagy 2, Rp^Rg, Rg és Rpp jelentése egyaránt hidrogénatom, R₇ jelentése metilcsoport, és Rg jelentése metoxicsoport, akkor Rpg metoxicsoporttól eltérő jelentésű;

• ·

c) ha n értéke 0, R_lz R₂, Rg, Rg és R_? jelentése egymástól hidrogénatom, R₃ jelentése egyenes láncú alkilcsoport, és

RgRu jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, nitrocsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkoxicsoport, akkor R₄ jelentése 2-4 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoporttól különbözik ;

d) ha n értéke 0, 1 vagy 2, R-j_, R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport; R₄ és Rg jelentése hidrogénatom, Rg jelentése hidrogénatom, illetve alkilvagy alkanoilcsoport, és Rg vagy Rg, valamint R₁₀ vagy R₄₁ egyike egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, illetve nitro-, alkil-, alkoxi- vagy trifluor-metil-csoportot jelent, míg az Rg-Rpi szimbólumok közül a többi jelentése hidrogénatom, akkor R₇ alkilcsoporttól eltérő jelentésű;

e) ha n értéke 0, R₁-R₄, Rg-Rg, R₁₀ és R₁₄ jelentése egységesen hidrogénatom, és Rg jelentése hidrogénatom vagy bróm-acetil-csoport, akkor Rg jelentése hidrogénatomtól vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttól különbözik;

f) ha n értéke 0 vagy 1, R₄-R₄, Rg és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, és Rg vagy Rg, valamint Rg vagy R₁₀ egyike külön-külön hidrogén- vagy halogénatomot, illetve ciano-, nitro-, alkil-, alkoxi-, alkanoilvagy alkanoil-oxi-csoportot jelent, míg az Rg és Rg szimbólumok közül a másik jelentése hidrogén- vagy klóratom, és az Rg és R₁₀ szimbólumok közül a másik jelentése hidrogénatom, akkor R₅ jelentése hidrogénatomtól, valamint alkil- vagy alka • · · • · noilcsoporttól eltérő;

g) ha n értéke 0, és R1-R4 és Rg-Rn jelentése egységesen hidrogénatom, akkor Rg hidrogénatomtól vagy benzoilcsoporttól eltérő jelentésű; és

h) ha n értéke 0, ^ri^_r3 és ^R6^_Rn jelentése egyaránt hidrogénatom, és R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, akkor Rg jelentése diklór-acetil-csoporttól különbözik; vagy ha n értéke 1 vagy 2, és R1-R3 és ^R5~^Rn jelentése egységesen hidrogénatom, akkor R4 hidrogénatomtól vagy metilcsoporttól eltérő jelentésű; továbbá ha n értéke 1 vagy 2, és ^Ri^_Rn jelentése egységesen hidrogénatom, akkor az (I) általános képletú vegyületek sói hidrokloridtól különböző sók.

Előnyösek azok az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében — az i) és ii) pontok alatt fentebb közölt megkötésekkel — n értéke 0 vagy 1;

R]_, R₂, Rg és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy

R₃ és R₄ együttesen imino-, metil-imino-, fenil-imino-, hidroxi-imino- vagy metoxi-imino-csoportot jelent;

R₅ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és ha R₃ és R₄ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, Rg jelentése formil-, acetil-, propionil-, benzoil-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil- vagy etil-szulfonil-csoport; és

Rg-Rn egyikének a jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm • 9

- 11 vagy jódatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált metilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált metoxicsoport, illetve nitro-, ciano-, karboxi-, acetil-, N,N-dimetil-karbamoilvagy Ν,Ν-dimetil-szulfamoil-csoport, míg az ^R8^_R11 szimbólumok közül a többi hidrogénatomot jelent, ezek szeteroizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói.

Még előnyösebbek azok az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében — az i) és ii) pontok alatt fentebb közölt megkötésekkel — n értéke 0 vagy 1;

R]_, R₂, Rg és R₇ jelentése hidrogénatom;

R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, illetve együttesen metil-imino-, fenil-imino-, hidroxi-imino- vagy metoxi-imino-csoport;

R₅ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és ha R₃ és R₄ hidrogénatomot jelent, R₅ jelentése formil-, acetil-, propionil-, benzoil-, metil-szulfinil-, metil-szolfonilvagy etil-szulfonil-csoport;

Rg jelentése metilcsoport, illetve fluor- vagy klóratom; és ^r9' ^r10 ^r11 jelentése egyaránt hidrogénatom, ezek sztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói.

Azok közül az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek közül, amelyek képletében n értéke 0, megkülönböztetett figyelmet érdemelnek a következők:

6-klór-2,3,4,5 -tetrahidro-1,4 -benzotiazepin;

- fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

6-metil-2,3,4,5 -tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

6-klór-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

4-formil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

4-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

4-acetil-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

4-acetil-6-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

4-acetil-6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzotiazepin;

4-propionil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

6-klór-4-propionil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

4-benzoil-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

6-klór-4-(metil-szulfinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

4-(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

6-klór-4 -(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

6-fluor-4-(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin,

6-metil-4 -(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

-(etil-szulfonil) -2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

- (etil-szulfonil)-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

-(hidroxi-imino)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

- (hidroxi-imino) -6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

-(hidroxi-imino)- 6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

-(metoxi-imino)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

• · ········· ·· ·· »·· · ··

- 13 6-klór-3-(metoxi-imino) -2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

3- (metil-imino)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin; és

-(fenil-imino)- 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin; valamint ezek sztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói.

Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek közül, amelyek képletében n értéke 1, különös figyelmet érdemelnek a következők:

6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-benzotiazepin-l-oxid;

4- acetil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-l-oxid; 4-acetil-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-l-oxid;

4-(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-1-oxid; és

6-klór-4-(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin- 1-oxid;

valamint ezek sztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói.

Könnyen belátható, hogy azok a szénhidrogéncsoportok, amelyekben a szénatomok száma három vagy több, egyaránt lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak. A halogénatom megnevezés vagy a haló szócska itt a leírásban fluor-, klór-, brómvagy jódatomra vonatkozhat.

Bizonyos (I) vagy (II) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal sókat képezhetnek. Ezzel kapcsolatban szükségesnek tartjuk megjegyezni, hogy a következőkben (I) vagy (II) általános képletű vegyüiet alatt minden esetben az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek mindazon • · *

- 14 sóit is értjük, amelyek gyógyszerészetileg elfogadhatóak. Az (I) vagy (II) általános képletú vegyületek sói közül különösen kedvezőek egyes szervetlen savakkal képzett só, például a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok,nitrátok, szulfátok és foszfátok; egyes szerves savakkal képzett sók, például a maleátok, acetátok, cifrátok, fumarátok, tartarátok, szukcinátok, benzoátok, pamoátok, palmitátok, metil-szulfátok és dodeanoátok; továbbá a savanyú aminosavakkal, például a glutaminsavval képzett sók. Magától értetődően ezek a sók, amennyiben gyógyszerészetileg elfogadhatóak, a gyógyászatban mint az (I) vagy (II) általános képletú vegyületek megfelelői, azok helyett alkalmazhatók. A felsorolt sókat általában úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) vagy (II) általános képletú vegyületet a szokásos módon, a kiválasztott savval reagáltatjuk.

Bizonyos (I) vagy (II) általános képletú vegyületek, illetve az ezekből képzett sók többféle kristályformában is létezhetnek, ezért szükségesnek tartjuk kijelenti, hogy valamennyi kristályforma és ezek keverékei egyaránt a találmány részét képezik.

Az (I) vagy (II) általános képletú vegyületek némelyike, a sókat is beleértve, szolvátok, azaz oldószerekkel képzett addíciós vegyületek formájában is előfordulhat, amelyek kivétel nélkül mind, és ezek elegyei is, a találmány részének tekitendő.

A kémiában jártas szakember számára teljesen nyilvánvaló, hogy bizonyos (I) vagy (II) általános képletú vegyületekben egy vagy több kiralitáscentrum taláható. így például azok az • · · · · • · · ·· · ··· • · « * «·* · «β (I) vagy (II) általános képletú vegyületek, amelyek képletében n értéke 1, királisak, mivel a kénatom aszimmetriacentrum; azokban az (I) vagy (II) általános képletű vegyületekben, amelyek képletében R]_ és R₂ különböző jelentésúek, aszimmetriacentrum a 2-es szénatom; ha az (I) vagy (II) általános képletú vegyület olyan szerkezetű, hogy a képletben R₃ és R₄ különböző jelentésúek, akkor aszimmetriacentrum a 3-as szénatom; és végül azok az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rg és R₇ különböző jelentésúek, szintén királisak, az 5-ös szénatom a aszimmetriacentrum. Ha az (I) vagy (II) általános képletű vegyület molekulájában egyetlen aszimmetriacentrum található, akkor a vegyület két enantiomer formában létezhet. Természetesen a találmány magában foglalja az (I) vagy (II) általános képletú vegyületek összes lehetséges enantiomerjeit és azok keverékeit is.

