TWI290555B

TWI290555B - Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors

Info

Publication number: TWI290555B
Application number: TW092130839A
Authority: TW
Inventors: Jollie D Godfrey Jr; John Hynes Jr; Alaric Dyckman; Katerina Leftheris; Zhongping Shi
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-11-06
Filing date: 2003-11-04
Publication date: 2007-12-01
Also published as: US7211666B2; EP1562949A2; JP4662775B2; US20050107462A1; PL377112A1; US20030186982A1; EP1562949A4; WO2004043912A2; CA2505365A1; TW200413382A; ES2337571T3; MXPA05004748A; WO2004043912A3; US6867300B2; BR0316056A; JP2006514622A; CN1735615A; DE60330800D1; ATE453645T1; AU2003287514A1

Description

1290555 (1) 玖、發明說明主張優先權之根據本申請案係2001年11月7日申請之美國申請案系列案號第1 0/0 3 6，2 93號的部份連續申請案，該申請案係依 2000年1 1月17日申請之美國臨時性申請案系列案號第 60/2 49,877號及2001年8月7日申請之美國臨時性系列案號第60/3 1 0,5 6 1號主張優先權。每一前述申請案之全部揭示內容將完全倂入本文供參考。【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種供製備具有激酶抑制劑活性之吡咯並三_藥學化合物的方法，更特定言之，係關於一種可用以治療和激酶相關之病況的含吡咯並三畊化合物之製造方法。本發明也是包含一種使吡咯化合物胺化以便用於合成吡咯並三哄及其他N-胺化雜環系化合物的有效方法。【先前技術】一般而言，本發明係關於一種可作爲激酶抑制劑，或替代地’可作爲激酶抑制劑合成時之組份或前驅物之化合物的製備方法。可作爲激酶抑制劑之吡咯並三畊化合物係揭示於 2 000年5月18日申請之美國專例申請案系列案號第 09/573,829號’其係共同議渡予本申請案。據報導具有 PL Ay抑制活性之經酸性基取代的吡咯並三畊係揭示於日 -5- 1290555 (2) 本在2001年3月1日公告之頒于於Shionogi&Co.’Ltd. 公司的國際公告申請案WO 01/14378 A1案號。每一與本文相關之專利申請案、專利及公告的全部揭示內容將倂入本文中供參考。

適於作爲激酶抑制劑之化合物係揭示於同在申請中且共同讓渡之美國申請案系列案號第1 0/03 6,293號，其全部揭示內容將倂入本文中供參考。先前並沒有任何已知方法可用來製造能形成此類激酶抑制劑之核心結構的吡咯並三畊。而較爲人所希望地，製造此類化合物之有效方法應利用已商業化之起始物質以使成本降至最低，並且也應減少對較具毒性之反應物的依賴，同時需維持合格的產物產量。此一方法將在本文中說明並申請專利。【發明內容】

在其中一方面，本申請專利之發明係關於一種供製造雜環系含吡咯之反應產物的方法，彼係藉使用鹵胺，較佳地爲氯胺做爲胺化劑以使吡咯先行胺化。然後，使該雜環系含吡咯之反應產物環化以生成吡咯並三畊。所以，在此一方面，本發明係包含在合適鹼存在下使如下化學式 (IV )之含吡咯化合物：

D -6-

IV (3) 1290555 其中 R】係選自 Η、烷基、芳烷基、OR^'OC^COR!’、〇C(0) ORr、OC(O) NW、OS(O) 2R】，，，、及 OS ( O ) sNRn”，其中Rl’及R!”基可各自獨立地表示 H、烷基、芳基、芳烷基、雜環基或環烷基，或者可一起形成環烷基、芳基、或雜環系基，其中任一基可選擇地經取代，而R〆”基則定義爲烷基、芳基、芳烷基、雜環基、或環院基；-SCH3、-0C(=0) R21、-S(=0) R2 2 ' -S〇2R22、-S02NR24R25、-C02R21、-c ( =0) nr24r25、 -NH2、NR24R25、-NR21S02NR24R25、-NR2】S02R22、 -NR24C ( =0 ) R25、-NR24C02R25、一 NR2】C ( =0 N R 2 4 R 2 5、鹵素、硝基、或氰基； A係選自R2X或E，其中X係選自-〇·、-〇c ( =〇 ) …s ( =0) -、-so2-、-c ( =0) ·、·ε〇2·、·Νκ 、-NRI0C ( =0) _、- NR】〇C ( =〇) NR" -、·ΝΙΙ]0(：Ο2… •NR10S〇2-、-NRi〇S02NRh.、-s〇2NR]0-、_c ( =0) Nr 、鹵素、硝基、及氰基，或者X可不存在；而E係_電子提取基；或者R!可與A —起而形成一可選擇地經取代之飽和或不飽和芳族基或雜環系環； R2係選自： (i) 氫、若R2不是氫，則x係表示_s ( =〇 -S02-、- nr]〇co”、或· NR1〇S〇2·;

