EA028108B1

EA028108B1 - Способ получения бензотиазепинов из гамма-аминоалкилбензолов

Info

Publication number: EA028108B1
Application number: EA201400570A
Authority: EA
Inventors: Шисянь Дэн; Сандро Бельведере; Цзямин Янь; Доналд Ландри
Original assignee: Армго Фарма, Инк.; Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2008-03-03
Filing date: 2009-03-03
Publication date: 2017-10-31
Also published as: ME01989B; KR101260859B1; AU2009221969A1; PL2250159T3; CN101977902B; ES2378871T3; CA2717523A1; CN101977902A; DK2250159T3; IL207651A0; BRPI0908570A2; AU2009221969A8; US20090227788A1; EA020602B9; IL207651A; KR20100119000A; JP2011514904A; EP2250159B1; NZ587767A; RS52172B

Abstract

Изобретение обеспечивает способ получения 2,3,4,5-тетрагидро[1,4]бензотиазепина формулыкоторый включает реакцию [2-(ациламиноэтил)тио]арена формулыс альдегидом формулы RCHO или его полимером или олигомером, и с сульфоновой кислотой или кислотой Льюиса, где Ar означает фенильную, нафтильную, инденильную, тетралинильную или флуоренильную группу; R, Rи Rкаждый означает H; Rозначает азотзащитную группу; Rнезависимо, в каждом случае его присутствия, выбирают из H, (C-C)алкила, -OR, -SR, -NO, -CN, -(C-C)галоалкила, -O-(C-C)галоалкила; Rозначает H или (C-C)алкил; и q означает 0 или целое число от 1 до 4.

Description

Изобретение относится к способу получения 2,3,4,5-тетрагидробензо[1,4]тиазепинов из соответствующих [2-(ациламиноэтил)тио]аренов.

Предпосылки создания изобретения

2,3,4,5-Тетрагидробензо[1][1,4]тиазепины являются важными соединениями из-за их биологической активности, как раскрыто, например, в патенте США № 5,416,066 и 5,580,866 и опубликованных заявках на патент США № 2005/0215540, 2007/0049572 и 2007/0173482.

Существуют синтетические методики получения 2-оксо-, 3-оксо-, 5-оксо- и 3,5-диоксо-1,4бензотиазепинов и 2,3-дигидро-1,4-бензотиазепинов. Однако относительно мало публикаций описывают получение 2,3,4,5-тетрагидробензо-1,4-тиазепинов, которые не содержат карбонильных групп, и многие из этих способов включают восстановление карбонильной группы или имина. Многие из путей, описанных в литературе, исходят из орто-замещенного арена и используют орто-заместители в качестве якорей для присоединения семичленного кольца. По существу, все препаративно-пригодные синтезы, приведенные в литературе, которые не начинаются с орто-замещенного арена, используют модификацию реакции Бишлера-Напиральского, в которой углерод ацильной группы на γ-амиде становится углеродом, расположенный рядом с головой мостика, а ацильный заместитель становится 5-заместителем. Подобные ранее упомянутым синтезам, синтез Бишлера-Напиральского требует восстановления иминиевого интермедиата.

Было бы полезно обладать внутримолекулярной реакцией для непосредственного построения

2,3,4,5-тетрагидробензо[1,4]тиазепинов, которая позволила бы большую гибкость касательно 4- и 5-заместителей, и которая позволила бы избежать отдельной стадии восстановления. Реакция ПиктетаШпенглера, в которой β-арилэтиламин, такой как триптамин, подвергают 6-членному замыканию кольца после конденсации с альдегидом (циклизации), широко использовалась в синтезе 6-членных кольцевых систем в течение минувшего столетия, и могла бы быть рассмотрена с этой целью. Однако реакция Пиктета-Шпенглера, как правило, не пригодна для 7-членных кольцевых систем, таких как 1,4-бензотиазепины. Вероятное пояснение состоит в том, что неудача реакции в случае типичных аренов наблюдалась из-за невыгодной конформации 7-членного кольца. Существует два отдельных примера внутримолекулярной реакции типа Пиктета-Шпенглера, приводящей к хорошему выходу бензотиазепина благодаря добавлению формальдегида. В одном случае, исходное вещество являлось очень необычным активированным ареном (производным катехина) [Матт и др. 1 Огд. СБет. (2000), 65, 4269-4273]. В другом случае, исходное вещество является бис(бензотриазолилметил)амином, который циклизовали в моно(бензотриазолил)бензотиазол [КайИ/ку и др. БСБет.Бое. Р1 (2002), 592-598].

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно настоящему изобретению, неожиданно было обнаружено, что при введении в первичный амин функциональной группы, такой как амидная, мочевинная или карбаматная группа, можно с высоким выходом в одну стадию получить семичленные кольца. Кроме того, ацильную группу можно без труда удалить, что позволяет дериватизацию в положении 4.

Изобретение относится к способу получения 2,3,4,5-тетрагидробензо[1][1,4]бензотиазепина формулы:

с альдегидом формулы К⁴СНО или его полимером или олигомером, и с сульфоновой кислотой или кислотой Льюиса. В этих формулах

Аг означает фенильную, нафтильную, инденильную, тетралинильную или флуоренильную группу; К¹, К² и К⁴ каждый означает Н;

К³ означает азот-защитную группу;

К⁵ независимо, в каждом случае его присутствия, выбирают из Н, (С1-С6)алкила, -ОК⁶, -БК⁶, -ΝΟ2, -СН -(С_гС₄)галоалкила, -О-(С_гС₄)галоалкила;

К⁶ означает Н или (С1-С₆)алкил; и ц означает 0 или целое число от 1 до 4.

Преимущественно К⁵ означает (СгС4)глеводород, -ОК⁶, -БК⁶, -НО2, -СН -(С_гС₄)галоалкил или -О(С_гС₄)галоалкил и К⁶ означает Н. Также, Аг предпочтительно означает фенил.

В другом аспекте изобретения, [2-(ациламиноэтил)тио]арен можно сперва подвергать реакции с

- 1 028108 альдегидом или его мультимером и основанием с образованием [К-гидроксиметил-2-[ациламиноэтил) тио]арена формулы

и затем [Ы-гидроксиметил-2-(ациламиноэтил)тио]арен обрабатывать кислотой с образованием

2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]тиазепина.

В обоих аспектах изобретения, сульфоновая кислота, может быть, например, толуолсульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфонатом пиридиния, или трифторметансульфоновой кислотой, или кислота Льюиса, может быть, например, эфират трихфторидом бора, тетрахлоридом титана, хлоридом алюминия или хлоридом цинка, а предпочтительный альдегид или мультимер представляет собой формальдегид, параформальдегид или 1,3,5-триоксан. Во втором аспекте изобретения, основание может представлять собой одно или несколько соединений, выбранных из гидрида, гидроксида или карбоната щелочного металла, пиридина или триалкиламина. Примеры оснований включают, но не ограничены, ЫаН, ЫаОН, КОН, Ыа₂СО₃, К₂СО₃, Сз₂СО₃, Εί₃Ν или (ιΡγ)₂ΝΕϊ.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, когда К³ означает азот-защитную группу, соединение формулы

превращают в оксалатное соединение формулы

где М может означать Н, аммоний, щелочной металл или щелочно-земельный металл.

Стадия превращения типично включает расщепление К³ группы с обеспечением 2,3,4,5-тетрагидробензо[1][1,4]тиазепина формулы

ацилирование 2,3,4,5-тетрагидробензо[1][1,4]тиазепина сложным эфиром щавелевой кислоты; и затем осуществление гидролиза сложного эфира. В одном варианте, стадия гидролиза включает обработку сложного эфира основанием типа, упомянутого выше, и, необязательно когда М означает Н, подкисление. Когда М означает Н, оксалатное соединение можно дополнительно превратить в его соль, где М означает катион щелочного или щелочно-земельного металла, такой как Να+, Мд'' или Са⁺⁺, или М означает аммоний, такой как ΝΗ₄+.

В особом варианте, где ς означает 1 и К⁵ означает ОСН₃ в положении 7 бензотиазепинового кольца, соединение имеет формулу

В этом особом варианте, М может означать водород, щелочной металл, щелочно-земельный металл или аммоний.

В другом варианте осуществления изобретения, соединение формулы

конкретно получают начиная с [2-(ациламиноэтил)тио]арена формулы

В этом варианте, альдегид представляет собой параформальдегид и кислота представляет собой толуолсульфоновую кислоту или соляную кислоту. Реакция обеспечивает СВ2-защищенный бензотиазе- 2 028108 пин формулы

Этот способ дополнительно включает расщепление карбобензилоксильной группы кислотой с обеспечением 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[1][1,4]тиазепина; ацилирование 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[1][1,4]тиазепина метилхлороксалатом; осуществление гидролиза сложного метилового эфира с помощью водного основания; подкисление с образованием кислотного соединения; и необязательно превращение кислотного соединения в соединение формулы

В этом варианте М означает аммоний, щелочной металл или щелочно-земельный металл.