Az enantiomereket a szakterületen járatosak által általánosan ismert eljárásokkal kaphatjuk meg. A következőkben néhány ilyen eljárást röviden ismertetünk:

reszolválás diasztereomer sót vagy komplexet képezve a vegyületből, amelyek például kristályosítással szétválaszthatok :

származékok vagy komplexek előállítása, amelyek diasztereomerek, és kristályosítással, gázkromatográfiás vagy folyadékkromatográfiás eljárással, illetve bármely más módon elválaszthatók, és amelyekből elválasztás után a kívánt enantiomert eredeti formájában visszanyerhetjük;

szelektív származékképzés, valamilyen enantiomer-specifikus reagenssel reagáltatva a vegyületet — ilyen az enzima« ··· « · «

·.

tikus észteresítés, oxidáció vagy redukció —, majd ezt követően az átalakított és átalakítatlan enantiomerek elválasztása; vagy királis környezetben kivitelezett gázkromatográfiás vagy folyadékkromatográfiás eljárás, melynek során történhet az elválasztás királis adszorbensen, például szilikagélhez kötött királis ligandum segítségével, illetve királis oldószer jelenlétében .

A kívánt enantiomerek előállítására további lehetőségként említhetjük az aszimmetrikus szintézist, optikailag aktív reagenseket, szubsztrátokat, katalizátorokat vagy oldószereket alkalmazva, illetve megtehetjük azt is, hogy az egyik enantiomert aszimmetrikus transzformációval átalakítjuk a másik enantiomerré.

Amennyiben valamely (I) vagy (II) általános képletú vegyület molekulájában több aszimmetriacentrum található, a vegyület diasztereomerek formájában létezhet. A diasztereomer párokat a preparatív kémia ismert eljárásaival választhatjuk szét, például kromatográfiás eljárásokkal vagy kristályosítással, és az egyes enantiomerek elválasztására minden egyes páron belül, szintén a már tárgyalt módszereket alkalmazhatjuk. A találmány az (I) vagy (II) általános képletú vegyületek öszszes lehetséges diasztereomerjeire — azok keverékeit is beleértve — vonatkozik.

Könnyen belátható, hogy amennyiben az elválasztás az aktív molekularész átalakításával jár együtt, még egy további lépésre is szükség lehet, amelyben megtörténik az átalakított • « ♦ · · • · · ·· · ··· ·· *· ·«« · ··

- 17 molekularész visszaalakítása.

Bizonyos (I) vagy (II) általános képletű vegyületek különböző tautomer formában, vagy különböző geometriai izomerek formájában létezhetnek, például ilyen az az eset, amikor a képletben R₃ és R₄ együttesen egy =NR₁₂ általános képletű csoportot jelent. Természtesen minden egyes tauotmert és/vagy geometriai izomert, valamint ezek keverékeit is a találmány hatálya alá tartozónak kell tekinteni.

Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek között vannak olyanok, amelyek ikerionos formában létezhetnek, és ezekben az esetekben az összes ikerionos forma, a keverékeket is beleértve, a találmány szerinti vegyületek körébe tartozik.

A találmány tárgyát képezik továbbá azok a gyógyszerkészítmények, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható hígítóvagy vivőanyagokkal együtt valamely (I) vagy (II) általános képletű vegyület terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazást nyerhetnek neuropropektív szerként agyi történések (stroke) megelőzésében, és/vagy használhatjuk azokat szélütés és/vagy neurológiai rendellenességek, például epilepszia kezelésére. A korábban már felsorolt, különös figyelmet érdemlő vegyületeket a találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használható vegyületekre is példának tekinthetjük.

Itt a leírásban a következőkben hatóanyag alatt egy vagy több (I) vagy (II) általános képletű vegyületet értünk. A gyógyászati felhasználás során a hatóanyagot alkalmazhatjuk orálisan, rektálisan vagy parenterálisan, mindazonáltal az • » • « • · · · « « • · ·

- 18 orális alkalmazást tartjuk előnyösnek. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény bármely ismert, az alkalmazás módjának megfelelő gyógyszertorma lehet. A gyógyszerkészítmények előállítása a szakterületen jártas szakemberek előtt jól ismert eljárásokkal történhet, beleértve az úgynevezett szabályozott kioldódású készítményeket is, amelyekből a hatóanyag gyorsan vagy késleltetett módon válik szabaddá. Jól ismertek azok a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok, amelyek felhasználásával ilyen gyógyszerkészítmények előállíthatok, ezeket a vivőanyagokat a gyógyszerészetben kiterjedten alkalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a hatóanyag aránya 0,1 és 99 tömegszázalék között lehet, és rendszerint olyan gyógyszerformát választunk, amely egységnyi dózisokat tartalmazó kiszerelést tesz lehetővé.Az egységnyi dózisokat tartalmazó gyógyszerformában a hatóanyag mennyisége előnyösen 1 és 1000 mg között van. A vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok, amelyek ilyen készítmények előállításához használatosak, a gyógyszerészetben általánosan ismertek.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen az ismert, orális alkalmazásra szánt gyógyszertormák közül kerülhetnek ki. Az orálisan adható gyógyszerkészítmény, hogy csak a legismertebbeket soroljuk, lehet például tabletta, pirula, kapszula, mikrokapszula, granulátum, por, elixír, szirup, oldat, valamint vizes vagy olajos szuszpenzió.

A szilárd, orális gyógyszerkészítmények közül például tablettát úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot összedolgozzuk egy vagy több gyógyszerészeti vivőanyaggal, amelyek a követ19 • ·*«· · »·· ···« 9 9 * · ·· ·· 999 · ·· kezők lehetnek:

közömbös hígítóanyagok, például katóz, porcukor, gyógyszerészeti minőségű keményítő, kaolin, mannit, kalcium-foszfát vagy kalcium-szulfát.

A szétesést elősegítő anyagok, például kukoricakeményítő, metil-cellulóz, agar, bentonit, cellulóz, fatermékek, alginsav, guar-mézga, citrusfélékből készült pép, (karboxi-metil)-cellulóz vagy nátrium-lauril-szulfát;

sikosítóanyagok, például magnézium-sztearát, bórsav, nátrium-bezoát, nátrium-acetát, nátrium-klorid, leucin vagy polietilénglikol;

kötőanyagok, például keményítő, zselatin, különböző cukrok, így szacharóz, melasz vagy laktóz, természetes vagy szintetikus mézgák, így gumiarábikum, nátrium-alginát, karragén-extraktum, (karboxi-metil)-cellulóz, metil-cellulóz, etil-cellulóz, polietilénglikolt, különböző viaszok, mikrokristályos cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon);

színezőanyagok, például hagyományos, gyógyszerészetileg elfogadható festékek;

édesítőszerek és ízjavító anyagok;

tartósítószerek; és egyéb, a gyógyszerészeiben jól ismert adalékanyagok, amelyek adott esetben orális gyógyszerkészítmények gyártásánál, például tablettázásnál használatosak.

Előállíthatunk például olyan szilárd, orális alkalmazásra szánt készítményeket, amelyekből a találmány szerinti vegyületek, azaz a hatóanyagok csak késleltetve válnak szervezet

V ·· ·· «·· • V • ··· számára hozzáférhetővé. Az eljárások, amelyekkel ilyen gyógyszerformák előállíthatok, jól ismertek a kellő jártassággal bíró szakemberek előtt. Például a tablettát vagy a pirulát kívánt esetben csak a bélben oldódó, úgynevezett enteroszolvens bevonattal — ehhez használhatunk például cellulóz-acetát-ftalátot és/vagy (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalátot — láthatjuk el.

A kapszula vagy a mikrokapszula, például a kemény vagy lágy zselatin kapszula a hatóanyagot tartalmazhatja vivőanyaggal együtt vagy anélkül. Zsíros olajokat előállíthatunk például hagyományos módon, és kívánt esetben ismert eljárásokkal elláthatjuk enteroszolvens bevonattal. A kapszula vagy mikrokapszula előállítása során is eljárhatunk úgy — ezek az eljárások jól ismertek —, hogy a készítményből a hatóanyag késleltetve váljék szabaddá. A bélben oldódó bevonattal ellátott, szilárd gyógyszerforma, amely a találmány szerinti hatóanyagot megfelelő összetételben tartalmazza, a hatóanyagtól függően, bizonyos esetekben előnyös lehet. Az orálisan adható gyógyszerformák előállítása során a bevonat különböző segédanyagok, például sellak és/vagy cukor felhasználásával történhet, és hasonló segédanyagokat használhatunk azzal a céllal, hogy az orális készítmény fizikai tulajdonságait vagy megjelenési formáját megváltoztassuk.

Az orális alkalmazásra szánt folyékony gyógyszerforma, amely a találmány szerinti hatóanyagok valamelyikét megfelelő vivőanyaggal kombinált formában tartalmazza, lehet például kanalas orvosság (elixír), oldat, szuszpenzió vagy szirup. A vi21 ••'f ···· ···· *>*· ·» • · » e · • · ··· · *·· • - · · « · « ·· ·· ··* · «» zes szuszpenzió esetében a hatóanyag mellett a vizes közegben jelen van valamilyen nem toxikus szuszpendálószer, például (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium-só, az olajos szuszpenziók összetevői pedig a hatóanyagon kívül különböző, ilyen célra használatos növényi olajok, például földimogyoró-olaj (arachiszolaj) vagy napraforgóolaj lehetnek. Az orálisan beadható folyékony gyógyszerformák tartalmazhatnak azonfelül édesítőszereket, ízjavító anyagokat és/vagy tartósítószereket.

