MXPA05004748A

MXPA05004748A - Metodos para preparacion de compuestos pirrolotriazina utiles como inhibidores de cinasa.

Info

Publication number: MXPA05004748A
Application number: MXPA05004748A
Authority: MX
Inventors: A Grosso John
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 2002-11-06
Filing date: 2003-11-03
Publication date: 2005-08-03
Also published as: US7211666B2; EP1562949A2; JP4662775B2; US20050107462A1; PL377112A1; US20030186982A1; EP1562949A4; WO2004043912A2; CA2505365A1; TW200413382A; ES2337571T3; TWI290555B; WO2004043912A3; US6867300B2; BR0316056A; JP2006514622A; CN1735615A; DE60330800D1; ATE453645T1; AU2003287514A1

Abstract

La presente invencion se refiere a metodos para la preparacion de compuestos farmaceuticos que inhiben la cinasa que tienen la formula (I), o una sal o solvato de los mismos farmaceuticamente aceptable, en donde R1 a R6 y Z son como se describe en la especificacion. Los metodos de acuerdo con la invencion utilizan un proceso de aminacion, en el cual un pirrol se hace reaccionar con una haloamina, preferiblemente cloramina. Esta etapa es seguida por ciclizacion para formar el nucleo de pirrolotriazina.

Description

!li li For rwo-leiter codes and olher abbreviations. refer lo the "Guid-ance Notes on Codes and Abbreviations" appearing ai ihe begin-nittg of each regular issue of ihe PCT Gazelie. 1 MÉTODOS PARA PREPARACION DE COMPUESTOS PIRROLOTRIAZINA UTILES COMO INHIBIDORES DE CINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un método para preparar compuestos farmacéuticos pirrolotriazina que tienen actividad como inhibidores de cinasa y, en particular, a métodos para producir compuestos que contienen pirrolotriazina útiles para tratar condiciones asociadas con cinasa. La invención también incluye un método eficiente de aminacion de compuestos pirrol útiles en la síntesis de pirrolotriazinas y otros compuestos heterocíclicos M-aminados.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención generalmente se refiere a métodos para preparar compuestos útiles como inhibidores de cinasa o alternativamente, como componentes o precursores en la síntesis de inhibidores de cinasa. Los compuestos pirrolotriazina útiles como inhibidores de cinasa se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos Serie No. 09/573,829 presentada el 18 de Mayo de 2000, la cual comúnmente se asigna con esta solicitud. Los compuestos pirrolotriazina sustituidos con un grupo ácido que según se dice tienen actividad inhibidora de sPLA2 se describen en WO 01/14378 Al de Shionogi & Co., Ltd, Ref. 163784 2 publicada el 1 de Marzo de 2001 en Japonés. La descripción completa de cada una de las solicitudes de patente, patentes, y publicaciones referidas en la presente se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos adecuados como inhibidores de cinasa se describen en la Solicitud de los Estados Unidos co-pendiente y comúnmente asignada Serie No. 10/036,293, la descripción completa de la cual se incorpora en la presente para referencia. No existen métodos previamente conocidos para manufacturar pirrolotriazinas, las cuales forman la estructura de núcleo de tales inhibidores de cinasa. De manera deseable, los procesos útiles para producir tales compuestos podrían utilizar materiales de partida comercialmente disponible para minimizar costos, y también podrían reducir la confianza en reactivos más tóxicos, mientras se mantienen rendimientos de producto aceptables. Tales procesos se describen y reivindican en la presente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención actualmente reivindicada se dirige, en un aspecto, a un método de formación de un producto de reacción que contiene pirrol heterocíclico aminando primero un pirrol usando una haloamina, preferiblemente cloramina, como el agente de aminación. El compuesto que contiene pirrol aminado luego se puede ciclizar para formar una 3 pirrólotriazina. En un aspecto, por lo tanto, la invención comprende hacer reaccionar un compuesto que contiene pirrol de la Fórmula IV: IV en donde Ri se selecciona de H, alquilo, aralquilo, ORi', OS(0)2Ri1"/ y OS (O) 2NRi'Ri' ' , en donde los grupos RL' y Ri' ' pueden ser cada uno independientemente grupos H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo o cicloalquilo, o pueden ser tomados conjuntamente para formar- un grupo cicloalquilo, arilo, o heterociclico, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido, y el grupo Ri'1' se define como un alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, o cicloalquilo; -SCH3, -OC(=0)R2i, -S(=0)R22, -S02R22, S02NR24R25 , -CO2R21/ -C(=0)NR24R25, -NH2, -NR2R25 , NR2iS02NR24 25 , -NR21S02R22, -NR24C (=0) R25, -NR24CO2R25, NR21C (=0) NR24R25, halógeno, nitro o ciano; A se selecciona de R2X o E, donde X se selecciona del grupo que consiste de -0-, -0C(=0)-, -S-, -S(=0)-, S02-, -C(=0)-, -CO2-, -NR10-, -NR10C(=0)-, -NR10C (=0)NRu-, -NR10CO2-, -NR10SO2-, - R10SO2NR11-, -SO2 R10-, -C(=O)NRi0-, halógeno, nitro, y ciano, o X está ausente; y E es un 4 grupo que extrae electrones; o Ri, tomado conjuntamente con A, pueden formar un anillo heterocíclico o aromático saturado o insaturado opcionalmente' sustituido; R2 se selecciona de: (i) hidrógeno, siempre que R2 no sea hidrógeno si X es -S (=0) -, -SO2-, -NR10CO2-, o - NR10SO2-; (ii) alquilo, alquenilo, y alquinilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro R26; (iii) arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres R27; (iv) heterociclo y cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto (=0), hasta tres R27, y/o tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; o (v) -C(0)Rb donde Rb es H, OH, alquilo, aralquilo; halo, 0R', 0C(0)Rb', 0C(0)0Rb', 0C(0)NRbRb', 0S(0)Rb', 0S(0)NRbRb', y Rb y Rb' cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo, aralquilo, heterociclo o cicloalquilo, o Rb y Rb' conjuntamente forman un grupo cicloalquilo, arilo o heterociclo; sin embargo R2 está ausente si X es halógeno, nitro o ciano; 5 R3 se selecciona de H, OH, alcoxi de Ci-C6, alquilo, perfluoroalquilo de Ci-C6f -O-perfluoroalquilo de (Ci-C6) , cicloalquilo, heterociclo, arilo, aralquilo, acilo, carbalcoxi, carboxamido, ciano, halógeno, amina, amina sustituida, N02, 0R3', CH20R3', CH2 R3 ' R3 ' 1 , CH2SR3', 0C(0)R3', OC(0)OR3", 0C(0)NR3?R3", OS(0)2R3', y OS (0) 2NR3'R3' ' ; los grupos R3' y R3' ' son cada uno independientemente H, alquilo, aralquilo, heterociclo, cicloalquilo, o arilo. R3' y R3' ' cuando se toman con untamente pueden formar un grupo cicloalquilo, arilo, o heterociclico, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; R7, R8, R21, R.24/- y ¾5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, y heterociclo' sustituido; ¾o y 11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido; R22 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; R26 se selecciona de halógeno, trifluorometilo, haloalcoxi, ceto (=0) , nitro, ciano, -SR28, -0R28, -NR28R29, -NR28S02, -NR28S02R29, -S02R28/ -S02NR28R29, -C02R28, -C(=0)R28/ -C(=0)NR28R29, -OC(=0)R28, -0C (=0) NR28R2g, 6 NR-28C (=0)R29f -KR28CO2R29, =N-OH, =N-0-alquilo; arilo opcionalmente sustituido con uno a tres R2-7; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto (=0) , uno a tres R27, o tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; y heterociclo opcionalmente sustituido con ceto (=0) , uno a tres R27, o tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; en donde R28 y R29 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo de C3-7, y heterociclo de C3-7, o se pueden tomar conjuntamente para formar un heterociclo de C3-7; y en donde cada R28 y R29 a su vez es opcionalmente sustituido con hasta dos de alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi, y benciloxi; R27 se selecciona de alquilo, R32, y alquilo de C1-4 sustituido con uno a tres R32, en donde cada grupo R32 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -SR30, -OR30, -NR30R31, -NR30SO2, -NR30SO2R31, -SO2R30, -SO2NR30R31, -CO2R30, -C(=0)R30, C(=0)NR30R3i, -OC(=0)R30, -0C (=0) NR30R31, - R30C (=0) R31, -NR30CO2 31, y un anillo heterociclico o carbocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, amino, o ciano, en donde R30 y R31 se seleccionan 7 independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo de C3-7/ Y heterociclo, o se pueden tomar conjuntamente para formar un heterociclo de C3-7/ y D se selecciona del grupo que consiste de -CHO, · CN, - CORp, -C(=0)ORp, o RqC(0)NH-, donde Rp y Rq cada uno se selecciona independientemente de H o alquilo de Ci-C6 sustituido o insustituido, arilo o alquilo halogenado; con cloramina, en la presencia de una base adecuada, para formar un compuesto de fórmula V: V. En otro aspecto, la invención comprende un proceso para producir uno o más compuestos farmacéuticamente activos efectivos en la inhibición de actividad de cinasa que tienen la fórmula I: y sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables; en donde Ri se selecciona de H, alquilo, aralquilo, ORj.', OC(0)Ri', 8 OC(0)ORi', OCÍONRi'Rx' ' , 0S(0)2Ri" ', Y OS (O) 2 Rx ' Ri ' \ en donde los grupos Ri' y Ri' ' pueden ser cada uno independientemente grupos H, al'quilo, arilo, aralquilo, heterociclo o cicloalquilo, o pueden ser tomados conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo, arilo, o heterociclico, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido, y el grupo i' 1 ' se define como un alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, o cicloalquilo; -SC¾, -OC(=0)R2i, -S(=0)R22, -SO2R22, -SO2NR24R25, -CO2R21, -C (=0) NR24R25, -NH2, -NR24R25/- - R21S02NR24R25/' -NR21S02R22, -NR24C (=0) R25, NR24C02R25, -NR21C (=0) NR2 R25/ halógeno, nitro o ciano; A se selecciona de R2X o E, donde X se selecciona del grupo que consiste de -O-, -0C(-0)-, -S-, -S (=0) -, -S02-, -C(=0)-, -C02-, -NR10-, - R10C(=0)-, -NRioC ONRn-, -NR10C02-, -NR10SO2-, -NRi oS O2NR11-, -SO2NRI0-, -C(=0) R10-, halógeno, nitro, y ciano, o X está ausente; y E es un grupo que extrae electrones; o Ri, tomado conjuntamente con A, pueden formar un anillo heterociclico o aromático . saturado o insaturado opcionalmente sustituido; R2 se selecciona de: (i) hidrógeno, siempre que R2 no sea hidrógeno si X es -S(=0)-, -SO2-, -NR10CO2-, o - R10S02-; (ii) alquilo, alquenilo, y alquinilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro R26 (iii) arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con 9 hasta tres R27 (iv) heterociclo y cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto (=0) , hasta tres R27, y/o tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; o (v) -C(0)Rb donde Rb es H, OH, alquilo,- aralquilo, halo, 0Rb', 0C(0)Rb', 0C(0)0Rb', 0C(0) RbRb', 0S(0)Rb', 0S(0)NRbRb', y Rb y Rb' cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo, aralquilo, heterociclo o cicloalquilo, o Rb y Rb' conjuntamente forman un grupo cicloalquilo, arilo o heterociclo; sin embargo R2 está ausente si X es halógeno, nitro o ciano; R3 se selecciona de H, OH, alcoxi de Ci-C6, alquilo, perfluoroalquilo de Ci_C6/ -0-perfluoroalquilo de (Ci-Cg) / cicloalquilo, heterociclo, arilo, aralquilo, acilo, carbalcoxi, carboxamido, ciano, halógeno, amina, amina sustituida, N02, 0R3', CH20R3', CH2NR3 ' R3 ' ' , CH2SR3', 0C(0)R3\ 0C(0)0R3", 0C(0)NR3'R3* 0S(0)2R3?, OS (0)2NR3'R3' ' ; los grupos R3' y R3'T son cada uno independientemente H, alquilo, aralquilo, heterociclo, cicloalquilo, o arilo. R3' y R3' * cuando se toman conjuntamente pueden formar un grupo cicloalquilo, arilo, o heterociclico, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; 10 Z se selecciona de O, S o N; R4 se selecciona de arilo sustituido, arilo sustituido con NHS02alquilo, heteroarilo sustituido, o un anillo carbociclico o heterociclico saturado o insaturado de 7-11 miembros, biciclico opcionalmente sustituido, y R5 es hidrógeno, alquilo, o alquilo sustituido; siempre que cuando Z es 0 o S, uno de R o R5 está ausente; o alternativamente, R4 y R5 tomados conjuntamente con Z forman un arilo opcionalmente sustituido, o un arilo o heteroarilo de 7-11 miembros biciclico opcionalmente sustituido; en donde en cualquier caso la sustitución del arilo o el arilo o heteroarilo biciclico puede ser por un sustituyente alquilo, cicloaiquilo, arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloaiquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heterociclo, heterociclo sustituido, - R7R8, -OR7, acilo, carbalcoxi, carboxamido o halógeno; en donde los . grupos carbalcoxi, acilo y carboxamido son opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente H, alquilo, aralquilo, o heterociclo; Rio y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloaiquilo, cicloaiquilo sustituido, heterociclo y 11 heterociclo sustituido; R7 R8, R21, R24/ y R25 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido; R22 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; R26 se selecciona de halógeno, trifluorometilo, haloalcoxi, ceto (=0) , nitro, ciano, -S 28, -OR28 NR28R2g, -NR28S02, -NR2gS02R29/ -S02R28, -S02 R28R29, -C02R28/ -C(=0)R28, -C(=0)NR28R29, -0C(=0)R28, -0C (=0) NR28R29, NR28C (=0)R29, -NR28C02R29, =N-OH, =N-0-alquilo; arilo opcionalménte sustituido con uno a tres R27; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto (=0) , uno a tres R27, o tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; y heterociclo opcionalmente sustituido con ceto (=0) , uno a tres R27, o tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; en donde R28 y R29 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo de C3-7/ y heterociclo de C3-7, o se pueden tomar conjuntamente para formar un heterociclo de C3-7; y en donde cada R28 y R29 a su vez es opcionalmente sustituido con hasta dos de alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltlo, fenilo, bencilo, feniloxi, y benciloxi; y 12 R.27 se selecciona de alquilo, R32, y alquilo de C1-4 sustituido con uno a tres R32, en donde cada grupo R32 se selecciona independientemente de halógeno, h'aloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -SR30, -OR30, -NR30R31, -NR30SO2, - R30SO2R31, -SO2R30, -SO2 R30R31, -CO2R30, -C(=O)R30, C(=O)NR30R3i, -OC(=O)R30, -OC (=0) NR30R3i, -NR30C (=0) R31, -NR30CO2R31, y un anillo heterociclico o carbociclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, amino, o ciano, en donde R30 y R3i cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo de C3-7, y heterociclo, o se pueden tomar conjuntamente para formar un heterociclo de C3-7; el método comprende: a) hacer reaccionar un compuesto pirrol de fórmula IV: IV en donde A, Ri y R3 son como se definieron anteriormente; y D se selecciona del grupo que consiste de -CHO, CN, - CORp, -C(=0)0Rp, o RqC(0)NH-, donde Rp y Rq cada uno se selecciona independientemente de H o alquilo de Ci-C6 sustituido o insustituido, arilo o alquilo 13 halogenado; con cloramina, en la presencia de una base adecuada, para formar un compuesto de fórmula V: V b) ciclizar el compuesto V para formar un compuesto VI: VI c) halogenar el compuesto VI para formar un compuesto vn d) hacer reaccionar adicionalmente el compuesto VII con un reactivo B-ZR4R5, en donde Z, R4 y R5 son como se definieron anteriormente; y B se selecciona de H, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido; para formar un compuesto de fórmula I. Preferiblemente, el reactivo B-ZNR4R5 es de la fórmula VIII: vm 14 en donde Y se selecciona de -C (=0) R23-, -NR23C (=0) M23-, R5 se selecciona de hidrógeno o alquilo; j.3 se selecciona de alquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, y ariloxi, y cada R13 se puede sustituir adicionalmente por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo, y n es un número entero entre 1 y 3; R1.8 y R23 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alcoxi, arilo, y arilo/heterociclo sustituido con uno a tres R19, excepto que cuando Y es -NR23SO2-, íe es alquilo de C1-4 o arilo opcionalmente sustituido con uno a tres Ri9; y 13 y 19 en cada caso se seleccionan independientemente de alquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi/ tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, y ariloxi, en donde cada grupo RX3 y/o i9 se puede sustituir adicionalmente por hidroxi,- alquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo. Más preferiblemente, el reactivo de 15 fórmula VIII es: En otro aspecto, invención comprende compuesto de acuerdo con la fórmula V: V en donde A, R3, D ? ¾ son como se definieron anteriormente. En todavía otro aspecto, la invención comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula VI : en donde A, R3, D y Ri son como se definieron anteriormente. La invención adicionalmente comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula VII: en donde A, Ri y R3 son como se definieron anteriormente . En particular, la invención proporciona un método mejorado para preparar tales compuestos cuando se compara con otros métodos que involucran aminación de un reactivo de partida de pirrol fácilmente disponible. La reacción usando 16 cloramina proporciona un pirrol aminado con rendimientos aceptables mientras que evita el uso de más reactivos de aminación dañinos. En contraste al uso de cloramina, por ejemplo, se ha encontrado que los agentes de aminación tales como fenilhidroxilaminas sustituidas con dinitro han sido determinados que son explosivos, y producen dinitrofenoles, los cuales son subproductos (MSDS) tóxicos conocidos. Otros reactivos de aminación tales como ácido hidroxilamina-O- sulfónico (HOSA) , producen rendimientos inferiores (10-12%). La aminación de pirrólos usando oxazi ridinas también produce resultados inferiores. Los intentos de nitración de los pirrólos deseados también fueron desafortunados . En ciertas modalidades preferidas, la presente invención se dirige a un método de producción de compuestos pirrolotriazina de fórmula (II) : y sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, usando el procedimiento antes mencionado para compuestos de fórmula I en donde: R3 se selecciona de ?, alquilo, CF3, O-alquilo, CN o NH2; R5 es hidrógeno o alquilo; 17 Y se selecciona de -C (=0) NR23-, -NR23C (=0) NR23-, -NR23S02-, o -SO2NR23-, O -NR23C(0)0-; Ríe y R23 se seleccionan de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alcoxi, arilo, heteroarilo y arilo/heteroarilo sustituido con uno a tres R19, excepto cuando Y es -NR23S02-, Ríe es alquilo de x-4 o arilo opcionalmente sustituido con uno a tres 19; R13 Y R19 en cada caso se seleccionan independientemente de alquilo, halo, trifluorometoxi, triflúorornetilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, y ariloxi, en donde cada grupo R13 y/o 19 se puede sustituir adicionalmente por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo y A, Rj., y R6 son como se definieron anteriormente para los compuestos de fórmula (I) . También incluidos en la invención están las sales, solvatos, y estéreoisomeros de los compuestos de fórmula (II) - DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN La invención comprendé, en un aspecto, un método de 18 preparación de inhibidores de cinasa pirrolotriazina usando un pirrol adecuadamente sustituido como un material de partida. De acuerdo con ciertas modalidades preferidas del método, un pirrol se hace reaccionar con una base fuerte, luego se somete a aminación usando una haloamina reactiva, preferiblemente cloramina. Adecuadamente, esta etapa de aminación se realiza en un solvente prótico o aprótico tal como éter, " MTBE, THF, tolueno, agua, DMF, NMPO, y DME, sin embargo otros solventes también se pueden usar. El producto resultante luego se puede ciclizar para formar un intermediario que contiene pirrolotriazina, el cual opcionalmente se puede hacer reaccionar adicionalmente para formar los inhibidores de cinasa. También se reconoce que la aminación del pirrol se puede usar en aplicaciones diferentes de la ciclización para formar pirrolotriazinas . Como se usa en la presente, los términos "ciclizado" o "ciclización" se proponen para incluir cualesquiera reacóiones que resultan en la formación de una estructura de anillo de 5 ó 6 miembros adjuntamente conectada al anillo de pirrol. Posteriormente se listan las definiciones de varios términos usados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos cuando se usan en toda esta especificación, a menos que se limite de otra forma en los ejemplos específicos, ya sea individualmente o como parte 19 de un grupo grande . El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo insustituidos de cadena recta o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo insustituidos de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando se usa un subíndice con referencia a un grupo alquilo u otro, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo puede contener. El término "alquilo de C0- " incluye un enlace y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi, oxo (=0) , alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las cuales los 2 sustituyentes amino se seleccionan de alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, por ejemplo S02N¾, sulfonamido t sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, por ejemplo CON¾, carbamilo sustituido por ejemplo CONHalquilo, CO Harilo, CONHaralquilo o casos donde hay dos sustituyentes en el nitrógeno 20 seleccionados de alquilo, arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos sustituidos o insustituidos, tales como indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. Donde el sustituyente en el alquilo es sustituido adicionalmente, será con alquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo. Cuando el término alquilo se usa en conexión con otro grupo, como en heterocicloalquilo o cicloalquilalquilo, estq significa que el grupo identificado se une directamente a través de un grupo alquilo el cual puede ser de cadena ramificada o recta. En el caso de sustituyentes, como en "cicloalquilalquilo sustituido", la porción alquilo del grupo puede además de ser de cadena recta o ramificada, ser sustituida como se citó anteriormente para grupos alquilo sustituido y/s el grupo conectado se puede sustituir como se cita en la presente para este grupo. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburos aromáticos' monociclicos o bicíclicos que tienen 6 a 12 átomos de carbono en la porción de anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo. Cuando el arilo es sustituido, cada anillo del arilo se puede sustituir. El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados 21 de alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanollo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, y ariloxi. El sustituyente se puede sustituir adicionalmente por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido o aralquilo. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo, en donde el grupo alquilo puede ser de cadena recta o ramificada. En el caso de un "aralquilo sustituido", la porción alquilo del grupo puede, además de ser de cadena recta o ramificada, ser sustituida como se citó anteriormente para grupos alquilo sustituidos y/o la porción arilo se puede sustituir como se cita para arilo sustituido. Por consiguiente, el término "bencilo opcionalmente sustituido" sé refiere al grupo en donde cada grupo R puede ser hidrógeno o también se puede seleccionar de alquilo, halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi, y benciloxi, y otros grupos citados anteriormente» Al menos dos de estos grupos "R" deberá ser hidrógeno y preferiblemente al menos cinco de los 22 grupos "R" es hidrógeno. Un grupo bencilo preferido involucra la porción alquilo que se ramifica para definir El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático por ejemplo, el cual es un sistema de anillo monociclico de 4 a 7 miembros/ biciclico de 7 a 11 miembros, o triciclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene al menos un heteroátomo y al menos un anillo que contiene átomo de carbono. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxigeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, siempre que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos fusionados que completan los grupos biciclicos y tricíclicos pueden contener solamente átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados, o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente se pueden oxidar y los átomos de nitrógeno opcionalmente se pueden cuaternizar. Los grupos heteroarilo los cuales son biciclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático pero el otro anillo o anillos fusionados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo se puede unir a cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible de cualquier anillo . Un "heteroarilo sustituido" -tiene uno a cuatro 23 sustituyentes en uno o más de los anillos que comprende el grupo eteroarilo . los sustituyentes se pueden seleccionar de aquellos citados posteriormente para los grupos heterociclo. Los grupos heteroarilo monociclicos ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo (es decir, ) , tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Los grupos heteroarilo biciclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxaxolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares. Los 'grupos heteroarilo triciclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares. El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 15 átomos de carbono, y más preferiblemente 2 a 8 átomos de carbono, que tienen uno a 24 cuatro enlaces dobles . El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, y heterociclos sustituidos e insustituidos, incluyendo indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, triazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares . El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 15 átomos de carbono, y más preferiblemente 2 a 8 átomos de carbono, que tienen uno a cuatro enlaces triples . El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido por un sustituyente seleccionado de halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y heterociclo sustituido o insustituido, por ejemplo imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, pirdilo, pirimidilo y similares. 25 El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo cíclico, no aromático, parcialmente insaturado, que contiene preferiblemente 1 a 3 anillos y 3 a 7 carbonos por anillo el cual adicionalmente se puede fusionar con un anillo carbociclico de C3-C-7 insaturado. Los grupos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Un "cicloalquilo sustituido" es sustituido en una o más posiciones de anillo con uno o más grupos alquilo o alquilo sustituido como se describió anteriormente. Los términos "heterociclo" , "heterocíclico" y "heterociclos" cada uno se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, insaturado o completamente saturado, por ejemplo, el cual es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomo de carbono. Por consiguiente, el término "heterociclo" incluye grupos heteroarilo como se describió anteriormente. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden ser opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno 26 también pueden ser opcionalmente cuaternizados . El grupo heterociclico se puede unir a cualquier heteroátomo o átomo de carbono . Los grupos heterociclico monociclico ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1, 3-dioxolano y tetrah.idro-1, 1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, y triazolilo, y similares. Los grupos heterociclicos biciclicos ejemplares incluyen 2, 3-dihidro-2-oxo-lH-indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo [2,3-c]piridinilo, furo [3, 1-b] piridinilo] o furo [2 , 3- 27 b] piridinilo) , dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3, 4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo) , benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzqtiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiran.il . sulfona, dihidrobenzopirañiló, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo,' tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y similares. También se incluyen heterociclos pequeños, tales como epóxidús y aziridlnas . Los grupos heterociclo preferidos incluyen, sin limitación: 28 y similares. Un "heterociclo sustituido" será sustituido con uno o más grupos alquilo o aralquilo como se describió anteriormente, y/o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo. A menos que se indique de otra forma, cuando se hace referencia a un heterociclo o heteroarilo específicamente nombrado, la referencia se propone que incluya aquellos sistemas que tienen el número máximo de enlaces dobles no acumulativos o menos que el número máximo de enlaces dobles. Por consiguiente, por ejemplo, el término "isoquinolina" se refiere a isoquinolina y tetrahidroisoquinolina. El término "diazepina" se refiere a un anillo heterociclo que tiene al menos un anillo de siete átomos con dos átomos de nitrógeno en el anillo de siete miembros, incluyendo una diazepina insaturada o completamente saturada . El término "heteroátomos" deberá incluir oxígeno, azufre y nitrógeno. El término "haloalquilo" significa un alquilo que tiene uno o más sustituyentes halo. .El término "perfluorometilo" significa un grupo metilo sustituido por uno, dos o tres átomos de fluoro, es decir, CH2F, CHF2 y CF3. El término "perfluoroalquilo" significa un grupo alquilo que tiene de uno a cinco átomos de 29 fluoro, tal como pentafluoroetilo . El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye -OCF3. El término "carbociclico" significa un anillo biciclico o monociclico saturado o insaturado en el cual todos los átomos de todos los anillos son carbono. Por consiguiente, el término incluye anillos de cicloalquilo y arilo. El anillo carbociclico puede ser sustituido en este cado los sustituyentes se seleccionan de aquellos citados anteriormente para los grupos cicloalquilo y arilo. Cuando el término "insaturado" se usa en la presente para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede ser completamente insaturado. o parcialmente insaturado. Las definiciones para los diversos otros grupos que se citaron anteriormente en conexión con alquilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, arilo sustituido, heterociclo sustituido, cicloalquilo sustituido, y asi sucesivamente, son como sigue: alcoxi es -ORe, alcanoilo es -C(=0}Re, ariloxi es -OAr, alcanoiloxi es -0C(=0)Re, amino es -NH2, alquilamino es -NHRe, arilamino es -NHAr, aralquilamino es -NH-Rf-Ar, amina disustituida o dialquilamino es - R9Rh, alcanoilamino es -NH-C(=0)Re, aroilamino es -NH-C (=0)Ar, aralcanoilamino es -NH-C (=0) Rf-Ar, tiol es -SH, alquiltio es - 30 SRe, ariltio es -SAr, aralquiltio es -S-Rf-Ar, alquiltiono es -S(=0)R% ariltiono es -S(=0)Ar, aralquiltiono es -S (=0) í^-Ar, alquilsulfonilo es -SOi^R6, arilsulfonilo es -S0(k)Ar, arilsulfonilamina es -NHS0(k)Ar, alquilsulfonilamina es NHS02Re, aralquilsulfonilo es -SO(k)RfAr, sulfonamido es SO2NH2, nitro es -NO2, carboxi es -C02H, carbamilo es -C0NH2 carbamilo sustituido es -C(=0)NHRg o -C(=0)NRgRh, alcoxicarbonilo es -C (=0) 0Re, carboxialquilo es -Rf-C02H, ácido sulfónico es -S03H, arilsulfonilamina es - HS0(k)Ar, —N—C—NH2 —N—C—H2 guanidino es H ' ' y ureido es H , en donde R es alquilo como se definió anteriormente, Rf es alquileno como se definió anteriormente, Rg y Rh se seleccionan de alquilo, arilo, y aralquilo, Ar es un arilo como se definió anteriormente, y k es 2 ó 3. "Rn toda la especificación, los grupos y sustituyentes de los mismos se pueden elegir por un experto en el campo para proporcionar compuestos y porciones estables . De acuerdo con la invención, un compuesto pirrol seleccionado, el cual puede ser sustituido o insustituido en las posiciones del anillo, se amina usando una haloamina, preferiblemente cloramina, en la presencia de una base, para formar un pirrol aminado con un grupo amino (-NH2) activo unido al átomo de nitrógeno del anillo. Las especies 31 reactivas asi formadas luego se pueden ciclizar usando calor (de aproximadamente 100°C a aproximadamente 200°C, y preferiblemente de aproximadamente 120°C a aproximadamente 190°C) y un catalizador apropiado, por ejemplo un ácido, para proporcionar un compuesto que contiene oxo-pirrolotriazina. La oxo-pirrolotriazina formada de acuerdo con la modalidad preferida de esta invención luego se puede hacer reaccionar con un agente de halogenación, por ejemplo P0C13, seguido por un desplazamiento nucleofilico para formar un producción de adición de fórmula (I) deseado. Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) son preferidas, aunque otras sales también son útiles, por ejemplo, en el aislamiento o purificación de los compuestos de esta invención. Todas las referencias a los compuestos de fórmula (I) en la presente se proponen que incluyan, sin limitación, compuestos de las fórmulas (la) a (Ii) asi como compuestos de fórmula (II) y (Ila)-(IIh). Todas las referencias a compuestos de fórmula (II) se proponen que incluyan compuestos de fórmulas (Ha) a (Hh) . Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales con metales álcali tales como sodio, potasio y litio, con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, con 32 bases orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, piridina y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Tales sales se pueden formar como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) se pueden hacer reaccionar con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos para formar sales. Tales sales incluyen aquellas formadas con cloruro ácido, bromuro ácido, ácido metansulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico y varios otros (por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares) . Tales sales se pueden formar como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Además, se pueden formar itteriones ("sales inertes") . Los procesos de la invención se pueden usar para producir todos los estereoisómeros de los compuestos de fórmula I, ya sea en una mezcla racémica o en forma pura o sustancialmente pura. Adicionalmente, la definición de los compuestos en la presente comprende todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. Comprende formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especifica. Las formas racémicas se pueden reducir por métodos físicos, 33 tales como, por ejemplo, cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación por cromatografía de columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener de los racematos por métodos convencionales, tal como, por ejemplo, formación de sal con un ácido ópticamente activo seguido por cristalización. Se deberá entender adicionalmente que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación generalmente son conocidos en la técnica . Las modalidades preferidas de la invención incluyen los métodos para preparar los compuestos preferidos de fórmula (la) : y sales, profármacos, o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, que comprenden hacer reaccionar un pirrol de fórmula IV en donde: Ri se selecciona de hidrógeno, -CH3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -OC(=0)R21, -S(=0)R22, -SO2R22, -S02NR24R25, -C02R21, -C (=0) NR24R2S, -NH2, -N 2iS02NR2 25, -NR21S02R22, ¦ -NR24C (-0) R25, -NR24C02R25, -NR21C (=0) NR24R25, halógeno, nitro o ciano; 34 E.3 se selecciona de H, alquilo de Ci-C6, OH, -CF3, -OCF3, CN o NH2; X se selecciona de -C(=0)-, -C02-, -O-, -NR10C(=O)-, y -C(=O)NRi0-, o X está ausente; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C2-6, alquilo de C1-4 sustituido, arilo, aralquilo, arilo sustituido, aralquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido, o cicloalquilalquilo opciona Imente sustituido o heterocicloalquilo; R se selecciona de arilo o heteroarilo sustituido con un Ri2 y cero a tres R13 ; R5 y io se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo inferior; R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, -NR7RB, -OR7, o halógeno; Ri2 se selecciona de carbamilo, sulfonamido, arilsulfonilamina, o ureido, cada uno . de los cuales es opcionalmente sustituido con hasta dos de hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, arilo, arilo sustituido, y aralquilo, o R12 es alquilsulfonilamina; R13 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, -OR14 , -C (=0) alquilo, -0C (=0) alquilo, -NR15 16 , -SR15, -N02, -CN, -C02Ris, -CONH2 , -SO3H, -S (=0) alquilo, -S (=0) arilo, -NHS02- 35 aril-Rn, -NHS02-alquilo, -S02NHRi7, -CONHR17, y -NHC (=0) NHR17; R14 se selecciona de hidrógeno, alquilo, o arilo; R15 es hidrógeno o alquilo; íe es hidrógeno, alquilo, aralquilo, o alacanoilo; R17 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, arilo, arilo sustituido, o aralquilo; R7, R8, Rio, Rii/ R21/ 24 y R25 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; y R22 es alquilo o alquilo sustituido. Ciertos compuestos preferidos de fórmula (la) que se pueden preparar de acuerdo con los métodos de la invención son aquellos en los cuales R3 es alquilo de Ci-C6, trifluorometilo, o metoxi, muy preferiblemente metilo; X es preferiblemente -C02-, -NRi0C(=0)-, o ~C (=0) NR10-, más preferiblemente -C(=0)NH-; Z es preferiblemente N; R4 es preferiblemente arilo sustituido o heteroarilo sustituido, más preferiblemente fenilo sustituido con al menos uno de carbamilo, carbamilo sustituido, arilsulfonilamido, arilsulfonilamido sustituido, ureido, o ureido sustituido, y opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de C1-4 o halógeno. Muy preferiblemente R es fenilo sustituido con al menos uno de -C (=0) NHO (alquilo de Ci_4) o -C (=0) NH (fenilo opcionalmente sustituido) , y también es opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4. R5 es preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior, más preferiblemente hidrógeno. 36 Adicionalmente, en estas modalidades preferidas, ¾ y R6 se pueden seleccionar de grupos de sustituyentes como se define en la presente; sin embargo, ventajosamente se seleccionan de hidrógeno, CH3, -OH, -OCH3, halógeno, nitro, y ciano, y muy preferiblemente Ri y R6 son hidrógeno. R2 preferiblemente es alquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, más preferiblemente alquilo de 2~ e recto o ramificado o bencilo opcionalmente sustituido. La sal de mesilato es la forma preferida de la sal. Además, los métodos de la invención adicionalmente comprenden aquellos para producir compuestos preferidos de la fórmula (II) , y sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: R3 se selecciona de H, alquilo de Ci-C6, OH, -CF3, -OCF3, CN o N¾; X se selecciona de -C (=0) NR10- , -JSTRioC (=0) -C(=0)-, o -C02-; Y se selecciona de -C(=0)NH-, - HC(=0) H-, o -NHS02-; Rio es hidrógeno o alquilo inferior; ía se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, •alcoxi, 37 arilo, y arilo sustituido con uno a tres R19, excepto que cuando Y es -NHS02-, Ríe es alquilo de C1-4 , arilo o arilo sustituido con Ri9 ; R13 se une a cualquier átomo de carbono disponible del anillo A de fenilo en cada caso se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, -OR14, -C (=0) alquilo, -0C (=0) alquilo, NR15Ri6, -SR15, -NO2, -CN, -CO2R15, -CONH2, -SO3H, -S (=0) alquilo, -S (=0) arilo., -NHS02-aril-Ri7 , -S02NHR17 , -C0 HR17 , y . -NHC (=0) HRi7 ; R14, R15, i6 y 17 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo; R19 en cada caso se selecciona de alquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, y ariloxi, en donde cada grupo R19 puede ser adicionalmente sustituido por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo; n es 0 , 1 ó 2 , y Rir 2 6 son como se definieron anteriormente para los compuestos de fórmula (I) . La invención también se puede practicar en la síntesis de compuestos preferidos de acuerdo con las fórmulas 38 mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: R3 se selecciona de H, alquilo de C1-C6, alcoxi, OH, -CF3, -OCF3, CN o WH2 ; Ri y Rio son cada uno ya sea hidrógeno o -CH3 ; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C2-e recto o ramificado; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos R27; fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos R27; heterociclo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos R27 ; y alquilo de C1-4 sustituido con hasta tres de halógeno, trifluorometilo, ciano, 0R2s, NR28R29, CO2R28, arilo, heterociclo, y/o cicloalquilo, en donde el arilo, heterociclo y/o cicloalquilo a su vez con opcionalmente sustituidos con hasta dos de halógeno,- hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano y alquilo; Ríe se selecciona de hidroxi, alcoxi de C1-4 , fenilo, o fenilo sustituido con uno o dos Rig; R13 y 19 se seleccionan independientemente de alquilo inferior, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi de Ci-4 , nitro y ciano; 39 R.27 en cada caso se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcoxi, fenilo, bencilo, feniloxi, y benciloxi; R28 y R-29 en cada caso se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, fenilo, y bencilo; y n es 0, 1 ó 2. Cuando R2 es un heterociclo, ventajosamente se selecciona de diazepinilo, morfolinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo, el heterociclo es opcxonalmente sustituido con alquilo de Ci-4, fenilo, y/o bencilo. Los métodos de la invención también se usan preferiblemente para producir compuestos que tienen la fórmula (III) : en la cual Ri3a y i3b son hidrógeno, CH3, OH, OCH3, CF3, ciano o halógeno, R2 es alquilo de C2-6 o bencilo opcionalmente sustituido, R33 es alquilo inferior. Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son inhibidores de cinasa conocidos. Los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de condiciones asociadas con cinasa incluyendo, pero no limitado a, 40 enfermedades inflamatorias, enfermedades oncológicas, enfermedades autoinmunes, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, trastornos angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, y enfermedades virales . Más particularmente, las condiciones o enfermedades especificas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda y crónica) , asma, alergias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulcnefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia gravo, esclerosis múltiple, enfermedad de intestino inflamatorio, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxina, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriática, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de célula ß pancreática; enfermedades caracterizadas por infiltración de neutrófilo masiva; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad 41 inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgias debido a infección, caquexia secundaria a infección, -formación meloide, formación de tejido de cicatriz, colitis ulcerativa, piresis, influenza, osteoporosis, osteoartritis y trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, septicemia, choque séptico, y shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa originada por lesión traumática; trastornos antiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovasculización ocular, y hemangiomas infantiles; enfermedades virales incluyendo infección por hepatitis agua (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C) , infección por VIH y retinitis CMV, SIDA < ARC o malignidad, y herpes; apoplejía, isquemia al miocardio, isquemia en ataques al corazón y apoplejía, hiposia de órganos, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión renal y cardíaca, trombosis, hipertrofia cardíaca, aglomeración de plaqueta inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, y condiciones asociadas con prostaglandina endoperoxidasa sindasa-2.