В третьем аспекте изобретения, [2-(ациламиноэтил)тио]арен получают по реакции соединение формулы с соединением формулы с обеспечением соединения формулы

с последующей реакцией с соединением формулы К³Х. Необязательно может применяться основание. ЬС означает уходящую группу для реакции нуклеофильного замещения тиолом и X означает уходящую группу для реакции нуклеофильного замещения амином. ЬС может быть галогеном, таким как, например, хлор, йод или бром, или сульфонатом, таким как, например, метансульфонат, толуолсульфонат, бензолсульфонат, трифторметансульфонат, нитрофенилсульфонат или бромфенилсульфонат. К³Х типично означает хлорангидрид, ангидрид кислоты, активированный сложный эфир, хлорформиат или хлорангидрид карбаминовой кислоты.

В еще одном аспекте изобретения [2-(ациламиноэтил)тио]арен получают по реакции соединения формулы

с соединением формулы

Необязательно может применяться основание. ЬС означает уходящую группу для реакции нуклеофильного замещения тиолом и может представлять собой галоген (такой как, например, хлор, йод и бром) или сульфонат (такой как, например, метансульфонат, толуолсульфонат, бензолсульфонат, трифторметансульфонат, нитрофенилсульфонат и бромфенилсульфонат).

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Изобретение относится к способу получения арилконденсированных тетрагидротиазепинов, таких как 2,3,4,5-тетрагидробензо[1] [ 1,4]тиазепины.

Определения

По всему данному описанию термины и заместители сохраняют свои определения. Подразумевается, что алкил включает линейные, разветвленные или циклические углеводородные структуры и их комбинации. Низший алкил относится к алкильным группам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Примеры низших алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил,

- 3 028108 втор- и т-бутил и т.п. Циклоалкил является подгруппой алкила и включает циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 6 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают ц-пропил, цбутил, ц-пентил, и т.п.

Замещенный алкил, относятся к алкилу, в котором вплоть до трех атомов Н в каждом остатке заменены на галоген.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

Ацил относится к заместителю, который присоединен через -С(=О)- и который содержит от одного до десяти атомов углерода. Группа также может включать гетероатомы, такие как кислород и азот. В одном варианте, ацил относится к формилу и к группам, содержащим от 1 до 10 атомов углерода прямой, разветвленной, циклической конфигурации, насыщенным, ненасыщенным и ароматическим, и их комбинациям, присоединенным к первичной структуре через карбонильную функцию. Один или несколько атомов углерода в ацильном остатке могут быть заменены азотом, кислородом или серой до тех пор, пока точка присоединения к первичной структуре не остается на карбониле. Примеры включают ацетил, бензоил, пропионил, изобутирил, т-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, -Ο(=Θ)ΝΗ₂ и т.п. Низший ацил относится к группам, содержащим от одного о четырех атомов углерода. Примеры (С₁-С₁₀)ацила также включают толуоил, бензилоксикарбонил, т-бутоксикарбонил, акрилоил, оксалил и -Ο(=Θ)Ν(Κ¹¹)2, где каждый К¹¹ независимо означает Н или (С1-С₆)алкил, или взятые вместе, Ν(Κ¹¹)2 означают 5, 6 или 7членный азотсодержащий гетероцикл. 5, 6 или 7-членный азотсодержащий гетероцикл может представлять собой, например, пирролидин, пиперидин, морфолин, 4-СВ2-пиперазин или азепан. Специалист в данной области техники будет осознавать, что группы Τ(=Θ)Ν(Κ^Π)2, вместе с азотом кольца, к которому они присоединены, можно было бы также назвать мочевинами. В определенных вариантах осуществления, также могут предполагаться другие (С₁-С₁₀)ацильные группы, описанные в РгоЮсОус Сгоирк ίη Огдаи1с 8уЩйек1К авторами Т.Т.Сгеепе и Р.С.М.ТШк Цойп ТПеу & §опк, №ν Уогк, 1999].

По всей данной заявке встречается терминология, относящаяся к защите, снятию защиты и защищенной функции. Такая терминология хорошо знакома специалистам в данной области техники и используется в контексте способов, которые касаются последовательной обработки рядом реагентов. В таком контексте, защитная группа относится к группе, которая используется для маскировки функции во время осуществления стадии способа, на которой она реагировала бы иначе, но на которой такая реакция нежелательна. Защитная группа предотвращает реакцию на такой стадии, но может быть впоследствии удалена с целью оставить незащищенной исходную функцию. Удаление или снятие защиты происходит после завершения реакции или реакций, в которых данная функция создавала трудности. Таким образом, когда оговаривается ряд реактивов, как это сделано в способах изобретения, средний специалист может легко предвидеть те группы, которые будут пригодными в качестве защитных групп.

В случае настоящего изобретения, функции, которые могут быть защищены, включают амины, и иногда карбоновые кислоты и спирты. Пригодные группы для такой цели рассмотрены в стандартных руководствах в области химии, таких как работа РгоЮсОус Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к авторов Т.Т.Сгееие и Р.С.М.ТШк Цойп ТПеу & §оик, Уогк, 1999], которая включена в данный документ путем ссылки. Особое внимание заслуживает глава, озаглавленная как РгоЮсОоп Гог 1йе Атшо Сгоир (сс. 494-614).

Сокращения Ме, Εΐ, Рй, ТГ, Тк и Мк означают метил, этил, фенил, трифторметансульфонил, толуолсульфонил и метансульфонил, соответственно. Обширный перечень сокращений, используемых химиками-органиками (то есть средними специалистами в данной области) приведен в первом номере каждого тома журнала 1оигиа1 оГ Огдашс Сйет1к1гу. Такой перечень, который типично представлен в таблице, озаглавленной §1апбагб Ык1 оГ АЬЬге\ааОопк. включен в данный документ путем ссылки. Как ясно специалисту в данной области техники, термины изопропанол, изопропиловый спирт и 2-пропанол являются эквивалентными и представлены в реестре СА§ под номером 67-63-0.

Пример кислоты, которую можно использовать в способах изобретения, включает, без ограничения, сульфоновую кислоту или кислоту Льюиса. Пример сульфоновой кислоты включает, без ограничения, толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту. Пример кислоты Льюиса включает, без ограничения, эфират трихфторида бора, тетрахлорид титана, хлорид алюминия или хлорид цинка. Примером соли кислоты является птолуолсульфонат пиридиния.

Пример основания, которое можно использовать в способах изобретения, включает, без ограничения, гидрид, гидроксид или карбонат щелочного металла, пиридин или триалкиламин. Отдельные основания включают ΝαΗ, ΝαΟΗ, КОН, №₂СО₃, К₂СО₃, Ск₂СО₃, Εΐ₃Ν и (ίΡτ)₂ΝΕΐ.

Ссылка на кислоту или основание в различных вариантах осуществления, изложенных ниже, включает ссылку на любое из перечисленных выше вещество.

Способы изобретения показаны на схеме 1.

- 4 028108

В первом аспекте, изобретение относится к способу получения 2,3,4,5-тетрагидробензо[1,4] тиазепина формулы

Способ приводит к образованию тиазепинового кольца, и включает обработку [2-(ациламиноэтил) тио]арена формулы

Р² альдегидом формулы К⁴СНО или его полимером или олигомером, и сульфоновой кислотой или кислотой Льюиса. В этом способе, Аг означает фенильную, нафтильную, инденильную, тетралинильную или флуоренильную группу; преимущественно означает фенильную группу;

К¹, К² и К⁴ каждый означает Н;

К³ означает азотзащитную группу;

К⁵ независимо, в каждом случае его присутствия, выбирают из Н, (С1-С6)алкила, -ОК⁶, -ЗК⁶, -ΝΟ2, -СК, -(С₁-С₄)галоалкила, -О-(С₁-С₄)галоалкила;

К⁶ означает Н или (С₁-С₆)алкил; и ς означает 0 или целое число от 1 до 4.

Когда К⁴ означает Н, альдегид представляет собой формальдегид. Формальдегид как таковой является газом, и поэтому, им часто более легко манипулировать в виде одного из его доступных для приобретения олигомеров и полимеров, а именно, в виде 1,3,5-триоксана и параформальдегида. Подобным образом, ацетальдегид можно использовать в виде его доступного для приобретения тримера, паральдегида (2,4,6-триметил-1,3,5-триоксана), или альдегид представляет собой параформальдегид.

Специалисту в данной области техники будет ясно, что в способе изобретения взамен любого альдегида можно было бы использовать мультимер такого альдегида.

Заместитель(-и) на карбоцикле, (К⁵)д, независимо могут представлять собой Н, (С1-С6)алкил, -ОК⁶, -ЗК⁶, -КО2, -СК, -(С₁-С₄)галоалкил, -О-(С₁-С₄)галоалкил. В этих заместителях, К⁶ может представлять

- 5 028108 собой Н или (С1-С₆)алкил.