A találmány szerinti hatóanyagokból különböző gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával vagy anélkül granulátumok vagy porok is készülhetnek. A granulátumot vagy port a páciens változatlan formában is beveheti, de lehetséges olyan alkalmazási mód, amikor a bevétel előtt a port vagy granulátumot megfelelő folyékony vivőanyaggal, például vízzel keverik össze. A granulátumok vagy porok tartalmazhatnak a szétesést elősegítő adalékokat, például valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható, pezsgést előidéző, rendszerint valamilyen savból és valamilyen karbonátból vagy bikarbonátból álló, úgynevezett effervescens kombinált adalékot, amely elősgíti a szilárd anyag részeinek megfelelő eloszlását a folyadékban.

A felsorolt orális alkalmazásra szánt készítmények hatóanyag-tartalma előnyösen mintegy 1 mg és 1000 mg között lehet.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményt adhatjuk rektálisan is a betegnek. Ebben az esetben a készítmény a gyógyszerészetben általánosan ismert, a szokásos rektálisan alkalmazható gyógyszertormák valamelyike, például keményzsír, félszintetikus gliceridek, kakaóvaj vagy polietilénglikol fel22 használásával készült végbélkúp lehet.

A találmány szerinti gyógyszerkészítméány azonfelül lehet parenterálisan beadható készítmény is, ilyen például az intravénás injekció, amely a szokásos, a gyógyszerészetben ilyen célra általánosan alkalmazott steril vizes vagy olajos szuszpenzió, vagy megfelelő oldószerrel készült oldat formájában kerülhet alkalmazásra.

A hatóanyag alkalmazásának további módját képezi a folyamatos infúzió. Ez lehet a hatóanyagnak a szervezetbe juttatására hagyományosan alkalmazott módszer, például külső forrásból a vénába bevezetett oldat (intravénás infúzió), de történhet az infúzió a szervezetben elhelyezett forrásból is. A belső forrás általában valamilyen beültetett tartály, amelyből a szervezetbe juttatandó hatónyag folyamatosan, például ozmózis folytán válik hozzáférhetővé, vagy befecskendezett folyékony készítmény, illetve beültetett szilárd készítmény. A folyékony készítmény többnyire a szervezetbe juttatandó hatóanyagnak valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható olajjal készült oldata vagy szuszpenziója. A hatóanyagot ilyenkor valamely, vízben rosszul oldódó származék, például dodekánsavas só vagy dodekánsavval készült észter formájában alkalmazhatjuk. A szilárd inplantátum vivőanyaga rendszerint valamilyen szintetikus gyanta vagy viaszszerú anyag, amely a bejuttatandó hatóanyag beágyazására szolgál. A beültetett készítmény képezhet egyetlen egységet, amely a beadandó hatóanyag teljes mennyiségét tartalmazza, és lehet többelemú, amikor is minden egyes elem a beadandó hatóanyag bizonyos hányadát foglalja magában.

- 23 A hatóanyag mennyiségét ezeknél a beültetett készítményeknél úgy állapítjuk meg, hogy ezáltal hosszabb időszakon át biztosítani tudjuk a szervezet számára szükséges terápiás szintet.

Némely esetben előnyös lehet, ha a hatóanyag, illetve a hatóanyag és a vivőanyag együttese nagyon kis szemcseméretű részecskékből áll. Ilyen nagyon kis szemcseméretú részecskékből álló készítményt úgy kaphatunk, hogy a porításhoz például fluidizációs energiával működő örlőbetrendezést, úgynevezett mikronizálókészüléket használunk.

A fenti gyógyszerkészítmények kívánt esetben a találmány szerinti vegyületek mellett más, kompatibilis, gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak hatóanyagként.

A találmány további lényeges eleme az (I) vagy (II) általános képletú vegyületek felhasználása a szélütés és/vagy bizonyos neurológiai rendellenességek, így az epilepszia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények, és/vagy úgynevezett neuroprotektív szerként, agyi történések (stroke) megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításához.

Mindezeken túlmenően a találmány tárgya eljárás szélütés és/vagy bizonyos neurológiai rendellenességek, így az epilepszia kezelésére és/vagy — a hatóanyagok neuroprotektív tulajdonságára alapozva — agyi történések (stroke) megelőzésére, ami abból áll, hogy az ilyen kezelést igénylő pácienst az (I) vagy (II) általános képletú vegyületek terápiásán hatékony mennyiségével kezeljük, és/vagy az ilyen kezelést igénylő pácienseknek az (I) vagy (II) általános képletú vegyületek terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítményt a24 dunk. Ilyen módon az (I) vagy (II) általános képletú vegyületek alkalmazhatók a szélütés súlyos következményeinek és/vagy bizonyos neurológiai rendellenességek, így az epilepszia tüneteinek visszaszorítására, és/vagy neuroprotektív szerként agyi történések (stroke) megelőzésére.

Mivel a fentiekben ismertetett alkalmazások során a beadandó hatóanyag pontos mennyisége számos faktor — ide sorolható például a beteg állapotának súlyossága, a páciens kora és korábbi betegségeinek lefolyása — függvénye, mindig a kezelőorvos megítélésén múlik a helyes adagolás. Itt csupán azt mondhatjuk, hogy embernek a naponta beadható (I) vagy (II) általános képletú vegyület mennyisége általában 1 mg és 5000 mg, többnyire azonban 5 mg és 1000 mg között van. Ezt a mennyiséget kaphatja a beteg egyetlen adagban, vagy kisebb adagokban, elosztva, a nap folyamán több időpontban. Az orális alkalmazást tartjuk előnyösnek.

Az (I) vagy (II) általános képletú vegyületeket járulékos (adjunktív) kezelésre is használhatjuk egy vagy több más, szélütés és/vagy neurológiai rendellenességek, így az epilepszia kezelésére, és/vagy neuroprotektív szerként agyi történések (stroke) megelőzésére használatos hatóanyaggal együtt. Nyilván bárki részéről megértésre talál, hogy értelmezésünk szerint itt a leírásban a kezelés az (I) vagy (II) általános képletú vegyületek, illetve az (I) vagy (II) általános képletú vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények megelőzés céljából történő alkalmazását is jelenti, így például ezek neuroprotektív szerként alkalmasak lehetnek agyi történések • ·

- 25 (stroke) vagy epilepsziás roham kivédésére. Az (I) vagy (II) általános képletú vegyületek, illetve az (I) vagy (II) általános képletú vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények helyi terápiás hatás elérésére, valamint szisztémás hatás kifejtésére egyaránt alkalmazhatók.

Az (I) vagy (II) általános képletú vegyületek terápiás hatását laboratóriumi állatokon elvégzett tesztekkel bizonyítottuk. A szűrővizsgálat céljára szolgáló tesztek közül többek között elvégeztük a görcsgátló hatás vizsgálatát egéren, a vizsgálat menetét később részletesen ismertetjük.

Az itt következő részben az (I) vagy (II) általános képletú vegyületek előállításával foglalkozunk. Az (I) vagy (II) általános képletú vegyületek előállítására szolgáló eljárások szintén a találmány lényeges elemét képezik.

Az (I) vagy (II) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében R₃ és R₄ egyaránt hidrogénatomot jelent, és R₅ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletú vegyületet, amelynek képletében R₅ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, megfelelő redukálószerrel·, például lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tál vagy borán—dimetil-szulfid komplexszel redukálunk. A (III) általános képletú vegyületek ismertek, előállításukat leírták a WO 92/21668 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben .

Azokat az (I) vagy (II) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében R₃ és R₄ együttesen egy =NR₁₂ általános képletú csoportot jelent, egy (IV) általános képletú vegyűlet és egy R₁₂ ^NH2 általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő.

Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rg és R₄ együttesen egy =NR₁₂ általános képletű csoportot jelent, és Rg jelentése hidrogénatom, előállíthatok a megfelelő (V) általános képletű vegyületből is ha azt egy R₁₂NH₂ általános képletű vegyűlettel reagáltatjuk.

Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rg és R₄ együttesen alkoxi-imino-csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) vagy (II) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében Rg és R₄ együttes jelentése hidroxi-imino-csoport, valamilyen alkilezőszerrel, például egy alkil-szulfáttal reagáltatjuk.

Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rg és R₄ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R₅ ugyancsak alkilcsoportot jelent, a megfelelő (I) vagy (II) általános képletű vegyület — a képletben Rg jelentése hidrogénatom — alkilezésével állíthatjuk elő. Az alkilezést végezhetjük például valamilyen alkilezőszerrel, így egy alkil-halogeniddel; alkalmazhatjuk a reduktív alkilezés néven ismert eljárást, melynek során az alkilezés egy aldehiddel vagy ketonnal és hangyasavval vagy valamilyen redukálószerrel, így nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-tál történik; vagy redukálhatjuk a megfelelő (I) vagy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rg egy -COR-^g általános képletű csoportot jelent.

Azokat az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₅ egy -COR₁₃ általános képletű csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) vagy (II) általános képletú vegyületet, amelynek képletében n értéke 0 vagy 2, és R₅ jelentése hidrogénatom, például egy R₁₃COC1 általános képletú savkloriddal, egy (R₁₃CO)₂0 általános képletű savanhidriddel vagy egy R₁₃CO₂H általános képletű savval acilezünk.

Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₅ egy -S(O)pR₁₄ általános képletú csoportot jelent, a megfelelő (I) vagy (II) általános képletú vegyületből, amelynek képletében R₅ jelentése hidrogénatom, állíthatjuk elő, mégpedig úgy, hogy valamilyen szulfonilezőszerrel, például egy R-^SC^Cl általános képletű szulfonil-kloriddal, vagy egy szulfinilezőszerrel, például egy R₁₄SOC1 általános képletú szulfinil-kloriddal reagáltatjuk. Ha az előállítandó (I) vagy (II) általános képletú vegyület képletében például R₅ metil-szulfonil-csoportot jelent, akkor egy (I) vagy (II) általános képletú vegyületet, amelynek képletében R₅ jelentése hidrogénatom, metánszulfonil-kloriddal reagáltatunk.