Abreviaturas Para facilidad de referencia, las siguientes 42 abreviaturas se emplean en la presente, incluyendo los métodos de preparación y ejemplos que siguen: Ph = fenilo Bz = bencilo t-Bu = butilo terciario Me = metilo Et = etilo Pr = propilo Iso-P = isopropilo MeOH = metanol EtOH = etanol EtOAc = acetato de etilo Boc = terc-butiloxicarbonilo CBZ = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo DCM = dielorómetaño DCE = 1, 2-dicloroetano DMF = dimetil formamida DMSO = dimetil sulfóxido TFA = ácido trifluoroacético THF = tetra idrofurano H¾.TU = hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il- N, , ?' , N' -tetrametiluronio OH = hidróxido de potasio K2C03 = carbonato de potasio P0C13 = oxicloruro de fósforo 43 KOtBu = t-butóxido de potasio EDC o EDCI = clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida DIPEA = diisopropiletilamina HOBt = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol m-CPBA = ácido m-cloroperbenzoico NaH — hidruro de sodio NaOH = hidróxido de sodio Na2S203 = tiosulfato de sodio Pd = paladio Pd/C = paladio sobre carbono min = minuto ( s) L = litro mL = mililitro µ? = microlitro g = gramo (s) mg = miligramo (s) mol = moles mmol = milimol (es ) meq = miliequivalente TA o ta = temperatura ambiente t. ret. = tiempo de retención en CLAR (minutos) sat o sat'd = saturado ac. = acuoso CCD = cromatografía de capa delgada 44 CLAR = cromatografía liquida de alta resolución CLAR de FI = CLAR de fase inversa CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masa EM = espectrometría de masa RMN = resonancia magnética nuclear pf = punto de fusión En los ejemplos, "Condición A de CLAR" se refiere a columna Ballistic YKC S5 ODS 4.6 x 50 mm, velocidad de flujo de 4 ml/min, elución de gradiente lineal de 4 min (%B de solvente de Inicio = 0; %B de solvente Final = 100) , solvente A = 10% MeOH/90% H2O/0.2% H3P04. Los procesos de la invención y otros procesos previamente descritos se describen en los siguientes esquemas de reacción. En los esquemas de reacción, los grupos R;L-R6, IOJ Rj.3/ Ri8/- 23 X y 2 son como se describen en la presente para los compuestos de fórmula (I) . Esquema de reacción 1 2 45 Un pirrol (1) se puede hacer reaccionar con KOtBu, NaH, u otra base fuerte, en un solvente adecuado tal como éter, THF, DMF, agua, tolueno, MMPO o DME. La adición subsiguiente de una haloamina tal como cloramina produce el pirrol aminado (2) . La ciclización usando un agente apropiado tal como formamida a temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 120-190°C) produce lá oxopirrolotriazina (3) .