Во втором аспекте изобретения, тиазепиновое кольцо замыкают в две стадии взамен одной. [2(Ациламиноэтил)тио]арен вводят в реакцию с вышеупомянутым альдегидом и основанием с образованием [Ы-гидроксиметил-2-(ациламиноэтил)тио]арена формулы

[Ы-Гидроксиметил-2-(ацнламиноэтил)тио]арен обрабатывают кислотой с образованием 2,3,4,5тетрагидробензо[1,4] тиазепина. Когда К³ означает азот-защитную группу, способ включает превращение соединения формулы

в соединение формулы

Стадию превращения завершают путем расщепления К³ группы с обеспечением 2,3,4,5-тетрагидробензо[1] [ 1,4]тиазепина формулы

ацилирования 2,3,4,5-тетрагидробензо[1][1,4]тиазепина сложным эфиром щавелевой кислоты; и удаления сложного эфира. В одном варианте, сложный эфир удаляют путем гидролиза. В соответствии с этим вариантом осуществления, гидролиз осуществляют путем обработки сложного эфира основанием или кислотой. В другом варианте осуществления изобретения, однако, когда сложный эфир включает функциональную группу, расщепляемую путем гидрирования (например, бензиловый сложный эфир), бензил или другая расщепляемая группа может быть удалена путем каталитического гидрирования, например с использованием Н₂ и металлического катализатора, такого как Ρά/С и Ρί/С.

М может означать Н, аммоний, щелочной металл (например, натрий) или щелочно-земельный металл (например, магний или кальций). Термин аммоний подразумевают включающим все типы катионных азотных соединений, включая аргинин, ΝΗ₄+, К(алкил)Н₃ ⁺, Ы(алкил)2Н⁺, Ы(алкил)3Н⁺ и К(алкил)₄ ⁺.

Специалист в данной области поймет, что соединения, полученные с помощью способов настоящего изобретения могут находиться в гидратированной форме, например, в форме моногидрата, дигидрата, тригидрата и т.п., или они могут находиться в безводной форме. Подобным образом, соединения, полученные с помощью способов настоящего изобретения, могут находиться в форме сольвата с органическим растворителем, таким как спирт, например, в форме метанолата, этанолата и т.п.

В одном варианте, способ проводят согласно вышеописанной процедуре с использованием веществ, в которых К¹, К² и К⁴ означают водород, и К³ означает СООК. Получающийся сложный эфир расщепляют с получением кислоты, которую необязательно можно превратить в ее соли, где М принимает описанные выше значения. В предпочтительном на данный момент варианте осуществления, М означает натрий.

В другом варианте осуществления изобретения, способ включает получение соединения формулы

где Р^ациламиноэти^тио^рен имеет формулу

альдегид представляет собой параформальдегид и кислота представляет собой толуолсульфоновую кислоту или соляную кислоту, и реакция обеспечивает СВ2-защищенный бензотиазепин формулы

- 6 028108

Карбобензилоксильную группу расщепляют кислотой с обеспечением 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[1][1,4]тиазепина, который ацилируют метилхлороксалатом. Сложный метиловый эфир гидролизуют водным основанием; и затем среду подкисляют до образования кислотного соединения.

Кислотное соединение необязательно превращают в соединение формулы

где М означает аммоний, щелочной металл или щелочно-земельный металл.

В другом варианте осуществления изобретения, когда К³ означает К^3а, 2,3,4,5-тетрагидробензо [1,4]тиазепин получают путем обработки [2-(ациламиноэтил)тио]арена формулы

к² альдегидом формулы К⁴СНО или его мультимером, и кислотой с получением соединения формулы

где К^3а означает азотзащитную группу.

Заместитель К^3а можно далее расщеплять с получением 4-незамещенного-2,3,4,5-тетрагидробензо [1][1,4]тиазепина формулы

4-Незамещенный-2,3,4,5-тетрагидробензо[£][1,4]тиазепин далее ацилируют К³Х с получением соединения формулы

Заместитель К³ означает азотзащитную группу.

В особом варианте [2-(ациламиноэтил)тио]ареновое соединение имеет формулу

и может вводиться в реакцию с формальдегидом или его мультимером и кислотой с образованием защищенного бензотиазепина формулы к^3а

или с формальдегидом или его мультимером и основанием с образованием [Ы-гидроксиметил-2(ациламиноэтил)тио] бензола формулы

[Ы-Гидроксиметил-2-(ациламиноэтил)тио]бензол может далее вводиться в реакцию с кислотой с обеспечением защищенного бензотиазепина формулы

- 7 028108

Заместитель К^3а означает азот-защитную группу, заместитель К^5а означает Н, (СгС4)алкил, -ОК⁶, -8К⁶, -ΝΟ2, -СЫ, -(С_гС₄)галоалкил или -О-(С1-С₄)галоалкил, заместитель К⁶ означает Н или (С_гС₄)алкил.

Дальнейшее расщепление приводит к соединению формулы

Соединение можно далее ацилировать К³Х с получением соединения формулы

Заместитель К³ означает азотзащитную группу; и X означает галоген, (С₁-С₁₀)ацилокси или активированный сложноэфирный остаток.

В другом варианте осуществления изобретения, дальнейшее превращение соединения формулы в соединение формулы

где М означает Н, аммоний, щелочной металл или щелочно-земельный металл, завершают путем расщепления К^3а группы с обеспечением 2,3,4,5-тетрагидробензо[^[1,4]тиазепина, ацилирования 2,3,4,5тетрагидробензо[^[1,4]тиазепина сложным эфиром щавелевой кислоты, и осуществления гидролиза сложного эфира.

Стадия гидролиза включает обработку сложного эфира основанием или кислотой и, необязательно, когда М означает Н, подкисление. Получающийся продукт, где М означает Н, необязательно превращают в его соль. М может быть катионом, таким как Ыа+, Са⁺⁺, М§⁺⁺ или аммоний.

[2-(Ациламиноэтил)тио]ареновое соединение, использованное в одностадийном и двухстадийном замыкании кольца, можно получить по реакции соединения формулы

необязательно в присутствии основания. ЬС означает уходящую группу для реакции нуклеофильного замещения тиогруппой. Уходящие группы для замещения тиолом известны в данной области техники. Они включают галогены и сульфонаты. Примеры включают хлор, йод, бром, метансульфонат, толуолсульфонат, бензолсульфонат, трифторметансульфонат, нитрофенилсульфонат и бромфенилсульфонат.

В другом варианте осуществления изобретения, [2-(ациламиноэтил)тио]ареновое соединение можно получить по реакции соединения формулы с соединением формулы

- 8 028108

с обеспечением соединения формулы необязательно в присутствии основания. Ацильный заместитель К³ можно ввести во второй стадии реакции с помощью соединения формулы К³Х, необязательно в присутствии основания. ЬС означает уходящую группу для реакции нуклеофильного замещения тиолом, и X означает уходящую группу для реакции нуклеофильного замещения амином. Таким образом, К³Х может представлять собой хлорангидрид, ангидрид кислоты, активированный сложный эфир, хлорформиат, сульфонилхлорид или хлорангидрид карбаминовой кислоты. Активированный сложный эфир является термином, хорошо известным в данной области техники, в частности в области пептидного синтеза, и обозначает сложные эфиры, которые способны вступать в реакцию замещения с аминами с образованием амидов. Термин включает сложные эфиры, активированные посредством близлежащих электроноакцепторных заместителей. Примеры включают сложные эфиры фенолов, в частности сложные эфиры электроотрицательно замещенных фенолов, такие как сложные эфиры пентафторфенола; О-сложные эфиры изомочевины, такие как получающиеся при взаимодействии с карбодиимидами; О-сложные эфиры Ν-гидроксиимидов и Νгидроксигетероциклов. Отдельные примеры включают δ-т-бутиловые сложные эфиры, δ-фениловые сложные эфиры, δ-2-пиридиловые сложные эфиры, Ν-гидроксипиперидиновые сложные эфиры, Νгидроксисукцинимидные сложные эфиры, Ν-гидроксифталимидные сложные эфиры и Ν-гидроксибензотриазольные сложные эфиры.

В другом варианте осуществления изобретение включает способ получения 2,3,4,5-тетрагидро [1,4]тиазепина путем расщепления К³ группы с образованием соединения формулы

с последующей реакцией с соединением формулы К³Х необязательно в присутствии основания; где X означает уходящую группу для реакции нуклеофильного замещения амином. К³Х выбирают из хлорангидрида, ангидрида кислоты, активированного сложного эфира, хлорформиата и хлорангидрида карбаминовой кислоты. В одном отдельном варианте осуществления, соединение формулы

вводят в реакцию с соединением формулы Х-СН₂-СООК', где X означает галоген и К' означает алкил, с образованием сложноэфирного соединения формулы:

можно использовать в качестве исходных веществ для получения различных 1,4-бензо- 9 028108 тиазепиновых соединений, таких как соединения, описанные в заявках на патент США № 11/506,285 (ϋδ 2007/0173482), 11/212,413 (ϋδ 2007/0049572), 11/212,309 (ϋδ 2006/0194767) и 10/809,089 (ϋδ 2005/0215540), содержание которых в полном объеме включено путем ссылки.