(ii) 可選擇地經高至四個R (4) 1290555 及炔基； (iii) 可選擇地經高至三個R27取代之芳基及雜芳基； (iv) 可選擇地經酮基（=0 )、高至三個R27、及/或具有3至4個碳原子之碳-碳橋所取代之雜環基或環烷基；或者 (v) -C ( Ο ) Rb，其中Rb係表示Η、OH、烷基、芳烷基、鹵基、OR。、OC ( Ο ) Rb’、 OC ( Ο ) ORb，、〇C ( Ο ) NRbRb’ 、 OS ( O) Rb’、OS ( Ο ) NRbRb’，而 Rb 及 Rb’基可各自獨立地選自Η、烷基、芳烷基、雜環基或環烷基，或者Rb及Rb’可一起而形成環烷基、芳基或雜環基，然而若R2不存在時，則 X表示爲鹵素、硝基或氰基； R3係選自Η、OH、C】-C6烷氧基、烷基、C〗-C6全氟烷基、-0· ( C】-C0)全氟烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳院基、醯基、烷氧羰基、羧醯胺基、氰基、鹵素、胺、硿取代之胺、n〇2、〇r3，、CH2〇R3? ' CH2NR3,R3,5 ' CH2SR3、〇c(〇) R3’、〇c(〇) 〇r3”、 OC ( 0 ) nr3’r3”、0S ( 〇 ) 2R3,、及〇s ( 〇 ) w ; 而R3及R’基可各自獨立地表示H、烷基、芳烷基、雜壤基、環烷基、或芳基，當&3，及R,一起時也可形成環 k基、方基、或雜環系基，其中任一基可選擇地經取代； R7 ' h、R24及R25可獨立地選自氫、烷基、經 -8- (5) 1290555 取代院基、芳基、經取代芳基、雜環基、及經取代雜環基； R】〇及Rn可獨立地選自氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜環基、及經取代雜環基；係選自烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜環基、或經取代雜環基；係選自鹵素、三氟甲基、鹵烷基、酮基（=0 )、硝基、氰基、-SR28、-OR28、-NR28R29、-NR28S02、 NR2sS02R29、-SO2R28 …S02NR28R29、-co2r28、 -C ( =0) R28、-C ( =0) NR28R29、-oc ( =0) R28、 -0C ( =0 ) NR28R29、-NR28c ( =0 ) R29、-NR28C02R29、 = 、=N-0-烷基；可選擇地經一至三個r27取代之芳基；可選擇地經酮基（=〇)、一至三個R27、或具有3至 4個碳原子之碳-碳橋所取代之環烷基；及可選擇地經酮基（=0)、一至三個、或具有3至4個碳原子之碳_ 碳橋所取代之雑環基；其中R28及R29可各自獨立地選自氫、烷基、燦基、芳基、芳烷基、C3_7環烷基、及c3_7 雜環，或者彼等可一起形成C3-7雜環；且其中每一 R28及 R2 9可依序地視需要經高至兩個的烷基、烯基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、硝基、胺基、羥基、烷氧基、烷硫基、苯基、节基、苯氧基、及苄氧基所取代； r27係選自烷基、R32、及經一至三個r32取代之C】_4 烷基，其中每一 R32係獨立地選自鹵素、鹵烷基、鹵烷氧 -9 - (6) 1290555 基、硝基、氰基、-SR3G、-〇R3〇、-NR3〇R31、-NR3〇S〇2、 -nr30so2r31、-so2r30、-so2nr30r31、-co2r30、 -c ( =〇) R30、-c ( =0) nr30r31、-OC ( =0) R30、

