ME01989B - Postupak za proizvodnju benzotiazepina od gama-aminoalkilbenzena - Google Patents
Postupak za proizvodnju benzotiazepina od gama-aminoalkilbenzenaInfo
- Publication number
- ME01989B ME01989B MEP-2012-160A MEP16012A ME01989B ME 01989 B ME01989 B ME 01989B ME P16012 A MEP16012 A ME P16012A ME 01989 B ME01989 B ME 01989B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- aryl
- heterocyclyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- -1 benzyloxy, substituted benzyloxy Chemical group 0.000 claims description 88
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 63
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 57
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 37
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 35
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 35
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 34
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 21
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 21
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 21
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 18
- 125000005075 adamantyloxy group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)O* 0.000 claims description 18
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 14
- NXXGJRZWYCYPCB-HBWRTXEVSA-N dihydroresveratrol-3-O-beta-D-glucuronide Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC(O)=CC(CCC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 NXXGJRZWYCYPCB-HBWRTXEVSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 11
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SUBDEKBXSIKCSA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine Chemical compound C1NCCSC2=CC=CC=C21 SUBDEKBXSIKCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 7
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 7
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical group O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- VXSSDKLUAZVADY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine Chemical compound S1CCNCC2=CC(OC)=CC=C21 VXSSDKLUAZVADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 80-82-0 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 9
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- MOIJLAWQDKCSOZ-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-(4-methoxyphenyl)sulfanylethyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NCCSC1=CC=C(OC)C=C1 MOIJLAWQDKCSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 4
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 4
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 4
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZKZRNVSXVPRHX-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methoxy-3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine-4-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC)CCSC2=CC=C(OC)C=C21 SZKZRNVSXVPRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONDAOADMLGIECQ-UHFFFAOYSA-N methyl n-(hydroxymethyl)-n-[2-(4-methoxyphenyl)sulfanylethyl]carbamate Chemical compound COC(=O)N(CO)CCSC1=CC=C(OC)C=C1 ONDAOADMLGIECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 3
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 3
- MSSGUOZMTFKXCA-SECBINFHSA-N (5r)-5-[(4-methoxyphenyl)sulfanylmethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC[C@@H]1NC(=O)CC1 MSSGUOZMTFKXCA-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- PXNGWOUKCDAIPK-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepin-4-yl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2SCCN1C(=O)N1CCOCC1 PXNGWOUKCDAIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKZZSHTVEZCQLH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(7-methoxy-3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepin-4-yl)ethanone Chemical compound S1CCN(C(=O)C(F)(F)F)CC2=CC(OC)=CC=C21 NKZZSHTVEZCQLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USPPRAOYKHROEO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)sulfanylethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(SCCN)=C1 USPPRAOYKHROEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXZCTRPMQTYSHX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)sulfanylethanamine Chemical compound COC1=CC=C(SCCN)C=C1 GXZCTRPMQTYSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001120493 Arene Species 0.000 description 3
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KOCBXFPTGWIPNE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(3-methoxyphenyl)sulfanylethyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=CC(SCCNC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 KOCBXFPTGWIPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USVFWBGKDLZHJO-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(4-methoxyphenyl)sulfanylethyl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USVFWBGKDLZHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- JSKCRXYCLGRUPZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxyphenyl)sulfanylethyl]formamide Chemical compound COC1=CC=C(SCCNC=O)C=C1 JSKCRXYCLGRUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYGMNFOWOUDILP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxyphenyl)sulfanylethyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SCCNC(=O)N1CCOCC1 UYGMNFOWOUDILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004912 thiazepines Chemical class 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzothiazepine Chemical class S1C=CN=CC2=CC=CC=C12 KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MADRDNBHKJDXOY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[2-(4-methoxyphenyl)sulfanylethyl]acetamide Chemical class COC1=CC=C(SCCNC(=O)C(F)(F)F)C=C1 MADRDNBHKJDXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- UICHAGDPKJUFAE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfanylethanamine Chemical compound CC1=CC=C(SCCN)C=C1 UICHAGDPKJUFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NEAUCLNYRVWEPE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfanylethyl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1SCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NEAUCLNYRVWEPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical class OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWCIUAZHSNNFTC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxyphenyl)sulfanylethyl]acetamide Chemical class COC1=CC=C(SCCNC(C)=O)C=C1 YWCIUAZHSNNFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKILJIYYTYPERB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxyphenyl)sulfanylethyl]prop-2-enamide Chemical compound COC1=CC=C(SCCNC(=O)C=C)C=C1 PKILJIYYTYPERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVKZQRWWOROTJU-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzothiazepine-3,5-dione Chemical class O=C1NC(=O)CSC2=CC=CC=C21 MVKZQRWWOROTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCOBOFIHOVKEH-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-benzotriazol-4-yl)-n-(2h-benzotriazol-4-ylmethyl)methanamine Chemical compound C1=CC2=NNN=C2C(CNCC=2C3=NNN=C3C=CC=2)=C1 LDCOBOFIHOVKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical class C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical class OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFPKIMVCYSSDDJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydrothiazepine Chemical class C1CNSC=CC1 IFPKIMVCYSSDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAGZKJCBMUZVPL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzothiazepine Chemical class S1CCN=CC2=CC=CC=C21 IAGZKJCBMUZVPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZYPXVLRAYHCGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)sulfanylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(SCCN)C=C1 VZYPXVLRAYHCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- MANJIGKYCYWWBD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)=O MANJIGKYCYWWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006618 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MSSGUOZMTFKXCA-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)sulfanylmethyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SCC1NC(=O)CC1 MSSGUOZMTFKXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- AMZNHHZJURKRFX-SNVBAGLBSA-N [(2r)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H]1NC(=O)CC1 AMZNHHZJURKRFX-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229940058679 baza Drugs 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUWZZXGAUMSUOB-UHFFFAOYSA-N benzyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TUWZZXGAUMSUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- MAPRDOKILZKGDP-UHFFFAOYSA-N bromo-chloro-iodomethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(Cl)(Br)I MAPRDOKILZKGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical group C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002542 isoureas Chemical class 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical class ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Chemical group C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003158 γ-Al2O3 Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
OBLAST TEHNIKE
Pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[l,4] tiazepina od odgovarajućih [2-(acilaminoetil)tio]arena.
STANJE TEHNIKE
2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepini su korisna jedinjenja zbog svojih bioloških aktivnosti, kako je izloženo na primer u US patentima br. 5,416,066 i 5,580,866 i objavljeno u US patentnim prijavama br. 2005/0215540, 2007/0049572 i 2007/0173482.
Sintetski postupci pošto je za izradu 2-okso-, 3-okso-, 5-okso- i 3,5-diokso-1,4-benzotiazepina i za 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepina. Međutim, mali broj publikacija opisuje izradu 2,3,4,5-tetrahidrobenzo-l,4-benzotiazepina koji ne sadrže karbonilne grupe, a većina njih podrazumeva redukciju karbonilne grupe ili imina. Mnogi od u literaturi opisanih puteva polaze od orto-supstituisanog arena i koriste orto supstituente kao “sidra” za vezivanje sedmočlanog prstena. Suštinski, svaka sinteza koja je korisna za izradu, a opisana je u literaturi i, koja ne otpočinje sa orto-supstituisanim arenom, upotrebljava modifikaciju Bischler-Napieralski reakcije u kojoj ugljenični atom acilne grupe na y-amidu postaje ugljenik u susedstvu mostobrana i acilni supstituent postaje 5-supstituent. Slično ranije pomenutim sintezama, Bischler-Napieralski sinteza zahteva redukciju iminijum intermedijera.
Bilo bi korisno imati intramolekularnu reakciju za direktnu izgradnju 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[l,4]tiazepina, koja bi omogućila više fleksibilnosti u 4- i 5-supstituentima i, koja bi izbegla zasebni korak redukcije. Pictet Spengler reakcija, u kojoj (3-ariletilamin, kao što je triptamin, podleže zatvaranju 6-članog prstena nakon kondenzacije (ciklizacije) sa aldehidom, se tokom proteklog veka uveliko koristila za sintezu 6-čIanih prstenastih sistema i mogla bi se razmatrati u ove svrhe. Pictet Spengler reakcija, međutim, nije generalno bila korisna za 7-člane sisteme, kao što su 1,4-benzotiazepini. Moguće objašnjenje je da je nedostatak reakcije za tipične arene posledica nepoželjne konformacije 7-članog prstena. Pošto je dva zasebna primera među-molekularne reakcije Pictet-Spengler tipa sa dodavanjem formaldehida, a koja daje dobar prinos benzotiazepina. U jednom slučaju, polazni materijal je bio izuzetno neuobičajeno aktivirani aren (derivat katehola) [Manini et al. J. Org. Chem. (2000), 65, 4269-4273]. U drugom slučaju, polazni materijal je bis(benzotriazolilmetil)amin koji se ciklizuje sa mono(benzotriazolil)benzotiazoIom [Katritzky et al. J. Chem. Soc. P1 (2002), 592-598].
WO98/056157 izlaže postupak za izradu derivata 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
U ovom pronalasku, neočekivano je pronađeno da kada se na primarni amin uvede funkcionalna grupa, kao što je amid, urea ili karbamat, sedmočlani prstenovi se mogu proizvesti u visokom prinosu i to sa samo jednim korakom. Osim toga, acil grupa se može jednostavno ukloniti kako bi omogućila upotpunjavanje na položaju 4.
Pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4] benzotiazepina, koji ima formulu:
U jednom aspektu, postupak obuhvata reakciju [2-(acilaminoetil)tio]arena
formule:
sa aldehidom formule R4CHO ili njegovim multimerom i sa kiselinom. U ovoj formuli, Ar je monociklični, biciklični ili triciklični arilni ili heteroarilni prstenasti sistem;
R1, R2 i R4 su, svaki nezavisno, H, (C1-C2o)ugljovodonik, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkil-aril, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alkil-heterocikli 1 ili (C1-C6)alkil-heteroaril, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od: halogena, alkila, alkoksila, nitro, cijano i haloalkila;
R3 je (C1-C10)acil; P(O)RsR9, C(=O)-R10, C(=S)-Rn, S(=O)2R12, (CH2)mR13, azotna zaštitna grupa, OH, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkil-aril, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alkil-heterociklil ili (C1-C6)alkilheteroaril, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju sačinjavaju: halogen, alkil, alkoksil, nitro, cijano i haloalkil; ili, uzeti zajedno, R2 i R3 obrazuju okso-supstituisani heterocikl koji sadrži azot;
R5 je, nezavisno, u svakom od svojih pojavljivanja: H, (C1-C6)ugljovodonik, (C1-C6) alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkil-aril, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alkil-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, halogen, acil, SO3, -OR6, -SR6, -NR6aR6b, -N(R6)C(=O)OR7, N(R6)C(=O)R7, -C(=O)NR6aR6b, -C(=O)OR6, -C(=O)R6, -OC(=O)R6, -NO2, -CN, -(C1-C6)haloalkiI, -O-(C1-C6)haloalkil, -N3 ili -P(O)R8R9, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: halogen, alkil, alkoksil, nitro, cijano i haloalkil;
R10 i R11 su svaki, nezavisno: H, -OR14, -NR6aR6b, NHNHR15, NHOH, CONH2NHR15, CO2R15, CONR15, halogen, alkoksi, ariloksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluoroenilmetoksi, adamantiloksi, (C1-C2o)ugljovodonik, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkil-aril, (C1-C6)alkil-cikloaIkil, (C1-C6)alkil-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: halogen, alkil, alkoksil, nitro, cijano i haloalkil;
R6a, R6b, R12, R14, R15, R16 i R17 su svaki, nezavisno, u svakom od svojih pojavljivanja: H, -OR15, -NR'5R16, NHNHR16, NHOH, (C1-C20)ugljovodonik, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alki 1-ari 1, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)jalkil-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: halogen, alkil, alkoksil, nitro, cijano i haloalkil, ili R6a i R6b, zajedno sa azotom, za koji su oni vezani, predstavljaju 5, 6 ili 7-člani heterociklil, koji u prstenu sadrži azot;
R13 je NH2, OH, -SO2R16, -NHSO2R16, C(=O)R17 NH(C=O)R17, -O(C=O)R17 ili -P(O)R8R9; m je ceo broj od 1-10; a q je nula ili ceo broj od 1-4, pod uslovom da kada R5 je -C(=O)R6, R5 nije u orto položaju u odnosu na sumpornu stranu lanca.
Korisno, R3 je: acetil, benzoil, toluoil, benziloksikarbonil, t-butoksikarbonil, akriloil, oksalil ili -C(=O)NR6aR6b, R5 je (C1-C4)ugljovodonik, halogen, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, -(C1-C4)haloalkil ili -O-(C1-C4)haloalkil; i R6 je H ili (C1-C6)ugljovodonik. Isto tako, Ar je poželjno fenil.
Alternativno, R2 i R3, uzeti zajedno, obrazuju : pirolidon, oksazolidinon ili piperidinon. U drugom ostvarenju, R1, R2 i R4 su vodonici.
U drugom aspektu pronalaska, [2-(acilaminoetil)tio]aren može prvo reagovati sa aldehidom i bazom kako bi formirao [N-hidroksimetil-2-[acilaminoetil)tio]aren, koji ima formulu:
a, zatim se [N-hidroksimetil-2-(acilaminoetiI)tio]aren tretira sa kiselinom da bi se obrazovao 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][ 1,4]tiazepin.
U oba aspekta pronalaska, kiselina može biti sulfonska kiselina, kao što je, na primer, toluensulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, piridinijum p-toluensulfonat, ili trifluorometansulfonska kiselina, ili Lewisova kiselina, kao, na primer: boro-trifluorid eterat, titanijum tetrahlorid, aluminijum hlorid ili cink hlorid a, poželjni aldehid ili multimer je formaldehid, paraformaldehid ili 1,3,5-trioksan. U drugom aspektu pronalaska, baza može biti jedan ili više od: hidrida, hidroksida ili karbonata alkalnog metala, piridina ili trialkilamina. Primeri baze obuhvataju, ali nisu ograničeni na: NaH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, CS2CO3, Et3N ili (iPr)2NEt.
