CN113372263B - 一种2-氯-3-胺基萘醌化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物的制备方法，在有机溶剂中，氮气条件下，以N‑氯代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌为反应原料，利用原位生成的氯胺化试剂，通过自由基串联反应得到2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为2‑氯‑3‑胺基萘醌化合物的制备开拓了合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

Description

一种2-氯-3-胺基萘醌化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种2-氯-3-胺基萘醌化合物的制备方法。
背景技术
2-氯-3-胺基萘醌作为核心骨架广泛存在于具有重要生物活性的天然产物、抗生素、抗氧化药物分子和候选抗癌药物中。2019年，Manetti课题组设计并合成了5，8-二羟基-1，4-萘醌衍生物，C-2上由含氮的吗啉取代，能够识别TNBC的抗增殖药物。根据体外实验数据表明，该化合物具有GPR55反向激动剂的抗增殖活性，并且不影响外周血单个核细胞的生存能力，可更安全的用于癌症治疗(ACS Medicinal Chemistry Letters，2019，10，402-406)。2020年，Bayrak课题组设计合成了一系列苯醌类化合物，鉴定并评估了化合物对不同白血病细胞系(K562、Jurkat和MT-2)的抗癌活性，发现2-氯-3芳胺基苯醌类化合物是一种潜在的抗白血病细胞增殖的化合物(Chemical Biology & Drug Design，2020，95，343-354)。2017年，Elaridi课题组设计合成了一系列新型萘醌酰肼类衍生物，通过人结肠癌HCT-116细胞和人乳腺癌MCF-7细胞的生物学评价表明，新型酰肼具有显著的抗癌活性(Organic Communications，2017，10，122)。2017年，Liu课题组合成了一系列低毒性的2-取代氨基-3-氯-1，4-萘醌类衍生物，在人多发性骨髓瘤RPMI-8226异种移植模型中表现出明显的抗肿瘤效果。分子机制表明，化合物充当泛素蛋白连接酶Itch抑制剂，是用于进一步开发靶向泛素E3连接酶的抑制剂，以治疗多发性骨髓瘤的先导化合物(European Journal ofMedicinal Chemistry，2017，140，84)。
目前，合成此类化合物方法都依赖于预官能团化合成砌块的操作，存在官能团兼容性差，合成步骤繁琐，不利于药物分子后期修饰等缺点，发展萘醌的直接双官能团方法可以使合成更加线性化，为复杂小分子的后期修饰提供强有力的工具。
最近，我们课题组利用原位生成的胺卤化试剂作为双官能团化试剂，实现了铜催化马来酰亚胺的胺卤化反应(Haloamines as Bifunctional Reagents for OxidativeAminohalogenation of Maleimides，Organic Letters，2021，23，3669-3673)。考虑到2-氯-3胺基萘醌结构在创新药物研发中的重要性，因此，利用简便、易于处理的实验操作条件、底物廉价易得的原料来制备2-氯-3-胺基萘醌化合物的反应显得尤为重要，尤其是利用原位生成的氯胺化试剂实现2-氯-3-胺基萘醌化合物的反应，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是2-氯-3-胺基萘醌化合物的制备方法的合成路线问题。
为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：
一种2-氯-3-胺基萘醌化合物的制备方法，在有机溶剂中，氮气条件下，以N-氯代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌为反应原料，利用原位生成的氯胺化试剂，通过自由基串联反应得到2-氯-3-胺基萘醌化合物；
上述的反应过程，可用下述的反应式表示：
Figure BSA0000243375360000011
所述N-氯代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌的摩尔比为3∶3∶1。
(1)有机溶剂
本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的至少一种，优选乙腈。
(2)反应温度
本发明的制备方法中，反应温度为室温25℃。
(3)反应时间
在本发明的制备方法中，反应时间为30分钟。
(5)分离纯化
在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，将有机相过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。
本发明提供的2-氯-3-胺基萘醌化合物的制备方法具有如下有益效果：
a)反应条件温和，快速；
b)利用原位生成的氯胺化试剂为双官能团化试剂；
c)实验操作简单，产率产率高；
本发明以N-氯代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌为反应原料，氮气条件下，利用原位生成的氯胺化试剂，通过自由基串联反应得到2-氯-3-胺基萘醌化合物。本发明反应原料廉价易得、产物的产率和纯度高，为2-氯-3-胺基萘醌化合物的制备开拓了合成路线和方法，为双取代马来酰亚胺衍生物的分子设计与合成提供新思路，具有重要的社会意义和经济意义。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。
实施1：
2-氯-3-(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基萘醌化合物的合成
Figure BSA0000243375360000021