-oc ( =〇 ) NR30R3!、-NR30C ( =0 ) R31、-NR30CO2R31，及可選擇地經烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、硝基、胺基、或氰基所取代之3至7員環的碳環系或雜環系環，其中R3〇及113!可獨立地選自氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、CpC7環烷基、及雜環，或者彼等可一起形成c3-7雜環；以及 D 係選自-CH0、CN、-C0Rp、-C ( =〇 ) 〇Rp、或 RqC(O) NH-，其中Rp及Rq可各自獨立地選自Η或是經取代或未取代之C^-Cs烷基、芳基或鹵化院基;: 與氯胺反應，以形成化學式v之化合物：

在另一方面，本發明係包含一種供製造一或多個具有如下化學式I且可有效抑制激酶活性之藥學活性化合物：

(D -10- (7) 1290555 及彼之藥學上可接受鹽或溶劑化物的方法；其中 R!係選自H、烷基、芳烷基、OR^'occo)!^，、〇C(〇) OR〆、OC(O) NRn’’、OS(〇) 2r】，，，、及 OS ( 〇 ) zNRn”，其中R!’及R，基可各自獨立地表示 H、烷基、芳基、芳烷基、雜環基或環烷基，或者可一起形成環烷基、芳基、或雜環系基，其中任一基可選擇地經取代，而RT”基則定義爲烷基、芳基、芳烷基、雜環基、或環院基；-SCH3、-〇C(=0) R2】、-S(=〇) r22、 -S〇2r22 . .SO2NR24R25 ' -CO2R21 ' -C ( =〇) NR24R25 ' ^NH2 ' NR24R25 " -NR2 1 S O2NR24R2 5 ' -NR21SO2R22 ' ^NR24C ( =0) R25 ' -NR24CO2R25 ' •NR2]C ( =0 ) nr24r25、鹵素、硝基、或氰基; A係選自R2x或E，其中x係選自-〇-、-〇(：(=〇)- ' -S·、-S(=〇) ·、-S〇2-、-C(=〇) -、-C〇2-、-NRi〇-、-NR10C ( =〇) _、-NRI0C ( =〇) NR〗〗·、-NR】0C〇2-、 -NR30S〇2- ' -NR10S〇2NR] ]- ' -S〇2NR10- ' -C ( =〇) NRio- 、鹵素、硝基、及氰基，或者X可不存在；而Jg係一電子提取基；或者R】可與A —起而形成一可選擇地經取代之飽和或不飽和芳族基或雜環系環； R2係選自： ⑴氫、若R2不是氫，則X係表示-S (=0)-、 -so2-、· nr10co2-、或 _ NR】〇S〇2_ ; (ii)可選擇地經高至四個r26取代之烷基、烯基、及炔基； -11- l29〇555 (8) (1 1 1 ) 可選擇地經高至三個R2 7取代之芳基及雜芳基； (lv) 可選擇地經酮基（=〇 )、高至三個R27、及 /或具有3至4個碳原子之碳-碳橋所取代之雜壌基或環烷基；或者 (v)( 0 ) Rb，其中 Rb係表示Η、〇H、烷基、芳烷基、鹵基、〇Rb’、〇C ( 〇 ) Rb’、〇C ( Ο ) 0Rb，、 oc ( 0 ) NRbRb’ 、〇S ( 0 ) Rb’、os ( 0 ) NRbRb’，而 Rb 及 Rb’基可各自獨立地選自 Η、烷基、芳烷基、雜環基或環烷基，或者Rb及Rb’可一起而形成環烷 _、芳基或雜環基，然而若R2不存在時，則 X表示爲鹵素、硝基或氰基；尺3係選自Η、OH、CrC6烷氧基、烷基、CpC6全氟烷基、-O-CrQ全氟烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳院基、醯基、烷氧羰基、羰醯胺基、氰基、鹵素、胺、經取代之胺、N〇2 、 0R3’ 、 CH2OR3’ 、 ch2nr3’r3” 、 CH2SR，、0C ( 0) R3,、OC ( o)〇R3，，、〇C ( 0 ) NR3，R3”、OS ( 0 ) 2R3,、及 OS ( 0 ) 2NR3，R3” ；而R3,及R’基可各自獨立地表示h、焼基、芳院基、雜環基、環烷基、或芳基，當R3,及R3”一起時也可形成環 