Az (I) vagy (II) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1, olyan (I) vagy (II) általános képletű vegyületek oxidációjával állíthatjuk elő, amelyek képletében n értéke 0. Az oxidálószer például nátrium-perjódát vagy 3-klór-perbenzoesav lehet.

Azokat az (I) vagy (II) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében n értéke 2, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) vagy (II) általános képletú vegyületet, amelynek képletében n értéke 0 vagy 1, perecetsavval vagy 3-klór-perbenzoesav

- 28 val oxidálunk.

A (IV) általános képletú vegyületek előállítása úgy történhet, hogy egy (III) általános képletú vegyületet foszfor (V) - szulf iddal vagy Lawesson-reagenssel, amely, mint ismeretes, kémiailag 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid, reagáltatunk.

Az (V) általános képletú vegyületeket megkaphatjuk egy (III) általános képletú vegyület és valamilyen klórozószer, például foszfor(V)-klorid vagy foszfor-triklorid-oxid reagáltatásával.

Az (I) vagy (II) általános képletú vegyületek antikonvulzív hatását az alábbi farmakológiai tesztek segítségével vizsgáltuk:

Az első farmakológiai tesztben — ezt a következőkben BICM-tesztnek nevezzük — azt vizsgáltuk, hogy az (I) vagy (II) általános képletú vegyületek milyen mértékben képesek antagonizálni a (+)-bikukulinnal kiváltott klonikus izomgörcsrohamot.

A BICM-tesztben 25-30 g tömegű, nőstény egereket használunk, amelyek korlátlanul hozzájuthatnak vízhez és táplálékhoz, a vizsgálandó (I) vagy (II) általános képletú vegyület beadását megelőző egyórás időtartamot kivéve. A vizsgálandó hatóanyagot orálisan kapják az állatok, egy vagy több dózisban, 1 %-os vizes metil-cellulóz-oldatban. 1 órával később a farokvénába fecskendezve, 0,55 mg/kg-os dózisban (+)-bikukulint adunk az állatoknak. A (+)-bikukulin ilyen dózisa egérnél általában görcsös rohamot vált ki.

A következő két percben megfigyelés alatt tartjuk az állatokat, majd százalékarányban kifejezve megállapítjuk, hogy milyen mértékben sikerült gátolni a görcsös roham jelentkezését. Minél erősebb a vegyület antikonvulzív hatása, annál nagyobb százalékarányt mutat a BICM-teszt eredménye.

Ha a vizsgálatot több dózisszinten elvégezzük, a dózis-hatás görbe alapján, a regressziós egyenes megszerkesztésével megkaphatjuk az ED^q-értéket, ami a beadott (I) vagy (II) általános képletű vegyületnek azt a mennyiségét jelenti, ahol a görcsgátló hatás az állatok 50 %-ában megfigyelhető.

A második farmakológiai tesztben azt vizsgáltuk, hogy egy vegyület milyen mértékben képes gátolni a maximális elektrosokk által kiváltott görcsrohamot. Ezt a vizsgálatot a következőkben az angol nyelvterületen elterjedt rövidítést használva MESM-tesztnek nevezzük.

A MESM-tesztben kísérleti állatként 25-30 g tömegű, hím egereket használunk. Az állatok a vizsgálandó (I) vagy (II) általános képletú vegyület beadását megelőző egyórás időszakot kivéve szabadon fogyaszthatnak vizet és táplálékot. A vizsgálandó hatóanyagot 1 %-os vizes metil-cellulóz-oldatban, egy vagy több dózisban kapják az állatok. A vizsgálandó anyag beadását követően 1 óra múlva 1,0 másodperc időtartamú elektrosokknak vetjük alá az állatokat a fülre csipeszeit elektródákon keresztül. Az elektrosokknál az áramerősség 99 mA, a frekvencia 50 Hz, és az impulzusszélesség 0,4 ms. Az ilyen elektrosokknak kitett állatokon általában görcsös roham figyelhető meg.

• · · · • ··· · ···

A következő 2 percben megfigyelés alatt tartjuk az állatokat, és százalékarányban kifejezve megállapítjuk, hogy milyen mértékben lehetett a roham jelentkezését gátolni a hatóanyaggal. Minél erősebb a hatóanyag antikonvulzív hatása, annál nagyobb százalékarányban tudunk gátlást megfigyelni az MESM-tesztben. Több dózisszinten elvégezve a vizsgálatot, felvesszük a dózis-hatás görbét, majd megszerkesztjük a regeszsziós egyenest, és ennek alapján kiszámíthatjuk az ED^Q-értéket, ami azt mutatja, hogy az adott (I) vagy (II) általános képletű vegyület milyen mennyisége képes az állatok 50 %-ában kivédeni a roham jelentkezését.

Az 1-31. példákban leírtak szerint előállított (I) vagy (II) általános képletű vegyületek antikonvulzív hatása a BICM-teszt és az MESM-teszt legalább egyikében megállapítható volt.

Az itt következő részben a találmány szemléltetésére példákat adunk meg, amelyek azonban semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek. Az egyes példákban leírtak szerint előállított végtermékeket egy vagy több analitikai vizsgálat alapján jellemeztük, ezek a vizsgálatok a következők: elemanalízis, infravörös színkép, NMR-spektrum és/vagy folyadékkromatográfia. A hőmérsékletet minden esetben °C-ban adjuk meg.

1. példa

5,01 g lítium- [tetrahidrido-aluminát] -ot feloldunk 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd keverés közben beadagolunk

9,8 g, a WO 92/21668 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 11. példájában leírtak szerint előálltott 6-klór-4,5-dihidro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-ont. A beadagolás végeztével 5 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet, utána lehűtjük, és a lítium-[tetrahidrido-aluminát] felesle gét telített, vizes nátrium-szulfát-oldattal elbontjuk. Ezt követően az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk dietil-éterben, az oldatot hidrogén-klorid-gázzal megsavanyítjuk, majd a levált

-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-hidrokloridot

6-klórszűrőre gyűjtjük, végül etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott termék tömege 6,5 g, az olvadáspontja: 244-246 °C.

Az előzőekben leírtak szerint vizsgálva a vegyület hatását, a BICM-tesztben az ED_5Q-értéket 8,2 mg/kg-nak találtuk .

2. példa

5,01 g lítium-[tetrahidrido-aluminát]-ot feloldunk 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd keverés közben beadagolunk

9,8 g, a WO 92/21668 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 11. példájában leírtak szerint előállított 6-klór-4,5-dihidro-1,4-benzotiazepin-3(2H)-ont. A beadagolást követően a reakcióelegyet 5 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, és a lítium-[tetrahidrido-aluminát] feleslegét telített, vizes nátrium-szulfát-oldat hozzáadásával elbontjuk. Az elegyet szűrjük, és a szúrletet bepároljuk, aminek eredményeképpen olajként kapjuk a 6-klór-2,3,4,5-tetra- • · ·« · » ··· ···· ·· ·· ·· ·· ··· · · ·

- 32 hidro-1,4 benzotiazepint.

2,88 g, a fenti módon előállított 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint feloldunk 75 ml metilén-dikloridban, majd hűtés és keverés közben, cseppenként beadagoljuk 3,09 g nátrium-perjódát 25 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 19 órán át, azután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-oxidot etil-acetátból átkristályosítjuk. A kitermelés 2,15 g, a termék olvadáspontja: 125-126 °C.

A fentebb lírtak szerint elvégzett szűrővizsgálat során azt találtuk, hogy a BICM-tesztben a vegyület ED^q-értéke: 2,7 mg/kg.

3. példa

500 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 5 g lítium- [tetrahidrido-aluminát]-ot, majd keverés közben 9 kg, a WO 92/21668 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 5. példájában leírtak szerint előállított 6-fluor-4,5-dihidro-1,4-benzotiazepin-3(2H)-ont adunk az oldathoz. A beadagolást követően a reakcióelegyet 10 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, és a lítium-[tetrahidrido-aluminát]feleslegét telített, vizes nátrium-szulfát-oldat hozzáadásával elbontjuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olajat feloldjuk dietil-éterben, az oldatot * ·

- 33 hidrogén-klorid-gázzal megsavanyítjuk, majd a levált 6-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-hidrokloridot szűrőre gyűjtjük, végül etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott termék tömege 7,43 g, az olvadáspontja: 265-268 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégeztt szűrővizsgálat során azt találtuk, hogy a BICM-tesztben a vegyület ED₅₀-értéke

17,7 mg/kg.

4. példa

340 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 3,38 g lítium- [tetrahidrido-aluminát] -ot , majd keverés közben 6 g, a WO 92/21668 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés

13. példájában leírtak szerint előállított 6-metil-4,5-dihidro-1,4-benzotiazepin-3(2H)-ont adunk az oldathoz. A beadagolást követően a reakcióelegyet 10 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, és a lítium-[tetrahidrido-aluminát] feleslegét telített, vizes nátrium-szulfát-oldatot adva az elegyhez, elbontjuk. Ezután az elegyet szűrjük, s szűrletet bepároljuk, majd a párlási maradékot feloldjuk dietil-éterben, és az oldatot hidrogén-klorid-gázzal megsavanyítjuk. A levált 6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-hidrokloridot szűrőre gyűjtjük, végül etanolból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 2,87 g, 248-250 °C-on olvadó terméket kapunk.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a BICM-tesztben a vegyület ED₅q-értéke: 66,5 mg/kg.