Esquema de reacción 2 La oxopirrolotriazina (3) se puede hacer reaccionar con un agenté de cloración adecuado, tal como P0C13, en un solvente adecuado tal como tolueno, para producir la cloropirrolotriazina (4) . La reacción de < la cloropirrolotriazina con un nucleófilo sustituido adecuado produce la pxrrolotriazina (5) . 46 Esquema de reacción 3 Un éster tal como éster 3-metil-l-pirrol-2, 4-dietilico se puede hacer reaccionar con cloramina en un solvente apropiado para producir el compuesto (1) . El compuesto de reacción (1) en formamida con ácido acético produce el compuesto (2). El compuesto (2) se puede hacer reaccionar con DIPEA y P0C13 en tolueno para producir el compuesto (3) . El compuesto (3) se puede hacer reaccionar con DIPEA y el compuesto (4) en DMF para producir el compuesto (5) . El compuesto (5) se puede hacer reaccionar en THF con 47 NaOH para producir un intermediario ácido el cual en el tratamiento con HOBt, EDCI y la amina apropiada (NR2Rio) en DMF produce los compuestos (6). compuesto (4) se puede preparar por 1) haciendo reaccionar el ácido 4-amino-3-metilbenzoico comercialmente disponible y N- (terc-butoxicarbonil) anhídrido en THF para producir un intermediario de anilina protegida con BOC; 2) haciendo reaccionar el intermediario de anilina con clorhidrato de - (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, HOBt, y DMF, seguido por adición de clorhidrato de metoxiamina y DIPEA para producir un intermediario de N-metoxiamida protegida con BOC; y 3) haciendo reaccionar este intermediario de metoxiamida en una solución de HC1 en dioxano para producir el compuesto (4) como una sal de clorhidrato. Alternativamente, el compuesto (4) se puede preparar como se muestra en el Esquema de reacción 6.

Esquema de reacción 4 3 4 en donde X = NR10, NR DCO, NR 0CONR11, NR10COO, NR10SO2, NR10SO2NR11, como se describió antes. 48 El compuesto (1) donde Rb es un sustituyente que contiene carbono se puede convertir a ácido carboxilico (1), donde Rb es H, y en donde R3 es alquilo o alcoxi o es como se define de otra forma en la presente, por tratamiento con una base tal como KOH ac.. Este ácido sufre rearreglo de Curtis por tratamiento con difenil fosforil azida en la presencia de un alcohol, tal como alcohol bencílico, en un solvente orgánico, tal como 1,4-dioxano, para producir el coitpuesto (2). El grupo carbamato del compuesto (2) se puede desproteger, cuando se protege opcionalmente por grupos tales como CBZ, por hidrogenación sobre un catalizador, tal como Pd, para obtener el compuesto (3) . El grupo amino del compuesto (3) se puede acilar para formar el compuesto (4) , por ejemplo, por tratamiento con un ácido carboxilico en la presencia de un agente de acoplamiento tal como DCC, o sulfonilar, por ejemplo, por tratamiento con un cloruro de sulfonilo. Alternativamente, el grupo amino del compuesto (3) se puede alquilar con haluros de alquilo o puede sufrir aminación reductiva con aldehidos en la presencia de un agente de reducción, tal como cianoborohidruro de sodio. 49 El compuesto (1) comercialmente disponible se puede hacer reaccionar con cloruro de oxalilo con calentamiento y luego concentrar in vacuo y hacer reaccionar con una amina RiaNH2 en la presencia de una base, tal como diisopropiletilamina, en un solvente orgánico, tal como DCM para producir el compuesto (2) . El compuesto (2) se puede hacer reaccionar con hidrógeno en la presencia de un catalizador, tal como Pd, en un solvente alcohólico, tal como EtOH, a ta para producir el compuesto (3) . El compuesto (3) luego se puede usar como en el esquema de reacción 3 para producir los compuestos (6) del esquema de reacción 3.

Esquema de reacción 6 Alternativamente, el compuesto (1) comercialmente disponible se puede hacer reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo en un solvente orgánico, tal como THF, para producir el compuesto (2) . El compuesto (2) se puede hidrolizar usando una base acuosa, tal como hidróxido de sodio, para producir el compuesto (3) que se puede hacer 50 reaccionar con una amina Ri8NH2 en la presencia de reactivos de acoplamiento, tales como EDCI y HOBt, en un solvente orgánico, tal como DMF, para producir el compuesto (4) . El compuesto (4) luego se puede hacer reaccionar con HC1 en un solvente, tal como dioxano, para producir el compuesto (5) . El compuesto (5) también se puede usar como en el esquema de reacción 3 para producir los compuestos (6) del esquema de reacción 3.

Un hidroxamato sustituido (1) se puede hacer reaccionar con ácido, tal como HC1, en MeOH anhidro, para producir el compuesto (2) . El compuesto (2) se puede hacer reaccionar con una base ac. tal como OH con calentamiento para formar el compuesto (3) . El compuesto (3) se hace reaccionar con una amina Ria H2 en la presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como HATU, y una base tal como diisopropilamina, en un solvente orgánico, tal como N- 51 metilpirrolidinona para producir los compuestos (4) . Alternativamente, los compuestos (4) generalmente se pueden preparar como se resume en el esquema de reacción 3, o usando una amida de anilina sustituida adecuada como un nucleófilo .