j:完基、芳基、或雜環系基，其中任一基可選擇地經取代； z係選自〇、S或N ; r4係選自經取代芳基、經NHS02烷基取代之芳基、 -12- (9) 1290555 經取代雜芳基、或可選擇地經取代之二環系7-1 1員環之飽和或不飽和碳環系或雜環系環’且Rs係表示氫、院基、或經取代院基；若z表不0或S，則R4或r5中任一個可不存在；或者替代地，R4及R5可與Z —起而形成可選擇地經取代之芳基、或可選擇地經取代之二環系7 -1 1員環之芳基或雜芳基；其中在任一情況下該芳基或二環系芳基或雜芳基可被經取代或未取代之烷基、環烷基、芳基或雜芳基取代基所取代； R6係5^自氣、院基、經取代環院基 '芳基、經取代芳基、芳烷基、雜環基、經取代雜環基、_NR7RS_、 -〇R7、醯基、烷氧羰基v羧醯.胺基、或鹵素；其中之烷氧羰基 '醯基、及羧醯胺基可選擇地經—或兩個取代基取代’且其中每一個皆獨立地表示Η、烷基、芳烷基、或雜環基； R】〇及R η可各別獨ϋ地選自氫 '烷基 '經取代烷基乃基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜環基、及經取代雜環基；、R7、Rs、R2I、r24及r25係獨立地選自氫、烷基、經代h基、方基、經取代芳基、雜環基、及經取代雜環基； R22係選自烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜^系基 '或經取代雜環基； R26係選自鹵素、三氟甲基、鹵烷基'酮基（=〇)、 •13· (10) 1290555 硝基、氨基、-SR28、-OR28、-NR28R29、-NR28SO：2、 -NR28SO2R29、-SO2R28、-so2nr28r29、-co2r28、 -C ( =0) R28、-C ( =0) NR28R29、-〇C ( =〇) R28、 -OC ( =0 ) NR28R29 ' -NR28C ( =0 ) R29 ' -NR28CO2R29 ' = N-OH、=N-0-烷基；可選擇地經一至三個R27取代之芳基；可選擇地經酮基（=〇 )、一至三個R27、或具有3至 4個碳原子之碳-碳橋所取代之環烷基；及可選擇地經酮基（=〇)、一至三個R2 7、或具有3至4個碳原子之碳-碳橋所取代之雜環基；其中R28及R29可各別獨立地選自氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3·?環烷基、及c3_7雜環，或者彼等可一起而形成C3_7雜環；且其中每一 r28及 R29可依序地視需要經高至兩個的烷基、烯基、，鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、硝基、胺基、羥基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基、及苄氧基所取代；以及 R 2 7係選自院基、R 3 2、及經一至三個R 3 2取代之C】.4 烷基，其中每一 R32係獨立地選自鹵素、鹵烷基、鹵院氧基、硝基、氰基、-S R 3 〇、· 0 R 3 〇、- N R 3 〇 3 】、-N R 3 〇 s 0 2、 -NR30SO2R31、-SO2R30、-SO2NR30R31、_C〇2R30、 -C ( =0 ) R30、-C ( =0 ) NR30R31、-0C ( =0 ) r30、 -OC ( =0) NR30R31、-NR30C ( =0) R31、-NR30C〇2R3i，及可選擇地經烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵院基、鹵院氧基、硝基、胺基、或氰基所取代之3至7員環的碳環系或雜環系環’其中Rsq及R；31可各別獨立地選自氫、《完基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7環烷基、及雜環，或者彼 -14- (11) 1290555 等可一起形成C3-7雜環；該方法包括： a) 在合適鹼存在下使如下化學式（IV )之吡咯化合物：