在室温下，将萘醌(0.2mmol，1.0equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.6mmol，3.0equiv)和2mL乙腈加入到反应管中，然后加入顺式-2，6-二甲基吗啉(0.6mmol，3.0equiv)、抽气-充氮气置换三次，室温搅拌30分钟。加入乙酸乙酯进行稀释，将有机相过滤至鸡心瓶，旋掉有机溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为紫黑色固体，熔点为127-128℃，收率94％，产物重量为57mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.16(dd，J＝7.1，1.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.1，1.8Hz，1H)，7.75(pd，J＝7.4，1.6Hz，2H)，3.92(dqd，J＝12.4，6.2，1.9Hz，2H)，3.71(d，J＝13.2Hz，2H)，3.11(dd，J＝13.1，10.2Hz，2H)，1.26(d，J＝6.3Hz，6H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ181.9，178.1，149.5，134.2，133.2，131.7，131.4，126.9，126.7，122.9，72.5，56.8，18.7；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C16H17NO3Cl[M+H]+306.0897，found 306.0894.
实施2：
2-氯-3-(1-甲烷磺酰哌嗪基)萘醌化合物的合成
Figure BSA0000243375360000031
在室温下，将萘醌(0.2mmol，1.0equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.6mmol，3.0equiv)和2mL乙腈加入到反应管中，然后加入1-甲烷磺酰哌嗪(0.6mmol，3.0equiv)、抽气-充氮气置换三次，室温搅拌30分钟。加入乙酸乙酯进行稀释，将有机相过滤至鸡心瓶，旋掉有机溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为紫黑色固体，熔点为84-85℃，收率87％，产物重量为61mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.15(d，J＝7.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(pd，J＝7.4，1.6Hz，2H)，3.70(t，J＝4.8Hz，4H)，3.44(t，J＝4.8Hz，4H)，2.87(s，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ181.8，178.1，149.7，134.4，133.6，131.5，131.3，127.1，126.8，125.5，50.8，46.5，34.8；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C15H15N2O4NaSCl[M+Na]+377.0339，found 377.0336.
实施3：
2-氯-3-(3-哌啶甲酸乙酯基)萘醌化合物的合成
Figure BSA0000243375360000032
在室温下，将萘醌(0.2mmol，1.0equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.6mmol，3.0equiv)和2mL乙腈加入到反应管中，然后加入3-哌啶甲酸乙酯(0.6mmol，3.0equiv)、抽气-充氮气置换三次，室温搅拌30分钟。加入乙酸乙酯进行稀释，将有机相过滤至鸡心瓶，旋掉有机溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为紫黑色液体，收率91％，产物重量为63mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.14(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，7.71(pd，J＝7.4，1.6Hz，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.97-3.93(m，1H)，3.70-3.65(m，1H)，3.48(dd，J＝13.2，9.8Hz，1H)，3.38(ddd，J＝13.4，10.0，3.2Hz，1H)，2.85(tt，J＝9.9，3.9Hz，1H)，2.18(dt，J＝8.7，4.7Hz，1H)，1.96-1.91(m，1H)，1.80(tdd，J＝10.6，6.5，3.0Hz，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ181.8，178.2，173.2，150.6，134.1，133.2，131.6，131.5，126.9，126.6，123.9，60.7，53.4，52.0，42.3，26.9，25.3，14.2；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C18H18NO4NaCl[M+Na]+370.0822，found 370.0815.
实施4：
2-氯-3-(4-哌啶甲酸甲酯基)萘醌化合物的合成
Figure BSA0000243375360000041
在室温下，将萘醌(0.2mmol，1.0equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.6mmol，3.0equiv)和2mL乙腈加入到反应管中，然后加入4-哌啶甲酸甲酯(0.6mmol，3.0equiv)、抽气-充氮气置换三次，室温搅拌30分钟。加入乙酸乙酯进行稀释，将有机相过滤至鸡心瓶，旋掉有机溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为紫黑色液体，收率92％，产物重量为61mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.14(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，7.72(pd，J＝7.4，1.6Hz，2H)，3.87-3.81(m，2H)，3.76(s，1H)，3.38(ddd，J＝13.7，10.9，3.1Hz，1H)，2.65(tt，J＝10.7，4.2Hz，0H)，2.12-1.96(m，4H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ181.9，178.1，174.8，150.5，134.1，133.1，131.6，131.5，126.9，126.6，123.6，51.9，51.1，40.6，28.9；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C17H16NO4NaCl[M+Na]+356.0666，found 356.0666.