Esquema de reacción 8 El compuesto (la) comercialmente disponible se puede hacer reaccionar con un cloruro de sulfonilo en la presencia de una base, tal como TEA, en un solvente orgánico, tal como DCM para producir el compuesto (2) . La reacción del compuesto (2) con hidrógeno en la presencia de un catalizador, tal como Pd en un solvente, tal como MeOH, produce el compuesto (3) . La reacción del compuesto (3) con cloruro (5) (compuesto 3 del esquema de reacción 3) en un solvente orgánico, tal como DMF, a ta produce el compuesto (6) . 52 La reacción del compuesto (6) con KOH ac. con calentamiento produce el compuesto (7) . El compuesto (7) se puede hacer reaccionar con una amina R2NH2 en la presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como EECI, y una base tal como diisopropilamina, en un solvente orgánico, tal como DMF para producir el compuesto (8) .

Esquema de reacción 9 5 6 La cloropirrolotriazina (1) se puede hacer reaccionar con una anilina (la) en DMF anhidra a ta para producir el compuesto (2) . La reacción del compuesto (2) con una base ac. tal como naOH con calentamiento produce el compuesto (3) . El compuesto (3) se puede hacer reaccionar con 53 una amina R2 H2 en la presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como HOBt, con o sin una base tal como diisopropilamina, en un solvente orgánico, tal como DMF para producir el compuesto (4) . El compuesto (4) se puede hacer reaccionar con hidrógeno en la presencia de un catalizador, tal como Pd/C, en un solvente orgánico, tal como MeOH para producir el compuesto (5) . La reacción del compuesto (5) con un isocianato en un solvente orgánico, tal como DCE produce el compuesto (6) .

Esquema de reacción 10 3 4 5 6 El compuesto (la) comercialmente disponible 54 (compuesto la del esquema de reacción 8) , se puede hacer reaccionar con carbonil diimidazol y con una amina Ri8 H2 en un solvente orgánico, tal como DCE, para producir el compuesto (2) . La reacción del compuesto (2) con hidrógeno en la presencia de un catalizador, tal como Pd, en un solvente alcohólico tal como EtOH produce el compuesto (3) . La reacción de (3) con cloruro (4) en un solvente orgánico, tal como DMF, produce el compuesto (5) . La reacción de (5) con NaOH ac. con calentamiento produce el producto (6). El producto (6) se puede hacer reaccionar con una amina R2NH2 en la presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como EDCI, y una base tal como diisopropilamina, en un solvente orgánico, tal como DMF para producir el compuesto (7) .

Ejemplo 1 N-ciclopropil-4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] -2- metilfenil] amino] -5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6- carboxamida El compuesto del ejemplo 1 se preparó como se describe posteriormente, usando el esquema de reacción 3 55 descrito anteriormente, en donde los compuestos (A) -(E) tienen las estructuras indicadas posteriormente.

A.

A una solución del éster 3-metil-l-pirrol-2, 4-dietilico (100 mg) , (J. Heterocyclic Chem Vol. 34 (1997), en p. 177-193; Heterocycles, Vol. 50 (1999), en p. 853-866; Synthesis (1999), en p. 479-482). Generalmente, la síntesis de pirrrolos se describe por los documentos de patente comúnmente asignada referenciados en la presente y el procedimiento de M. Suzuki, M. Miyoshi, y . Matsumoto Org. Chem. 1974, 39 (1980)) se adicionó ya sea NaH o KOtBu (1.2 equivalentes) a ta. Esta solución se agitó por 30-45 minutos. Se adicionó cloramina en éter vía una jeringa. La solución se agitó por 1.5 h o hasta que el material de partida se convirtió al producto como se juzgó por análisis de CLAR. La reacción luego se apagó con Na2S2Ü3 ac. y se extrajo con EtOAc o Et2Ü. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera y luego se secaron sobre sulfato de sodio. El compuesto A se obtuvo con >90% de rendimiento. Se preparó N¾C1 en éter de acuerdo con el procedimiento de Nunn, J. Chem. Soc. (C) , (1971) en p. 823. 56 A una solución del compuesto A (2g) en formamida (8 mL) se adicionó ácido acético (20% en peso) , y la mezcla se calentó a 120°C por 24 h. La mezcla de reacción se enfrió y se adicionó agua (32 mi) para precipitar el producto. Los sólidos se colectaron por filtración y se lavaron con EtOAc para proporcionar el compuesto B como un sólido amarillo (90%) .

A una solución del compuesto B (10 g, 45.2 mmol) en tolueno (150 mi) se adicionó DIPEA (6.31 mi, 36.2 mmol, 0.8 equivalentes) y P0C13 (5.05 mi, 54.2 mmol, 1.2 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó a 120-125°C (temperatura de baño de aceite) por 20 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en NaHC03 sat. enfriado con hielo-agua-tolueno (450 ml-450ml-150 mi) y se agitó rápidamente para asegurar el enfriamiento del exceso de P0C13. Las capas se separaron (se filtran a través de celita si se forma una suspensión) y la capa orgánica se lavó de nuevo con NaHC03 sat. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para producir el compuesto C como un sólido amarillo 57 canela (9.9 g, 95%) . D.

Una mezcla de ácido 4-amino-3-metilbenzoico (100 g, 0.66 mol) comercialmente disponible y N- (terc-butoxicarbonil) anhídrido (150 g, 0.68 mol) en THF (1000 mi) se calentó lentamente a 50°C durante la noche. La mezcla resultante se enfrió a ta y el solvente se removió en un evaporador giratorio. Los sólidos resultantes se trituraron con hexanos y se secaron in vacuo para producir 151 g (91%) del intermediario de anilina cruda protegida con BOC como un sólido rosa claro. Al sólido rosa claro anterior se adicionó EDCI (127 g, 0.66 mol), HOBt (90 g, 0.66 mol), y DMF (1000 mi), y la mezcla resultante se agitó a ta por 30 minutos seguido por adición de clorhidrato de metoxiamina (55 g, 0.66 mol) en una porción. Después de agitación por 10 min, la mezcla se enfrió usando un baño de hielo. Se adicionó DIPEA (250 mi, 1.4 mol) a tal velocidad para mantener la temperatura de reacción interna por debajo de 25°C. Después de que la adición se completó, el baño de hielo se removió y la reacción se agitó durante la noche a ta. La mezcla de reacción se dividió entre 0.5 L de agua y 1.5 L de EtOAc y las capas resultantes se separaron. La porción acuosa se extrajo con EtOAc adicional 53 (400 mi x 3) , y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (300 mi x 3), HC1 ac. 0.5 M frió (400 mi x 2) , y agua (500 mi). El producto luego se extrajo con NaOH ac. 0.5N frió (300 mi x 3) y los extractos acuosos básicos combinados se neutralizaron a pH = 8 por una adición lenta de HCl ac. 0.5 N frío. El sólido resultante el cual se precipitó se colectó por filtración y se lavó con agua fría. El sólido húmedo se descoloró en EtOH caliente con carbón activo para dar 106 g de sólido blanco como el intermediario de N-metoxiamida protegida con BOC. A una pasta aguada del sólido anterior (91 g, 0.32 mol) en 1,4-dioxano (40.0 mi) a ta se adición una solución 4M de HCl en dioxano (400 mi) , y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Se adicionó éter dietilico (1000 mi) y el sólido precipitado se colectó por filtración y se trituró con una mezcla de EtOH/H20 caliente (4:1 v/p) . El secado del sólido resultante in vacuo produjo 53 g de la sal de clorhidrato pura (compuesto D) como un sólido blanco. XH RMN (d6-DMSO) : d 9.5-9.9 (br. s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) . 59 A una solución del compuesto D [Al.2 g, 190 mmol) en DMF (230 mi) se adicionó DIPEA (33.1 mi, 180.7 mmol, 0.95 equivalentes) , y el recipiente de reacción se calentó a 55°C (temperatura del baño de aceite). El compuesto C sólido (45.6 g, 190 mmol) se adicionó en varias porciones durante 10 minutos y el matraz se enjuagó con DMF (150 mi) y se adicionó a la reacción. La reacción se calentó por 10 horas a 55°C y se enfrió a ta. La mezcla luego se vertió en 1.5 L de agua diluida a 2.2 L con hielo lentamente durante 10 minutos. El pH se ajustó a 6 y los sólidos se agitaron por 1 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua (2 x 200 mi) y se secaron en el filtro para dar 71.9 g de éster crudo. El sólido luego se suspendió en acetonitrilo (450 mi) y se calentó con agitación a 50°C por 1 h. La mezcla se enfrió y se filtró para dar 64.2 g del producto (>99% de pureza) . Estos sólidos luego se disolvieron en EtOH caliente (2.8 L) y se adicionó carbono descolorante (6.4 g) seguido por calentamiento a reflujo por 15 min. La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de celita y el matraz de reacción se enjuagó con EtOH caliente (1 L) . El filtrado caliente luego se concentró a ~1 L de EtOH por destilación en la cual el producto inició a cristalizarse de la solución a un volumen de 2.5 L. La solución se enfrió y colocó en un ambiente frío con agitación por 40 h. Los sólidos se filtraron y enjuagaron con 1/1 EtOH/Et20 (500 mi) para dar 60 58.5 g del compuesto E como u sólido blanco (80%).

F. A una solución del éster compuesto E (22.5 g, 58.7 mmol) en THF (205 mi) se adicionó NaOH 1 N (205 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C por 16 h. El THF se removió in vacuo y la mezcla se acidificó a pH 4-5 con HCl ac. 1N para precipitar el producto. La mezcla heterogénea se agitó por 1 h, se filtró y se lavó con agua (150 mi) y éter (150 mi) . Los sólidos colectados se secaron parcialmente en el filtro para dar el intermediario de ácido crudo como un sólido blanco húmedo el cual se utilizó sin purificación adicional . A una solución del ácido húmedo en 300 mi de DMF se adicionó HOBt (11.9 g, 88.0 mmol), EDCI (16.9 g, 88.0 mmol) y 1.3 equivalentes (117 mmol) de ciclopropil-amina como la base libre o como la sal de clorhidrato. La mezcla se agitó por 30 min para solubilizar los sólidos, se colocó en un baño de agua fria, y se adicionó DIPEA (20.4 mi, 117 mmol) lentamente vía una jeringa. La mezcla de reacción se dejó agitar a ta por 1 h, luego se vertió en agua con hielo rápidamente agitada (1.2 L) para precipitar el producto. Después de agitación por 3 h, los sólidos se colectaron por filtración con succión, se lavaron con agua (150 mi) y éter (2 x 100 mi), y se dejaron secar con aire por filtración con succión para dar el Ejemplo 2 (92-98%) como un sólido blanco. 61 Alternativamente, el compuesto (Ib) comercialmente disponible, como se muestra en el esquema de reacción 6 anterior, se puede hacer reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo en un solvente orgánico, tal como THF, para producir el compuestos (5) del esquema de reacción 6. Este compuesto (5) también se puede usar como en el esquema de reacción 3 para producir los compuestos (6) del esquema de reacción .