IV 其中A、R!及R3係如上文所定義；及 D 係選自-CHO、CN、-CORp、-C(=0) 0RP、或 RqC (〇 ) NH-，其中Rp及Rq可各自獨立地選自Η或是經取代或未取代之烷基、芳基或鹵化烷基；與氯胺反應，以形成化學式V之化合物：

νη2 V b) 使化合物V環化以形成化合物VI :

-15-

VI (12) 1290555 c) 使化合物VI鹵化以形成化合物VII :

Hal

ΥΠ d) 進一步使化合物 VII與反應物B-ZR4R5 (其中 Z、R4及R5係如上文所定義；而B係選自Η、經取代或未取代之烷基、或是經取代或未取代之環烷基）反應；以形成化學式（I )之化合物。較佳地，該反應物Β-ZR4R5係化學式VIII : (R】3)n

R18 ΥΙΠ 其中 Υ 係選自-c(=o) nr23-、-nr23c ( =0 ) nr23-、-NR23S02-、或- S02NR23·*， R5係選自氫或烷基；R13係選自烷基、鹵基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、硫醇、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧烷基、胺基甲醯基、烷氧羰基、烷硫逐、芳硫逐、芳磺醯胺基、烷磺醯胺基、磺酸、烷磺醯基、磺醯胺基、及芳氧基，且每一 -16- (13) 1290555 R】3可進〜歩經羥基、烷基、烷氧基、芳基、或芳烷基取代’及n表示1至3之整數； R] 8及R23各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、雜環基、院氧_、芳基、及經一至三個r19取代之芳基/雜環基但除外的是，當Y表示·NR23SO2-時’則R]8表不

Cl_4《完基或可選擇地經一至三個R!9取代之芳基；以及

Rl3及R19在每一情況中係獨立地選自烷基、鹵基、二m甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、硫醇 '烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基.、羧烷基、月安基甲醯基、烷氧羰基、烷硫逐、芳硫逐、芳磺醯胺基、 k is酸胺基、磺酸、烷磺醯基、磺醯胺基、及芳氧基，且其中每一 R】3及/或Ri9可進一步經羥基、烷基、:院氧基、方基、或芳院基取代。更佳地，化學式VIII之反應物係如下所示：

在另一方面’本發明係包含如化學式V之化合物： A yR3

D nh2 -17-

V (14) 1290555 其中A、R3、D及Ri乃如上文所定義。在另一方面，本發明係包含如化學式VI之化合物：

VI 其中A、R3、D及Ri乃如上文所定義。本發明進一步係包含如化學式VII之化合物：

ΥΠ 其中A、Ri及R3乃如上文所定義。更特定言之，當與牽涉到現有之吡咯起始反應物的其他胺化方法比較時，本發明則提供了一種供製備此類化合物之的改良方法。使用氯胺之反應可提供合意產量的胺化吡咯，同時可避免使用更具危險性之胺化劑。舉例之，與氯胺之使用大大不同地，頃發現，胺化劑如經二硝基取代之苯基羥胺經測定具爆炸性，並會產生二硝基酚，此乃已知之毒性副產物（MSDS )。其他胺化劑如羥胺-〇-磺酸 (HOSA )則有較差的產量（10-20% )。使用氧雜氮丙啶進行之吡咯胺化反應也會有較差的結果。而欲使所需之吡咯進行硝化的嘗試也告失敗。 -18- 1290555 (15) 在某些較佳具體實施例中，本發明係關於一種藉使用前述有關化學式（I )之化合物的步驟以製造如下化學式 (II )之吡咯並三畊化合物