U poželjnom ostvarenju pronalaska, kada R3 je (Ci-Cio)acii formule -C(=O)-R18, ili azotna zaštitna grupa, OH, gde R18 je H, (Ci-C6)alkil, (Ci-Cćjalkoksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluorenilmetoksi ili adamantiloksi, jedinjenje formule:
se prevodi u oksalatno jedinjenje formule:
gde M može biti : H, amonijum, alkalni metal ili zemnoalkalni metal. U ovom posebnom ostvarenju, q je 0 ili 1; R1, R2 i R4 su vodonici; R3 je (C1-C10)acil formule -C(=O)-R18, gde R18 je: H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluorenilmetoksi ili adamantiloksi; R5 je H, (C1-C6)ugljovodonik, halogen, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, -(C1-C4)haloalkil ili -O-(C1-C4)haloaIkil; i R6 je H ili (C1-C6)ugljovodonik.
Korak konverzije obično obuhvata otcepljivanje R3 grupe, kako bi se dobio 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepin sa formulom:
uz acilaciju 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepina sa oksalatnim estrom; i, zatim hidrolizu estra. U jednom ostvarenju, korak hidrolize uključuje tretman estra sa bazom, gore korišćene vrste, a, opciono, kada M je H, zakiseljavanje. Kada M je H, oksalatno jedinjenje se može dalje prevesti u svoju so, gde je M alkalni ili zemnoalkalni katjon, kao što je: Na+, Mg++, ili Ca++, ili M je amonijum, kao NH4+.
U posebnom ostvarenju, kada q je J i R5 je OCH3 na poziciji 7 benzo-tiazepinskog prstena, jedinjenje ima formulu:
U posebnom ostvarenju, M može biti vodonik, alkalni metal, zemnoalkalni metal ili amonijum.
U drugom ostvarenju pronalaska, jedinjenje formule:
se posebno dobija počinjući sa [2-(acilaminoetil)tio]arenom formule:
U ovom ostvarenju, aldehid je paraformaldehid, a kiselina je toluensulfonska kiselina ili hlorovodonična kiselina. Reakcijom se dobija CBZ-zaštićeni benzotiazepin formule:
Ovaj postupak dalje obuhvata otcepljivanje karbobenziloksi grupe pomoću kiseline kako bi se dobio 7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepin; uz acilovanje 7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepina sa metil hlorooksalatom; hidrolizova-nje metilnog estra sa vodenom bazom; zakiseljavanje da bi se obrazovalo kiselo jedinjenje; i opciono, prevođenje kiselog jedinjenja ujedinjenje formule:
U ovom ostvarenju, M je amonijum, alkalni metal ili zemnoalkalni metal.
U drugom ostvarenju pronalaska, 2,3,4,5-tetrahidro[l,4]benzotiazepin se izrađuje obradom [2-(acilaminoetil)tio]arena formule:
sa aldehidom formule R4CHO ili njenog multimera i kiselinom, kako bi se dobilo jedinjenje koje ima formulu:
U ovom ostvarenju, R3 je R3a u kome R3a je (C1-C10))acil koji ima formulu -C(=O)-R18, gde R18 je : H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluorenilmetoksi ili adamantiloksi.
R3a supstituent se dalje otcepljuje kako bi se dobio 4-nesupstituisani-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepin, koji ima formulu:
4-nesupstituisani-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepin se aciluje sa R3X kako bi se dobilo jedinjenje koje ima formulu:
U ovom ostvarenju, R3 je : (C1-C10)acil, P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-Rn, S(=O)2R12, (CH2)mR13, azotna zaštitna grupa, OH, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkil-aril, (C1-C6)alkil-cikloalkiI, (C1-C6)alkil-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, a svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od: halogena, alkila, alkoksila, nitro, cijano i haloalkla; ili, uzeti zajedno, R2 i R3 obrazuju okso-supstituisani heterocikl koji sadrži azot; i X je halogen, (C1-C10) aciloksi ili aktivirani estarski ostatak. U specifičnom ostvarenju, R3 je t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benziloksikarbonil ili fluorenilmetoksikarbonil. U drugom ostvarenju, R3X je : kiseli hlorid, kiseli anhidrid, aktivirani estar, hloroformat ili karbaminski hlorid.
U drugom ostvarenju pronalaska, jedinjenje formule:
u kojoj su Ar, R1, R2, R4, R5 i q, kao što su prethodno definisani i, R3a je -C(=O)-R18, gde je R18 : (C1-C4)alkoksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluorenilmetoksi ili adamantiloksi; reaguje sa aminom formule HN(R19)2 da bi se formiralo jedinjenje koje ima formulu:
u kojoj je svaki R19: vodonik, alkil, aril, heterociklil, heteroaril, alkilaril, alkilheterociklil, ili alkilheteroaril i, poželjno je H i (C1-C6)alkil, ili uzeti zajedno, N(R19)2, predstavljaju 5, 6 ili 7-člani prstenasti heterocikl koji sadrži azot. 5, 6 ili 7-člani prstenasti heterocikl koji sadrži azot može biti, na primer: pirolidin, piperidin, morfolin, 4-CBZpiperazin ili azepan.
U još jednom poželjnom ostvarenju pronalaska, kada [2-(acilaminoetil)tio]-arensko jedinjenje ima formulu:
ono može stupiti u reakciju sa formaldehidom ili njegovim multimerom i kiselinom kako bi se dobio zaštićeni benzotiazepin koji ima formulu:
ili može reagovati sa formaldehidom ili njegovim multimerom i bazom da bi se formirao [N-hidroksimetil-2-(acilaminoetil)tio]benzen koji ima formulu:
[N-hidroksimetil-2-(acilaminoetil)tio]benzen može dalje reagovati sa kiselinom da bi se dobio zaštićeni benzotiazepin koji ima formulu:
u kojoj R3a je (C1-C10)acil formule -C(=O)-R18; R5a je : H, (C1-C4)ugljovodonik, halogen, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, -(C1-C4)haloaIkil ili -O-(C1-C4)haloalkil; R6 je H ili (C1-C6)-ugljovodonik; i R18 je : H, (C1-C6)alkil, (C1-C4)alkoksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluorenilmetoksi ili adamantiloksi.
R3a grupa se dalje može otcepiti kako bi se dobilo jedinjenje koje ima
formulu:
4-nesupstituisani 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f|[l,4]tiazein može da se aciluje sa R3X kako bi se dobilo jedinjenje formule:
gde je R3 (C1-C10)acil; i X je : halogen, (C1-C10)aciloksi ili aktivirani estarski ostatak. U drugom ostvarenju, jedinjenje formule:
se dalje prevodi u:
u kome je M : H, amonijum, alkalni metal ili zemnoalkalni metal.
U ovom ostvarenju, konverzija se postiže otcepljivanjem R3a grupe, kako bi se dobio 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l ,4]tiazepin, uz acilaciju 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f] [l,4]tiazepina sa oksalatnim estrom i, zatim hidrolizu estra. U jednom ostvarenju, korak hidrolize uključuje tretman estra sa bazom, a opciono, kada M je H, zakiseljavanje. Opciono, kada M je H, dobijeni proizvod se prevodi u svoju so, gde je M katjon, kao: alkalni metal, zemnoalkalni metal ili amonijum.
U trećem aspektu pronalaska, [2-(acilaminoetil)tio]aren se dobija reakcijom jedinjenja formule:
sa jedinjenjem formule:
da bi se dobilo jedinjenje formule:
posle čega je sledila reakcija sa jedinjenjem formule R3X. Opciono se može koristiti baza. LG je odlazeća grupa za nukleofilnu zamenu sa tiolom, a X je odlazeća grupa za nukleofilnu zamenu sa aminom. LG može biti halogen, kao što je, primera radi, hloro, jodo ili bromo, ili sulfonat, kao što je, na primer, metansulfonat, toluensulfonat, benzensulfonat, trifluorometansulfonat, nitrofenilsulfonat ili bromofenilsulfonat. R3X je obično kiseli hlorid, kiseli anhidrid, aktivirani estar, hloroformat ili karbaminski hlorid.
U jednom drugom aspektu pronalaska, [2-(acilaminoetil)tio]aren se priprema reakcijom jedinjenja formule:
sa jedinjenjem formule:
Opciono može biti korišćena baza. LG je odlazeća grupa za nukleofilnu zamenu sa tiolom, a može biti halogen (kao što je, na primer, hloro, jodo i bromo) ili sulfonat (kao što je, primera radi, metansulfonat, toluensulfonat, benzensulfonat, trifluorometansulfonat, nitrofen ii sulfonat i bromofenilsulfonat).
DETALJAN OPIS POŽELJNIH OSTVARENJA
Pronalazak se odnosi na postupke za izradu aril-spojenih tetrahidrotiazepina, kao što su 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepini.
Definicije
U ovom Opisu nazivi i supstituenti zadržavaju svoje definicije.
Određeno je da alkil obuhvata linearne, razgranate ili ciklične ugljovodonične strukture i njihove kombinacije. Niži alkil se odnosi na alkil grupe sa 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri nižih alkil grupa uključuju: metil, etil, propil, izopropil, butil, s- i t-butil i slično. Poželjne alkil grupe su one od C20 ili niže. Cikloaikil je podgrupa alkila, a obuhvata ciklične ugljovodonične grupe sa od 3 do 8 atoma ugljenika. Primeri cikloaikil grupa uključuju: c-propil, c-butil, c-pentil, norbornil i slično.
C1 do C20 ugljovodonik uključuju: alkil, cikloaikil, policikloalkil, alkenil, alkinil, aril i njihove kombinacije. Primeri obuhvataju: benzil, fenetil, cikloheksilmetil, kamforil i naftiletil. Izraz “karbocikl” je određen kako bi obuhvatio sisteme prstenova, koji su u popunosti sastavljeni od ugljenika, ali bilo kog oksidacionog stanja. Tako se (C3-C10)karbocikl odnosi na takve sisteme, kao što je ciklopropan, benzen i cikloheksan; (C8-C12)karbopolicikl se odnosi na takve sisteme, kao što je: norboman, dekalin, indan i naftalen.
Alkoksi ili alkoksil se odnosi na grupe sa od 1 do 8 atoma ugljenika ravne, razgranate i ciklične konfiguracije i njihove kombinacije, koje su vezane za matičnu strukturu preko kiseonika. Primeri uključuju: metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, ciklopropiloksi, cikloheksiloksi i slično. Niži-alkoksi se odnosi na grupe koje sadrže jedan do četiri ugljenika. Poželjan je metoksi. Za potrebe ove prijave, alkoksi i niži alkoksi obuhvataju metilendioksi i etilendioksi.
Oksoalkil se odnosi na alkil ostatke, u kojima je jedan ili više ugljenika zamenjeno kiseonikom. Primeri obuhvataju metoksipropoksi, 3,6,9-trioksadecil i slično.
Acil se odnosi na supstituent, koji je vezan preko -C(=O)-, a koji sadrži od jednog do deset ugljenika. Grupa može, takođe, da sadrži heteroatome, kao što je kiseonik i azot. U jednom ostvarenju, acil se odnosi na formil i na grupe, koje sadrže od 1 do 10 atoma ugljenika ravne, razgranate i ciklične konfiguracije, zasićene, nezasićene i aromatične, i njihove kombinacije, koji su vezani na matičnu strukturu preko karbonil funkcionalnosti. Jedan ili više ugljenika u acil ostatku može biti zamenjeno azotom, kiseonikom ili sumporom, sve dok tačka vezivanja za matičnu strukturu ostaje na karbonilu. Primeri obuhvataju: acetil, benzoil, propionil, izobutiril, t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, -C(=O)NH2 i slično. Niži-acil se odnosi na grupe koje sadrže jedan do četiri ugljenika. Primeri (C1-C10)acila uključuju, takođe, toluoil, benziloksikarbonil, t-butoksikarbonil, akriloil, oksalil i -C(=O)N(Rn)2, pri čemu je svaki Rn, nezavisno, H ili (C1-C6)alkil, ili udružen zajedno, N(Rn)2 predstavlja 5, 6 ili 7-člani heterocikl, koji u prstenu sadrži azot. 5, 6 ili 7-člani heterocikl, koji u prstenu sadrži azot, može biti, primera radi, pirolidin, piperidin, morfolin, 4-CBZpiperazin ili azepan. Stručno lice će prepoznati da bi grupe -C(=O)N(Rn)2 zajedno sa azotom prstena, na koji su vezani, takođe mogle biti imenovane kao uree. U određenim ostvarenjima, isto tako mogu biti razmotrene druge (C1-C10)acil grupe, koje su opisali T.W. Greene i P.G.M. Wuts u Protective Groups in Organic Synthesis [John Wiley & Sons, New York, 1999].
Aril (Ar) i heteroaril označavaju 5- ili 6-člani aromatični ili heteroaromatični prsten, koji sadrži 0-3 heteroatoma, odabrana od O, N ili S; biciklični 9- ili 10-člani aromatični ili heteroaromatični sistem prstenova, koji sadrži 0-3 heteroatoma, koji su odabrani od: O, N ili S, ili triciklični 13- ili 14-člani aromatični ili heteroaromatični sistem prstenova, koji sadrži 0-3 heteroatoma, odabrana od O, N ili S. Aromatični 6- do 14-člani karbociklični prstenovi uključuju, npr., benzen, naftalen, indan, tetralin i fluoren, a 5- do 10-člani aromatični heterociklični prstenovi uključuju, npr., imidazol, piridin, indol, tiofen, benzopiranon, tiazol, furan, benzofuran, benzimidazol, hinolin, izohinolin, hinoksalin, pirimidin, pirazin, tetrazol i pirazol.