Примеры

Иллюстративные способы, которые входят в рамки изобретения, приведены ниже.

Пример 1. Синтез 2-(7-метокси-2,3-дигидробензо[£][1,4]тиазепин-4(5Н)-ил)-2-оксоуксусной кислоты (6) (схема 2).

Схема 2

2-(4-Метоксифенилтио)этанамин (1).

4-Метокситиофенол (50 г, 0.357 моль), моногидрохлорид 2-хлорэтиламина (39.8 г, 0.343 моль), К₂СО₃ (78.8 г, 0.57 моль) и диизопропилэтиламин (32 мл, 0.178 моль) смешивали в 200 мл ТГФ. Смесь дегазировали в течение 5 мин при пониженном давлении и нагревали с обратным холодильником под аргоном в течение ночи. Растворитель удаляли и в колбу добавляли воду (300 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x200 мл). Органику собирали, дихлорметан удаляли и добавляли 50 мл конц. НС1 и далее 200 мл воды. Раствор экстрагировали смесью 1:1 ЕЮАе/гексан (3x200 мл). Значение рН водного слоя устанавливали на 10 с помощью 2М ΝαΟΗ, и экстрагировали дихлорметаном (3x200 мл). Объединенный органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя обеспечивало 61 г целевого соединения в виде бесцветной жидкости с выходом 97%.

¹Н-ЯМР (300 МГц, СИС1₃): 7.35(ά, 1 = 8.7 Гц, 2Н), 6.81 (б, 1= 8.7 Гц, 2Н), 3.77 (з, 3Н), 2.88-2.80 (т, 4Н), 1.44 (з, 2Н).

Бензил 2-(4-метоксифенилтио)этилкарбамат (2).

Первый способ

В колбу, содержащую соединение 1 (8.0 г, 43.7 ммоль), бикарбонат натрия (12.1 г, 144 ммоль), воду (100 мл) и дихлорметан (200 мл) по каплям при 0°С добавляли бензилхлорформиат (8.2 г, 48.1 ммоль, разведенный в 100 мл дихлорметана). После добавления, смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Органический слой собирали, а водный раствор экстрагировали 100 мл дихлорметана. Объединенный органический раствор сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли, и получающееся твердое вещество растирали с 200 мл смеси ТГФ/гексан (1:10). Твердое вещество собирали и сушили, получая целевой продукт (12.9 г) с выходом 93%.

Альтернативный способ

К раствору соединения 1 (10 г, 54.6 ммоль) и триэтиламина (15 мл, 106 ммоль) в 200 мл дихлорметана по каплям при 0°С добавляли бензилхлорформиат (7.24 мл, 51.5 ммоль, разведенный в 100 мл дихлорметана). После добавления, раствор перемешивали при к.т. в течение одного часа. Твердое вещество удаляли путем фильтрования. Раствор экстрагировали 100 мл 0.1 М НС1 и 100 мл насыщ. карбоната натрия, и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя обеспечивало белое твердое вещество, которое перемешивали в 200 мл смеси ТГФ/гексан (1:20) в течение трех часов. Твердое вещество собирали путем фильтрования с получением 14.2 г целевого соединения с выходом 87%.

¹Н-ЯМР (300 МГц, СИС1₃): 7.35(т, 7Н), 6.83 (б, 1= 8.7 Гц, 2Н), 5.07 (т, 3Н), 3.77 (з, 3Н), 3.10 (ς, 1 = 6.3 Гц, 2Н), 2.92 (1, 1= 6.3 Гц, 2Н).

Бензил 7-метокси-2,3-дигидробензо[1] [1,4]тиазепин-4(5Н)-карбоксилат (3).

Смесь соединения 2 (7.3 г, 23 ммоль), параформальдегида (6.9 г, 0.23 моль) и п-толуолсульфоновой кислоты (1.45 г, 7.6 ммоль) в 250 мл толуола перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения до к.т., твердое вещество отфильтровывали. Раствор экстрагировали насыщ. карбонатом натрия (100 мл), и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Целевой продукт (7.4 г), после удаления растворителя, получали в виде жидкости с 97% выходом.

- 10 028108 ¹Н-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 7.44 (ά, 1= 8.1 Гц, 0.77Н), 7.32 (т, 5.60Н), 7.07 (ά, 1= 2.7 Гц, 0.33Н), 6.68 (т, 1.30Н), 5.04 (з, 2Н), 4.59 (зз, 2Н), 3.96 (Ьг, 1.80), 3.80 (зз, 1.23 Н), 3.55 (з, 1.97Н), 2.76 (т, 2Н).

Гидробромид 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[£][1,4]тиазепина (4 НВг соль).

Первый способ.

Раствор НВг (33% в уксусной кислоте, 10 мл) добавляли к соединению 3 (4.2 г, 12.8 ммоль). После добавления, начинал выделяться диоксид углерода и образовывалось белое твердое вещество. Смесь оставляли стоять при к.т. в течение новых 2 ч. К смеси добавляли диэтиловый эфир (150 мл), и ее перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество сушили в вакууме с получением 3.40 г целевого соединения с выходом 91.8%.

'И-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф,): 9.02 (Ьг, 2Н), 7.52 (ά, 1= 8.1 Гц, 1Н), 7.27 (ά, 1= 3.3 Гц, 1Н), 6.92 (άά, 1= 8.4, 2.7 Гц, 1Н), 4.41 (з, 2Н), 3.77 (з, 3Н), 3.53 (т, 2Н), 2.96 (т, 2Н).

Альтернативный способ (свободное основание 4а).

Соединение 3 (10 г, 30 ммоль) смешивали с 50 мл конц. НС1, 50 мл воды и 30 мл диоксана. Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до к.т., большую часть растворителя и НС1 удаляли при пониженном давлении. К раствору добавляли воду (100 мл), и твердое вещество отфильтровывали. Водный раствор экстрагировали смесью ЕЮАс/гексан (1:1, 3x100 мл) и подщелачивали путем добавления 15 г ^аОН. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x150 мл). Объединенный раствор сушили над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя обеспечивало жидкость, которая отверждалась при стоянии при к.т., приводя к 6.2 г целевого соединения.

^ХН-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 7.42 (ά, 1= 8.1 Гц, 1Н), 6.78 (ά, 1= 2.7 Гц, Н), 6.68 (άά, 1= 2.7, 8.1 Гц, 1Н), 4.08 (з, 2Н), 3.96 (Ьг, 1.80), 3.76 (з, 3Н), 3.38 (т, 2Н), 2.68 (т, 2Н).

Метил 2-(7-метокси-2,3-дигидробензо[1][1,4]тиазепин-4(5Н)-ил)-2-оксоацетат (5).

К раствору соединения 4 (580 мг, 2.97 ммоль) и диизопропилэтиламина (1.0 мл, 5.5 ммоль) в 20 мл дихлорметана добавляли метилхлороксоацетат (301 мкл, 3.27 ммоль). Раствор перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Его разбавляли 40 мл дихлорметана и экстрагировали 1М НС1 (2x30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия. Удаление растворителя обеспечивало целевое соединение (740 мг) с выходом 89%. ^ХН-ЯМР (300 МГц, СПС1₃): 7.46 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.09 (ά, 1= 2.7Гц, 1Н), 6.73 (т, 1Н), 4.76 (Ьг, 2Н), 4.06 (т, 0.6Н), 3.87 (т, 7.4Н), 2.81 (т, 2Н).

2-(7-Метокси-2,3-дигидробензо[£][1,4]тиазепин-4(5Н)-ил)-2-оксоуксусная кислота (6).

Соединение 5 (740 мг) растворяли в 30 мл смеси ТГФ, метанола и 1 М \а(О I (1:1:1). Раствор перемешивали при к.т. в течение 6 ч, и подкисляли 1н. НС1. Органический растворитель удаляли, и получающееся твердое вещество собирали и промывали водой. Твердое вещество сушили в вакууме с получением 600 мг твердого вещества с выходом 85%.

^ХН-ЯМР (300 МГц, ДМСОМ₆): 7.43 (т, 2Н), 7.00 (ά, 1= 2.7Гц, 1Н), 6.79 (т, 1Н), 4.66 (зз, 2Н), 3.983.82 (т, 2Н), 3.73 (зз, 3Н), 2.83 (т, 2Н).

Пример 2. Синтез соединения 38 (например, 7-метокси-2,3-дигидробензо[1][1,4]тиазепин-4(5Н)ил)(пиперазин-1-ил)метанона (АКМ064)) (схема 3).