(Π)，及彼之藥學上可接受鹽或溶劑化物的方法，其中 R3係選自Η、烷基、CF3、0-烷基、CN或NH2 R 5係表示氫或院基； Y 係選自-C ( =0 ) NR23-、-NR23C ( =0 ) NR23-、 •NR23S02-、-S02NR23-或-NR23C ( Ο) Ο-; R 1 8及R2 3係選自氫、烷基、環烷基、雜環基、烷氧基、芳基、及經一至三個R19取代之芳基/雜芳基，但除外的是，當Y表示-NR23S02-，則R18表示Cb4烷基或可選擇地經一至三個R19取代之芳基；R]3及R19在每一情況中係獨立地選自烷基、鹵基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、硫醇、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧烷基、胺基甲醯基、烷氧羰基、烷硫逐、芳硫逐、芳磺醯胺基、烷磺醯胺基、磺酸、 -19· (16) 1290555 垸磺醯基、磺醯胺基、及芳氧基，且其中每一 R】3及/或 Ri9可進一步經羥基、烷基、烷氧基、芳基、或芳烷基取代；以及 A、 Ri、R6及乃如上述化學式（I)之化合物的定義。同時，本發明也包含化學式（II )之化合物的鹽類、溶劑化物、及立體異構物。【實施方式】在其中一方面，本發明係包含一種藉使用經合適取代之吡咯做爲起始物質以製備吡咯並三哄激酶抑制劑的方法。根據本方法之某些較佳具體實施例，吡咯是與強鹼反應，然後使用反應性鹵胺，較佳地爲氯胺進行胺化作用。較合適地，此胺化步驟係在質子性或質子惰性溶劑，如乙醚、MTBE、THF、甲苯、水、DMF、NMPO、及 DME 中進行，然而，其他溶劑也可使用。接著，使所得產物環化以形成含吡咯並三畊之中間產物，其可視需要再進一步地反應生成激酶抑制劑。同時須認知的是，也可在非環化之應用下使毗咯進行胺化，以便生成吡咯並三哄。如本文所用“使環化”或“環化”一詞乃意於涵蓋能產生 5-或6-員環之環結構以便附屬地接連到吡咯環的反應。下文所列者是用來說明本發明之各種名詞的定義。除非在特定情況有所限制，否則這些定義可應用在整個專利說明書所用之名詞上，不管是各別地或是較大族群的一部 -20- (17) 1290555 份皆然。 “烷基”一詞乃表示具有1至20個碳原子，較佳地1 至7個碳原子之直鏈或支鏈的未取代烴。“低碳烷基”則表示具有1至4個碳原子之未取代烴。當烷基或其他基有下標時，下標即表示該基可含有的碳原子數。“CG-4烷基”包括了一個鍵及具1至4個碳原子之烷基。 “經取代烷基”一詞係表示可經一至四個選自如下之取代基所取代的烷基：鹵基、羥基、烷氧基、氧代 (〇=)、烷醯基、芳氧基、烷醯氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、芳烷胺基、經取代之胺（其中有2個胺基取代基係選自烷基、芳基、芳烷基）、烷醯胺基、芳醯胺基、芳烷醯胺基、經取代院醯胺基、經取代芳胺基、經取代芳烷醯胺基、硫醇、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷硫逐、芳硫逐、芳烷硫逐、烷磺醯基、芳磺醯基、芳烷磺醯基、磺醢胺基（如S Ο 2 N Η2 )、經取代磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺基甲醯基（CONH2 )、經取代胺基甲醯基（如 CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基，或者在氮上的兩個取代基是選自院基、芳基或芳燒基之情況）、院氧類基、方基、經取代芳基、胍基及經取代或未取代之雜環基’如间D朵基、咪H坐基、呋喃基、噻嗯基、噻哗基、卩比咯烷基、嘧啶基及其類似者。若在烷基上之取代基可進一步被取代時’其可爲院基、院氧基、芳基、或芳院基。虽k基一詞係用來連接另一基時，例如雜環基烷基或環烷基烷基，此乃表示同一基是經由烷基（其可爲支鏈或 -21 - 1290555 直鏈）而直接鍵結。在“經取代環烷基烷基，，之取代基的情況下’該基的院基部分除了是支鏈或直鏈外，還可如上文有關經取代烷基所述般被取代，及/或該連接基可如本文所列舉般被取代。 “鹵素”或“鹵基，，一詞係表示氟、氯、溴及碘。 “芳基”一詞係表示在環部份中具有6至1 2個碳原子之單環或一環系芳族烴基，如苯基、萘、聯苯基及二苯基。當該芳基可經取代時，芳基上的每一個環都可被取代。 “經取代芳基”一詞係表示可經一至四個選自如下之取代基所取代的芳基：烷基、經取代烷基、鹵基、三氟甲氧基、二氟甲基、，羥基、烷氧基、垸醒基.、烷醒氧基、.胺基、烷胺基、芳烷胺基、二烷胺基、烷醯胺基、硫醇、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧烷基、胺基甲醯基、烷硫邊、方硫逐、芳磺醯胺基、磺酸、烷磺醯基、磺醯胺基、及芳氧基。這些取代基可進一步經羥基、烷基、烷氧基、芳基、經取代芳基、經取代烷基或芳烷基取代。

方烷基"一詞係表示直接鍵結到烷基之芳基，例如苄基，其中烷基可爲支鏈或直鏈。在經取代芳烷基之例子中，Μ基的k基部份除了是支鏈或直鏈外，還可如上文有關經取代烷基所述般被取代，及/或該芳基部份可如經取代院芳基所列舉般被取代。因此，“可選擇地經取代之苄基”一詞係表示基，其中每一 R基可爲氫 -22- 1290555 或也可選自烷基、鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基、及苄氧基、以及上述之其他基。這些R基中至少有兩個應爲氫，且較佳地這些 R基中至少有五個應爲氫。較佳的苄基包括烷基部份是支