Arilalkil se odnosi na supstituent, u kome je aril ostatak vezan na matičnu strukturu preko alkila. Primeri su benzil, fenetil i slično. Heteroarilalkil se odnosi na supstituent, u kome je ostatak heteroarila vezan na matičnu strukturu preko alkila. Primeri obuhvataju, npr., piridinilmetil, pirimidiniletil i slično.
Heterocikl označava cikloalkilni ili arilni ostatak, u kome je od jedan do tri ugljenika zamenjeno heteroatomom, koji je odabran iz grupe, koju sačinjavaju: N, O i S. Heteroatomi azota i sumpora, opciono, mogu biti oksidirani, a heteroatom azota može biti, opciono, kvatemizovan. Primeri heterocikla koji se nalaze unutar okvira pronalaska obuhvataju: pirolidin, pirazol, pirol, tetrahidroizohinolin, benzodioksan, benzodioksol (koji se obično označava kao metilendioksifenil, kada se pojavljuje kao supstituent), tetrazol, morfolin, tiazol, piridin, piridazin, pirimidin, tiofen, furan, oksazol, oksazolin, izoksazol, dioksan, tetrahidrofuran i slično. Trebalo bi naglasiti daje heteroaril podgrupa heterocikla, u kojoj je heterocikl aromatičan.
Supstituisani alkil, aril, cikloalkil, heterociklil i tako redom odnosi se na aikil, aril, cikloalkil ili heterociklil, u kojima je do tri atoma H u svakom ostatku zamenjeno sa halogenom, haloalkilom, sa hidroksi, nižim alkoksi, karboksi, karboalkoksi (označen takođe kao alkoksikarbonil), sa karboksamido (označen takođe kao alkilaminokarbonil), sa cijano, karbonilom, sa nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, merkapto, alkiltio, sulfoksidom, sulfonom, sa acilamino, amidino, fenilom, benzilom, heteroarilom, sa fenoksi, benziloksi ili heteroariloksi.
Izraz “halogen” označava fluor, hlor, brom ili jod.
Terminologija koja se odnosi na “zaštitu”, “uklanjanje zaštite” i “zaštićene” funkcionalnosti pojavljuje se tokom ove prijave. Stručnim licima u ovoj oblasti dobro je razumljiva takva terminologija, a koristi se u kontekstu postupaka, koji uključuju uzastopan tretman sa serijama reagenasa. U tom kontekstu, zaštitna grupa se odnosi na grupu, koja se koristi za maskiranje funkcionalnosti, tokom koraka postupka, u kome bi ona reagovala na drugačiji način, ali u kome je reakcija nepoželjna. Zaštitna grupa sprečava reakciju na tom koraku, ali, nakon toga, može biti odstranjena, kako bi se izložila originalna funkcionalnost. Odstranjivanje ili “deprotekcija” se dešava nakon završetka reakcije ili reakcija, u kojima bi funkcionalnost interferirala. Stoga, kada je niz reagenasa specifikovan, kao što je to u postupcima pronalaska, lice uobičajene stručnosti u ovoj oblasti lako može predvideti one grupe, koje bi bile pogodne kao “zaštitne grupe”.
U slučaju ovog pronalaska, funkcionalnosti koje moraju biti zaštićene uključuju amine i, povremeno, karboksilne kiseline i alkohole. Pogodne grupe za ove potrebe razmotrene su u standardnim udžbenicima iz oblasti hernije, kao što je Protective Groups in Organic Synthesis autora T.W. Greene i P.G.M. Wuts [John Wiley & Sons, New York, 1999], Posebna pažnja je usmerena na poglavlje pod naslovom “Protection for the Amino Group” (strane 494-614).
Skraćenice Me, Et, Ph, Tf, Ts i Ms predstavljaju metil, etil, fenil, trifluorometansulfonil, toluensulfonil, odnosno metansulfonil. Opsežni spisak skraćenica, koje koriste organski hemičari (t.j., lica uobičajene stručnosti u ovoj oblasti) nalaze se u prvom izdanju svakog toma Journal of Organic Chemistry. Spisak je obično predstavljen u tabeli pod naslovom “Standard List of Abbreviations”.
Kako stručno lice u ovoj oblasti podrazumeva, izrazi “izopropanol”, “izopropil alkohol” i “2-propanol” su ekvivalentni, a predstavljeni su pod brojem CAS Registry No: 67-63-O.
Primer kiseline, koja se može koristiti u postupcima pronalaska, uključuje, bez ograničavanja, sulfonsku kiselinu ili Lewis-ovu kiselinu. Primer sulfonske kiseline uključuje, bez ograničavanja, toluensulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, trifluorometansulfonsku kiselinu. Primer Lewis-ove kiseline obuhvata, bez ograničavanja, bor trifluorid eterat, titanijum tetrahlorid, aluminijum hlorid ili cink hlorid. Primer kisele soli jeste piridinijum p-toluensulfonat.
Primer baze, koja se može koristiti u postupcima pronalaska, uključuje, bez ograničavanja, hidrid, hidroksid ili karbonat alkalnog metala, piridin ili trialkilamin. Specifične baze obuhvataju: NaH, NaOH, KOH, Na2Co3, K2CO3, CS2CO3, Et3N i (iPr)2NEt.
Pominjanje kiseline ili baze u raznim ostvarenjima, navedenim u nastavku, odnosi se na bilo koji od prethodno navedenih materijala.
Postupci pronalaska su prikazani u Šemi 1.
Šema 1
U prvom aspektu pronalaska, pronalazak se odnosi na postupak za izradu
2,3,4,5-tetrahidrobenzo[l,4]tiazepina formule :
Postupak dovodi do obrazovanja tiazepinskog prstena, a obuhvata obradu [2-(acilaminoetil)tio]arena formule:
sa aldehidom formule R4CHO ili njegovim multimerom, i kiselinom. U ovom postupku, Ar je monociklični, biciklični ili triciklični arilni ili heteroarilni sistem prstena. Primeri obuhvataju jedinjenja u kojima je Ar benzen (benzotiazepini), kao i jedinjenja u kojima je Ar, primera radi, naftalen, piridin ili benzofuran.
R1, R2 i R4 su, svaki nezavisno, H, (C1-C2o)ugljovodonik, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkil-aril, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alkil-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani od: halogena, alkila, alkoksila, nitro, cijano i haloalkila.
R3 je (C1-C10)acil, P(O)R8R9, C(-O)-R10, C(=S)-Rn, S(=O)2R12, (CH2)mR13, azotna zaštitna grupa, OH, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkil-aril, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alkil-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju sačinjavaju: halogen, alkil, alkoksil, nitro, cijano i haloalkil.
R5 je, nezavisno u svakom od njegovih pojavljivanja, H, (C1-C2o)ugljovodonik, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkil-aril, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alkil-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, halogen, acil, SO3, -OR6, -SR6, -NR6aR6b, -N(R6)C(=O)OR7, N(R6)C(=O)R7, -C(=O)NR6aR6b, -C(=O)OR6, -C(=O)R6, -OC(=O)R6, -NO2, -CN, -(C1-C6)haloalkil, -O-(C1-C6)haloalkil, -N3 ili -P(O)R8R9, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: halogen, alkil, alkoksil, nitro, cijano i haloalkil.
R10 i R11 su, svaki nezavisno, H, -OR14, -NR6aR6b, NHNHR15, NHOH, CONH2NHR15, CO2R15, CONR15, halogen, alkoksi, ariloksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluoroenilmetoksi, adamantiloksi, (C1-C20)ugljovodonik, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkil-aril, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alki 1-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: halogen, alkil, alkoksil, nitro, cijano i haloalkil.
R6a, R6b, R12, R14, R15, R16, R17, su svaki nezavisno, u svakom od njihovih pojavljivanja, H, -OR15, -NRI5R16, NHNHR16, NHOH, (C,-C20)ugljovodonik, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkil-aril, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alkil-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: halogen, alkil, alkoksil, nitro, cijano i haloalkil, ili R6a i R6b, zajedno sa azotom, za koji su oni vezani, predstavljaju 5, 6 ili 7-člani heterociklil, koji u prstenu sadrži azot.
R13 je NH2, OH, -SO2R16, -NHSO2R16, C(=O)R17 NH(C=O)R17, -O(C=O)R17 ili -P(O)R8R9; m je ceo broj od 1-10; a q je nula ili ceo broj od 1-4, pod uslovom da kada je R5 -C(=O)R6, R5 nije u orto položaju u odnosu na sumpornu stranu lanca.
Kao što je ovde određeno, acil se odnosi na supstituent, koji je vezan preko -C(=O)-, i koji sadrži od jednog do deset ugljenika. Grupa, takođe, može sadržavati heteroatome, kao što su kiseonik i azot. Primeri (C1-C10)acila uključuju: acetil, benzoil, toluoil, benziloksikarbonil, t-butoksikarbonil, akriloil, oksalil i -C(=O)N(R19)2, pri čemu je svaki R19: vodonik, alkil, aril, heterociklil, heteroaril, alkilaril, alkilheterociklil ili alkilheteroaril, ili udružen zajedno, N(R19)2 predstavlja 5, 6 ili 7-člani heterocikl, koji sadrži azot u prstenu. 5, 6 ili 7-člani heterocikl, koji u prstenu sadrži azot može biti, primera radi, pirolidin, piperidin, morfolin, 4-CBZpiperazin ili azepan. U podgrupi R3, R3a je (C1-C10)acil sa formulom -C(=O)-R18; a R18 može biti: H, (C1-C4)alkil, (C1-C6)alkoksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluorenilmetoksi ili adamantiloksi. U određenim ostvarenjima, takođe mogu biti razmotrene druge (C1-C10)acil grupe, koje su opisali T.W. Greene i P.G.M. Wuts u Protective Groups in Organic Svnthesis. Stručno lice će prepoznati da bi -C(=O)N(R19)2 grupe, zajedno sa azotom prstena, na koji su one vezane, mogle isto tako biti imenovane kao uree.
Kao alternativa, R2 i R3, udruženi zajedno, mogu obrazovati okso-supstituisani heterocikl, koji sadrži azot. Primeri obuhvataju: pirolidon, oksazolidinon ili piperidinon. U ovim heterociklima, okso će biti u neposrednoj blizini azota, na primer:
U aldehidnoj komponenti, R4 može biti: H, (C1-C6)alkil, aril, heteroaril, aril(C1-C6)alki 1 i heteroaril(C1-C6)alkil. Svaki od arilnih i heteroarilnih ostataka može biti opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani od: halogena, alkila, alkoksila, nitro, cijano i haloalkila. Kada je R4H, aldehid je formaldehid. Sam formaldehid je gas, te je, iz tog razloga, često njime lakše manipulisati u vidu jednog od njegovih komercijalno raspoloživih oligomera i polimera, to jest, 1,3,5-trioksana i paraformaldehida. Na sličan način, acetaldehid može biti korišćen u vidu njegovog komercijalno dostupnog trimera, paraldehid (2,4,6-trimetil-l ,3,5-trioksana) ili je aldehid paraformaldehid. Stručnom licu u ovoj oblasti biće jasno da bi se multimer bilo kog aldehida mogao koristiti umesto aldehida u postupku pronalaska.
Supstituent(i) na karbociklu, (R5)q, može biti, nezavisno, H, (C1-C10)ugljovodonik, halogen, -OR6, -SR6, -N(R6)2, -N(R6)C(=O)OR7, -C(=O)N(R6)2, -C(=O)OR6, -C(=O)R6, -OC(=O)R6, -NO2, -CN, -(C1-C6)haloalkil, -O-(Cl-C6)haloalkil, -N3 ili -P(O)R8R9. U ovim supstituentima, R6 može biti: H, (C1-C6)ugljovodonik, heterociklil, heterociklil(C1-C6)alkil ili aril(C1-C6)alkil; R7 može biti: (C1-C10)ugljovodonik, heterociklil, heterociklilalkil ili arilalkil; R8 i R9mogu biti, nezavisno, H, (C1-C10)ugljovodonik, heterociklil, heterociklil(C1-C6)alkil ili aril(C1-C6)alkil. U određenim ostvarenjima, R5 može biti: H, (C1-C4)ugljovodonik, halogen, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, -(C1-C4)haIoalkil i -O-(C1-C4)haloalkil; i R6 može biti H ili (C1-C6)ugljovodonik. Kada je R5 -C(=O)R6, i u orto položaju je u odnosu na sumpornu stranu lanca, on može interferirati sa željenom reakcijom i dati niže prinose tiazepina.
U drugom aspektu pronalaska prsten tiazepina se zatvara u dva, umesto u jednom koraku. [2-(acilaminoetil)tio]aren je reagovao sa aldehidom, koji je prethodno naveden, i bazom, kako bi se obrazovao [N-hidroksimetil-2-(acilaminoetil)tio]aren sa formulom:
[N-hidroksimetil-2-(acilaminoetil)tio]aren je obrađen kiselinom, kako bi se obrazovao 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[l,4]tiazepin. U jednom ostvarenju pronalaska, kada je R3 (C1-C10)acil sa formulom -C(=O)-R18, ili zaštitna grupa azota, OH, pri čemu je R18 H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluorenil-metoksi ili adamantiloksi, postupak obuhvata konverziju jedinjenja formule:
u jedinjenje formule:
Korak konverzije se sprovodi putem otcepljivanja R3 grupe, kako bi se dobio
2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][ 1,4]tiazepin formule:
uz acilaciju 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepina sa oksalat estrom i odstranjivanje estra. U jednom ostvarenju, estar se uklanja hidrolizom. U skladu sa ovim ostvarenjem, hidroliza se vrši posredstvom obrade estra sa bazom ili kiselinom. U drugom ostvarenju, međutim, kada estar obuhvata funkcionalnu grupu, koja se može otcepiti hidrogenacijom (npr., benzil estar), benzil grupa ili druga grupa koja se može otcepiti, može biti odstranjena putem katalitičke hidrogenacije, na primer, koristeći H2 i metalni katalizator, kao što je Pd/C i Pt/C.