Los compuestos que tienen la fórmula (Tic) , en donde I y Rio tienen los valores listados en la Tabla 1 se prepararon siguiendo los mismos métodos descritos anteriormente en el esquema de reacción 3 y ejemplo 1, usando aminas diferentes (NR2R10) en la última etapa. Adicionalmente, cada compuesto se puede recristalizar usando una mezcla de EtOH/agua 7 a 1 para producir el producto analíticamente puro como un sólido cristalino blanco. 62 TABLA 1 Ej. R2 Nombre de Compuesto Datos EM/CLKR 2 CH3 N- (2,2-dimetilpropil)-4-[[5- 439.3 CH2— C(CH3)3 [ (metoxiamino) carbonil] -2- 3.43 min metilfenil] amino] -N, 5- dimetilpirrolo [2,1- f] [1, 2, 4]triazin-6-carboxamida 3 H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 397.3 CH (CH3)2 2-metilfenil] amino] -5-metil-N- 2.79 min (1-metiletil) pirrólo [2 , 1- f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxamida 4 JCH3 H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 411.4 — CH2-CH 2-metilfenil] amino] -5-metil-N- 3.14 min (2-metilpropil)pirrólo [2,1- CH3 f] [1, 2, 4]triazin-6-carboxamida 5 H N- (2 , 2-dimetilpropil) -4- [ [5- 425.3 CH2— C(CH3)3 [ (metoxiamino) carbonil] -2- 3.35 min metilfenil] mino] -5- metilpirrolo [2,1- f] [1, 2, 4] riazin-6-carboxamida 6 H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 397.2 2-metilfenil] amino] -5-metil-N- 2.88 min (CH )gCH3 propilpirrolo [2, 1- f] [1, 2, ]triazin-6-carboxamida 7 H N- (1, l-dimetiletil)-4-[ [5- 411.2 [ (metoxiamino) carbonil] -2- 3.11 min -C(CH3)3 metilfenil] amino] -5- metilpirrolo [2 , 1- f] [1,2, 4]triazin-6-carboxamida 8 H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 413.2 2-metilfenil] amino] -11- (2- 1.99 min — (CH2)2 — OCH3 metoxietil) -5- metilpirrolo [2,1- f] [l,2,4]triazin-6-carboxamida 9 H W-ciclohexil-4- [ [5- 437.4 -O [ (metoxiamino) carbonil] -2- 2.88 min metilfenil] amino] -5- metilpirrolo [2 , 1- f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxamida 10 CH3 H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 459.3 2-metilfenil] amino] -S-metil-N- 2.85 min [ (IR) -1-feniletil] irrólo [2,1- f] [l,2,4]triazin-6-carboxamida 11 CH3 H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 459.3 2-metilfenil] mino]-5-metil-N- 2.85 min [ (1S) -1-feniletil] irrólo [2,1- f] [l,2,4]triazin-6-carboxamida 63 64 65 Ej. R2 Nombre de Compuesto Datos E /CLSR 32 CH3 H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 451.2 2-metilfenil] amino]-5-metil-N- 3.56 min (2- metilciclohexil) irrólo [2, 1- f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxamida 33 C¾ H-etil-4- [ [5- [ (metoxiamino) - 397.2 carbonil] -2-metilfenil] amino] - 2.59 min N, 5-dimetilpirrolo [2, 1- f] [1, 2 , ] triazin-6-carboxamida 34 H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 437.1 2-metilfenil] amino] -5-metil-N- 3.01 min CH2-CF3 (2,2,2- trifluoroetil) irrólo [2, 1- f] [1, 2, ] triazin-6-carboxamida 35 H N- (2-fluoroetil) -4- [ [5- 401.2 [ (metoxiamino) carbonil] -2- 2.44 min — CH2— CH2— F metilfenil] amino] -5- metilpirrolo [2 , 1— f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxamida 36 H N- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) - 471.2 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 3.56 min 2-metilfenil] amino] -5- metilpirxolo [2,1- f] [1, 2 , 4] triazin-6-carboxamida 37 H N-etil-4- [ [5- [ (metoxiamino) - 383.3 carbonil] -2-metilfenil] amino] - 2.58 min *—~CHÍ2~CH3 S-metilpirrolo[2, 1- f] [1, 2, ]triazin-6-carboxamida 38 H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 487.2 2-metilfenil] amino] -5-metil-N- 3.40 min Í (2,2,3,3, 3-pentafl otopropil) - ¾C— CF2~CF3 pirrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin- 6-carboxamida 39 H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 426.5 2-metilfenil] amino] -5 , 7- 1.38 min — (CH2)2— (CH3)2 dimetil-N-(l- metiletil)pirrolo[2, 1- f] [1, 2, ] triazin-6-carboxamida 40 H H- (4-fluorofenil)-4-[ [5- 449.2 [ (metoxiamino) carbonil] -2- 2.92 min metilfenill amino] -5- metilpirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida 41 H3CO H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 461.2 2-metilfenil] amino] — - (2- 2.97 min metoxifenil) -5-metilpirrolo- [2, 1-f] [l,2,4]triazin-6- carboxamida 66 Ej. R2 Rio Nombre de Compuesto Datos EM/CUffi 42 OCH3 H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 475.4 2-metilfenil] amino] -N- [ (3- 2.75 min metoxifenil)metil] -5- 43 H - metilpirrolo [2,1- f] [1, 2, ] triazin-6-carboxamida H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 499.1 2-metilfenil] mino] -5-metil-M- 3.39 min [3- (trifluorometil) fenil] - pirrólo [2, 1-f] [1, 2, ]triazin- CF3 6-carboxamida 44 H N- [ (2, 6-diclorofenil)metil]-4- 513.1 [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] -2- 3.10 min metilfenil] amino] -5- -CH2-! metilpirrolo [2 , 1- f] [1, 2, ] triazin-6-carboxamida 45 H N- [ (1S) -l-ciano-2-feniletil] - 484.3 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 2.88 min 2-metilfenil] amino] -5— metilpirrolo [2,1- f] [l,2,4]triazin-6-carboxamida 46 H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 459.3 2-metilfenil] amino] -5-metil-N- 2.91 min (2-feniletil) pirrólo [2,1- f] [l,2,4]triazin-6-carboxamida 47 H 4- [ [5- [ (metoxiamino) - 446.2 carbonil] -2-metilfenil] amino] - 1.51 min 5-metil-N- (2- pi idinilmetil) irrólo [2,1- f] [l,2,4]triazin-6-carboxamida 48 H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 445.2 2-metilfenil] amino] -5-metil-N- 2.69 min (fenilmetil)pixrolo[2, 1- f] [1, 2 , 4] triazin-6-carboxamida 49 H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 452.3 2-metilfenil] amino] -5-metil-N- 3.50 min ( -metil-2-tiazol) irrólo[2,1- f] [1, 2, 4] triazin-6-carboxamida 50 H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 411.2 CH3 2-metilfenil] amino] -5-metil-N- 3.20 min 1 [ (IR) -1-metilpropil] - pirrólo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin- 6-carboxamida 51 £H3 H 4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil] - 411.2 2-metilfenil] amino] -5-metil-N- 3.20 min CH CH—CH3 [ (1S) -1-metilpropil] pirrolo- [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6- carboxamida 67 Ejemplos 56-59 Los compuestos que tienen la fórmula (lid) , en donde los grupos R2 tienen los valores listados en la Tabla 2, se prepararon siguiendo los mismos métodos descritos anteriormente en el Esquema 3 y Ejemplos 2-55. 68 TABLA 2 Los compuestos que tienen la fórmula (He) , en donde X y R2 tienen los valores listados en la Tabla 3, se prepararon siguiendo el mismo procedimiento o similar como en el Esquema 3 y Ejemplo 1., excepto en la primera etapa, éster 3-trifluorometil-l-pirrol-2, 4-dietilico comercialmente disponible se utilizó' en lugar de éster 3-metil-l-pirrol-2, 4-dietilico . 69 TABLA.3 Ejemplo 65 Ácido metan sulfónico de N-Etil-4- [ [5- [ (metoxiamino) carbonil ] -2-metilfenil ] amino] -5- metilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida 70 El Ejemplo 37 como una base libre se cargó con acetona (10 ml/g), y la chaqueta se calentó a 50-60°C. Se inició el reflujo a 55-57 °C, y la mezcla se agitó por 30 minutos a 50-60°C. Se adicionó ácido metansuIrónico (1.2 eq.) f y se observó una exoterma ligera. La pasta aguada se agitó a 50-60°C hasta que DSC mostró en dos muestras consecutivas la conversión completa de la base libre (pf 220-222°C) a la sal de mesilato (pf 259-261°C) . La pasta aguada se enfrió a 20-25°C sobre aproximadamente 30 min, y luego se agitó por al menos 30 minutos con la temperatura mantenida a 20-25°C. La pasta aguada se filtró entonces, se lavó con acetona, y se secó in vacuo a 40-50 °C a un LOD <0.5% para proporcionar el Ejemplo 65 como un sólido cristalino blanco (rendimiento 90-95%)." [M+H]+= 478.4. El procedimiento anterior se puede usar para preparar sales de mesilato de otros compuestos de las Fórmulas (I) y (II) en la presente.

Los compuestos de la Fórmula (Ilf) se prepararon usando substratos apropiados y aminas seleccionadas para producir compuestos en donde R2 y Ríe tienen los valores listados en la Tabla 4. 71 TABLA 4 Ejemplo 70 N-Ftil-4- [ [5- [ [ (3-fluorofenil) sulfonil] mino] -2-metilfenil] amino] -5-metilpirrolo [2.1-f] [1,2, 4] triazin-6-carboxamida 72 A una solución de 4-metil-3-nitroanilina [compuesto (la) del Esquema 8)' (3.72 g, 24.5 mmol) ] en 150 mi de DCM a ta se adicionó cloruro de 3-fluorobencensulfonilo (5.00 g, 25.7 mmol), seguido por TEA (7.0 mi, 50.2 mmol) vía jeringa. La mezcla resultante se agitó por 20 y el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en DCM (600 mi), se lavó con NaHCC>3 acuoso saturado, se secó sobre sulfato, se filtró, y se concentró in vacuo para producir 8.00 g de sólido oscuro el cual se trituró con DCM para producir 5.46 g de sólido amarillo. Una porción de este sólido (1.63 g) se disolvió en 10 mi de NaOH ac. IN y 20 mi de THF, y la solución se agitó a ta por 20 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo se acidificó con HC1 3N a un pH de 2. El sólido precipitado resultante se colectó por filtración para producir 1.02 g (94%) de un sólido amarillo claro como el Compuesto A deseado. CLAR (Condición A) = 2.99 min. 1HRM (CDC13) d 7.67 (d, 1H) , 7.59 (dd, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.32 (m, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 2.54 (s, 3H) .

A 0.20 g (0.64 mmol) del Compuesto A en MeOH (10 73 mi) se adicionó 10% de Pd/C (20 mg) y la mezcla se agitó bajo matraz balón con hidrógeno por 6 h a ta. La solución se filtró a través de una almohadilla de celita y el solvente se removió in vacuo para producir 0.18 g (100%) del Compuesto B como sólido vidrioso,, incoloro. CLAR (Condición A) : 1.77 min. CLEM M+H+ (m/z) 281.

C.

El compuesto B (0.18 g, 0.64 mol) y 0.15 g (0.64 mmol) de 4-cloro-5-metilpirrolotriazin-6-etilcarboxilato (compuesto 8 del Esquema 8) en DMF anhidro se agitó a ta por 20 h. La reacción se apagó con adición de agua fría y NaHCC acuoso saturado. El sólido se colectó, se lavó con agua, y se secó in vacuo para producir 0.27 g (91%) del Compuesto C como un sólido amarillo claro. CLAR (Condición A: 349 min. CLEM M+H+ (m/z) 484.

Una solución de 0.27 g (56 mmol) del Compuesto C en 1 mi de NaOH acuoso IN y 3 mi de MeOH se calentó a 60°C por 12 hr. El MeOH se removió in vacuo y la porción acuosa se 74 acidificó con cloruro de hidrógeno acuoso 1N a pH - 2. El sólido precipitado resultante se colectó, se lavó con agua, y se secó in vacuo para producir 0.25 g (98%) del Compuesto D como un sólido amarillo pálido. CLAR (Condición A): 2.93 min. CLEM M+H+ (m/z) 456. E. Una mezcla de 30 mg (66 umol) del Compuesto D, EDCI (19 mg, 98 µ????) , HOBt (13 mg, 98 µ?a??) y base de Hunig (43 µ]!., 0.25 mmol) se agitó a ta por 0.5 hr. Se adicionó clorhidrato de etilamina (10 mg, 0.13 mmol) y la mezcla se agitó por 16 hr. La mezcla cruda se purificó por cromatografía de CL7AR preparativa de FI para producir el Ejemplo 130. CLAR (Condiciones A): 2.83 min. CLEM M+H+ (m/z) 483.

Ejemplos 71-72 Los Ejemplos 71 y 72 como se muestran en la Tabla 5 se prepararon a partir del Compuesto D del Ejemplo 70 y una amina apropiada como se describió en el Ejemplo 70, etapa E. TABLA 5 75 Ejemplos 73-81 Los compuestos que tienen la fórmula (Ilg), en donde X y ? tienen los valores listados en la Tabla 6 se prepararon a partir de dietil-2, -dimetilpirrol-3, 5-dicarboxilato comercialmente disponible siguiendo el mismo procedimiento o similar descrito anteriormente para la preparación de 5-desmetil pirrolotriazina.