Соединение 1 реагирует с С1С(=О)ОК_ с образованием соединения 36, где К означает фенил, 4-ΝΟ₂фенил, метил, этил, бензил, аллил, СН₂СС1₃, СН₂СГ₃ или другую группу, которые, вместе с кислородом, к которому они присоединены, могли бы служить в качестве отходящей группы в реакции с амином. Соединение 36 реагирует с (СН₂О)_П, в кислоте с образованием соединение 37. Нагревание смеси соединения 37 и амина (НУК) в присутствии основания или катализатора, такого как А1(СН₃)₃ (1аЫа, К. Ό. е1. а1. ΤΘΐΓαΗοάΓοπ 2004, 60, 3439), или γ-Α1₂Ο₃ (Уаи1Ьеу, I. е1. а1. Те1гаНес.1гоп Реп. 2000, 41,6347), приводит к соединению 38. Альтернативно, реакцию между соединением 37 и амином (НУК) можно катализировать путем использования металлического катализатора, такого как 2г(Отрет-Ви)₄ (Рогсо, 1. А. е1. а1. Огдашс

- 11 028108

Бей. 2007, 1517). С целью получения АКМ064, ΗΝΚ означает пиперазин или Вос-защищенный пиперазин. Когда используют Вос-защищенный пиперазин, Вос группа может быть удалена в кислоте, такой как ТФУ. Получающееся соединение 38 представляет собой АКМ064. Выход: 85%-95%.

Пример 3. Синтез соединения 38 (например, 7-метокси-2,3-дигидробензо[1][1,4]тиазепин-4(5Н)ил)(пиперазин-1-ил)метанона (АКМ064)) (схема 4).

Соединение 1 реагирует с С1С(=О)ОК с образованием соединения 36, где К означает фенил, 4-ΝΟ₂фенил, метил, этил, бензил, аллил, СН₂СС1₃, СН₂СР₃ или другую группу, которые могли бы служить в качестве отходящей группы в реакции с амином. Соединение 36 реагирует с (СН₂О)_П, в кислоте с образованием соединения 37. Карбаматную группу затем удаляют с получением свободного амина, соединения 4а. Когда К означает бензил, карбамат 37 можно превратить в соединение 4 или его свободное основание - соединение 4а, как описано в примере 1 касательно превращения соединения 3 в соединения 4 и 4а. Соединение 4а (или 4) вводят в реакцию с трифосгеном и, далее, амином (ΗΝΚ) необязательно в присутствии основания. Для получения АКМ064, ΗΝΚ предпочтительно представляет собой Восзащищенный пиперазин. Когда используют Вос-защищенный пиперазин, Вос группа может быть удалена в кислоте, такой как ТФУ. Получающееся соединение 38 представляет собой АКМ064.

Пример 4. Синтез метил 7-метокси-2,3-дигидробензо[1][1,4]тиазепин-4(5Н)-карбоксилата (8) (схема 5).

Гидрохлорид 2-(4-метоксифенилтио)этанамина (1-НС1).

Смесь 4-метоксибензолтиола (25 г), 2-хлорэтиламина НС1 (1.1 экв.) и Сз₂СО₃ (2.4 экв.) в ДМФА (200 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 дней. Растворители удаляли путем упаривания при пониженном давлении и сырой продукт растворяли в 300 мл БЮАс. Органические фазы промывали Н₂О (2x50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 200 мл 1н. НС1 и промывали БЮАс (2х 50 мл). Упаривание водной фазы давало целевой продукт в форме НС1 соли и в виде белого твердого вещества. Выход: 34.8 г, 91%. (Свободный амин можно получить путем обработки соли 1 н. №О11).

Метил 2-(4-метоксифенилтио)этилкарбамат (7).

К раствору соединения 1-НС1 (0.466 г) в СН₂С1₂ (20 мл), охлажденному до ~0°С добавляли метилхлорформиат (1.1 экв.) и триэтиламин (2.5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и промывали 1н. НС1, и насыщ. ΝαΙ 1СО₃.

Растворители удаляли путем упаривания при пониженном давлении с получением продукта 7 в виде белого твердого вещества с выходом 480 мг, 98%. ¹Н-ЯМР (300МГц, СБС1₃): δ:7.4 (ά, 2Н), 6.8 (ά, 2Н),

- 12 028108

5.1 (широкий, 1Н), 3.8 (δ, 3Н), 3.65 (δ,3Η), 3.30 (ΐ,2Η), 2.95 (ΐ, 2Η).

Метил 7-метокси-2,3-дигидробензо[1][1,4]тиазепин-4(5Н)-карбоксилат (8).

Смесь соединения 7 (95 мг), параформальдегида (95 мг, избыток), п-толуолсульфоновой кислоты (30 мг) в бензоле (4 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Анализ согласно ТСХ показывал новое пятно и полное исчезновение исходного вещества. Фильтрование с последующим концентрированием и хроматографированием на δΐθ₂ давало 92 мг чистого продукта 8. Выход: 95%.

¹Н-ЯМР (300МГц, СБС1₃): δ: 7.40 (ά, 0.6Н), δ: 7.38 (ά, 0.4Η), 6.98 (δ, 0.4Η), 6.80(δ, 0.6Η), 6.61 (ά, 1Η), 4.35 (δ, 0.4 χ 2Η), 4.30 (δ, 0.6 χ 2Η), 3.89 (δ, широкий, 2Η), 3.70 (δ, 3Η), 3.60 (δ, 0.6 χ 3Η), 2.90 (т, 2Η).

Пример 5. Синтез метил 7-метокси-2,3-дигидробензо[1][1,4]тиазепин-4(5Н)-карбоксилата (8) (схема

6).

Схема 6

о о

9 8

Метил гидроксиметил(2-(4-метоксифенилтио)этил)карбамат (9).

Смесь соединения 7 (2.0 г), параформальдегида (1.5 г), Сδ2СΟ₃ (1.2 экв.) в ТГФ (50 мл) перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Фильтрование и концентрирование растворителя давало указанный в заголовке продукт 9 в виде чистого белого твердого вещества. Выход: 2.2 г, 98%.

¹Н-ЯМР (300МГц, СБС1₃): δ: 7.4 (ά, 2Н), 6.89 (ά, 2Н), 4.7 (широкий, 2Н), 3.75 (δ, 3Η), 3.65 (δ, 3Η), 3.40 (ΐ, 2Η), 2.95 (ΐ, 2Η).

Раствор соединения 9 (20.0 мг) в 10 мл ΠΗ₂Ο₂ обрабатывали 1.1 экв. ΒΡ₃-ΘΕΐ₂ под Аг. Смесь перемешивали в течение ночи и промывали 1н. 11С1 и насыщ. NаΗСΟ₃. Удаление растворителя давало сырой продукт и ТСХ анализ показывал одно крупное пятно. Сырой продукт далее очищали на δΐθ₂ колонке с обеспечением указанного в заголовке соединения (16 мг). Строение подтверждали с помощью ЯМР и ТСХ сопоставления с достоверным образцом, полученным путем реакции 7-МеО-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепина с метилхлорформиатом.

¹Н-ЯМР (СПС1₃): δ: 7.40 (ά, 0.6Η), δ: 7.38 (ά, 0.4Η), 6.98 (δ, 0.4Η), 6.80(δ, 0.6Η), 6.61 (ά, 1Η), 4.35 (δ, 0.4 χ 2Η), 4.30 (δ, 0.6 χ 2Η), 3.89 (δ, широкий, 2Η), 3.70 (δ, 3Η), 3.60 (δ, 0.6 χ 3Η), 2.90 (т, 2Η).

Пример 6. Синтез 1-(7-метокси-2,3-дигидробензо[1][1,4]тиазепин-4(5Н)-ил)этанона (11) (схема 7). Схема 7

Ы-(2-(4-метоксифенилтио)этил)ацетамид (10).

К раствору соединения 1-11С4 (0.44 г) в ΕΗ₂Ο₂ (15 мл), охлажденному до ~0°С добавляли ацетилхлорид (1.0 мл) и триэтиламин (1.0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, и промывали 1н. ΗΟ, насыщ. NаΗСΟ₃. Растворители удаляли путем упаривания при пониженном давлении с получением продукта 10 в виде твердого вещества (чистого согласно ТСХ и ЯМР). Выход: 0.5 г. ¹Н-ЯМР (300МГц, СОСЬ): δ: 7.4 (ά, 2Η), 6.8 (ά, 2Η), 5.90 (δ, широкий, 1Η), 3.8 (δ, 3Η), 3.40 (ΐ, 2Η), 2.95 (ΐ, 2Η), 2.1 (δ, 3Η).

-(7 -Метокси-2,3 -дигидробензо [ί] [ 1,4]тиазепин-4(5Н)-ил)этанон (11).