• · ·

- 34 5. példa

0,6 g nátrium-hidridet felszuszpendálunk 20 ml dimetil-szulfoxidban, majd keverés közben, szobahőmérsékleten, lassú ütemben beadagoljuk 5,33 g, a WO 92/21668 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 11. példájában leírtak szerint előállított 6klór-4,5-dihidro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-on 60 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. A beadagolás végeztével a reakcióelegyet 30 percig keverjük, azután cseppenként hozzáadunk 6 ml metil-jodidot, és folytatjuk a kevertetést további 1 óra hosszáig. Ezt követően 160 ml vizet adunk az elegyhez, majd dietil-éterrel extraháljuk, a szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk, azután az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot flash-kromtográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etil-acetát 9,8:0,2 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen

3,8 g 6-klór-4-metil-4,5-dihidro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-ont kapunk. A termék olvadáspontja: 122-125 °C.

160 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 1,92 g lítium- [tetrahidrido-aluminát]-ot, majd keverés közben 3,8 g 6-klór-4-metil-4,5-dihidro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-ont adunk az oldathoz. A beadagolást követően 15 percig visszafolyató hútő alatt forraljuk a reakcióelegyet, utána lehűtjük, és a lítium-[tetrahidrido-aluminát] feleslegét telített, vizes nátrium-szulfát-oldatot adva az elegyhez, elbontjuk. Ezután az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, majd a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 9,5:0,5 arányú elegyével eluálva az oszlopot.

«

- 35 Az így kapott 2,62 g olajat feloldjuk dietil-éterben, és az oldatot hidrogén-klorid-gázzal megsavanyítjuk. A levált 6-klór-4-metil-2,3,4,5 -tetrahidro-1,4-benzotiazepin-hidrokloridot kiszűrjük, azután etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 2,38 g, 209-211 °C-on olvadó terméket kapunk.

A fentebb leírtak szerint kivitelezett BICM-tesztben a vegyület 100 mg/kg dózisban az egerek 50 %-ánál meggátolta a görcsroham kialakulását.

6. példa

Bemérünk 6,3 g lítium-[tetrahidrido-aluminát] -ot, feloldjuk 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd 12 g, a WO 92/21668 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírtak szerint elállított 4,5-dihidro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-ont adunk az oldathoz. A beadagolást követően a reakcióelegyet 10 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, majd a lítium-[tetrahidrido-aluminát] feleslegét telített, vizes nátrium-szulfát-oldatot adva az elegyhez, elbontjuk. Ezután az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, aminek eredményeképpen olajként 9,4 g 2,3,4,5-tetrahidro-l,4 -benzotiazepint kapunk. A terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.

Bemérünk 4,56 g 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint, 20 ml hangyasavat és 60 ml toluolt, azután az elegyet előbb 4 órán át 90 °C-on, majd további 3 óra hosszat 120 °C-on visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az oszlopról visszanyert anyagot hexánból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 3,73 g 4-formil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint kapunk. A termék olvadáspontja 84-87 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a BICM-tesztben a vegyület ED₅₀-értéke; 17,9 mg/kg.

7. példa

1,5 g, a 6. példa első részében leírtak szerint előállított 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepint feloldunk 15 ml ecetsavanhidriben, és az oldatot 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk. A reakcióidő leteltével az elegyet jégre öntjük, és a terméket metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradó 4-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint, amely az EP 0368063 számú európai szabadalmi bejelentés (Bayer) 46. példájából Friedel-Crafts-katalizátorként ismert vegyület, hexánból átkristályosítjuk. Az átkristályosított termék tömege 1,55 g, az olvadáspontja: 69-70 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a BICM-tesztben a vegyület ED₅₀-értéke: 65,7 mg/kg.

- 37 8 . példa

1,03 g, a 7. példában leírtak szerint előállított 4-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepint feloldunk 50 ml metilén-dikloridban, majd állandó hűtés mellett, 0 °C és -2 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben, cseppenként beadagoljuk 1,03 g 3-klór-perbenzoesav 100 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, utána vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 4-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-l-oxidot etil-acetátból átkristályosítjuk. A termék tömege 0,67 g, az olvadáspontja: 156-157 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a BICM-tesztben a vegyűlet ED₅₀-értéke: 37,8 mg/kg.

9. példa ml ecetsavanhidridben feloldunk 1,6 g 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint, amelyet ugyanúgy állítunk elő, mint ahogyan azt a hidrokloridra vonatkozóan az 1. példában megadtuk. Az oldatot 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, majd jégre öntjük, és a terméket metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a visszamaradó 4-acetil-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint hexánból átkristályo38 sítjuk. Az így kapott termék tömege 1,68 g, az olvadáspontja: 79-81 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a BICM-tesztben a vegyület EDgQ-értéke: 4,6 mg/kg; az MESM-tesztben 48,5 mg/kg.

10. példa

1,34 g, a 9. példában leírtak szerint előállított 4-acetil-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepint feloldunk 50 ml metilén-dikloridban, majd állandó hűtés mellett, 0 °C-on és -2 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben, cseppenként beadagoljuk 1,14 g 3-klór-perbenzoesav 100 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. Az adagolás végeztével 15 percig szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, utána vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 4-acetil-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-1-oxidot etil-acetátból átkristályosítjuk. A termék tömege 1,15 g, az olvadáspontja: 119-121 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület EDgQ-értéke a BICMtesztben 22,6 mg/kg; az MESM-tesztben 52,8 mg/kg.

11. példa ml ecetsavanhidridben feloldunk 2,04 g 6-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint, amelyet ugyanúgy állí

- 39 tünk elő, mint ahogyan azt a hidrokloridra vonatkozóan a 3. példában megadtuk. Az oldatot 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, majd jégre öntjük, és a terméket metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot szárítjuk és bepároljuk, azután a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 97:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,7 g olaj a 4-acetil-6-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyüiet ED_5Q-értéke a BICMtesztben 21,5 mg/kg.

12. példa ml ecetsavanhidridben feloldunk 0,91 g 6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepint, amelyet ugyanúgy állítunk elő, mint ahogyan azt a 4. példában a hidrokloridra vonatkozóan megadtuk. Az oldatot 1 óra hosszáig szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, majd jégre öntjük, és a terméket metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot szárítjuk és bepároljuk, azután a visszamaradó 4-acetil-6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint hexánból átkristályosítjuk. Ilyen módon 0,93 g, 71-73 °C-on olvadó terméket kapunk.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyüiet ED^Q-értéke a BICMtesztben 49,4 mg/kg.

Az MESM-tesztben a vegyüiet 100 mg/kg-os dózisban vizsgáltuk a fentebb megadottak szerint, amikor is az egerek 50

- 40 %-ánál volt a görcsgátló hatás megfigyelhető.

13. példa

2,39 g propionil-klorid 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát keverés közben szobahőmérsékleten cseppenként beadagoljuk 8,5 g 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin (amelyet a 6. példa első bekezdésében leírtak szerint állítottunk elő) 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatába. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd vízzel mossuk, szárítjuk, s az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid/etanol (98:2) elegyet használunk. Olajként

2,9 g 4-propionil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint kapunk .

A fentebb leírtak szerint végzett BICM-tesztben azt találtuk, hogy a vegyület ED^g-értéke 48,1 mg/kg.

14. példa

Bemérünk 1,99 g 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepint, amelyet az 1. példában a hidrokloridsóval kapcsolatban leírtak szerint állítunk elő, 1,01 g trietil-amint és 50 ml metilén-dikloridot, majd szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként beadagoljuk 0,92 g propionil-klorid 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet a beadagolást követően 30 percig szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, majd vízzel mossuk, szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztít• · · · • · · · *> ··· juk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, azután az így kapott 6-klór-4-propionil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepint hexánból átkristályosítjuk. A termék tömege 1,14 g, az olvadáspontja: 55-57 °C.

Az előzőekben leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület ED^q-értéke a BICM-tesztben 44,7 mg/kg.

15. példa

Bemérünk 4,5 g 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint, amelyet a hidrokloridsóhoz hasonlóan az 1. példában leírtak szerint állítunk elő, 2,82 g trietil-amint és 100 ml metilén-dikloridot, majd szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként beadagoljuk 3,93 g benzoil-klorid 50 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A beadagolást a reakcióelegyet még 15 percig keveredni hagyjuk, azután vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, majd az így kapott 4-benzoil-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. A termék tömege 5,93 g, az olvadáspontja: 64-72 °C.

A korábban megadottak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület ED_5Q-értéke a BICM-tesztben 49,2 mg/kg.

16. példa mg metilén-dikloridban feloldunk 1,01 g trietil-amint • · · · · • ··· · ··· és 1,99 g 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepint, amelyet a hidrokloridhoz hasonlóan az 1. példában leírtak szerint állítunk elő, majd szobahőmérsékleten keverés közben, cseppenként beadagoljuk 0,98 g metánszulfinil-klorid 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet a beadagolást követően még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, azután vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 98:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd az így kapott 6-klór-4-(metil-szulfinil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepint etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A termék tömege 2,1 g, az olvadáspontja: 82-84 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület ED₅₀-értéke a BICMtesztben 19,6 mg/kg.