TABLA 6 Ej. X R2 Nombre de Compues o Datos 73 -co2- Et éster etílico del ácido 398.2, M+H 4- [ [5- [ (metoxi- 3.13 min, A amino) carbonil] -2- metilfenil] amino]-5, 7- dimetilpirrolo [2,1- f] [l,2,4]triasin-6- carboxilico 74 -C (=0) MH- Et N-etil-4- [ [5- [ (metoxi- 397.2, M+H amino) carbonil] -2- 1.70 min, A metilfenil] amino] -5 , 7- dimstilpirrolo [2, 1- f] [l,2,4]triazin-6- carboxamida 75 -C(=0)BH- 4-[[5-[ (metoxi- 473.3, M+H cr amino) carbonil] -2- 2.51 min, A metilfenil] amino] -5, 7- dimetil-N-[ (1S)-1- feniletil] pirrólo [2,1- f] [1,2, 4]triazin-6- carboxamida 76 Ejemplo 82 - [ [5- [ [ (Etilamino) carbonil] amino] -2-metilfenil] amino] -5- metil-N-propilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida 77 A. Ester etílico del ácido 5-metil-4- [ (2-metil-5- nitrofenil) aminolpirrolo [2,1-f] [1 ,2 ,4] triazin-6- carboxílico Una suspensión de cloropirrolotriazina (2.03 g, 8.47 mmol) y. 3-nitro-5-metil anilina (1.41 g, 9.3 mmol) en DMF (25 mi) se agitó a ta por 24 . Se adicionó agua (125 mi) por 30 min y la solución se agitó por 1 h en el cual el pH se ajustó a neutro con NaHCC>3 ac. sat. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron para producir el compuesto A (2.589 g, 85% de rendimiento) como un sólido canela pálido.

B. Ácido 5-metil-4- [ (2-metil-5-nitrofenil) aminolpirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin-6-carboxílico A una solución del Compuesto A (825 mg, 2.32 mmol) en THF (2 mi) y MeOH (1 mi) se adicionó NaOH 1N (6 mi) y la reacción se calentó a 60°C por 24 h. La mezcla de reacción se enfrió, ' se concentró para remover los solventes orgánicos, y el pH se ajustó a neutro con HC1 1N. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron para producir el 78 compuesto B. CLEM (M+H+) = 328.1. CLAR (Condición A) : 3.40 min. C. 5-Metil-4- [ (2-metil-5-nitro enil) amino] -N-propilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-carboxamida Una solución del compuesto B (2.32 mmol), EDCI mg, 2.55 mmol), y HOBt (345 mg, 2.55 mmol) en DMF (6 mi) se agitó a ta por 1 h, y luego se adicionó n-propil amina (0.38 ¦ ral, 6.4 mmol) . La reacción se agitó por 4 h y se adicionó agua para precipitar el producto. Los sólidos se filtraron y purificaron vía cromatografía de columna sobre sílice (33% de acetato de etilo/hexanos) para producir el compuesto C (0.79 g, 93% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) : d 9.11 (s, 1H) , 7.92 (m, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.82 (br m, 1H) , 3.34 (q, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 1.58 (m, 2H) , 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H) . CLEM (M+H+) = 369.3. CLAR (Condición A) : 3.42 min. D. 4- [ (5-Amino-2-metilfenil) amino] -5-meti1-N-propil pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-6-carboxamida Una solución del compuesto C (794 mg, 2.16 mmol) y 79 10% de Pd/C (250 mg, humedad) en MeOH (20 mi) se desgasificó y se llenó de nuevo con hidrógeno tres veces y se agitó por 2 h. La solución se filtró y concentró para producir el compuesto D (691 mg, 95% de rendimiento). ½ RMN (CDC13) : d 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 6.53 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H) 5.86 (br m, 1H) , 3.43 (q, J=6.6 Hz, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 1.68 (m, 2H) , 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3H) . CLEM (M+H+) =339.2. CLAR (Condición A) : 2.39 min. E. A una suspensión de 25.6 g (0.076 mmol) del compuesto D en 0.3 mi de DCE se adicionaron 22 µ? de isocianato de etilo a ta. La mezcla de reacción se calentó a 50°C por 12 h, luego se enfrió, y se adicionó isopropanol (1 mi) . El producto precipitado resultante se colectó por filtración a vacio y se lavó con 1 mi de isopropanol y se secó in vacuo para producir 19.6 mg (63%) del compuesto del titulo como un producto puro. XH RMN (CD3OD) : d 7.94 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.23 (br s, 2H) , 7.44 (d, 1H) , 3.23 (q, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 1.66 (m, 2H) , 1.16 (t, 3H) , 1.02 (t, 3H) . CLEM (M+H+)= 410.2. CLAR (Condición A): 2.82 min. Ejemplos 83-88 80 El compuesto que tiene la fórmula (Ilh) , en donde Ría tiene los valores listados en la Tabla 7 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 82, usando isocianatos diferentes en la última etapa.

TABLA 7 Ejemplos 89-92 Los compuestos nombrados posteriormente se prepararon usando métodos análogos los procedimientos 81 descritos anteriormente: 89) l,3-Dihidro-3-[5-metoxi-6-[ [4- (4-metil-l- piperazinil) butil] amino] pirrólo [2, 1- f] [1, 2, 4] triazin-4-il] -2H-indol-2-ona; 90) l,3-Dihidro-3-[5-metoxi-6-[ [4- (4- morfolinil) butil] amino] pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin- 4-il] -2H-indol-2-ona; 91) 1- [3- [4- (2, 3-Dihidro-2-oxo-lH-indol-3-il) -5- metilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-il] -1- oxopropil] -4-metilpiperazina; y 92) 2-Metil-5- [ [5-metil-6- [3- (2H-1, 2, 3-triazol-2- il) propoxi]pirrólo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-4- il] amino] fenol . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