鏈的已定義 “雜芳基”一詞係表示可爲4至7員環單環系、7至11 員環二環系、或1 0至1 5員環三環系之環系統的芳族基，其具有至少一個雜原子及至少一個含碳原子之環。假使每一環之雜原子總數是四個或更少且每一環具有至少一個碳原子時，則含雜原子之雜芳基的每一個環可包含一或二個氧或硫原子及/或一至四個氮原子。形成二環系及三環系基之稠合環僅含有碳原子且是飽和的、部、份飽和、或未飽和。該氮及硫原子可視需要被氧化，而該氮原子可視需要而季胺化。二環系及三環系之雜芳基必須包括至少一個完全的芳族環，但其他稠合環或其他環可爲芳族或非芳族。此雜芳基可在任一環的任一合適之氮或碳原子上接連。 “經取代雜芳基”在任一或多個包含該雜芳基的環上可具有一至四個取代基。這些取代基可選自下文有關雜環基所列之取代基。實例性單環系雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉

基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基 (i.e·，、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻嗯基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、及其類似者。 -23- (20) 1290555 實例性二單環系雜芳基包括吲哚基、苯並噻唑基、苯並二鸣茂烷基、苯並氧雜nf茂烷基（benzoxaxole )、苯並噻嗯基、曈啉基、四氫異D奎啉基、苯並咪唑基、苯並吡喃基、间哚滿基、苯並呋喃基、色酮基、香豆素基、苯並吡喃基、噌啉基、喹噁啉基、吲唑基、吡咯並吡啶基、二氫異吲哚基、四氫D奎啉基及其類似者。實例性三單環系雜芳基包括咔唑基、苯並吲哚基、菲繞啉基、吖啶基、菲啶基、咕噸基及其類似者。 “烯基”一詞係表示可經一或多個選自如下之取代基所取代的烯基：鹵基、羥基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、胺基、烷胺基、二院胺基、烷醯胺基、硫醇、烷硫基、烷硫逐、烷磺醯基、磺醯胺基、硝基、氰基、羧:基、胺基甲醯基、經取代胺基甲醯基、胍基、及經取代或未取代雜環基，包括了吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻嗯基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基其類似者。 “炔基”一詞係表示具有2至2 0個碳原子，較佳地2 二15個原子’敢佳地2至8個碳原子，且具有一至四個參鍵之直鏈或支鏈烴基。 “經取代炔基”一詞係表示可經選自如下之取代基所取代的炔基：鹵基、羥基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷醯胺基、硫醇、烷硫基、院硫逐、烷磺醯基、磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺基甲醒基、經取代胺基甲醯基、胍基、及經取代或未取代雜環基，例如咪唑基、呋喃基、噻嗯基、噻唑基、吡咯烷基' -24- (21) 1290555 _啶基、嘧啶基其類似者。 “環烷基”一詞係表示飽和或部份未飽和之非芳族環狀 ®壤系統，較佳地含有1至3個環且每環有3至7個碳，其可進一步與未飽和C3-C7碳環稠合。實例性之基包括環汽基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基、及金剛烷基。，’經取代環烷基”表示可在〜或多個環位置上被一或多個如上所述之烷基或經取代烷基所取代。 ‘‘雜環”、“雜環系”及“雜環基”一詞表示每一個完全飽和或不飽和之芳族或非芳族環基，舉例之，其可爲4至7 Λ環單環系、7至11員環二環系、或10至15員環三環系之環系統，且在至少一個含碳，原子環上具有至少一個雜原子。因此，“雜環，，一詞包括如上所述之雜芳基。每一含雜原子之雜環系環可具有1、2或3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，其中氮及硫雜原子可視需要被氧化，而氮原子也可視需要而季胺化。此雜環系基可在任一雜原子或碳原子上接連。實例性單環系雜環基包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、環氧丙烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻嗯基、噁二唑基、哌啶基、峨嗪基、2 -氧代喷嗪基、2 -氧代哌D定基、2 ·氧代D比咯院基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、4_哌啶酮基、吡啶基、 -25- (22) 1290555 N -氧代吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞楓、噻嗎啉基颯、1，3 -二鸣茂烷基及四氫-1，1 -二氧代噻嗯基、二噁烷基、異噻唑烷基、噻坦基（thietanyl)、雜硫丙環基、三嗪基、及三_ 基、以及其類似者。實例性二單環系雜環基包括2,3-二氫-2-氧代-1H-吲哚基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並噻嗯基、鸣寧環基、喹啉基、喹啉基-N-化氧、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並吡喃基、吲哚滿基、苯並呋喃基、色酮基、香豆素基、苯並吡喃基、噌啉基、喹噁啉基、吲唑基、吡咯並吡啶基、呋喃並吡啶基（如呋喃並[2，3 - c]吡碇基、咲喃並[3 5 1 - b ]吡卩定.基或咲喃並'[2，3 - b ]吡啶基）、二氫異吲哚基、二氫_唑啉基（如 3，4 -二氫-4 -氧代-喧唑啉基）、苯並異噻唑基、苯並異噁唑基、苯並二嗪基、苯並呋自基、苯並噻喃基、苯並二唑基、苯並吡唑基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻嗯基、二氫苯並噻喃基、二氫苯並噻喃基碾、二氫苯並吡喃基、吲哚啉基、異色滿基、異吲哚啉基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶並吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻嗯並呋喃基、噻嗯並吡啶基、噻嗯並噻嗯基、及其類似者。同時也可涵蓋較小雜環，如環氧化物及氮丙啶。較佳的雜環基包括，但不受限於： -26- (23) 1290555 Ί b。，bs，ci -〇<