M može biti: H, amonijum, alkalni metal (npr., natrijum) ili zemno-alkalni metal (npr., magnezijum ili kalcijum). Izraz “amonijum” je određen s namerom da uključi sve vrste katjonskih azotnih jedinjenja, uključujući arginin, NH4+, NalkilH3+, N(alkil)2H+, N(alkil)3H+ i N(alkil)4+.
Stručno lice u ovoj oblasti proceniće da jedinjenja, proizvedena postupcima tekućeg pronalaska, mogu biti u hidratnoj formi, npr., monohidrat, dehidrat, trihidrat i slično, ili mogu biti u anhidrovanom obliku. Slično, jedinjenja, izrađena postupcima tekućeg pronalaska, mogu biti u formi solvata sa organskim rastvaračem, kao što je alkohol, na primer metanolat, etanolat i slično.
U jednom ostvarenju, postupak se izvodi kao što je prethodno opisano, koristeći materijale, u kojima su R1, R2 i R4 vodonik, a R3 je COOR. Nastali estar se odstranjuje da bi se proizvela kiselina, koje se, opciono, može konvertovati u svoje soli, pri čemu je M kao što je gore opisan. U ovde poželjnom ostvarenju, M je natrijum.
U drugom ostvarenju pronalaska, postupak obuhvata izradu jedinjenja koje ima formulu:
pri čemu [2-(acilaminoetil)tio]aren ima formulu:
aldehid je paraformaldehid, kiselina je toluensulfonska kiselina ili hlorovodonična kiselina, a reakcijom se proizvodi CBZ-zaštićeni benzotiazepin formule:
Karbobenziloksi grupa se otcepljuje sa kiselinom, kako bi se proizveo 7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepin, koji se podvrgava acilaciji sa metil
hlorooksalatom. Metil estar se hidrolizuje sa vodenom bazom; a zatim se zakiseljava u kiselo jedinjenje.
Kiselo jedinjenje se, opciono, prevodi ujedinjenje formule:
pri čemu je M: amonijum, alkalni metal ili zemno-alkalni metal.
U drugom ostvarenju pronalaska, u kome je R3 R3a, 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [l,4]tiazepin se priprema obradom [2-(acilaminoetil)tio]arena formule:
sa aldehidom formule R4CHO ili njegovim multimerom, i kiselinom, kako bi se proizvelo jedinjenje formule:
u kome je R3a (C1-C10)acil formule -C(=O)-R18 ili zaštitna grupa azota, pri čemu je R18: H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluorenilmetoksi ili adamantiloksi.
R3a supstituent može biti dalje otcepljen, da bi se proizveo 4-nesupstituisani-
2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepin formule:
4-nesupstituisani-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepin se dalje podvrgava acilaciji sa R3X, da bi se proizvelo jedinjenje formule:
Supstituent R3 je: (C1-C10)acil, P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-Rn, S(=O)2R12, (CH2)mR13, zaštitna grupa azota, OH, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkil-aril, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alkil-heterocikl i 1 ili (C1-C6)alkil-heteroaril, pri čemu je svaki od arila, cikloaikila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: halogen, alkil, alkoksil, nitro, cijano i haloalkil; a X je halogen, (C1-C10)aciloksi ili aktivirani estarski ostatak.
U specifičnom ostvarenju, R3 supstituent je t-butoksikarbonil, benzil-oksikarbonil, supstituisani benziloksikarbonil ili fluorenilmetoksikarbonil; a R3X je :kiseli hlorid, kiseli anhidrid, aktivirani estar, hloroformat ili karbaminski hlorid.
U specifičnom ostvarenju, jedinjenje [2-(acilaminoetil)tio]arena ima formulu:
i može reagovati sa formaldehidom ili njegovim multimerom i kiselinom, kako bi se obrazovao zaštićeni benzotiazepin formule:
ili sa formaldehidom ili njegovim multimerom i bazom, da bi se obrazovao [N-hidroksimetil-2-(acilaminoetil)tio]benzen formule:
[N-hidroksimetil-2-(acilaminoetil)tio]benzen može, dalje, reagovati sa kiselinom, kako bi se dobio zaštićeni benzotiazepin formule:
R3a supstituent je (C1-C10)acil formule -C(=O)-R18 ili zaštitna grupa azota, supstituent R5a je: H, (C1-C4)ugljovodonik, halogen, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, -(C1-C4)haloalkil ili -O-(C1-C4)haloalkil, supstituent R6 je H ili (C1-C6)ugljovodonik; a supstituent R18 je: H, (C1-C6)alkii, (C1-C6)alkoksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluorenilmetoksi ili adamantiloksi.
Daljim otcepljivanjem se proizvodi jedinjenje formule:
Jedinjenje se, dalje, može acilovati sa R3X, kako bi se dobilo jedinjenje
formule:
R3 supstituent je: (C1-C10)acil, P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-Rn, S(=O)2R12, (CH2)mR13, zaštitna grupa azota, OH, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkil-aril, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alkil-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: halogen, alkil, alkoksil, nitro, cijano i haloalkil; R10 i Rn su, svaki nezavisno, H, -OR14, -NR6aR6b, NHNHR15, NHOH, CONH2NHR15, -CO2R15, CONR15, halogen, alkoksi, ariloksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluoroenilmetoksi, adamantiloksi, (C1-C20)ugljovodonik, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkilaril, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alki 1-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opcioCO supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: halogen, alkil, alkoksil, nitro, cijano i haloalkil; R13 je: NH2, OH, -SO2R16, -NHSO2R16, C(=O)R17, NH(C=O)R17, -O(C=O)R17 ili -P(O)R8R9; m je ceo broj od 1-10; r6a, r6b, r12, r14, r15, r16, r17, su svaki nezavisno, u svakom od njihovih pojavljivanja, H, -OR15, -NR15R16, NHNHR16, NHOH, (C1-C20)ugljovodonik, (C1-C6)alkii, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkilaril, (C1-C6)alkil-cikloaIkil, (C1-C6)alkil-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: halogen, alkil, alkoksil, nitro, cijano i haloalkil, ili R6a i R6b, zajedno sa azotom, za koji su oni vezani, predstavljaju 5, 6 ili 7-člani heterociklil, koji u prstenu sadrži azot, a X je: halogen, (C1-C10)aciloksi ili aktivirani estarski ostatak.
U drugom ostvarenju, dalja konverzija jedinjenja formule:
ujedinjenje formule:
pri čemu je M: H, amonijum, alkalni metal ili zemno-alkalni metal, izvršena je putem otcepljivanja R3a grupe, kako bi se dobio 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[fj[l,4]tiazepin, uz acilaciju 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepina sa oksalatnim estrom, i hidrolizu estra.
Korak hidrolize obuhvata obradu estra sa bazom ili kiselinom, i, opciono, kada je M H, zakiseljavanje. Nastali proizvod se, opciono, konvertuje, pri čemu je M H, u njegovu so. M je mogao biti katjon, kao što je Na+, Ca++, Mg++ ili amonijum.
Jedinjenje [2-(acilaminoetil)tio]arena, koje je korišćeno u jedno-stepenom i dvo-stepenom zatvaranju prstena, može se dobiti reakcijom jedinjenja formule:
sa jedinjenjem formule:
kako bi se dobilo jedinjenje formule:
opciono, u prisustvu baze. LG je odlazeća grupa za nukleofilnu zamenu sa tio. Odlazeće grupe za zamenu sa tiolom poznate su u struci. One uključuju halogene i sulfonate. Primeri obuhvataju: hloro, jodo, bromo, metansulfonat, toluensulfonat, benzensulfonat, trifluorometansulfonat, nitrofenilsulfonat i bromofenilsulfonat.
U drugom ostvarenju, jedinjenje [2-(acilaminoetil)tio]arena može se dobiti reakcijom jedinjenja formule:
sa jedinjenjem formule:
kako bi se dobilo jedinjenje formule:
opciono u prisustvu baze. Acil supstituent R3 može se dodati u drugom koraku reakcije, posredstvom jedinjenja sa formulom R3X, opciono u prisustvu baze. LG je odlazeća grupa za nukleofilnu zamenu sa tiolom, a X je odlazeća grupa za nukleofilnu zamenu sa aminom. R3X, tako, može biti kiseli hlorid, kiseli anhidrid, aktivirani estar, hloroformat, sulfonil hlorid ili karbaminski hlorid. “Aktivirani estar” je izraz, dobro poznat u struci, posebno u oblasti sinteze peptida, kojim se označavaju estri, koji se mogu podvrgnuti reakciji supstitucije sa aminima, da bi se obrazovali amidi. Izraz obuhvata estre “aktivirane” susednim supstituentima, koji odvlače elektrone. Primeri uključuju estre fenola, posebno elektronegativno supstituisane estre fenola, kao što su pentafluorofenol estri; O-estre izouree, kao što su estri koji proističu iz interakcije sa karbodiimidima; O-estre N-hidroksiimida i N-hidroksi heterocikla. Specifični primeri uključuju: S-t-butil estre, S-fenil estre, S-2-piridil estre, N-hidroksipiperidin estre, N-hidroksisukcinimid estre, N-hidroksiftalimid estre i N-hidroksibenzotriazol estre.
U drugom ostvarenju, pronalazak obuhvata postupak za 2,3,4,5-tetrahidro[l,4]tiaz.epin, uz otcepljivanje R3 grupe, kako bi se izradilo jedinjenje formule:
nakon čega je sledila reakcija sa jedinjenjem formule R3X, opciono u prisustvu baze; pri čemu je X odlazeća grupa za nukleofilnu zamenu sa aminom. R3X je odabran od kiselog hlorida, kiselog anhidrida, aktiviranog estra, hloroformata i karbaminskog hlorida.
U jednom posebnom ostvarenju, jedinjenje formule:
je reagovalo sa jedinjenjem koje ima formulu X-CH2-COOR ́, pri čemu je X halogen, a R’ je alkil, da bi se obrazovalo estarsko jedinjenje formule:
Posle toga je sledila hidroliza estra, kako bi se obrazovalo jedinjenje formule:
U jednom posebnom ostvarenju, tekući pronalazak obezbeđuje postupke za izradu jedinjenja formule:
pri čemu su Ar, R1, R2, R4, R5 i q kao što su prethodno definisani, a R3 je -C(=O)-R20, pri čemu je R20N(R21)2 i pri čemu je svaki R21 nezavisno odabran od: vodonika, alkila, arila, heterociklila, heteroarila, alkilarila, alkilheterociklila ili alkilheteroarila, ili udružen zajedno, N(R21)2 predstavlja 5, 6 ili 7-člani heterocikl, koji u prstenu sadrži azot. 5, 6 ili 7-člani heterocikl koji u prstenu sadrži azot može biti, primera radi, pirolidin, piperidin, morfolin, 4-CBZpiperazin ili azepan. U skladu sa ovim ostvarenjem, postupak obuhvata reakciju jedinjenja formule:
u kojoj su Ar, R1, R2, R4, R5 i q kao što su prethodno definisani, a R3a je -C(=O)-R21, u kome je R21 (C1-C4)alkoksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluorenilmetoksi ili adamantiloksi, sa aminom sa formulom HN(R19)2, pri čemu je svaki R19, nezavisno, kao što je prethodno definisan, da bi se obrazovalo jedinjenje formule:
Prednosti ovog ostvarenja jesu jednostavna sinteza i visoki prinos karbamata putem postupaka ovog pronalaska, i dalja konverzija karbamata u derivate uree u jednostavnom i efikasnom postupku, kojim se dobija visoko kvalitetan proizvod u visokim prinosima.
Stručnom licu u ovoj oblasti je očigledno dajedinjenja, koja imaju formulu:
ili
mogu biti korišćena kao polazni materijal za izradu raznovrsnih jedinjenja 1,4-benzotiazepina, kao što su ona jedinjenja koja su opisana u US patentnim prijavama Ser. nos. 11/506,285 (US 2007/0173482), 11/212,413 (US 2007/0049572), 11/212,309 (US 2006/0194767) i 10/809,089 (US 2005/0215540).
U nastavku su navedeni primeri postupaka, koji se nalaze unutar okvira
pronalaska.
Primer 1: Sinteza 2-(7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[fj[l,4]tiazepin-4(5H)-iI)-2-okso-sirćetne kiseline (6) (Šema 2).
Šema 2
2-(4-metoksifeniltio)etanamin (1)
4-metoksitiofenol (50 g, 0.357 mol), monohidrohlorid 2-hloroetilamina (39.8 g, 0.343 mol), K2CO3 (78.8 g, 0.57 mol) i diizopropil etilamin (32 mL, 0.178 mol) su mešani u 200 mL THF-a. Smeši je odstranjen gas tokom 5 minuta, pod sniženim pritiskom, i podvrgnuta je refluksu pod argonom, preko noći. Rastvarač je odstranjen i u balon je dodata voda (300 mL). Smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3x 200 mL). Organski delovi su sakupljeni, dihlorometan je uklonjen, i dodato je 50 mL koncentrovane HC1, a zatim 200 mL vode. Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc/heksanom u odnosu 1:1 (3 x 200 mL). Vodeni sloj je podešen do pH 10 sa 2M NaOH, i ekstrahovan je sa dihlorometanom (3 x 200 mL). Sjedinjeni organski rastvor je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Uklanjanjem rastvarača dobijen je 61 g ciljnog jedinjenja, u vidu bezbojne tečnosti, sa prinosom od 97%.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 4H), 1.44 (s, 2H).
Benzil 2-(4-metoksifeniltio)etilkarbamat (2)
Prvi postupak
U balon koji sadrži jedinjenje 1 (8.0 g, 43.7 mmol), natrijum bikarbonat (12.1 g, 144 mmol), vodu (100 mL) i dihlorometan (200 mL) dodat je benzil hloroformat (8.2 g, 48.1 mmol, razblažen u 100 mL dihlorometana), kap po kap, na 0°C. Nakon dodavanja, smeša je mešana na r.t., tokom 5 sati. Organski sloj je sakupljen, a vodeni rastvor je ekstrahovan sa 100 mL dihlorometana. Sjedinjeni organski rastvor je osušen preko natrijum sulfata. Rastvarač je odstranjen, a nastala čvrsta masa je triturirana sa 200 mL THF/heksana (1:10). Čvrsta faza je sakupljena i osušena, dajući ciljni proizvod (12.9 g), u prinosu od 93%.