82 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Método para formar un pirrol aminado, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto pirrol de la Fórmula IV: IV en donde Ri se selecciona de H, alquilo, aralquilo, ORi', OC(0)Ri', OC(0)ORi', OC (ONRi'Ri* * , 0S(0)2Ri' ' ', y OS (O) 2NRi*Ri* * en donde los grupos Ri' y Ri' ' pueden ser cada uno independientemente grupos H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo o cicloalquilo, o pueden ser tomados conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo, arilo, o heterocíclico, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido, y el grupo Ri' '1 se define como un alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, o cicloalquilo; -SCH3, -OC(=0)R21, -S(=0)R22, -S02R22, -S02NR24R25, -C02R2i/ ~C (=0) NR24R25, -NH2, - R24R25, -NR21S02 R24R25/ -NR2iS02R22, -NR24C (=0) R25, -NR24C02R25, -NR2XC (=0) NR24R25, halógeno, nitro o ciano; A se selecciona de R2X o E, donde X se selecciona de -O-, 83 -OC(=0)-, -S-, -S (=0)-, . -SO2-, -C(=0)-, -CO2-, -NR10-, - RioC(=0)-, - Ri0C(=O)NRu-r -NR10C02-, -NRi0SO2-, -NRioS02NRu-, -SO2NR10~, halógeno, nitro, y ciano, o X está ausente; y E es un grupo que extrae electrones; o Ri, tomado conjuntamente con A, pueden formar un anillo heterocíclico o aromático saturado o insaturado opcionalmente sustituido; R2 se selecciona de: (i) hidrógeno, siempre que R2 no sea hidrógeno si X es -S(=0)-, -SO2-/ -NRioC02-, o -NRi0SO2-; (ii) alquilo, alquenilo, y alguinilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro R26; (iii) arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres R27; (iV) heterociclo y cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto (=0) , hasta tres R27, y/o tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; o (v) -C(0)Rb donde Rb es H, OH, alquilo, aralquilo, halo, 0Rb', OC(0)Rb', 0C(0)ORb', OC(0)NRbRb', OS(0)Rb', OS(0)NRbRb', y Rb y Rb' cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo, aralquilo, heterociclo o cicloalquilo, o Rb y Rb' con untamente forman un grupo cicloalquilo, arilo o heterociclo; sin embargo R2 está ausente si X es halógeno, nitro o ciano; 84 R3 se selecciona de H, OH, alcoxi de Ci-C6/ alquilo, perfluoroalquilo de Ci_C6, -O-perfluoroalquilo de (Ci-C6) , cicloalquilo, heterociclo, arilo, aralquilo, acilo, carbalcoxi, carboxamido, ciano, halógeno, amina, amina sustituida, N02, 0R3', CH20R3', CH2 R31 R31 ' / CHaSRa', 0C(0)R3', 0C(0)0R3", OCtOlNRs1^", 0S(0)2R3', y OS (O) 2NR31 31 ' ; los grupos R3' y R3" ' son cada uno independientemente H, alquilo, aralquilo, heterociclo, cicloalquilo, o arilo. R3' y R3' ' cuando se toman con untamente pueden formar un grupo cicloalquilo, arilo, o heterociclico, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; R21, R24, y 25 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido; Rio y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido; R22 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; R2s se selecciona de halógeno, trifluorometilo, haloalcoxi, ceto (=0) , nitro, ciano, -SR28, -OR28, -NR28R29, -NR2sS02, -NR28S02R29, -SO2R28, -S02NR28R2s, -C02R28, -C(=0)R28, -C (=0) NR28R29, -0C(=0)R28, -0C (=0) NR28R29, -NR28C (=0) R29, -NR28C02R23, =N-0H, =N-0-alquilo; arilo opcionalmente sustituido con uno a tres R27; 85 cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto (=0) , uno a tres R.27/ o tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; y heterociclo opcionalmente sustituido con ceto (=0) , uno a tres R27/ o tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; en donde R2s y R29 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo de C3-7, y heterociclo de C3_7, o se pueden tomar conjuntamente para formar un heterociclo de C3-7; y en donde cada R28 y R29 a su vez es opcionalmente sustituido con hasta dos de alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi, y benciloxi; R27 se selecciona de alquilo, R32/ y alquilo de C1-4 sustituido con uno a tres R32, en donde cada grupo R32 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -SR30, -OR30, -NR30R31, -NR30SO2, · -NR30SO2R31, -SO2R30, -SO2NR30R31, -c°2¾o, -C(=0)R30, -C(=0) R30R3i, -OC(=0)R30, -0C (=0)NR3oR3i, -NR30C (=0) R31, -NR30CO2R31, y un anillo heterociclico o carbociclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, amino, o ciano, en donde R3o R31 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo de C3-7, y heterociclo, o se pueden tomar conjuntamente para formar un heterociclo de C3-7; y 86 D se selecciona del grupo que consiste de -CHO, CN, -CORp, -C(=0) ORp/ o RgC(0) NH- , donde Rp y Rq cada uno se selecciona independientemente de H o alquilo de C1-C6 sustituido o insustituido, arilo o alquilo halogenado; con cloramina, en la presencia de una base, para formar un compuesto de Fórmula V: V. 2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente incluye: a) ciclizar el compuesto V para formar un compuesto VI; VI en donde R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heterociclo, heterociclo sustituido, -WR7 8/ -OR7, acilo, carbalcoxi, carboxamido o halógeno; en donde los grupos carbalcoxi, acilo, y grupos carboxamido se sustituyen opcionalmente con uno o dos grupos sustituidos, cada uno de los cuales es independientemente H, alquilo, aralquilo, o heterociclo; y 87 R.7 y Ra cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido; y b) hacer reaccionar el compuesto VI con un agente de halogenación para formar un compuesto de la fórmula VII: en donde Hal se selecciona de F, Cl o Br; c) hacer reaccionar adicionalmente el compuesto VII con un reactivo B-ZR4R5; en donde Z se selecciona de O, S o M, y B se selecciona de H, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido; y R4 se selecciona de arilo sustituido, arilo sustituido con NHS02alquilo, heteroarilo sustituido, o un anillo carbociclico o heterociclico, saturado o insaturado de 7-11 miembros biciclico opcionalmente sustituido, y R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo, o alquilo sustituido; siempre que cuando Z es O o S, uno de R4 o R5 está ausente; o alternativamente, R4 y R5 tomados conjuntamente con Z forman un arilo opcionalmente sustituido, o un arilo o heteroarilo de 7-11 miembros biciclico opcionalmente sustituido; en donde en cualquier caso la sustitución del arilo o el arilo o 88 heteroarilo biciclico puede ser por un sustituyente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; para formar un compuesto de fórmula (I) : d) opcionalmente, hacer reaccionar adicionalmente el compuesto de fórmula (I) para formar una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. 3. Método para preparar uno o más compuestos farmacéuticos que inhiben la cinasa que tienen la fórmula (I) : y sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables; en donde Ri se selecciona de H, alquilo, aralquilo, ORx', OC(0)Ri', OCÍOJORi', OCtONRi'Ri' ' , OS(0)2Ri'", y OS (O) 2 Ri'Ri" , en donde los grupos Ri' y i'' pueden ser cada uno independientemente grupos H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo o cicloalquilo, o pueden ser tomados 89 conjuntamente para formar un grupo cicloalquilo, arilo, o heterocíclico, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido, y el grupo Ri' ' ' se define como un alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, o cicloalquilo; -SCH3, -OC(=0)R2i, -S(=0)R22, -S02R22, -S02NR24R25, ~C02R2i, -C (=0) NR24R25, - H2, -NR24R25, -NR2iS02 R24R25, -NR2iS02R22, -NR24C (=0) R25, NR24CO2R25, -NR21C (=0) NR24R2s, halógeno, nitro o ciano; A se selecciona de R2X o E, donde X se selecciona del grupo que consiste de -0-, -0C(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S02-, -C (=0) -, -CO2-, -NR10-, -NRi0C02-, -NRi0SO2-, - RxoSOzNRu-, -S02NRi0-, -C(=0)NR10-, halógeno, nitro, y ciano, o X está ausente; y E es un grupo que extrae electrones; o Ri, tomado conjuntamente con A, pueden formar un anillo heterocíclico o aromático saturado o insaturado opcionalmente sustituido; R2 se selecciona de: (i) hidrógeno, siempre que R2 no sea hidrógeno si X es -S(=0)-, -S02-, -NR10CO2-, o -NRi0S02-; (ii) alquilo, alquenilo, y alquinilo opcionalmente sustituido con hasta cuatro R26; (iii) arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta tres R27," (iv) heterociclo y cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto (=0) , hasta tres R2-7, y/o tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos 90 de carbono; o (v) -C(0)Rb donde Rb es H, OH, alquilo, aralquilo, halo, ORb', OC(0)Rb', OC(0)ORb', OC(0)NRbRb', 0S(0)Rb', OS (0) RbRb' , y Rb y Rb' cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo, aralquilo, heterociclo o cicloalquilo, o Rb y Rb' conjuntamente forman un grupo cicloalquilo, arilo o heterociclo; sin embargo R2 está ausente si X es halógeno, nitro o ciano; R3 se selecciona de H, OH, alcoxi de Ci-C6, alquilo, perfluoroalquilo de Ci-C6, -O-perfluoroalquilo de C1-C6/ cicloalquilo, heterociclo, arilo, aralquilo, acilo, carbalcoxi, carboxamido, ciano, halógeno, amina, amina sustituida, N02/ OR3', CH20R3', C¾NR3'R3", CH2SR3', 0C(0)R3', OC(0)OR3", OC(0)NR3*R3* *, OS(0)2R3', OS (O) 2 R3 'R3' ' ; los grupos R3' y R3" son cada uno independientemente H, alquilo, aralquilo, heterociclo, cicloalquilo, o arilo. R3' y R3' ' cuando se toman con untamente pueden formar un grupo cicloalquilo, arilo, o heterociclico, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; 7, es O, S o N; R4 se selecciona de arilo sustituido, arilo sustituido con NHS02alquilo, heteroarilo sustituido, o un anillo carbociclico o heterociclico saturado o insaturado de 7-11 miembros, biciclico opcionalmente sustituido, y R5 es hidrógeno, 91 alquilo, o alquilo sustituido; siempre que cuando Z es O o S, uno de R4 o Rs está ausente; o alternativamente, R4 y 5 tomados conjuntamente con Z forman un arilo opcionalmente sustituido, o un arilo o heteroarilo de 7-11 miembros biciclico opcionalmente sustituido; en donde en cualquier caso la sustitución del arilo o el arilo o heteroarilo biciclico puede ser por un sustituyente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heterociclo, heterociclo sustituido, -WR7R8, -0R7, acilo, carbalcoxi, carboxamido o halógeno; en donde los grupos carbalcoxi, acilo y carboxamido son opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente H, alquilo, aralquilo, o heterociclo; R21, 24Í y 25 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido; Rio y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; R22 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; R26 se selecciona de halógeno, trifluorometilo, haloalcoxi, 92 ceto (=0) , nitro, ciano, -SR28, -0R2s , -NR28R29, -NR28S02, NR28SO2R29, -S02R28 , -SO2NR28R29, -C02R28 , -C(=0)R28, -C (=0) NR28R29, -OC(=0)R28, -0C (=0) NR28R29, -NR28C (=0) R29, -NR28C02R29, =N-0H, =N-0-alquilo; arilo opcionalmente sustituido con uno a tres R27; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto (=0) , uno a tres R27, o tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; y heterociclo opcionalmente sustituido con ceto (=0) , uno a tres R27, o tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; en donde R28 y 29 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo de C3-7, y heterociclo de C3-7/ o se pueden tomar conjuntamente para formar un heterociclo de C3-7; y en donde cada R28 y R29 a su vez es opcionalmente sustituido con hasta dos de alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi, y benciloxi; y R27 se selecciona de alquilo, R32, y alquilo de C3.-4 sustituido con uno a tres R32, en donde cada grupo R32 se selecciona independientemente de halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -SR30, -OR30/ -NR30R3i , -NR30SO2 / -NR30S02R3i -SO2R30, -SO2 R30R31, -CO2R30, -C(=0)R30, -C (=0) R3oR3i, -OC(=0)R30, -0C ( =O) NR30R3i / -NR30C (=0) R31, -ISTRaoCOzRsi, y un anillo heterocíclico o carbociclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, amino, o ciano, en donde R30 y 93 R3i cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo de C3-7, y heterociclo, o se pueden tomar conjuntamente para formar un heterociclo de C3_7; el método caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto pirrol de fórmula IV: IV en donde A, Ra y R3 son como se definieron anteriormente; y D se selecciona del grupo que consiste de -CHO, CN, -CORp, -C(=0)ORp, o RqC (O) NH- , donde Rp y Rq cada uno se selecciona independientemente de H o alquilo de C^-Cs sustituido o insustituido, arilo o alquilo halogenado; con cloramina, en la presencia de una base adecuada, para formar un compuesto de fórmula V: V b) ciclizar el compuesto V para formar un compuesto VI: VI c) halogenar el compuesto VI para formar un compuesto VII: 94 ?p y d) hacer reaccionar adicionalmente el compuesto VII con un reactivo B-ZR4R5, en donde Z, R4 y Rs son como se definieron anteriormente; y B se selecciona de H, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido; para formar un compuesto de fórmula I . . Método de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque en el reactivo B-ZR4R5 de la etapa (d) , R4 es arilo sustituido con uno o más sustituyentes Y-Ri8, donde Y es C o N y Ri8 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; y R5 es alquilo sustituido . 5. Método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el reactivo B-ZNR4R5 usado en la etapa (d) es un compuesto de la fórmula VIII VITI en donde Y se selecciona de -C(=0)NR23-, -NR23C (=0) NR2 R23S02-, o -SO2NR23-; 95 B.5 es hidrógeno o alquilo; Ri3 se selecciona de alquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, y ariloxi, y cada R13 se puede sustituir adicionalmente por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo, y n es un número entero entre 1 y 3; R18 y R23 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alcoxi, arilo, y arilo/heterociclo sustituido con uno a tres R19, excepto que cuando Y es -NR23SO2-/ Ri8 es alquilo de Ci_ o arilo opcionalmente sustituido con uno a tres Rig; y 13 y R3.9 en cada caso se seleccionan independientemente de alquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, y ariloxi, en donde cada grupo 13 y/o R19 se puede sustituir adicionalmente por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo. 6. Método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el reactivo B-ZNR4R5 usado en la etapa 96 7. Método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque adicionalmente comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula I, en donde R2 es H y X es -COO-, con una amina de fórmula R10R2NH, usando un agente de acoplamiento de amida, para formar un compuesto de fórmula IIB: en donde R13 se selecciona de alquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arxlsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, y ariloxi, en donde cada grupo Ri3 y/o R19 se puede sustituir adicionalmente por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo; y íe se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, 97 cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido 8. Método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la reacción de ciclización de la etapa (b) se realiza usando una amida. 9. Método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la reacción de ciclización de la etapa (b) se realiza usando una amida. 10. Método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque en la etapa (a) , en el pirrol de fórmula IV: Rj. se selecciona de hidrógeno, -CH3, -OH, -OCH3/ -SH, -SCH3/ -OC(=0)R2i, -S(=0)R22, -SO2R22, -S02NR24R25, -CO2R21, -C (=0) NR24R25, -NH2, -NR21S02NR24R25r - R2iS02R22, - R24C (=0) R25, - R24C02R25/ ~ NR21C (=0) R24R25, halógeno, nitro o ciano; R3 se selecciona de H, OH, alcoxi de Ci-C6, alquilo, perfluoroalquilo de Ci-C6, -0-perfluoroalquilo de Ci-C6, cicloalquilo, heterociclo, arilo, aralquilo, acilo, carbalcoxi, carboxamido, ciano, halógeno, amina, amina sustituida, N02, 0R3*, C¾OR3', CR^NR^Ra' ', CH2SR3', 0C(0)R3', 0C(0)0R3", OC(0)NR3'R3", OS(0)2R3?, Y OS (O) 2 R3 ' R3" ; los grupos R3 ' y R3' ' son cada uno independientemente H, alquilo, aralquilo, heterociclo, cicloalquilo, o arilo. R3' y R3' * cuando se toman con untamente pueden formar un grupo cicloalquilo, arilo, o heterociclico, cualquiera de los 98 cuales puede ser opcionalmente sustituido; A es R2X; y X se selecciona de -C(=0)-, -C02-, -NR10C (==0) -, y -C(=0)NRio~, o X está ausente; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C2-s, alquilo de Cx-4 sustituido, arilo, aralquilo, arilo sustituido, aralquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido, o cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o heterocicloalquilo; R se selecciona de arilo o heteroarilo sustituido con un R12 y cero a tres Ri3; R5 y Rio se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo inferior; R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, -NR7R8, -OR7, o halógeno; R12 se selecciona de carbamilo, sulfonamido, arilsulfonilamina, o ureido, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con hasta dos de hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, arilo, arilo sustituido, y aralquilo, o R3.2 es alqui1sulfonilamina; R13 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, -ORI4, -C (=0) alquilo, -OC (=0) alquilo, -NRisRie, -S 15, -N02, -CN, -C02Ri5 -CO H2, -SO3H, -S (=0) alquilo, -S (=0) arilo, -NHS02-aril-Ri?, - HS02-alquilo, -S02NHRi7, -C0NHR17, y -NHC (=0) NHRi7 ; 99 Ri4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, o arilo; Ri5 se selecciona de hidrógeno o alquilo; Ri6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, aralquilo, o alacanoilo; R17 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, arilo, arilo sustituido, o aralquilo; y R7, R8, io, n/ R21 R24 Y R25 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; y R22 es alquilo o alquilo sustituido. 11. Método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la reacción de ciclización de la etapa (b) se realiza en la presencia de un ácido. 12. Método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la reacción de la etapa (b) se conduce a una temperatura que varia de aproximadamente 100°C a aproximadamente 200°C. 13. Método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la reacción de ciclización de la etapa (b) se realiza en la presencia de un ácido. 14. Método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la reacción de la etapa (b) se conduce a una temperatura que varia de aproximadamente 100°C a aproximadamente 200°C.