17. példa

100 ml metilén-dikloridban feloldunk 2,9 g trietil-amint és 4,8 g, a 6. példa első részében leírtak szerint előállított 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint, majd szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként beadagoljuk 3,3 g metánszulf onil-klorid 15 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A beadagolást követően még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni a reakcióelegyet, azután vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, majd az így kapott 4-(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahid- 43 ro-1,4-benzotiazepint hexánból átkristályosítjuk. A termék tömege 3 g, az olvadáspontja: 98-100 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület ED^g-értéke a BICMtesztben 40,8 mg/kg; az MSEM-tesztben 51,6 mg/kg.

18. példa g, a 17. példában leírtak szerint előállított 4-(metil -szulf onil) -2,3,4,5-tétrahidro-1,4-benzotiazepint feloldunk 50 ml metilén-dikloridban, majd álladó hűtés mellett, 0 °C és -2 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben, cseppenként beadagoljuk 1,4 g 3-klór-perbenzoesav 200 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A beadagolás végeztével a reakcióelegyet még 15 percig keveredni hagyjuk, azután vízzel mossuk, szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd az így kapott 4 -(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4 -benzotiazepin-1-oxidot etanolból átkristályosítjuk. A termék tömege 1,65 g, az olvadáspontja: 195-197 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület ED^q-értéke a BICMtesztben 27,4 mg/kg.

19. példa

100 ml metilén-dikloridban feloldunk 3,03 g trietil-amint és 5,2 g 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint, amelyet a hidrokloridhoz hasonlóan az 1. példában leírtak szerint állítunk elő, majd szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként beadagoljuk 3,43 g metánszulfonil-klorid 30 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A beadagolást követően még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni a reakcióelegyet, azután vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, majd az így kapott 6-klór-4 -(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint hexánból átkristályosítjuk. A termék tömege 6,06 g, az olvadáspontja: 85-86 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület ED₅₀-értéke a BICMtesztben 41,3 mg/kg; az MESM-tesztben 19,5 mg/kg.

20. példa

3,05 g, a 19. példában leírtak szerint előállított

6-klór-4 - (metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint, feloldunk 100 ml metilén-dikloridban, majd állandó hűtés mellett, 0 °C és -2 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben, cseppenként beadagoljuk 2,26 g 3-klór-perbenzoesav 150 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A beadagolást követően még 15 percig keveredni hagyjuk a reakcióelegyet, azután vízzel mossuk, szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd az így kapott 6-klór-4-(metil-szulfo• · * · nil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-l-oxidot etil-acetátból átkristályosítjuk. A termék tömege 2,86 g, az olvadáspontja: 167-169 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület ED_5Q-értéke a BICMtesztben 36,2 mg/kg; az MESM-tesztben 31,9 mg/kg.

21. példa ml metilén-dikloridban feloldunk 1,6 g trietil-amint és 2,65 g 6-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepint, amelyet a hidrokloridhoz hasonlóan a 3. példában leírtak szerint állítunk elő, majd szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként beadagoljuk 1,83 g metánszulfonil-klorid 30 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A beadagolást követően még 20 percig szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni a reakcióelegyet, azután vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, majd az így kapott 6-fluor-4-(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepint hexánból átkristályosítjuk. A termék tömege 3,3 g, az olvadáspontja: 115-117 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület ED₅₀~értéke a BICMtesztben 33,8 mg/kg; az MESM-tesztben 30,5 mg/kg.

22. példa ml metilén-dikloridban feloldunk 1,51 g trietil-amint • · · · · • · ··· · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·«· · · ·

- 46 és 2 g 6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepint, amelyet a hidrokloridhoz hasonlóan a 4. példában leírtak szerint állítunk elő, majd szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként beadagoljuk 1,69 g metánszulfonil-klorid 20 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A beadagolást követően még 1 óra hoszszat szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni az elegyet, azután vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, majd az így kapott 6-metil-4-(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepint etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A termék tömege 2,48 g, az olvadáspontja 128-130 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület ED₅₀-értéke a BICMtesztben 116,3 mg/kg; az MESM-tesztben 102,2 mg/kg.

23. példa

100 ml metilén-dikloridban feloldunk 4,29 g, a 6. példa első részében leírtak szerint előállított 2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint, majd szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként beadagoljuk 3,8 g etánszulfonil-klorid 50 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A beadagolást követően még egy óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk keverdni a reakcióelegyet, azután vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroformmal eluálva az oszlopot, majd az így kapott 4-(etil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepint hexánból át • · ·

- 47 kristályosítjuk. A termék tömege 4,25 g, az olvadáspontja: 78-80 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület ED₅₀-értéke a MESMtesztben 22,3 mg/kg.

24. példa ml metilén-dikloridban feloldunk 1,01 g trietil-amint és 1,99 g 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint, amelyet a hidrokloridhoz hasonlóan az 1. példában leírtak szerint állítunk elő, majd szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként beadagoljuk 1,28 g etánszulfonil-klorid 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A beadagolást követőn a reakcióelegyet még egy óra hosszat szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, azután vízzel mossuk, szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, majd az így kapott 4-(etil-szulfonil)-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A termék tömege 2,53 g, az olvadáspontja: 126-128 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület ED₅₀-értéke a BICMtesztben 90,4 mg/kg; az MESM-tesztben 35,1 mg/kg.

25. példa

Bemérünk 1,79 g, a WO 92/21668 számon közzétett nemzet• « ·· ·«· közi szabadalmi bejelentésben, az 1. példában leírtak szerint előállított 4,5-dihidro-1,4-benzotiazepin-3(2H)-ont, 2,22 g Lawesson-reagenst és 100 ml vízmentes toluolt. Az elegyet 3 óra hosszat 100 °C-on keverjük, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. A kivált szilárd anyagot szűrőre visszük, toluollal mossuk és megszárítjuk. Ilyen módon 1,78 g 4,5-dihidro-1,4-benzotiazepin-3(2H)-tiont kapunk, amelynek az olvadáspontja: 215-219 °C.

1,56 g 4,5-dihidro-1,4-benzotiazepin-3(2H)-tion, 0,83 g hidroxil-ammónium-klorid, 0,98 g nátrium-acetát és 100 ml vízmentes etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órán át. A reakcióidő letelte után lehűtjük az elegyet, a kivált szilárd csapadékot szűrőre visszük és vízzel mossuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és etanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd az így kapott 3-(hidroxi-imino)-2,3,4,5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepint etanolból átkristályosítjuk. A termék tömege 1,2 g, az olvadáspontja: 208-210 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület ED_5Q-értéke a BICMtesztben 31,5 mg/kg.

26. példa

Bemérünk 4,27 g, a WO 92/21668 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, a 11. példában leírtak szerint előállított 6-klór-4,5-dihidro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-ont,

4,90 g Lawesson-reagenst és 170 ml vízmentes toluolt, azután • « az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy órán át. A reakcióidő leteltével az elegyet szobahőmérsékletre hútjük, a kivált 6-klór-4,5-dihidro-1,4-benzotiazepin-3 (2H)-tiont szűrőre visszük és toluollal mossuk. Az így kapott termék 210-21Ű2 °C-on olvad, a tömege 4,16 g.

3,90 g 6-klór-4,5-dihidro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-tion,

1,77 g hidroxil-ammónium-klorid, 2,09 g nátrium-acetát és 175 ml vízmentes etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 óra hosszáig. A reagáltatás végeztével lehűtjük az elegyet, majd a levált 3 - (hidroxi-imino)-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l ,4-benzotiazepint kiszűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,6 g terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 180-183 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület EDgQ-értéke a BICMtesztben 5,0 mg/kg.

27. példa

Bemérünk 3,26 g, a WO 92/21668 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, a 13. példában leírtak szerint előállított 6-metil-4,5-dihidro-l,4-benzotiazepin-3-(2H)-ont, 3,93 g Lawesson-reagenst és 170 ml vízmentes toluolt, Az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 óra hosszáig, azután lehűtjük szobahőmérsékletre. Az oldatból kivált 6-metil-4,5-dihidro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-tiont szűrőre gyűjtjük, toluollal mossuk, végül szárítjuk. Az így kapott termék 228-230 °C-on olvad, a tömege 3,30 g.

• · ··> · ·· • · · « · · · •· ♦ · ··· · ··

3,13 g 6-metil-4,5-dihidro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-tion,

1,56 g hidroxil-ammónium-klorid, 1,84 g nátrium-acetát és 175 ml vízmentes etanol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 óra hosszáig. A reagáltatás végeztével az elegyet lehűtjük, a levált 3 -(hidroxi-imino)-6-metil-2,3,4,5 -tetrahidro-1,4-benzotiazepint kiszűrjük, vízzel mossuk, végül etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott termék tömege 2,23 g, az olvadáspontja: 188-190 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület ED_5Q-értéke a BICMtesztben 20,1 mg/kg.