Смесь соединения 11 (70 мг), параформальдегида (70 мг), п-толуолсульфоновой кислоты (40 мг) в бензоле (4 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи. Фильтрование с последующим промыванием насыщ. раствором №11СХ)₃ давало сырой продукт, который очищали с помощью хроматографии на δΐθ₂ с получением целевого соединения (11) с выходом 91%.

¹Н-ЯМР (300МГц, СВСЬ): δ: 7.50 (ά, 0.6Η), δ: 7.38 (ά, 0.4Η), 7.10 (δ, 0.4Η), 6.80(δ, 0.6Η), 6.70 (т, 1Η), 4.70 (δ, 0.4 χ 2Η), 4.60 (δ, 0.6 χ 2Η), 4.10 (δ, широкий, 0.6 χ 2Η), 3.90 (δ, широкий, 0.4 χ 2Η), 3.80 (δ, 0.4 χ 3Η), 3.79 (δ, 0.6 χ 3Η), 2.90 (т, 2Η), 2.2 (δ, 0.4 χ 3Η), 2.06 (δ, 0.6 χ 3Η).

Пример 7. Синтез 2,2,2-трифтор-1-(7-метокси-2,3-дигидробензо[Р][1,4]тиазепин-4(5Н)-ил)этанона (13) (схема 8).

Схема 8

2,2,2-Т рифтор-Ы-(2-(4-метоксифенилтио)этил)ацетамид (12).

К раствору соединения 1 (в виде гидрохлорида, 1.8 г) в ΕΗ₂Ο₂ (20 мл), охлажденному до ~4°С до- 13 028108 бавляли трифторуксусный ангидрид (1.1 экв.) и триэтиламин (1.5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи, и промывали 1н. НС1 и насыщ. ΝαΙ 1СО₃. Растворители удаляли путем упаривания при пониженном давлении с получением продукта 12 в виде твердого вещества (чистого согласно ТСХ и ЯМР). Выход: 2.5 г.

'ίί-ЯМР (300МГц, СОС1₃): δ: 7.4 (ά, 2Н), 6.8 (ά, 2Н), 6.6 (δ, широкий, 1Н), 3.8 (δ, 3Н), 3.40 (ΐ, 2Н), 2.95 (ΐ, 2Н).

2,2,2-Трифтор-1-(7-метокси-2,3-дигидробензо[£][1,4]тиазепин-4(5Н)-ил)этанон (13).

Смесь соединения 12 (100 мг), параформальдегида (100 мг), п-толуолсульфоновой кислоты (60 мг) в толуоле (10 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Фильтрование, с последующим промыванием насыщ. раствором ΝαΙ 1С(О давало сырой продукт 13 с расчетным выходом ~70% согласно ТСХ и ЯМР.

¹Н-ЯМР (300МГц, СЭС1₃): δ: 7.45 (ά, 1Н), 7.05 (δ, 1Н), 6.7 (ά, 1Н), 4.6 (т, 2Н), 4.0 (т, 2Н), 3.8 (δ, 3Н), 2.9 (т, 2Н).

Пример 8. Синтез 7-метокси-2,3-дигидробензо[£][1,4]тиазепин-4(5Н)-карбальдегида (15) (схема 9). Схема 9

№(2-(4-Метоксифенилтио)этил)формамид (14).

Раствор соединения 1 (550 мг) и Εΐ₃Ν (1 мл) в НСО₂Е1 (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь охлаждали и промывали 1н. НС1 и насыщ. №НСО₃. Растворители удаляли путем упаривания при пониженном давлении с получением продукта 14 в виде твердого вещества: 606 мг. Сырой продукт, согласно ТСХ и ЯМР, образовывался чистым и использовался на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

*Н-ЯМР (300МГц, СОС1₃): 8.15 (δ, 1Н), 7.4 (ά, 2Н), 6.8 (ά, 2Н), 6.2 (δ, широкий, 1Н), 3.8 ($,3Н), 3.40 (1,2Н), 2.95 (1,2Н).

7-Метокси-2,3-дигидробензо [ί] [ 1,4]тиазепин-4(5Н)-карбальдегид (15).

Смесь соединения 14 (100 мг), параформальдегида (100 мг), п-толуолсульфоновой кислоты (60 мг) в бензоле (5 мл) перемешивали при 70-75°С в течение 2 дней. Фильтрование, промывание насыщ. ΝαНСО₃ и концентрирование давало сырой продукт 15 с расчетным выходом ~70% согласно ТСХ и ЯМР.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃): δ: 8.2 ($, 1Н), 7.50 (ά, 1Н), 7.10 ($, 1Н), 6.80(ά, 1Н), 4.80 ($, широкий, 2Н), 4.10 ($, широкий, 2Н), 3.80 (δ, 3Н), 2.90 (т, 2Н).

Пример 9. Синтез (7-метокси-2,3-дигидробензо[Г][1,4]тиазепин-4(5Н)-ил)(морфолино)метанона (17) (схема 10).

№(2-(4-Метоксифенилтио)этил)морфолин-4-карбоксамид (16).

К раствору соединения 1 (400 мг) в СН₂С1₂ (10 мл) при 0°С добавляли трифосген (1.0 экв.) и триэтиламин (2.5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и добавляли морфолин (3.0 экв.). Реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока реакция согласно ТСХ не была завершена (~4 ч.), и промывали 1н. НС1 и насыщ. ΝαΙ 1СО₃ (3x10 мл). Растворители удаляли путем упаривания при пониженном давлении с получением продукта 16 (520 мг). Сырой продукт, согласно ТСХ и ЯМР, образовывался чистым и использовался на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

¹Н-ЯМР (300МГц, СЭС1₃): δ: 7.4 (ά, 2Н), 6.8 (ά, 2Н), 3.75 (δ, 3Н), 3.65 (т, 4Н), 3.40 (I, 2Н), 3.28 (т, 4Н), 2.95 (I, 2Н).

(7-Метокси-2,3-дигидробензо[Г][1,4]тиазепин-4(5Н)-ил)(морфолино)метанон (17).

Смесь соединения 16 (100 мг), параформальдегида (110 мг), п-толуолсульфоновой кислоты (60 мг) в бензоле (5 мл) перемешивали при 70-75°С в течение 14 ч. Реакционный раствор фильтровали, промывали насыщ. №НСО₃ и концентрировали с получением сырого, указанного в заголовке продукта 17 с расчетным выходом ~50% согласно ТСХ и ЯМР. Хроматография на 8Ю₂ (СН₂С1₂/ЕЮЛе 10:1) обеспечивала чистый образец для подтверждения структуры.

- 14 028108 ¹Н-ЯМР (300МГц, СЭС1₃): δ: 7.4 (ά, 1Н), 6.95 (δ, 1Н), 6.7 (ά, 1Н), 4.5 (δ, 2Н), 3.80 (δ, 3Н), 3.79 (δ, широкий, 2Н), 3.70 (т, 4Н), 3.10 (т, 4Н), 2.95 (ί, 2Н).

Пример 10. Синтез бензил 4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[£][1,4]тиазепин-4-карбонил) пиперазин-1-карбоксилата (19) (схема 11).

Бензил 4-(2-(4-метоксифенилтио)этилкарбамоил)пиперазин-1-карбоксилат (18).

К раствору соединения 1 (183 мг) в СН₂С1₂ (10 мл) при 0°С добавляли трифосген (0.7 экв.) и триэтиламин (1.0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при к.т., и добавляли Ν-Сб/пиперидин (1.5 экв.) и Εί₃Ν (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и промывали 1н. НС1 и насыщ. КаНСО₃ (3x5 мл). Растворители удаляли путем упаривания при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта 18, который очищали с помощью хроматографии (ЗЮ₂, СН₂С1₂/БЮАс 10:1). Выход: 360 мг.

Ή-ЯМР (300МГц, СЭС1₃): δ: 7.4 (ά, 2Н), 7.30 (δ, 5Н), 6.8 (ά, 2Н), 6.6 (δ, широкий, 1Н), 5.15 (δ, 2Н), 3.75 (δ, 3Н), 3.50 (т, 4Н), 3.40 (ί, 2Н), 3.30 (т, 4Н), 2.95 (ί, 2Н).

Бензил 4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]тиазепин-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (19).

Смесь соединения 18 (30 мг), параформальдегида (100 мг), п-толуолсульфоновой кислоты (30 мг) в бензоле (5 мл) перемешивали при 70-75°С в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали, промывали насыщ. КаНСО₃ и концентрировали с получением сырого продукта 19, который очищали с помощью хроматографии на ЗЮ₂ (СН₂С1₂/БЮАс 10:1). Выход: 21 мг, 69%.

Ή-ЯМР (300МГц, СЭС1₃): δ: 7.4 (ά, 1Н), 7.35 (δ, 5Н), 6.85 (δ, 1Н), 6.70 (ά, 1Н), 5.15 (δ, 2Н), 4.5 (δ, 2Н), 3.80 (δ, 3Н), 3.75 (δ, широкий, 2Н), 3.60 ( т, 4Н), 3.20 (т, 4Н), 2.95 (ί, 2Н).