Alternativni postupak
U rastvor jedinjenja 1 (10 g, 54.6 mmol) i trietilamina (15 mL, 106 mmol) u 200 mL dihlorometana dodat je benzil hloroformat (7.24 mL, 51.5 mmol, razblažen u 100 mL dihlorometana), kap po kap, na 0°C. Nakon dodavanja, rastvor je mešan na r.t., tokom jednog sata. Čvrsta masa je odstranjena putem filtracije. Rastvor je ekstrahovan sa 100 mL 0.1 M HC1 i 100 mL zasićenog natrijum karbonata, i osušen je preko anhidrovanog natrijum sulfata. Uklanjanjem rastvarača dobijenaje bela čvrsta masa, koja je mešana u 200 mL THF/heksana (1:20), u toku tri sata. Čvrsta masa je sakupljena filtracijom, da bi se dobilo 14.2 g ciljnog jedinjenja u 87% prinosu.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 7.35 (m, 7H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.07 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.10 (q, J=6.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J=6.3 Hz, 2H).
Benzil 7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[fJ[l,4]tiazepin-4(5H)-karboksilat (3)
Smeša jedinjenja 2 (7.3 g, 23 mmol), paraformaldehida (6.9 g, 0.23 mol) i p-toluensulfonske kiseline (1.45 g, 7.6 mmol) u 250 mL toluena mešana je na 70°C, preko noći. Nakon hlađenja do r.t., čvrsta masa je otfiltrirana. Rastvor je ekstrahovan sa zasićenim natrijum karbonatom (100 mL), a organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Ciljni proizvod (7.4 g) je dobijen u vidu tečnosti, nakon odstranjivanja rastvarača, u 97% prinosu.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.44 (d, J=8.1 Hz, 0.77H), 7.32 (m, 5.60H), 7.07 (d, J=2.7 Hz, 0.33H), 6.68 (m, 1.30H), 5.04 (s, 2H), 4.59 (ss, 2H), 3.96 (br, 1.80), 3.80 (ss, 1.23H), 3.55 (s, 1.97H), 2.76 (m, 2H).
7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepin hidrobromid (4 HBr so)
Prvi postupak
Rastvor HBr (33% u sirćetnoj kiselini, 10 mL) je dodat jedinjenju 3 (4.2 g, 12.8 mmol). Nakon dodavanja, počeo je da se razvija ugljen dioksid i formirana je bela čvrsta masa. Smeša je ostavljena da stoji na r.t., tokom naredna 2 sata. Mešavini je dodat dietil etar (150 mL), a mešanje se izvodilo tokom 30 minuta. Čvrsta faza je sakupljena filtracijom i isprana dietil etrom. Čvrsta masa je osušena pod vakuumom, kako bi se dobilo 3.40 g ciljnog jedinjenja sa prinosom od 91.8%.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.02 (br, 2H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 2.96 (m, 2H).
Alternativni postupak (slobodna baza 4a)
Jedinjenje 3 (10 g, 30 mmol) je pomešano sa 50 mL koncentrovane HC1, 50 mL vode i 30 mL dioksana. Smeša je mešana na 100°C, preko noći. Nakon hlađenja do r.t., najveći deo rastvarača i HC1 je odstranjen pod sniženim pritiskom. Rastvoru je dodata voda (100 mL), a čvrsta masa je otfiltrirana. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc/heksanom (1:1, 3x100 mL), i alkalizovan je dodavanjem 15 g NaOH. Smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 150 mL). Sakupljeni rastvor je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Uklanjanjem rastvarača je dobijena tečnost, koja je očvrsla stajanjem na r.t., dajući 6.2 g ciljnog jedinjenja.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.42 (d, J=8.1 Hz, IH), 6.78 (d, J=2.7 Hz, H), 6.68 (dd, J=2.7, 8.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.96 (br, 1.80), 3.76 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.68 (m, 2H).
Metil 2-(7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-il)-2-oksoacetat (5)
U rastvor jedinjenja 4 (580 mg, 2.97 mmol) i diizopropil etilamina (1.0 mL, 5.5 mmol) u 20 mL dihlorometana dodat je metil hlorooksoacetat (301 µl, 3.27 mmol). Rastvor je mešan na r.t., tokom 4 sata. Razblažen je sa 40 mL dihlorometana i ekstrahovan sa 1M HC1 (2 x 30 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata. Uklanjanjem rastvarača dobijeno je ciljno jedinjenje (740 mg), sa prinosom od 89%.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 7.46 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.76 (br, 2H), 4.06 (m, 0.6H), 3.87 (m, 7.4H), 2.81 (m, 2H).
2-(7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f| [l,4]tiazepin-4(5H)-il)-2-oksosirćetna kiselina (6)
Jedinjenje 5 (740 mg) je rastvoreno u 30 mL mešavine THF, metanola i 1H NaOH (1:1:1). Rastvor je mešan na r.t., tokom 6 sati i zakiseljen je sa 1N HC1. Organski rastvarao je odstranjen, a nastala čvrsta masa je sakupljena i isprana vodom. Čvrsta faza je osušena pod vakuumom, kako bi se dobilo 600 mg čvrste mase, sa prinosom od 85%.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): 7.43 (m, 2H), 7.00 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.66 (ss, 2H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.73 (ss, 3H), 2.83 (m, 2H).
Primer 2: Sinteza Jedinjenja 38 (npr., 7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-il)(piperazin-l-il)metanona (ARM064)) (Šema 3).
Šema 3
Jedinjenje 1 reaguje sa C1C(=O)0R, da bi se obrazovalo jedinjenje 36, u kome je R: fenil, 4-NO2-fenil, metil, etil, benzil, alil, CH2CC13, CH2CF3 ili druga grupa, koja je, zajedno sa kiseonikom, za koji je ona vezana, mogla poslužiti kao odlazeća grupa, kada reaguje sa aminom. Jedinjenje 36 reaguje sa (CH2O)n, u kiselini, kako bi se obrazovalo jedinjenje 37. Zagrevanjem mešavine jedinjenja 37 i amina (HNR”) u prisustvu baze ili katalizatora, kao što je A1(CH3)3 (Janda, K.D. i saradnici, Tetrahedron 2004, 60, 3439) ili γ-Al2O3 (Vauthey, I. i saradnici, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6347), proizvodi se jedinjenje 38. Alternativno, reakcija između jedinjenja 37 i amina (HNR”) može biti katalizirana korišćenjem metalnog katalizatora, kao što je Zr(Ot-Bu)4 (Porno, J.A. i saradnici, Organic Lett. 2007, 1517). U izradi ARR4064, HNR” je piperazin ili Boc-zaštićeni piperazin. Kada se koristi Boc-zaštićeni piperazin, Boe grupa može biti odstranjena u kiselini, kao što je TFA. Nastalo jedinjenje 38 je ARM064. Prinos: 85%-
95%.
Primer 3: Sinteza Jedinjenja 38 (npr., 7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-il)(piperazin-l-il)metanona (ARM064)) (Šema 4).
Šema 4
Jedinjenje 1 reaguje sa C1C(=O)OR, da bi se obrazovalo jedinjenje 36, u kome je R: fenil, 4-CO2-fenil, metil, etil, benzil, alil, CH2CCI3, CH2CF3 ili druga grupa, koja je mogla poslužiti kao odlazeća grupa, kada reaguje sa aminom. Jedinjenje 36 reaguje sa (CH2O)n, u kiselini, kako bi se obrazovalo jedinjenje 37. Karbamat grupa se, zatim, odstranjuje, kako bi se proizveo slobodni amin, jedinjenje 4a. Kada je R benzil, karbamat 37 može biti preveden ujedinjenje 4 ili njegovu slobodnu bazu, jedinjenje 4a, kao što je opisano u Primeru 1, u vezi sa konverzijom jedinjenja 3 ujedinjenja 4 i 4a. Jedinjenje 4a (ili 4) je reagovalo sa trifosgenom, a zatim sa aminom (HNR”), opciono u prisustvu baze. U izradi ARM064, HNR” je poželjno Boc-zaštićeni piperazin. Kada se koristi Boc-zaštićeni piperazin, Boe grupa može biti odstranjena u kiselini, kao što je TFA. Nastalo jedinjenje 38 je ARM064.
Primer 4: Sinteza metil 7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-karboksilata (8) (Šema 5).
Šema 5
2-(4-metoksifeniltio)etanamin hidrohlorid (1-HC1)
Mešavina 4-metoksibenzentiola (25 g), 2-hloroetilamin HC1 (1.1 ekv.) i CS2CO3 (2.4 ekv.) u DMF (200 mL) je mešana na 60°C, tokom 2 dana. Rastvarači su odstranjeni uparavanjem pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod je rastvoren u 300 mL EtOAc. Organska faza je isprana sa H2O (2 x 50 mL) i ukoncentrisana je pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 200 mL 1N HC1 i ispran je sa EtOAc (2 x 50 ml).
Uparavanjem vodene faze dobijen je željeni proizvod u vidu HC1 soli i bele čvrste mase. Prinos: 34.8 g, 91%. (Slobodni amin se može dobiti obradom soli sa 1N NaOH).
Metil 2-(4-metoksifeniltio)etiIkarbamat (7)
U rastvor jedinjenja 1-HC1 (0.466 g) u CH2C12 (20 mL), koji je ohlađen do ~0°C, dodat je metil hloroformat (1.1 ekv.) i trietilamin (2.5 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na 0°C i isprana je sa 1N HC1 i zasićenim NaH-CO3. Rastvarači su odstranjeni uparavanjem pod sniženim pritiskom, da bi se dobio proizvod 7, u vidu bele čvrste mase, sa prinosom od 480 mg, 98%.
1N-NMR (300 MHz, CDC13): δ: 7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 5.1 (široko, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.95 (t, 2H).
Metil 7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-karboksilat (8)
Smeša jedinjenja 7 (95 mg), paraformaldehida (95 mg, višak) i p-toluensulfonske kiseline (30 mg) u benzenu (4 mL) je mešana na 60°C, preko noći. Analiza posredstvom TLC je pokazala novu mrlju i kompletno iščezavanje polaznog materijala. Filtriranjem, a nakon toga koncentrisanjem i podvrgavanjem hromatografiji na SiO2, dobijeno je 92 mg čistog proizvoda 8. Prinos: 95%.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ:7.40 (d, 0.6H), δ:7.38 (d, 0.4H), 6.98 (s, 0.4H), 6.80 (s, 0.6H), 6.61 (d, 1H), 4.35 (s, 0.4 x 2H), 4.30 (s, 0.6 x 2H), 3.89 (s, široko, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 0.6 x 3H), 2.90 (m, 2H).
Primer 5: Sinteza metil 7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-karboksilata (8) (Šema 6)
Šema 6
Metil hidroksimetil(2-(4-metoksifeniltio)etil)karbamat (9)
Mešavina jedinjenja 7 (2.0 g), paraformaldehida (1.5 g) i CS2CO3 (1.2 ekv.) u THF (50 mL) je mešana na 70°C, tokom 3 sata. Filtriranjem i koncentrisanjem rastvarača dobijen je naslovljeni proizvod 9, u vidu čiste bele čvrste mase. Prinos: 2.2 g, 98%.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ: 7.4 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.7 (široko, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H).
Metil 7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-karboksilat (8)
Rastvor jedinjenja 9 (20.0 mg) u 10 mL CH2C12 je obrađen sa 1.1 ekv. BF3-OEt2, pod Ar. Smeša je mešana preko noći i isprana je sa 1N HC1 i zasićenim NaHCO3. Uklanjanjem rastvarača dobijen je sirovi proizvod, a TLC analiza je pokazala jednu glavnu mrlju. Sirovi proizvod je dalje prečišćen na SiO2 koloni, kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 mg). Struktura je potvrđena posredstvom NMR i TLC poređenja sa autentičnim uzorkom, koji je pripremljen reakcijom 7-MeO-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina sa metil hloroformatom.
1H-NMR (CDC13): δ: 7.40 (d, 0.6H), 8:7.38 (d, 0.4H), 6.98 (s, 0.4H), 6.80 (s, 0.6H), 6.61 (d, 1H), 4.35 (s, 0.4 x 2H), 4.30 (s, 0.6 x 2H), 3.89 (s, široko, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 0.6 x 3H), 2.90 (m, 2H).
Primer 6: Sinteza l-(7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f|[l,4]tiazepin-4(5H)-il)etanona (11) (Šema 7)
Šema 7
N-(2-(4-metoksifeniltio)etil)acetamid (10)
U rastvor jedinjenja 1-HC1 (0.44 g) u CH2C12 (15 mL), koji je ohlađen do ~0°C, dodat je acetil hlorid (1.0 mL) i trietilamin (1.0 mL). Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata, na 0°C i isprana je sa 1N HC1 i zasićenim NaHCO3. Rastvarači su odstranjeni uparavanjem pod sniženim pritiskom, da bi se dobio proizvod 10, u vidu čvrste mase (čist prema TLC i NMR). Prinos: 0.5 g.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ: 7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 5.90 (s, široko, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.1 (s, 3H).
l-(7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-il)etanon (11)
Smeša jedinjenja 11 (70 mg), paraformaldehida (70 mg) i p-toluensulfonske kiseline (40 mg) u benzenu (4 mL) je mešana na 70°C, preko noći. Filtriranjem, a zatim ispiranjem sa zasićenim rastvorom NaHCO3, dobijen je sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na SiO2, da bi se dobilo ciljno jedinjenje (11), u 91%-tnom prinosu.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ:7.50 (d, 0.6H), 8:7.38 (d, 0.4H), 7.10 (s, 0.4H), 6.80 (s, 0.6H), 6.70 (m, 1H), 4.70 (s, 0.4 x 2H), 4.60 (s, 0.6 x 2H), 4.10 (s, široko, 0.6 x 2H), 3.90 (s, široko, 0.4 x 2H), 3.80 (s, 0.4 x 3H), 3.79 (s, 0.6 x 3H), 2.90 (m, 2H), 2.2 (s, 0.4 x 3H), 2.06 (s, 0.6 x 3H).