28. példa

150 ml etanol és 4 ml 10 %-os, vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében felszuszpendálunk 2 g, a 25. példában leírtak szerint előállított 3 - (hidroxi-imino)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4 -benzotiazepint, a szuszpenziót erőteljesen keverjük, miközben cseppenként beadagolunk 1,26 g dimetil-szulfátot. A reakcióelegyet további 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot szárítjuk, utána elpárologtatjuk az oldószert, és a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az így kapott 3-(metoxi-imino)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint hexánból átkristályosítjuk. A 101-102 °C olvadáspontú termék tömege

1,51 g.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgá • r • · «·«» · ··· » · * φ »9 9

9 « 9 9 99 9 9 9

- 51 lat során azt találtuk, hogy a vegyület ED_5Q-értéke a BICMtesztben 58,2 mg/kg.

29. példa

150 ml etanolban felszuszpendálunk 2,29 g, a 26. példában leírtak szerint előállított 3-(hidroxi-imino)-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepint, a szuszpenzióhoz előbb 4 ml 10 %-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 15 perc elteltével, cseppenként beadagolunk 1,33 g dimetil-szulfátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 22 órán át, azután vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, előbb metilén-dikloriddal, majd metilén-diklorid és etanol 97:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 6-klór-3 -(metoxi-imino)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin hexánból átkristályosítjuk. A termék tömege 1,21 g, az olvadáspontja: 120-121 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület 100 mg/kg-os dózisa az egerek 50 %-ánál meggátolta a görcsroham kialakulását a BICM-tesztben.

30. példa

5,37 g, a WO 92/21668 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, az 1. példában leírtak szerint előállított 4,5-dihidro-1,4-benzotiazepin-3(2H)-on és 6,3 foszfor(V)-klorid elegyét vízmentes toluolban felmelegítjük 50 °C-ra és • · • · ··· ···· • · « r · · ·« • · ··· « · · órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált terméket szűrőre visszük, toluollal mossuk és szárítjuk. Ilyen módon 5,2 g 3-klór-2,5-dihidro-1,4-benzotiazepint kapunk, amelynek az olvadáspontja: 164-168 °C. A nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.

Bemérünk 5 g 3-klór-2,5-dihidro-1,4-benzotiazepint és 150 ml, 33 %-os, vízmentes etanollal készített metil-amin-olda tót. A reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő forraljuk, azután lehűtjük és megszűrjük. A maradékot

-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és

1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd az így alatt flashetanol kapott

3-(metil-imino)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-tiazepint etanolból át kristályosítjuk. A termék tömege 0,51 g, az olvadáspontja

278-280 °C.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület ED^g-értéke a BICMtesztben 20,8 mg/kg.

31. példa

6,0 g, a WO 92/21668 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben, az 1. példában leírtak szerint előállított 6-klór-4,5-dihidro-l,4-benzotiazepin-3(2H)-ont felszuszpendálunk 450 ml vízmentes toluolban, majd állandó keverés közben, kis részletekben 5,84 g foszfor(V)-kloridot adunk a szuszpenzióhoz. Ezt követően a reakcióelegyet 50-60 °C-os olajfürdővel melegítjük 5,5 órán át, azután lehűtjük, a kivált

3,6-diklór-2,5-dihidro-l,4-benzotiazepin nyersterméket szűrőre t ·

V ··· • ♦ · · · · ·* ·* «· &·· · ·· visszük és toluollal mossuk. Az így kapott 4,85 g nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.

2,5 g 3,6-diklór-2,5-dihidro-l,4-benzotiazepint feloldunk ml vízmentes etanolban, majd szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként beadagoljuk 4,8 ml anilin 10 ml vízmentes etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 9,5 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük, és a szúrletet vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó olajat kromatográfiás eljárással, szilikagélen, kloroform és etanol 50:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, frakciókra szedjük szét, majd a megfelelő frakciókból visszanyert terméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, ezúttal az eluens etil-acetát és hexán 2:3 arányú elegye.

Az így kapott 3-(fenil-imino)-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepint etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 0,27 g, 150-152 °C-on olvadó terméket kapunk.

A fentebb leírtak szerint elvégzett farmakológiai vizsgálat során azt találtuk, hogy a vegyület EDgg-értéke a BICMtesztben 16,3 mg/kg.

Claims (24)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. A (II) általános képletú vegyületek — a sztereoizomereket és a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is beleértve —, amelyek képletében n értéke 0, 1 vagy 2;

   R₄, R₂, Rg és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport;

   R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport; vagy

   R₃ és R₄ együttesen egy =NR₁₂ általános képletú csoportot jelent, amelyben R₁₂ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, illetve adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

   R₅ jelentése

   a) hidrogénatom;

   b) 1-4 szénatomos alkilcsoport;

   c) -CORp2 általános képletú csoport, amelyben R₁₃ jelentése hidrogénatom, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amikor is R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport; vagy

   d) -S(O)pR₁₄ általános képletü csoport, amelyben p értéke 1 vagy 2, és R₁₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amikor is R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport; megengedve, hogy adott esetben az alkil- vagy fenilcsoportok bármelyike egy vagy több halogénatommal szubsztituált;

   Rq , R_g, R₁₀ és R₄₁ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, illetve ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoilcsoport, megengedve, hogy az alkil-, alkoxi-, alkanoilés alkanoil-oxi-csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituáltak;

   azzal a megkötéssel, hogy

   a) ha n értéke 0, R₄-R₄, Rg-Rg és R_1;l jelentése egyaránt hidrogénatom, Rg jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és Rg jelentése metoxicsoport, akkor R-j_q jelentése metoxicsoporttól eltérő;

   b) ha n értéke 0 vagy 2, R-^-Rg, Rg θθ ^R11 jelentése egyaránt hidrogénatom, R₇ jelentése metilcsoport, és Rg jelentése metoxicsoport, akkor R₁₀ metoxicsoporttól eltérő jelentésű;

   c) ha n értéke 0, R_lz R₂, R5, Rg és R₇ jelentése egymástól hidrogénatom, R₃ jelentése egyenes láncú alkilcsoport, és ^R8^_R11 3 elentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, nitrocsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkoxicsoport, akkor R₄ jelentése 2-4 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoporttól különbözik ;

   d) ha n értéke 0, 1 vagy 2, R_lz R₂ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport; R₄ és Rg jelentése hidrogénatom, Rg jelentése hidrogénatom, illetve alkilvagy alkanoilcsoport, és Rg vagy Rg, valamint R₁₀ vagy R_1;L egyike egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, illetve nitro-, alkil-, alkoxi- vagy trifluor-metil-csoportot jelent, míg az Rg-R]j szimbólumok közül a többi jelentése hidrogénatom, akkor R₇ alkilcsoporttól eltérő jelentésű;

   e) ha n értéke 0, R₁-R₄, Rg-Rg, R]_q és R·^ jelentése egységesen hidrogénatom, és Rg jelentése hidrogénatom vagy bróm-acetil-csoport, akkor Rg jelentése hidrogénatomtól vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttól különbözik;

   f) ha n értéke 0 vagy 1, R₁-R₄, Rg és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, és Rg vagy Rg, valamint Rg vagy Rj_q egyike külön-külön hidrogén- vagy halogénatomot, illetve ciano-, nitro-, alkil-, alkoxi-, alkanoilvagy alkanoil-oxi-csoportot jelent, míg az Rg és Rg szimbólumok közül a másik jelentése hidrogén- vagy klóratom, és az Rg és R₁₀ szimbólumok közül a másik jelentése hidrogénatom, akkor Rg jelentése hidrogénatomtól, valamint alkil- vagy alka noilcsoporttól eltérő;

   • ·

   g) ha n értéke 0, és Rx-R₄ és Rg-R^ jelentése egységesen hidrogénatom, akkor Rg hidrogénatomtól vagy benzoilcsoporttól eltérő jelentésű; és

   h) ha n értéke 0, R₁-R₃ és Rg-^Rn jelentése egyaránt hidrogénatom, és R₄ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, akkor Rg jelentése diklór-acetil-csoporttól különbözik; vagy ha n értéke 1 vagy 2, és R1-R3 és R5-R11 jelentése egységesen hidrogénatom, akkor R₄ hidrogénatomtól vagy metilcsoporttól eltérő jelentésű; továbbá ha n értéke 1 vagy 2, és ^Ri^Rn jelentése egységesen hidrogénatom, akkor az (I) általános képletú vegyületek sói hidrokloridtól különböző sók.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képletú vegyületek, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1;

   R_lz R₂, Rg és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;

   R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy

   R3 és R₄ együttesen imino-, metil-imino-, fenil-imino-, hidroxi-imino- vagy metoxi-imino-csoportot jelent;

   Rg jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és ha Rg és R₄ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, Rg jelentése formil-, acetil-, propionil-, benzoil-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil- vagy etil-szulfonil-csoport; és ^r8^_r11 egyikének a jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált metilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált metoxicsoport, illetve nitro-, ciano-, karboxi-, acetil-, N,N-dimetil-karbamoilvagy N,N-dimetil-szulfamoil-csoport, míg az ^R8^_R11 szimbólumok közül a többi hidrogénatomot jelent, ezek szeteroizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
3. 3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (II) általános képletú vegyületek, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1;

   R-|_, R₂, Rg és R₇ jelentése hidrogénatom;

   R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, illetve együttesen metil-imino-, fenil-imino-, hidroxi-imino- vagy metoxi-imino- csoport ,·

   R₅ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és ha R₃ és R₄ hidrogénatomot jelent, Rg jelentése formil-, acetil-, propionil-, benzoil-, metil-szulfinil-, metil-szulfonilvagy etil-szulfonil-csoport;

   Rg jelentése metilcsoport, illetve fluor- vagy klóratom; és R_g, R₁₀ és R_1:l jelentése egyaránt hidrogénatom, ezek sztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
4. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (II) általános képletú vegyületek közül a következők:

   6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-l-oxid;

   6-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   6-klór-4-metii-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   4-forrni1-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   4-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-l-oxid;

   4-acetil-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

   4-acetil-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-benzotiazepin-l-oxid;

   4-acetil-6-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

   4-acetil-6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

   4-propionil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   6-klór-propionil-2,3,4., 5-tetrahidro-l, 4-benzotiazepin;

   4-benzoil-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   6-klór-4-(metil-szulfinil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   4-(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   4-(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-1-oxid;

   6- klór-4-(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin ;

   6-klór-4-(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-l-oxid;

   6-fluor-4-(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   6-metil-4 -(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   4 -(etil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   4 -(etil-szulfonil)-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin ;

   3 -(hidroxi-imino)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   3 -(hidroxi-imino)-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   3 -(hidroxi-imino)- 6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   3 -(metoxi-imino)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   6-klór-3-(metoxi-imino)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   3-(metil-imino)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

   3-(fenil-imino)-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin; valamint ezek sztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
5. 5. Gyógyszerkészítmények, amelyek (I) általános képletű vegyületek — a képletben n értéke 0, 1 vagy 2;

   R-^, R₂, Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport;

   R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport; vagy

   R₃ és R₄ együttesen egy =NR₄₂ általános képletű csoportot jelent, amelyben R-^₂ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, illetve adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

   Rg jelentése

   a) hidrogénatom;

   b) 1-4 szénatomos alkilcsoport;

   c) -COR₁₃ általános képletű csoport, amelyben R₁₃ jelentése hidrogénatom, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amikor is R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több halogénatom• ·

   - 61 mai szubsztituált alkilcsoport; vagy

   d) -S(O)pR₁₄ általános képletű csoport, amelyben p értéke 1 vagy 2, és R₁₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amikor is Rg és R₄ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport; megengedve, hogy adott esetben az alkil- vagy fenilcsoportok bármelyike egy vagy több halogénatommal szubsztituált;

   Rg, R_g, R₁₀ és R-]^ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, illetve ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoilcsoport, megengedve, hogy az alkil-, alkoxi-, alkanoilés alkanoil-oxi-csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal· szubsztituáltak;

   azzal a megkötéssel, hogy

   i) ha n értéke 0, akkor az R]_~R]_i szimbólumok közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és ii) ha n értéke 0, 1 vagy 2, R₂, R₂ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, R₄ és Rg jelentése egyaránt hidrogénatom, Rg jelentése hidrogénatom, illetve alkil- vagy alkanoilcsoport, és Rg vagy Rg, valamint Rg vagy R₁₀ egyike külön-külön hidrogén- vagy halogénatom, illetve nitro-, alkil-, alkoxi- vagy tri* · fluor-metil-csoportot jelent, míg az Rg-^Rn szimbólumok közül a többi jelentése hidrogénatom, akkor R₇ alkilcsoporttól eltérő jelentésű — sztereoizomereik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák egy gyógyszerészetileg elfogadható hígítóval vagy hordozóval együtt.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületek — a sztereoizomereket és a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is beleértve — terápiásán hatékony mennyiségét tartamazzák amelyek képletében n értéke 0 vagy 1;

   R-|_, R₂, Rg és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;

   R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy

   R₃ és R₄ együttesen imino-, metil-imino-, fenil-imino-, hidroxi-imino- vagy metoxi-imino-csoportot jelent;

   R₅ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és ha R₃ és R₄ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, Rg jelentése formil-, acetil-, propionil-, benzoil-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil- vagy etil-szulfonil-csoport; és ^r8^_r11 egyikének a jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált metilcsoport, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált metoxicsoport, illetve nitro-, ciano-, karboxi-, acetil-, N,N-dimetil-karbamoil63 • · · · · • « «·« . ...

   • · · · · · · • ·· ··· · ·· vagy N,N-dimetil-szulfamoil-csoport, míg az ^R8^-Rll szimbólumok közül a többi hidrogénatomot jelent.
7. 7. Az 5. vagy 6. igénypotok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek olyan (I) általános képletú vegyületek — a sztereoizomereket és a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is beleértve — terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazzák, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1;

   R-|_, R₂, Rg és R₇ jelentése hidrogénatom;

   R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, illetve együttesen metil-imino-, fenil-imino-, hidroxi-imino- vagy metoxi-imino-csoport;

   Rg jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és ha Rg és R₄ hidrogénatomot jelent, Rg jelentése formil-, acetil-, propionil-, benzoil-, metil-szulfinil-, metil-szulfonilvagy etil-szulfonil-csoport;

   Rg jelentése metilcsoport, illetve fluor- vagy klóratom; és ^r9' ^r10 ^r11 jelentése egyaránt hidrogénatom.
8. 8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek az alább felsoroltak közül választott (I) általános képletú vegyületek sztereoizomereik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazzák :

   6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-1-oxid;

   6-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   • ·

   -646-klór-4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin;

   4-formil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-1-oxid;

   4-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   4-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-l-oxid;

   4-acetil-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   4-acetil-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-1-oxid;

   4-acetil-6-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   4-acetil-6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   4-propionil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   6-klór-propionil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   4-benzoil-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   6-klór-4-(metil-szulfinil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   4-(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   4-(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepinl-oxid;

   6 -(klór-4 -(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   6-klór-4 -(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-l-oxid;

   6 - fluor-4 -(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   6-metil-4-(metil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   4-(etil-szulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   4 -(etil-szulfonil)- 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   3 -(hidroxi-imino)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   • · • · ··

   - 65 3 -(hidroxi-imino)-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   3 -(hidroxi-imino)-6-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   3 -(metoxi-imino)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4 -benzotiazepin; 6-klór-3-(metoxi-imino)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   3 -(metil-imino)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;

   3 -(fenil-imino)-6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin;
9. 9. Eljárás a szélótés kezelésre, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő páciensnek az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletú vegyületek terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be.
10. 10. Eljárás neurológiai rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő páciensnek az

    5-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletú vegyületek terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be.
11. 11. Eljárás az epilepszia kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő páciensnek az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletú vegyületek terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be.
12. 12. Eljárás neuroprotektív hatást eredményező kezelésre, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő páciensnek az

    5-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletú vegyületek terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be.
13. 13. Eljárás agyi történésekkel (stroke) szemben megelőző kezelésre, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő páciensnek az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletú vegyületek terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be.
14. 14. Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása szélütés kezelésére.
15. 15. Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása neurológiai rendellenességek kezelésére.
16. 16. Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása epilepszia kezelésére.
17. 17. Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása neuroprotektív szerként.
18. 18. Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása agyi történések (stroke) elleni védekezésre.
19. 19. Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználása a szélütés kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához.
20. 20. Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználása reurológiai rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához.
21. 21. Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználása az epilepszia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához.
22. 22. Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználása neuroprotektív gyógyszerkészítmény előállításához.
23. 23. Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználása agyi történések (stroke) elleni védekezésre alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához.

    • #·· • · * · · «

    99 99 ··« _e
24. 24. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (II) általános képletú vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy az itt következő a) - i) pontokban megadott reakciólépések közül egyet vagy többet végrehajtunk:

    a) egy (III) általános képletú vegyületek, amelynek képletében R₅ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, egy olyan (II) általános képletú vegyületté redukálunk, amelynek képletében R₃ és R₄ hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent;

    b) egy (IV) általános képletú vegyületet egy R₁₂NH₂ általános képletú vegyülettel reagáltatva átalakítunk egy olyan (II) általános képletú vegyületté, amelynek képletében R₃ és R₄ együttesen egy =NR₁₂ általános képletú csoportot jelent;

    c) egy (V) általános képletú vegyületet egy R₁₂NH₂ általános képletú vegyülettel reagáltatva átalakítunk egy olyan (II) általános képletú vegyületté, amelynek képletében R₃ és R₄ együttesen egy =NR₁₂ általános képletú csoportot jelent, és R₃ jelentése hidrogénatom;

    d) egy (II) általános képletú vegyületet, amelynek képletében R₃ és R₄ együttesen hidroxi-imino-csoportot jelent, valamilyen alkilezőszerrel, például egy alkil-szulfáttal reagáltatva átalakítunk egy olyan (II) általános képletú vegyületté, amelynek képletében R₃ és R₄ együttes jelentése alkoxi-imino-csoport;

    e) egy (II) általános képletú vegyületet, amelynek képletében R₅ jelentése hidrogénatom, egy olyan (II) általános képletú vegyületté alkilezünk, amelynek képletében Rg alkil- csoportot jelent;

    f) egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₅ jelentése hidrogénatom, és n értéke 0 2, egy olyan (II) általános képletú vegyületté acilezünk, amelynek képletében egy -COR·^ általános képletű csoportot jelent;

    g) egy (II) általános képletú vegyületet, amelynek képletében R₅ jelentése hidrogénatom, valamilyen szulfonilezővagy szulfinilezőszerrel reagáltatva átalakítunk egy olyan (II) általános képletú vegyületté, amelynek képletében R₅ egy -S(0)pR₁₄ általános képletű csoportot jelent;

    h) egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, egy olyan (II) általános képletű vegyületté oxidálunk, amelynek képletében n értéke 1;

    i) egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 0 vagy 1, egy olyan (II) általános képletú vegyületté oxidálunk, amelynek képletében n értéke 2.