Пример 11. Синтез бензил 8-метокси-2,3-дигидробензо[£][1,4]тиазепин-4(5Н)-карбоксилата (22) и бензил 6-метокси-2,3-дигидробензо[Г][1,4]тиазепин-4(5Н)-карбоксилата (23) (схема 12)

2-(3-Метоксифенилтио)этанамин (20).

Смесь 3-метоксибензолтиола (5 г), гидрохлорида 2-хлорэтиламина (1.1 экв.) и Сδ₂СΟ₃ (2.2 экв.) в СН₃СК (60 мл) перемешивали при 60°С в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли БЮАс (100 мл), и промывали Н₂О (2x30 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением продукта 20 (Выход: 6.2 г, 95% ), который, согласно ТСХ и ЯМР, образовывался чистым и использовался на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Бензил 2-(3-метоксифенилтио)этилкарбамат (21).

К раствору соединения 20 (1.0 г) в БЮАс (50 мл), охлажденному до ~0°С, добавляли бензилхлорформиат (1.1 экв.) и триэтиламин (1.2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при к.т. и промывали 1н. НС1, и насыщ. КаНСО₃ (2x10 мл). Растворители удаляли путем упаривания при пониженном давлении с получением сырого, указанного в заголовке продукта. Очистка с помощью хроматографии давала 21 в виде белого твердого вещества. Выход: 1.61 г.

Ή-ЯМР (300МГц, СЭС1₃): δ: 7.4 (δ, 5Н), 7.2 (т, 1Н), 6.95 (ά, 1Н), 6.90 (δ, 1Н), 6.7 (ά, 1Н), 5.15 (δ, широкий, 2Н), 3.8 (δ, 3Н), 3.40 (ί, 2Н), 2.95 (ί, 2Н).

- 15 028108

Бензил 8-метокси-2,3-дигидробензо[Г][1,4]тиазепин-4(5Н)-карбоксилат (22) и бензил 6-метокси-2,3дигидробензо[Г][1,4]тиазепин-4(5Н)-карбоксилат (23).

Смесь соединения 21, параформальдегида (100 мг), п-толуолсульфоновой кислоты (50 мг) в бензоле (5 мл) перемешивали при 76°С в течение 20 ч. Фильтрование, с последующим концентрированием и хроматографией на δΐθ₂, давало смесь продуктов 22 и 23 в соотношении 50:1. Общий выход: 83 мг.

¹Н-ЯМР (СЭСЬ): 7.80 (ά, 0.5 х 1Н), 7.45-7.2 (т, 6Н), 7.08 (т), 6.95 (δ, 0.4 х 1Н), 6.80 (ά), 6.68 (ά), 6.70 (ά, 0.6 х 1Н), 5.1 (δ), 5.0 (δ), 4.7 (δ, широкий), 4.6 (δ), 4.05 (δ, широкий, 2Н), 3.82 (δ, 0.6 х 3Н), 3.80 (δ, 0.3 х 3Н), 2.8 (т, 2Н).

Пример 12. Синтез бензил 7-метил-2,3-дигидробензо[Г][1,4]тиазепин-4(5Н)-карбоксилата (26) (схема 13).

2-(п-Толилтио)этанамин (24).

Смесь 4-метилбензолтиола (1.24 г), 2-хлорэтиламина НС1 (2.3 г) и Сδ₂СОз (5.3 г) в СН₃СЫ (30 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли БЮЛс (50 мл) и Н₂О (30 мл). Органическую фазу отделяли, промывали Н₂О (2 х 30 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта 24. Выход: 1.67 г, 95%.

¹Н-ЯМР (300МГц, СОС1₃): δ: 7.27 (ά, 2Н), 7.13 (ά, 2Н), 3.0 (ί, 2Н), 2.8 (ί, 2Н), 2.3 (δ, 3Н). Бензил 2-(птолилтио)этилкарбамат (25).

К раствору соединения 24 (1.60 г) в БЮЛс (100 мл) добавляли бензилхлорформиат (2.0 г, 1.2 экв.) и Сδ₂СО₃ (3.2 г, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Добавляли триэтиламин (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. После добавления Н₂О (30 мл), органическую фазу отделяли и промывали 1н. НС1 (2х30 мл), и насыщ. ЫаНСО₃ (2х30 мл). Растворитель удаляли путем упаривания при пониженном давлении с получением продукта 25 в виде белого твердого вещества. Выход: 2.4 г, 79.7%.

¹Н-ЯМР (300МГц, СЭС1₃): δ: 7.35 (т, 5Н), 7.3 (ά, 2Н), 7.1 (ά, 2Н), 5.1 (δ, широкий, 2Н), 3.4 (δ, широкий, 2Н), 3.0 (ί, 2Н), 2.3 (δ, 3Н).

Бензил 7-метил-2,3-дигидробензо[Г][1,4]тиазепин-4(5Н)-карбоксилат (26).

Смесь соединения 25 (120 мг), параформальдегида (120 мг, избыток), п-толуолсульфоновой кислоты (40 мг) в толуоле (10 мл) перемешивали при 70°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали насыщ. ЫаНСО₃ (2х5 мл). Удаление растворителя давало продукт 26 в виде чистого продукта согласно ТСХ и ЯМР. Выход: 110 мг, 89%.

¹Н-ЯМР (300МГц, СЭС1₃): δ: 7.40 (т, 7Н), 6.95 (ά, 1Н), 5.1 (δ, 2Н), 4.5 (δ, 2Н), 4.0 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 2.1 (δ, 3Н).

Пример 13. Синтез бензил 7-(метилтио)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]тиазепин-4(5Н)-карбоксилата (28) (схема 14).

Бензил 7-(метилтио)-2,3-дигидробензо[Г] [ 1,4]тиазепин-4(5Н)-карбоксилат (28).

Смесь соединения 27 (3 г), параформальдегида (3.5 г, избыток), п-толуолсульфоновой кислоты (1.5

г) в бензоле (120 мл) перемешивали при 80°С в течение 14 ч.

Реакционную смесь фильтровали и промывали насыщ. ЫаНСО₃ (3х30 мл). Удаление растворителя давало соединение 28 в виде белого твердого вещества. Выход: 2.98 г, 90%.

¹Н-ЯМР (300МГц, СЭС1₃): δ: 7.40 (т, 6Н), 7.0 (т, 2Н), 5.1 (δ, 2Н), 4.5 (δ, 2Н), 4.0 (т, 2Н), 2.8 (т,

2Н), 2.2 (δ, 3Н).

Пример 14. Синтез гидробромида 7-(трифторметокси)-2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]тиазепина (31) (схема 15)ю

- 16 028108

Схема 15 нв г

30 31

Бензил 7-(трифторметокси)-2,3-дигидробензо[1][1,4]тиазепин-4(5Н)-карбоксилат (30).

Смесь бензил 2-(4-(трифторметокси)фенилтио)этилкарбамата (29) (300 мг), параформальдегида (300 г), п-толуолсульфоновой кислоты (100 г) в бензоле (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтровали и промывали насыщ. ЫаНСО₃ (2x5 мл). Удаление растворителя давало 30 в виде белого твердого вещества. Продукт очищали с помощью хроматографии на δΐθ₂ (петролейный эфир/БЮАс=3/1). Выход: 235 мг, 76%. ¹Н-ЯМР (СЭС1₃): δ: 7.6 (ά, 1Н), 7.4 (т, 6Н), 7.1 (δ, 1Н), 5.1 (δ, 2Н), 4.5 (δ, 2Н), 4.0 (т, 2Н), 2.8 (т, 2н).

Гидробромид 7-(трифторметокси)-2,3,4,5-тетрагидробензо[1][1,4]тиазепина (31).

Исходное вещество 30 (200 мг) обрабатывали 3 мл раствора НВг/АсОН в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир (20 мл). Белое твердое вещество отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения в виде НВг соли. Выход: 182 мг.

¹Н-ЯМР (300МГц, СИзОИ): δ: 7.8 (ά, 1Н), 7.5 (δ, 1Н), 7.3(ά, 1Н), 4.6 (δ, 2Н), 3.7 (т, 2Н), 3.0 (т,2). МС: 250 (М+1).

Пример 15. Синтез 1-(7-метокси-2,3-дигидробензо[1][1,4]тиазепин-4(5Н)-ил)проп-2-ен-1-она (33) (схема 16).

Ы-(2-(4-Метоксифенилтио)этил)акриламид (32).

К раствору соединения 1 (1.83 г) в БЮАс (50 мл) добавляли хлорангидрид акриловой кислоты (1.35 г, 1.5 экв.) и Ыа₂СО₃ (2.12 г, 2.0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и добавляли триэтиламин. После перемешивания в течение 20 мин, смесь промывали Н₂О (20 мл), 1н. НС1 (2x20 мл) и насыщ. ЫаНСО₃ (2x20 мл). Растворители удаляли путем упаривания при пониженном давлении с получением продукта 32 в виде белого твердого вещества (одно пятно на ТСХ). Выход: 2.2 г, 92.8%.