Primer 7: Sinteza 2,2,2-trifluoro-l-(7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f] [1,4] tiazepin-4(5H)-il)etanona (13) (Šema 8)
Šema 8
2,2,2-trifluoro-N-(2-(4-metoksifeniItio)etil)acetamid (12)
U rastvor jedinjenja 1 (u vidu hidrohlorida, 1.8 g) u CH2C12 (20 mL), koji je ohlađen do ~4°C, dodat je trifuorosirćetni anhidrid (1.1 ekv.) i trietilamin (1.5 ekv.).
Reakciona smeša je mešana na r.t., preko noći, i isprana je sa 1N HC1 i sa zasićenim NaHCO3. Rastvarači su odstranjeni uparavanjem pod sniženim pritiskom, da bi se dobio proizvod 12 u vidu čvrste mase (čist prema TLC i NMR). Prinos: 2.5 g.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ: 7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.6 (s, široko, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H).
2,2,2-trifluoro-l-(7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-il)etanon (13)
Smeša jedinjenja 12 (100 mg), paraformaldehida (100 mg) i p-toluensulfonske kiseline (60 mg) u toluenu (10 mL) je mešana na 80°C, preko noći. Filtriranjem, a zatim ispiranjem sa zasićenim rastvorom NaHCO3, dobijen je sirovi proizvod 13, u procenjenom prinosu od -70%, prema TLC i NMR.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ:7.45 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.9 (m, 2H).
Primer 8: Sinteza 7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-karbaIdehida (15) (Šema 9)
Šema 9
N-(2-(4-metoksifeniltio)etil)formamid (14)
Rastvor jedinjenja 1 (550 mg) i Et3N (1 mL) u HCO2Et (20 mL) je podvrgnut refluksu tokom 12 h. Mešavina je ohlađena i isprana sa 1N HC1 i zasićenim NaHCO3. Rastvarači su odstranjeni uparavanjem pod sniženim pritiskom, da bi se dobio proizvod 14, u vidu čvrste mase: 606 mg. Sirovi proizvod se pokazao kao čist prema TLC i NMR i korišćen je u reakciji narednog koraka bez daljeg prečišćavanja.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 8.15 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.2 (s, široko, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H).
7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-karbalđehid (15)
Smeša jedinjenja 14 (100 mg), paraformaldehida (100 mg) i p-toluensulfonske kiseline (60 mg) u benzenu (5 mL) je mešana na 70-75°C, tokom 2 dana. Filtriranjem, ispiranjem sa zasićenim NaHCO3 i koncentrisanjem dobijen je sirovi proizvod 15, u prinosu od ~70%, procenjenom prema TLC i NMR.
1H-NMR (CDC13): δ: 8.2 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.80 (s, široko, 2H), 4.10 (s, široko, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.90 (m, 2H).
Primer 9: Sinteza (7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-il)(morfolino) metanona (17) (Šema 10)
Šema 10
N-(2-(4-metoksifeniItio)etil)morfolin-4-karboksamid (16)
U rastvor jedinjenja 1 (400 mg) u CH2C12 (10 mL) je dodat trifosgen (1.0 ekv.) i trietilamin (2.5 ekv.), na 0°C. Reakciona mešavina je mešana tokom 2 h, na r.t., i dodat je morfolin (3.0 ekv.). Reakciona smeša je mešana sve dok se posredstvom TLC ne pokaže daje reakcija završena (~4 h) i ispire se sa 1N HC1 i zasićenim NaHCO3 (3x10 mL). Rastvarači su odstranjeni uparavanjem pod sniženim pritiskom, da bi se dobio proizvod 16 (520 mg). Sirovi proizvod se pokazao kao čist prema TLC i NMR i korišćen je u reakciji narednog koraka bez daljeg prečišćavanja.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.40 (t, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.95 (t, 2H).
(7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f|[l,4]tiazepin-4(5H)-il)(morfolino)metanon (17)
Smeša jedinjenja 16 (100 mg), paraformaldehida (110 mg) i p-toluensulfonske kiseline (60 mg) u benzenu (5 mL) je mešana na 70-75°C, tokom 14 h. Reakcioni rastvor je filtriran, ispran sa zasićenim NaHCO3 i ukoncentrisan, kako bi se dobio sirovi naslovljeni proizvod 17, u prinosu od -50%, procenjenom prema TLC i NMR. Podvrgavanjem hromatografiji na SiO2 (CH2C12/EtOAc 10:1) dobijen je čisti uzorak za konfirmaciju strukture.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ: 7.4 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, široko, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 2.95 (t, 2H).
Primer 10: Sinteza benzil 4-(7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [f][l,4]tiazepin-4-karbonil)piperazin-l-karboksilata (19) (Šema 11)
Šema 11
U rastvor jedinjenja 1 (183 mg) u CH2C12 (10 mL) je dodat trifosgen (0.7 ekv.) i trietilamin (1.0 ekv.), na 0°C. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 h, na r.t., i dodati su N-Cbz-piperidin i Et3N (0.5 mL.). Reakciona smeša je mešana preko noći i isprana je sa 1N HC1 i zasićenim NaHCO3 (3x5 mL). Rastvarači su odstranjeni uparavanjem pod sniženim pritiskom, da bi se dobio naslovljeni proizvod 18, koji je prečišćen hromatografijom (SiO2, CH2C12/EtOAc 10:1). Prinos: 360 mg.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ:7.4 (d, 2H), 7.30 (s, 5H), 6.8 (d, 2H), 6.6 (s, široko, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (m, 4H), 3.40 (t, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.95 (t, 2H).
Benzil 4-(7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[fJ [1,4]tiazepin-4-karbonil) piperazin-1-karboksilat (19)
Smeša jedinjenja 18 (30 mg), paraformaldehida (100 mg) i p-toluensulfonske kiseline (30 mg) u benzenu (5 mL) je mešana na 70-75°C, tokom 2 dana. Reakciona mešavina je filtrirana, isprana sa zasićenim NaHCO3 i ukoncentrisana, kako bi se dobio sirovi proizvod 19, koji je prečišćen hromatografijom na SiO2(CH2C12/EtOAc 10:1). Prinos: 21 mg, 69%.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ: 7.4 (d, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, široko, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.95 (t, 2H).
Primer 11: Sinteza benzil 8-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f|[l,4]tiazepin-4(5H)-karboksilata (22) i benzil 6-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-karboksilata (23) (Šema 12)
Šema 12
2-(3-metoksifeniltio)etanamin (20)
Mešavina 3-metoksibenzentiola (5 g), 2-hloroetilamin hidrohlorida (1.1 ekv.) i CS2CO3 (2.2 ekv.) u CH3CN (60 mL) je mešana na 60°C, tokom 20 h. ReakcioCOj mešavini je dodat EtOAc (100 mL) i izvršeno je ispiranje sa H2O (2x30 mL). Organska faza je ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio proizvod 20 (Prinos: 6.2 g, 95%), za koji se, posredstvom TLC i NMR, nalazi da je čist, i koji je korišćen u reakciji narednog koraka bez daljeg prečišćavanja.
Benzil 2-(3-metoksifeniltio)etilkarbamat (21)
U rastvor jedinjenja 20 (1.0 g) u EtOAc (50 mL), koji je ohlađen do ~0°C, dodat je benzil hloroformat (1.1 ekv.) i trietilamin (1.2 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 4 sata, na r.t., i isprana je sa 1N HC1 i zasićenim NaHCO3 (2x10 mL). Rastvarači su odstranjeni uparavanjem pod sniženim pritiskom, da bi se dobio sirovi proizvod iz naslova. Prečišćavanjem putem hromatografije dobijeno je jedinjenje 21, u vidu bele čvrste mase. Prinos: 1.61 g.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ: 7.4 (s, 5H), 7.2 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.15 (s, široko, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.95 (t, 2H).
Benzil 8-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f|[l,4]tiazepin-4(5H)-karboksilat (22) i benzil 6-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-karboksilat (23)
Smeša jedinjenja 21, paraformaldehida (100 mg) i /?-toluensulfonske kiseline (50 mg) u benzenu (5 mL) je mešana na 76°C, tokom 20 h. Filtriranjem, a nakon toga koncentrisanjem i podvrgavanjem hromatografiji na SiO2, dobijena je mešavina proizvoda 22 i 23, u odnosu 50:1. Ukupan prinos: 83 mg.
1H-NMR (CDC13): 7.80 (d, 0.5 x 1H), 7.45-7.2 (m, 6H), 7.08 (m), 6.95 (s, 0.4 x 1H), 6.80 (d), 6.68 (d), 6.70 (d, 0.6 x 1H), 5.1 (s), 5.0 (s), 4.7 (s, široko), 4.6 (s), 4.05 (s, široko, 2H), 3.82 (s, 0.6 x 3H), 3.80 (s, 0.3 x 3H), 2.8 (m, 2H).
Primer 12: Sinteza benzil 7-metil-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-karboksilata (26) (Šema 13)
Šema 13
2-(p-toliItio)etanamin (24)
Mešavina 4-metilbenzentiola (1.24 g), 2-hloroetilamin HC1 (2.3 g) i CS2CO3 (5.3 g) u CH3CN (30 mL) je mešana na 50°C, tokom 2 dana. Reakcionoj mešavini su dodati EtOAc (50 mL) i H2O (30 mL). Organska faza je izdvojena, isprana sa H2O (2 x 30 mL) i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio proizvod 24. Prinos: 1.67 g, 95 %.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ: 7.27 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.3 (s, 3H).
Benzil 2-(p-toliItio)etiIkarbamat (25)
U rastvor jedinjenja 24 (1.60 g) u EtOAc (100 mL) dodat je benzil hloroformat (2.0 g, 1.2 ekv.) i CS2CO3 (3.2 g, 3 ekv.). Reakciona smeša je mešana tokom 5 h, na r.t.. Dodat je trietilamin (2 mL) i reakciona mešavina je mešana tokom 3 h. Nakon dodavanja H2O (30 mL), organska faza je izdvojena i isprana sa 1N HC1 (2 x 30 mL) i zasićenim NaHCO3 (2 x 30 mL). Rastvarač je odstranjen uparavanjem pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio proizvod 25, u vidu bele čvrste mase. Prinos: 2.4 g, 79.7 %.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ: 7.35 (m, 5H), 7.3 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.1 (s, široko, 2H), 3.4 (s, široko, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.3 (s, 3H).
Benzil 7-metil-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-karboksilat (26)
Smeša jedinjenja 25 (120 mg), paraformaldehida (120 mg, višak) i p-toluensulfonske kiseline (40 mg) u toluenu (10 mL) je mešana na 70°C, tokom 24 h. Reakciona mešavina je filtrirana i isprana sa zasićenim NaHCO3 (2x5 mL). Uklanjanjem rastvarača dobijen je proizvod 26, kao čist produkt, prema TLC i NMR. Prinos: 110 mg, 89%.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ:7.40 (m, 7H), 6.95 (d, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.1 (s, 3H).
Primer 13: Sinteza benzil 7-(metiltio)-2,3-dihiđrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-karboksilata (28) (Šema 14)
Šema 14
Benzil 7-(metiltio)-2,3-dihidrobenzo[f] [l,4)tiazepin-4(5H)-karboksilat (28)
Smeša jedinjenja 27 (3 g), paraformaldehida (3.5 g, višak) i p-toluensulfonske kiseline (1.5 g) u benzenu (120 mL) je mešana na 80°C, tokom 14 h. Reakciona mešavina je filtrirana i isprana zasićenim NaHCO3 (3 x 30 mL). Uklanjanjem rastvarača dobijeno je jedinjenje 28, u vidu bele čvrste mase. Prinos: 2.98 g, 90%.
1H-NMR (300MHz, CDC13): δ:7.40 (m, 6H), 7.0 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.2 (s, 3H).
Primer 14: Sinteza 7-(trifluorometoksi)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [f][l,4]tiazepin hidrobromida (31) (Šema 15)
Šema 15
Benzil 7-(trifluorometoksi)-2,3-dihidrobenzo[f][l,4|tiazepin-4(5H)-karboksiIat (30)
Smeša benzil 2-(4-(trifluorometoksi)feniltio)etilkarbamata (29) (300 mg), paraformaldehida (300 g) i /?-toluensulfonske kiseline (100 g) u benzenu (15 mL) je mešana na 80°C, tokom 3 dana. Reakciona mešavina je filtrirana i isprana sa zasićenim NaH-CO3 (2x5 mL). Uklanjanjem rastvarača dobijeno je jedinjenje 30, u vidu bele čvrste mase. Proizvod je prečišćen posredstvom hromatografije na SiO2 (petroleum etar/EtOAc=3/l). Prinos: 235 mg, 76%.
1 H-NMR (CDC13): δ:7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 6H), 7.1 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H).
7-(trifluorometoksi)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepin hidrobromid (31)
Polazni materijal 30 (200 mg) je obrađen sa 3 mL rastvora HBr/AcOH, tokom 1 h. Reakcionoj mešavini je dodat dietil etar (20 mL). Bela čvrsta masa je filtrirana, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu HBr soli. Prinos: 182 mg.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ:7.8 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.0 (m, 2H).
MS: 250 (M+l).