实施5：
2-氯-3-(4-叔丁氧羰基氨基哌啶基)萘醌化合物的合成
Figure BSA0000243375360000042
在室温下，将萘醌(0.2mmol，1.0equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.6mmol，3.0equiv)和2mL乙腈加入到反应管中，然后加入4-叔丁氧羰基氨基哌啶(0.6mmol，3.0equiv)、抽气-充氮气置换三次，室温搅拌30分钟。加入乙酸乙酯进行稀释，将有机相过滤至鸡心瓶，旋掉有机溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为紫黑色固体，熔点为109-110℃，收率79％，产物重量为61mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.14(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，7.71(pd，J＝7.4，1.6Hz，2H)，4.59(brs，1H)，3.85-3.77(m，3H)，3.40(ddd，J＝13.8，11.3，2.6Hz，2H)，2.11(dd，J＝12.8，3.7Hz，2H)，1.72-1.62(m，2H)，1.49(s，9H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ181.9，178.1，155.1，150.5，134.1，133.1，131.6，131.5，126.9，126.6，123.6，79.5，67.9，60.4，50.6，47.4，33.4，28.4；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C20H23N2O4NaCl[M+Na]+413.1244，found 413.1247.
实施6：
2-氯-3-(4-哌啶醇基)萘醌化合物的合成
Figure BSA0000243375360000051
在室温下，将萘醌(0.2mmol，1.0equiv)、N-氯代丁二酰亚胺(0.6mmol，3.0equiv)和2mL乙腈加入到反应管中，然后加入4-羟基哌啶(0.6mmol，3.0equiv)、抽气-充氮气置换三次，室温搅拌30分钟。加入乙酸乙酯进行稀释，将有机相过滤至鸡心瓶，旋掉有机溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为9∶1)，产物为紫黑色固体，熔点为88-89℃，收率81％，产物重量为47mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.14(dd，J＝7.3，1.7Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，7.71(pd，J＝7.4，1.6Hz，2H)，4.03(tt，J＝8.3，3.9Hz，1H)，3.84(dt，J＝13.6，4.5Hz，2H)，3.43(ddd，J＝13.0，9.2，3.2Hz，2H)，2.11(ddt，J＝13.6，7.1，4.0Hz，2H)，1.81(dtd，J＝13.2，9.0，4.0Hz，3H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ182.0，178.2，150.6，134.1，133.2，131.7，131.5，126.9，126.6，123.3，67.2，49.1，35.3；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C15H14NO3NaCl[M+Na]+314.0560，found 314.0561.
由上述实施例1-6可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到2-氯-3-胺基萘醌化合物。
实施例7-12
除将其中的有机溶剂乙腈分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施7-12，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表2所示。
表2
编号 溶剂 反应产率(％)
实施例7 N，N-二甲基甲酰胺 14
实施例8 二甲亚砜 21
实施例9 1，4-二氧六烷 80
实施例10 1，2-二氯乙烷 55
实施例11 甲苯 90
实施例12 四氢呋喃 78
由上表2可看出，反应对反应溶剂不是很敏感，无论是强极性溶剂还是非极性溶剂，均能够顺利地进行，从实验结果可以看出在非极性溶剂中，产物的产率较高，在乙腈溶剂中，产物的产率是最高的。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法使用合适的有机溶剂乙腈时，使得N-氯代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌，在氮气条件下，利用原位生成的胺氯化试剂，通过自由基串联反应以高产率和高纯度合成得到2-氯-3-胺基萘醌化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (4)

1.一种2-氯-3-胺基萘醌化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，氮气条件下，以N-氯代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌为反应原料，利用原位生成的氯胺化试剂，通过自由基串联反应得到2-氯-3-胺基萘醌化合物；
Figure FSA0000243375350000011
所述有机溶剂为乙腈。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N-氯代丁二酰亚胺、仲胺和萘醌的摩尔比为3∶3∶1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为25℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为30分钟。
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