¹Н-ЯМР (300МГц, СИСЬ): δ: 7.4 (ά, 2Н), 6.8 (ά, 2Н), 6.3 (ά, 1Н), 6.1 (άά, 1Н), 5.95 (широкий, ¹Н, ΝΗ), 5.6 (ά, 1Н), 3.8 (δ, 3Н), 3.5 (т, 2Н), 3.0 (1, 2Н).

-(7-Метокси-2,3-дигидробензо[1] [ 1,4]тиазепин-4(5Н)-ил)проп-2-ен-1 -он (33).

Смесь соединения 32 (280 мг), параформальдегида (600 мг), п-толуолсульфоновой кислоты (140 мг) в бензоле (7.0 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали насыщ. раствором №11СО₃ (2x3 мл). Растворители удаляли путем упаривания при пониженном давлении с получением продукта 33 в виде масла. Выход: 253 мг, 86%.

¹Н-ЯМР (300МГц, СИС1₃): δ: 7.4 (т, 1Н), 7.1 (δ, 1Н), 6.8 (т, 1Н), 6.5 (άά, 1Н), 6.3 (т, 1Н), 5.7 (άά, 1Н), 4.7 (δ, 2Н), 4.0 (δ, широкий, 2Н), 3.8 (δ, 3Н), 2.8 (т, 2н).

Пример 16. Синтез 7-метокси-1,2,11,11а-тетрагидробензо[1]пирроло[2,1-с][1,4]тиазепин-3(5Н)-она (35) (схема 17).

(К)-5-((4-метоксифенилтио)метил)пирролидин-2-он (34).

К раствору (К)-(5-оксопирролидин-2-ил)метил 4-метилбензолсульфоната (Некейса СИпшса Ас1а 1990, 73, 122-32; Τеΐ^айеά^οη: /%утте1гу 2007, 18, 664-670) (1.05 г, 3.9 ммоль) в ΟΗ₃ΟΝ (30 мл) добавляли 4-метоксибензолтиол (0.55 г, 3.9 ммоль) и Сδ₂СО₃ (5 г, избыток). Реакционную смесь перемешивали в

- 17 028108 течение 3 дней. К раствору добавляли ЕЮЛс (50 мл) и Н₂О (30 мл). Органическую фазу отделяли. Растворители удаляли путем упаривания с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (0.91 г, 98%). ТСХ и ЯМР указывали на то, что продукт является достаточно чистым для следующей стадии.

'Н-ЯМР (300МГц, С1)С1,|: δ: 7.4 (6, 2Н), 6.8 (δ, 2Н), 6.19 (5, Ьг, 1Н), 3.8 (5, 3Н), 3.7 (т, 1Н), 3.0 (δδ, 1Н), 2.8(δδ, 1Н), 2.3 (т, 3Н), 1.80 (т, 1Н).

7-Метокси-1,2,11,11 а-тетрагидробензо [£]пирроло [2,1-с][1,4]тиазепин-3 (5Н)-он (35).

Смесь 5-((4-метоксифенилтио)метил)пирролидин-2-она (34) (160 мг), параформальдегида (2.0 г), птолуолсульфоновой кислоты (200 мг) в бензоле (60 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали насыщ. раствором ΝαΙΙίΧ)₃ (2x10 мл). Растворители удаляли путем упаривания при пониженном давлении с получением сырого продукта 34 в виде масла. Продукт очищали с помощью хроматографии на ЗЮ₂ (СН₂С1₂/ЕЮАс=5/1). Выход: 140 мг, 87.5%.

’И-ЯМР (300МГц, СБС13): δ: 7.45 (δ, 1Н), 7.05 (5, 1Н), 6.7 (δ, 1Н), 4.95 (δ, 1Н), 4.6 (δ, 1Н), 4.0 (т, 1Н), 3.8 (5, 3Н), 2.9 (δ, 1Н), 2.6 (δ, 1Н), 2.4 (т, 2Н), 2.3 (т, 1Н), 1.6 (т, 1Н).

Пример 17. Синтез соединения 40 - 2-(7-метокси-2,3-дигидробензо[Д[1,4]тиазепин-4(5Н)-ил) уксусной кислоты (АКМ111)) (схема 18).

Соединение 1 превращают в соединение 4 или его свободное основание 4а, как описано в примере

1. Для получения соединения 40, смесь соединения 4 или его свободное основание 4а, метил 1бромацетат и пиридин вводят в реакцию в ДМФА в течение подходящего промежутка времени. К этой смеси добавляют этилацетат, и при необходимости, реакционную смесь промывают основным раствором (например ΝαΙΙίΧ)₃), или водой. Продукт - соединение 39 (АКМ110) в виде масла можно очистить, например, с помощью колоночной хроматографии на ЗЮ₂. Затем, к соединению 39 в растворителе (таком, как МеОН) добавляют основание (такое, как 1н. ΝαΌΙ I), и смесь оставляют реагировать в течение подходящего промежутка времени. Растворители затем удаляют, например при пониженном давлении, а остаток затем можно растворить в водном растворе, например воде. Водную фазу можно промыть этилацетатом и подкислить, например, с помощью 1н. НС1, до рН приблизительно 4. Растворители затем можно удалить, например, при пониженном давлении, с получением сырого соединения 40. №С1 можно отделить с использованием спирта, такого как этанол, с получением чистого 40 в виде твердого вещества.

Объем изобретения не должен ограничиваться отдельными вариантами осуществления, описанными здесь. Несомненно, различные модификации в рамках сущности и объема изобретения, в дополнение к описанным здесь, будут очевидны специалисту в данной области техники из предшествующего описания. Такие модификации должны подпадать под объем описанного изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения 2,3,4,5-тетрагидро[1,4]бензотиазепина формулы который включает реакцию [2-(ациламиноэтил)тио]арена формулы с альдегидом формулы К⁴СНО или его полимером или олигомером и с сульфоновой кислотой или кислотой Льюиса, где Аг означает фенильную, нафтильную, инденильную, тетралинильную или флуоренильную

- 18 028108 группу;

К¹, К² и К⁴, каждый, означают Н;

К³ означает азотзащитную группу;

К⁵ независимо в каждом случае его присутствия выбирают из Н, (С1-С6)алкила, -ОК⁶, -8К⁶, -ΝΟ2, -СН -(С₁-С₄)галоалкила, -О-(С₁-С₄)галоалкила;

К⁶ означает Н или (С₁-С₆)алкил; ц означает 0 или целое число от 1 до 4.
2. Способ по п.1, где [2-(ацнламнноэтнл)тно]арен сначала вводят в реакцию с альдегидом или его мультимером и основанием с получением [N-гндрокснметнл-2-(ацнламнноэтнл)тно]арена формулы [N-гндрокснметнл-2-(ацнламнноэтнл)тно]арен затем обрабатывают кислотой с образованием

2.3.4.5- тетрагидро [1,4] бензотиазепина.
3. Способ по п. 1 или 2, где основание представляет собой гидрид, гидроксид или карбонат щелочного металла, пиридин или триалкиламин.
4. Способ по пп.1, 2 или 3, где сульфоновая кислота выбирается из группы, состоящей из толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоната пнрнднння и трифторметансульфоновой кислоты, и кислота Льюиса выбирается из группы, состоящей из эфирата трифторида бора, тетрахлорида титана, хлорида алюминия и хлорида цинка.
5. Способ по любому из предыдущих пунктов, где альдегид или его олигомер или его полимер представляет собой формальдегид, параформальдегид или 1,3,5-триоксан.
6. Способ по любому из предыдущих пунктов, где Аг означает фенил.
7. Способ по п.1, который дополнительно включает отщепление К³ с получением 4-незамещенного2.3.4.5- тетрагидробензо[Г][1,4]тиазепина формулы
8. Способ по п.1, где [2-(ациламиноэтил)тио]арен получен путем реакции соединения формулы с соединением формулы необязательно в присутствии основания, где ЬО означает уходящую группу для реакции нуклеофильного замещения тиолом.
9. Способ по п.8, где ЬО означает галоген или сульфонат и основание представляет собой гидрид, гидроксид или карбонат щелочного металла, пиридин или триалкиламин, где сульфонат выбирают из группы, состоящей из метансульфоната, толуолсульфоната, бензолсульфоната, трифторметансульфоната, нитрофенилсульфоната и бромфенилсульфоната, и где галоген выбирают из группы, состоящей из хлора, йода и брома.
10. Способ по любому из предыдущих пунктов, где основание представляет собой ΝαΗ, ΝαΟΗ, КОН, Ж2СО3, К2СО3, С52СО3, Εί₃Ν или (ιΡγ)₂ΝΕϊ.