Šema 16
N-(2-(4-metoksifeniltio)etil)akrilamid (32)
U rastvor jedinjenja 1 (1.83 g) u EtOAc (50 mL) je dodat akriloil hlorid (1.35 g, 1.5 ekv.) i Na2-CO3 (2.12 g, 2.0 ekv.). Reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom noći, i dodat je trietilamin. Nakon mešanja u toku 20 minuta, smeša je isprana sa H2O (20 mL), 1N HCl (2 x 20 mL) i sa zasićenim NaH-CO3 (2 x 20 mL). Rastvarači su odstranjeni uparavanjem pod sniženim pritiskom, da bi se dobio proizvod 32, u vidu bele čvrste mase (jedna mrlja na TLC). Prinos: 2.2 g, 92.8%.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.1 (dd, 1H), 5.95 (široko, 1H, NH), 5.6 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.0 (t, 2H).
l-(7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f][l,4]tiazepin-4(5H)-il)prop-2-en-l-on (33)
Smeša jedinjenja 32 (280 mg), paraformaldehida (600 mg) i p-toluensulfonske kiseline (140 mg) u benzenu (7.0 mL) je mešana na 80°C, tokom 16 h. Reakciona mešavina je filtrirana i isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3 (2 x 3 mL). Rastvarači su odstranjeni uparavanjem pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio proizvod 33, u vidu ulja. Prinos: 253 mg, 86%.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ: 7.4 (m, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.5 (dd, 1H), 6.3 (m, 1H), 5.7 (dd, 1H), 4.7 (s, 2H), 4.0 (s, široko, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.8 (m, 2H).
tiazepin-3(5H)-ona (35) (Šema 17)
Šema 17
(R)-5-((4-metoksifeniltio)metiI)pirolidin-2-on (34)
U rastvor (R)-(5-oksopirolidin-2-il)metil 4-metilbenzensuifonata (Helvetica Chimica Acta 1990, 73, 122-32; Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 664-670) (1.05 g, 3.9 mmol) u CH3CN (30 mL) je dodat 4-metoksibenzentiol (0.55 g, 3.9 mmol) i CS2CO3 (5 g, višak). Reakciona mešavina je mešana u toku 3 dana. Rastvoru je dodat EtOAc (50 mL) i H2O (30 mL). Izdvojena je organska faza. Rastvarači su odstranjeni uparavanjem, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, u vidu ulja (0.91 g, 98%). TLC i NMR su pokazali da je proizvod bio dovoljno čist za sledeći korak.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ:7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.19 (s, br, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.0 (dd, 1H), 2.8 (dd, 1H), 2.3 (m, 3H), 1.80 (m, 1H).
7-metoksi-l,2,ll,lla-tetrahidrobenzo[f]pirolo[2,l-c][l,4]tiazepin-3(5H)-on (35)
Smeša 5-((4-metoksifeniltio)metil)pirolidin-2-ona (34) (160 mg),
paraformaldehida (2.0 g) i p-toluensulfonske kiseline (200 mg) u benzenu (60 mL) je mešana na 80°C, tokom 18 h. Reakciona mešavina je filtrirana i isprana sa zasićenim rastvorom NaHCO3 (2x10 mL). Rastvarači su odstranjeni uparavanjem pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio sirovi proizvod 34, u vidu ulja. Proizvod je prečišćen podvrgavanjem hromatografiji na SiO2 (CH2Cl2/EtOAc=5/l). Prinos: 140 mg, 87.5%.
1H-NMR (300 MHz, CDCh): δ: 7.45 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.9 (d, 1H), 2.6 (d, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.6 (m, 1H).
Primer 17: Sinteza Jedinjenja 40 2-(7-metoksi-2,3-dihidrobenzo[f|][l,4]tiazepin-4(5H)-il)sirćetne kiseline (ARM 111) (Šema 18).
Šema 18
Jedinjenje 1 je prevedeno u jedinjenje 4 ili njegovu slobodnu bazu 4a, kako je opisano u Primeru 1. Da bi se proizvelo jedinjenje 40, smeša jedinjenja 4 ili njegove slobodne baze 4a, 1-bromoacetat metil i piridin reaguju u DMF-u, u odgovarajućem vremenskom periodu. U ovu mešavinu se dodaje etil acetat i, ukoliko je neophodno, reakciona smeša se ispira baznim rastvorom (NaHCO3) ili vodom. Proizvedeno jedinjenje 39 (ARM110), kao ulje, može da se prečisti, na primer, hromatografijom na SiO2 koloni. Onda se u jedinjenje 39 u rastvaraču (kao što je MeOH) dodaje baza (kao što je 1N NaOH) i smeša se ostavi da reaguje u odgovarajućem vremenskom periodu. Zatim se uklanjaju rastvarači, na primer pod sniženim pritiskom, a ostatak tada može da se rastvori u vodenom rastvoru, kao voda. Vodena faza se može isprati sa etil acetatom i zakiseliti, na primer sa 1N HC1, na pH otprilike 4. Tada se mogu ukloniti rastvarači, na primer pod sniženim pritiskom, kako bi se proizvela sirova masa 40. Upotrebom alkohola, kao što je etanol, može se ukloniti NaCl da bi se dobilo čisto jedinjenje 40 u vidu čvrste materije.
Claims (28)
1. Postupak za proizvodnju 2,3,4,5-tetrahidro[l,4]benzotiazepina, koji ima formulu: koji obuhvata reakciju [2-(acilaminoetil)tio]arena formule: sa aldehidom formule R4CHO ili njegovim multimerom i sa kiselinom, pri čemu: Ar je monociklični, biciklični ili triciklični arilni ili heteroarilni prstenasti sistem; R1, R2 i R4 su, svaki nezavisno, H, (C1-C2o)ugljovodonik, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alki 1-aril, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alkil-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od: halogena, alkila, alkoksila, nitro, cijano i haloalkila; R3 je (C1-C10)acil; P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-Rn, S(=O)2R12, (CH2)mR13, azotna zaštitna grupa, OH, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkil-aril, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alkil-heterociklil ili (C1-C6)alkilheteroaril, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koju sačinjavaju: halogen, alkil, alkoksil, nitro, cijano i haloalkil; ili, uzeti zajedno, R2 i R3 obrazuju okso-supstituisani heterocikl koji sadrži azot; R5 je, nezavisno, u svakom od svojih pojavljivanja: H, (C|-C2o)ugljovodonik, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkil-aril, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alkil-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, halogen, acil, SO3, -OR6, -SR6, -NR6aR6b, -N(R6)C(=O)OR7, N(R6)C(=O)R7, -C(-O)NR6aR6b, -C(=O)OR6, -C(=O)R6, -OC(=O)R6, -CO2, -CN, -(C,-C6)haloalkil, -O-(C1-C6)haloalkil, -N3 ili -P(O)R8R9, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: halogen, alkil, alkoksil, nitro, cijano i haloalkil; R10 i R11 su svaki, nezavisno: H, -OR14, -NR6aR6b, NHNHR15, NHOH, CONH2NHR15, CO2R15, CONR15, halogen, alkoksi, ariloksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluoroenilmetoksi, adamantiloksi, (C1-C20)ugljovodonik, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkil-aril, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alkil-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: halogen, alkil, alkoksil, nitro, cijano i haloalkil; R6, R6a, R6b, R7, R8, R9, R12, R14, R15, R16 i R17 su svaki, nezavisno, u svakom od svojih pojavljivanja: H, -OR15, -NR15R16, NHNHR16, NHOH, (C1-C20)ugljovodonik, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6)alkil-ari 1, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alkil-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, pri čemu je svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe koju sačinjavaju: halogen, alkil, alkoksil, nitro, cijano i haloalkil, ili R6a i R6b, zajedno sa azotom, za koji su oni vezani, predstavljaju 5, 6 ili 7-člani heterociklil, koji u prstenu sadrži azot; R13 je NH2, OH, -SO2R16, -NHSO2R16, C(=O)R17 NH(C=O)R17, -O(C=O)R17 ili -P(O)R8R9; m je ceo broj od 1-10; a q je nula ili ceo broj od 1-4, pod uslovom da kada R5 je -C(=O)R6, R5 nije u orto položaju u odnosu na sumpornu stranu lanca.
2. Postupak, prema zahtevu 1, pri čemu [2-(acilaminoetil)tio]aren prvo reaguje sa aldehidom ili njegovim multimerom i bazom kako bi se formirao [N-hidroksimetil-2-[acilaminoetil)tio]aren koji ima formulu: а, zatim se [N-hidroksimetil-2-(acilaminoetil)tio]aren tretira sa kiselinom da bi se obrazovao 2,3,4,5-tetrahidro[ 1,4]benzotiazepin.
3. Postupak, prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu je baza hidrid, hidroksid ili karbonat alkalnog metala, piridin ili trialkilamin.
4. Postupak, prema zahtevu 1, 2 ili 3, pri čemu je kiselina sulfonska kiselina ili Lewisova kiselina, a sulfonska kiselina je izabrana iz grupe, koja se sastoji od: toluensulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, metansulfonske kiseline, piridinijuma p-toluensulfonata i trifluorometansulfonske kiselina, dok je Lewisova kiselina izabrana iz grupe koja se sastoji od: boro-trifluorid eterata, titanijum tetrahlorida, aluminijum hlorida i cink hlorida.
5. Postupak, prema ma kom od prethodnih zahteva, pri čemu je aldehid ili njegov multimer formaldehid, paraformaldehid ili 1,3,5-trioksan.
6. Postupak, prema ma kom od prethodnih zahteva, pri čemu: R3 je: acetil, benzoil, toluoil, benziloksikarbonil, t-butoksikarbonil, akriloil, oksalil ili -C(=O)N(R19)2, pri čemu je svaki R19 : vodonik, alki], aril, heterociklil, heteroaril, alkilaril, alkilheterociklil ili alkilheteroaril, ili uzeti zajedno, N(R19)2 predstavljaju 5, 6, ili 7-člani prstenasti heterocikl koji sadrži azot; ili R5 je (C1-C4)ugljovodonik, halogen, -OR6, -SR6, -CO2, -CN, -(C1-C4)haloalkil ili -O-(C1-C4)haloalkil; i R6 je H ili (C1-C6)ugljovodonik; ili Ar je fenil; ili R2 i R3 , uzeti zajedno, obrazuju : pirolidon, oksazolidinon ili piperidinon; ili R1, R2 i R4 su vodonici.
7. Postupak, prema ma kom od prethodnih zahteva, pri čemu: q je 0 ili 1; R1, R2 i R4 su vodonici; R3 je (C1-C10)acil formule -C(=O)-R18, ili azotna zaštitna grupa, gde R18 je: H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluorenil-metoksi ili adamantiloksi; R5 je H, (C1-C4)ugljovodonik, halogen, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, -(C1-C4)haloalkil ili -O-(C1-C4)haloalkil, R6 je H ili (C1-C6)ugljovodonik; i postupak dalje obuhvata prevođenje jedinjenja formule: u oksalatno jedinjenje formule: gde M je: H, amonijum, alkalni metal ili zemnoalkalni metal.
8. Postupak, prema zahtevu 7, u kome korak prevođenja obuhvata otcepljivanje R3 grupe, kako bi se dobio 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ t] [l ,4 ]tiazepin formule: uz acilaciju 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepina sa oksalatnim estrom; i, zatim hidrolizu estra.
9. Postupak, prema zahtevu 8, u kome korak hidrolize obuhvata tretiranje estra sa bazom, pri čemu je baza hidrid, hidroksid ili karbonat alkalnog metala, piridin ili trialkilamin i, opciono kada M je H, zakiseljavanje.
10. Postupak, prema zahtevu 8 ili 9, koji dalje obuhvata prevođenje oksalatnog jedinjenja, kada M je H, u njegovu so, gde je M katjon, kao: Na+, Mg++, Ca++ ili amonijum.
11. Postupak, prema zahtevu 8, 9 ili 10, pri čemu q je 1 i R5 je OCH3 na poziciji 7 benzotiazepinskog prstena, a jedinjenje ima formulu: gde M je: vodonik, amonijum, alkalni metal ili zemnoalkalni metal.
12. Postupak, prema zahtevu 11, za specifičnu izradu jedinjenja formule: gde [2-(acilaminoetil)tio]aren ima formulu: aldehid je paraformaldehid, a kiselina je toluensulfonska kiselina ili hlorovodonična kiselina i reakcijom se dobija CBZ-zaštićeni benzotiazepin formule: a postupak dalje obuhvata: otcepljivanje karbobenziloksi grupe pomoću kiseline kako bi se dobio 7-metoksi- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][ 1,4]tiazepin; acilovanje 7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepina sa metil hloro-oksalatom; hidrolizovanje metilnog estra sa vodenom bazom; zakiseljavanje da bi se obrazovalo kiselo jedinjenje; i opciono, prevođenje kiselog jedinjenja ujedinjenje formule: gde M je amonijum, alkalni metal ili zemnoalkalni metal.
13. Postupak, prema zahtevu 1, pri čemu R3 je R3a, a 2,3,4,5-tetrahidro[l,4] benzotiazepin se izrađuje obradom [2-(acilaminoetil)tio]arena formule: sa aldehidom formule R4CHO ili njenog multimera i kiselinom, kako bi se dobilo jedinjenje koje ima formulu: u kome R3a je (C1-C10)acil koji ima formulu -C(=O)-R18 ili azotna zaštitna grupa, gde R18 je: H, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluorenil-metoksi ili adamantiloksi.
14. Postupak, prema zahtevu 13, pri čemu [2-(acilaminoetil)tio]arensko jedinjenje ima formulu
15. Postupak, prema zahtevu 13 ili 14, koji dalje obuhvata acilovanje 4-nesupstituisanog-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepina sa R3X kako bi se dobilo jedinjenje koje ima formulu: u kome R3 je (C1-C10)acil; P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-Rn, S(O)2R12, (CH2)mR13, azotna zaštitna grupa, OH, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril,(C1-C6) alkil-aril, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alkil-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, a svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od: halogena, alkila, alkoksila, nitro, cijano i haloalkla; ili, uzeti zajedno, R2 i R3 obrazuju okso-supstituisani heterocikl koji sadrži azot; i X je halogen, (C1-C10) aciloksi ili aktivirani estarski ostatak.
16. Postupak, prema zahtevu 15, gde R3 je t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, supstituisani benziloksikarbonil ili fluorenilmetoksikarbonil; ili gde R3X je kiseli hlorid, kiseli anhidrid, aktivirani estar, hloroformat ili karbaminski hlorid.
17. Postupak, prema zahtevu 13, pri čemu postupak dalje obuhvata obradu jedinjenja formule: u kojoj R3a je -C(=O)-R18, gde je R18 : (C1-C4)alkoksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluorenilmetoksi ili adamantiloksi; reaguje sa aminom formule HN(R19)2 u kojoj je svaki R19: vodonik, alkil, aril, heterociklil, heteroaril, alkilaril, alkilheterociklil, ili alkilheteroaril ili uzeti zajedno, N(R19)2, predstavljaju 5, 6 ili 7-člani prstenasti heterocikl koji sadrži azot, da bi se formiralo jedinjenje koje ima formulu:
18. Postupak, prema zahtevu 13, pri čemu [2-(acilaminoetil)tio]arensko jedinjenje ima formulu: i reaguje sa (i) formaldehidom i kiselinom kako bi se dobio zaštićeni benzotiazepin koji ima formulu: ili (ii) formaldehidom i bazom da bi se formirao [N-hidroksimetil-2-(acilaminoetil)tio] benzen koji ima formulu: i [N-hidroksimetiI-2-(acilaminoetiI)tio]benzen dalje reaguje sa kiselinom da bi se dobio zaštićeni benzotiazepin koji ima formulu: u kojoj: R3aje (C1-C10)acil formule -C(=O)-R18 ili azotna zaštitna grupa; R5a je : H, (C1-C4)ugljovodonik, halogen, -OR6, -SR6, -NO2, -CN, -(C1-C4)haloalkil ili -O-(C1-C4)haloalkil; R6 je H ili (C1-C6)-ugljovodonik; i R18 je : H, (C1-C6)alkil, (C1-C4)aIkoksi, aliloksi, benziloksi, supstituisani benziloksi, fluorenilmetoksi ili adamantiloksi.
19. Postupak, prema zahtevu 18, koji dalje obuhvata korak otcepljivanja R3a grupe kako bi se dobilo jedinjenje koje ima formulu:
20. Postupak, prema zahtevu 19, koji dalje obuhvata korak acilovanja 4-nesupstituisanog- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepina sa R3X kako bi se dobilo jedinjenje koje ima formulu: u kome R3 je (C1-C6)acil; P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-Rn, S(O)2R12, (CH2)mR13, azotna zaštitna grupa, OH, (C1-C6)alkil, cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, (C1-C6) alkil-aril, (C1-C6)alkil-cikloalkil, (C1-C6)alkil-heterociklil ili (C1-C6)alkil-heteroaril, a svaki od arila, cikloalkila, heterociklila i heteroarila je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta, koji su nezavisno odabrani iz grupe, koja se sastoji od: halogena, alkila, alkoksila, nitro, cijano i haloalkla; i X je halogen, (C1-C10) aciloksi ili aktivirani estarski ostatak.
21. Postupak, prema zahtevu 18, koji dalje obuhvata reakciju 4-nesupstituisanog-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepina sa jedinjenjem koje ima formulu X-CH2-COOR’, pri čemu je X halogen, a R’ je alkil, da bi se obrazovalo estarsko jedinjenje formule: i hidrolizu estra, kako bi se obrazovalo jedinjenje formule:
22. Postupak, prema zahtevu 18, koji dalje obuhvata prevođenje u: u kome je M : H, amonijum, alkalni metal ili zemnoalkalni metal.
23. Postupak, prema zahtevu 22, u kome: konverzija se postiže otcepljivanjem R3a grupe, kako bi se dobio 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][l,4]tiazepin, uz acilaciju 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][l,4]tiazepina sa oksalatnim estrom i, zatim hidrolizu estra; i/ili korak hidrolize uključuje tretman estra sa bazom, a opciono, kada M je H, zakiseljavanje, pri čemu je baza hidrid, hidroksid ili karbonat alkalnog metala, piridin ili trialkilamin i, opciono, kada M je H, dobijeni proizvod se prevodi u svoju so, gde je M katjon.
24. Postupak, prema zahtevu 1, koji dalje obuhvata izradu [2-(acilaminoetil) tiojarena reakcijom jedinjenja formule: sa jedinjenjem formule: kako bi se dobilo jedinjenje formule: opciono u prisustvu baze, a zatim, reakcijom sa jedinjenjem formule R3X, gde je LG odlazeća grupa za nukleofilnu zamenu sa tiolom, a X je odlazeća grupa za nukleofilnu zamenu sa aminom.
25. Postupak, prema zahtevu 24, pri čemu je LG halogen ili sulfonat, baza je hidrid, hidroksid ili karbonat alkalnog metala, piridin ili trialkilamin i R3X je kiseli hlorid, kiseli anhidrid, aktivirani estar, hloroformat ili karbaminski hlorid; a sulfonat je odabran iz grupe, koja se sastoji od: metansulfonata, toluensulfonata, benzensulfonata, trifluorometansulfonata, nitrofenilsulfonata i bromofenilsulfonata i, pri čemu je halogen odabran iz grupe koja se sastoji od: hloro, jodo i bromo.
26. Postupak, prema zahtevu l, u kome se [2-(acilaminoetil)tio]aren priprema reakcijom jedinjenja formule: sa jedinjenjem formule: opciono u prisustvu baze, gde je LG odlazeća grupa za nukleofilnu zamenu sa tiolom.
27. Postupak, prema zahtevu 26, pri čemu je LG halogen ili sulfonat, baza je hidrid, hidroksid ili karbonat alkalnog metala, piridin ili trialkilamin, sulfonat je odabran iz grupe, koja se sastoji od: metansulfonata, toluensulfonata, benzensulfonata, trifluorometansulfonata, nitrofenilsulfonata i bromofenilsulfonata i, halogen je odabran iz grupe koja se sastoji od: hloro, jodo i bromo.
28. Postupak, prema ma kom od prethodnih zahteva, pri čemu je baza: NaH, NaOH, KOH, Na2-CO3, K2-CO3, Cs2-CO3, Et3N ili (iPr)2NEt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3319708P | 2008-03-03 | 2008-03-03 | |
| EP09718412A EP2250159B1 (en) | 2008-03-03 | 2009-03-03 | Process for preparing benzothiazepines from gamma-aminoalkylbenzenes |
| PCT/US2009/035863 WO2009111463A1 (en) | 2008-03-03 | 2009-03-03 | Process for preparing benzothiazepines from gamma-aminoalkylbenzenes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME01989B true ME01989B (me) | 2012-08-31 |
Family
ID=40585577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2012-160A ME01989B (me) | 2008-03-03 | 2009-03-03 | Postupak za proizvodnju benzotiazepina od gama-aminoalkilbenzena |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8618282B2 (me) |
| EP (1) | EP2250159B1 (me) |
| JP (1) | JP5458025B2 (me) |
| KR (1) | KR101260859B1 (me) |
| CN (1) | CN101977902B (me) |
| AR (1) | AR071282A1 (me) |
| AT (1) | ATE536348T1 (me) |
| AU (1) | AU2009221969B2 (me) |
| BR (1) | BRPI0908570A2 (me) |
| CA (1) | CA2717523C (me) |
| CY (1) | CY1112538T1 (me) |
| DK (1) | DK2250159T3 (me) |
| EA (2) | EA020602B9 (me) |
| ES (1) | ES2378871T3 (me) |
| HR (1) | HRP20120182T1 (me) |
| IL (1) | IL207651A (me) |
| ME (1) | ME01989B (me) |
| MX (1) | MX2010009608A (me) |
| NZ (1) | NZ587767A (me) |
| PL (1) | PL2250159T3 (me) |
| PT (1) | PT2250159E (me) |
| RS (1) | RS52172B (me) |
| SI (1) | SI2250159T1 (me) |
| WO (1) | WO2009111463A1 (me) |
| ZA (1) | ZA201005956B (me) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8710045B2 (en) * | 2004-01-22 | 2014-04-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors |
| EP2708535A1 (en) | 2012-05-11 | 2014-03-19 | Les Laboratoires Servier | Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors |
| CN108530385B (zh) * | 2018-07-16 | 2019-10-01 | 青岛科技大学 | 一种1,3-苯并硫氮杂*类化合物的制备方法 |
| JP2024503045A (ja) | 2021-01-08 | 2024-01-24 | アームゴ・ファーマ・インコーポレーテッド | リアノジン受容体調節因子の結晶形態およびその使用 |
| WO2022246114A2 (en) | 2021-05-20 | 2022-11-24 | Armgo Pharma, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising a ryanodine receptor modulator and uses thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2703408B2 (ja) | 1990-12-28 | 1998-01-26 | 麒麟麦酒株式会社 | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 |
| RU2115650C1 (ru) | 1992-11-09 | 1998-07-20 | Дзе Бутс Компани ПЛС | 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепины, их стереоизомеры или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожным действием |
| IL108634A0 (en) * | 1993-02-15 | 1994-05-30 | Wellcome Found | Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9616279D0 (en) * | 1996-08-02 | 1996-09-11 | Knoll Ag | Chemical process |
| US8022058B2 (en) | 2000-05-10 | 2011-09-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US20040229781A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-11-18 | Marks Andrew Robert | Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias |
| US7718644B2 (en) | 2004-01-22 | 2010-05-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof |
| US7879840B2 (en) * | 2005-08-25 | 2011-02-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US7704990B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
-
2009
- 2009-03-03 CA CA2717523A patent/CA2717523C/en active Active
- 2009-03-03 ME MEP-2012-160A patent/ME01989B/me unknown
- 2009-03-03 WO PCT/US2009/035863 patent/WO2009111463A1/en not_active Ceased
- 2009-03-03 PT PT09718412T patent/PT2250159E/pt unknown
- 2009-03-03 MX MX2010009608A patent/MX2010009608A/es active IP Right Grant
- 2009-03-03 KR KR1020107022040A patent/KR101260859B1/ko active Active
- 2009-03-03 CN CN2009801079022A patent/CN101977902B/zh active Active
- 2009-03-03 US US12/397,212 patent/US8618282B2/en active Active
- 2009-03-03 EP EP09718412A patent/EP2250159B1/en active Active
- 2009-03-03 AU AU2009221969A patent/AU2009221969B2/en active Active
- 2009-03-03 ES ES09718412T patent/ES2378871T3/es active Active
- 2009-03-03 NZ NZ587767A patent/NZ587767A/en unknown
- 2009-03-03 EA EA201001406A patent/EA020602B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-03-03 SI SI200930194T patent/SI2250159T1/sl unknown
- 2009-03-03 EA EA201400570A patent/EA028108B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-03-03 HR HR20120182T patent/HRP20120182T1/hr unknown
- 2009-03-03 AT AT09718412T patent/ATE536348T1/de active
- 2009-03-03 RS RS20120066A patent/RS52172B/sr unknown
- 2009-03-03 BR BRPI0908570-0A patent/BRPI0908570A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-03-03 JP JP2010549813A patent/JP5458025B2/ja active Active
- 2009-03-03 PL PL09718412T patent/PL2250159T3/pl unknown
- 2009-03-03 DK DK09718412.1T patent/DK2250159T3/da active
- 2009-03-04 AR ARP090100751A patent/AR071282A1/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-08-17 IL IL207651A patent/IL207651A/en active IP Right Grant
- 2010-08-20 ZA ZA2010/05956A patent/ZA201005956B/en unknown
-
2012
- 2012-02-21 CY CY20121100178T patent/CY1112538T1/el unknown
-
2013
- 2013-12-23 US US14/138,893 patent/US9573914B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2961984C (en) | Novel chiral synthesis of n-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines | |
| ME01989B (me) | Postupak za proizvodnju benzotiazepina od gama-aminoalkilbenzena | |
| EP0927183B1 (en) | Spirocyclic metalloprotease inhibitors | |
| MXPA05004748A (es) | Metodos para preparacion de compuestos pirrolotriazina utiles como inhibidores de cinasa. | |
| CA1041523A (en) | Preparation of 1-oxapenicillins and novel intermediates therefor | |
| CA2600521A1 (en) | N-hydroxyamides omega-substituted with tricyclic groups as histone deacetylase inhibitors, their preparation and use in pharmaceutical formulations | |
| Siddiqui et al. | Ionic liquid promoted spiroannulation via hetero-Michael addition and intramolecular heterocyclisation | |
| HU176510B (en) | Process for producing codensed 1,4-benzoxasine- and 3,4-benzithiasinenderivatives | |
| JP5198877B2 (ja) | ベンゾアゼピノン類の製造方法 | |
| AU755425B2 (en) | Substituted isoxazolylthiophene compounds | |
| HK1154006B (zh) | 由γ-氨基烷基苯製備苯並硫氮雜䓬的方法 | |
| JPH03264583A (ja) | ピペリジン誘導体及びその製造中間体 | |
| Moss et al. | Ketene-S, S-acetals as 1, 3-dipolarophiles towards azides. A new synthetic entry into cyclic amino acids | |
| AU2006277710A1 (en) | Preparation of diazapentalene derivatives via epoxydation of dihydropyrroles | |
| KR20100051830A (ko) | １-옥소-이소인돌린-４-카르복스아미드 및 １-옥소-１,２,３,４-테트라히드로이소퀴놀린-５-카르복스아미드 유도체, 그의 제조 및 치료적 용도 | |
| US6784293B1 (en) | Process for making Boc-protected 3-aminohydantoins/thiohydantoins and 3-aminodihydrouracils/dihydrothiouracils | |
| CF et al. | 7.5 Synthesis of Six-Membered N-Heterocycles | |
| WO2012005312A1 (ja) | 三置換インダゾールアクリル酸アミド誘導体の製造方法 | |
| WO2011016016A9 (en) | Processes for the preparation of vardenafil |