;及其類似者。 ‘經取代之雜環”表示可被一或多個如上所述之院基或芳烷基，及或一或多個如上有關烷基取代基所述之基取代。除非有所指示，否則若已特別指定雜環或雜芳基時，其乃意於涵蓋那些具有最大數目之非累積雙鍵或小於此最大數目之雙鍵的系統。因此，舉例說明之，“異曈啉，，一詞乃表示異喹啉及四氫異喹啉。“二氮雜罩，，一詞乃表示具有至少一個七原子數之環及在該七員環中有兩個氮原子的雜環，並可包括完成飽和或未飽和之二氮雜箪。 “雜原子”一詞應包括氧、硫及氮。 “鹵烷基”一詞表示具有一或多個鹵基取代基之烷基。 -27- (24) 1290555 “全氟甲基” 一詞表示經一、二或三個氟原子取代之甲基’如CH2F、CHF2、及CF3。"全氟烷基，，一詞係表示具有一至五個氟原子之烷基，如五氟乙基。 “鹵院氧基” 一詞係表示具有一至多個鹵基取代基之院氧基，例如，“鹵烷氧基”可包括-〇CF3。 “碳環系基”一詞表示所有環中之所有原子都是碳的飽和或未飽和單壤系或二環系環。因此，該名詞包括環院基及芳環。此碳環系環欲經取代時，這些取代基可選自上列有關環烷基及芳基者。當本文中使用“不飽和”一詞來表示環或基時，該環或基可爲完全不飽和或部份不飽和。上列有關經取代院基、經取代烯基、經取代炔基、經取代芳基、經取代雜環基、經取代環烷基、等等各種其他基之定義乃如下文所列：烷氧基是-〇Re、烷醯基是 -C(=〇) Re、芳烷基是- OAr、烷醯氧基是- OC(=〇) Re、胺基是·ΝΗ2、烷胺基-NHRe、芳胺基是_NHAr、芳烷胺基是-NH-Rf-Ar、二取代胺基或二烷胺基是_NRgRh、烷醯胺基是-NH-C(=0) Re、芳醯胺基是-nh-C(=0) Ar、芳烷醯胺基是-NH-C ( =〇 ) Rf-Ar、硫醇是-SH、烷硫基是 -SRe、芳硫基是-SAr、芳烷硫基是-SRf-Ar、院硫逐是 -S ( =〇 ) Re、芳硫逐是-S ( =0 ) Ar、芳烷硫逐是 -S ( =〇) Rf-Ai*、烷磺醯基是-S0(k) Re、芳磺醯基是 -SO ( k) Ar、芳磺醯胺基是-NHS0 ( k) Ar、烷磺醯胺基是 -NHS02Re、芳烷磺醯基是- S0(k)RfAr、磺醯胺基是 -28- (25) 1290555 •S02NH2、硝基是-N02、殘基是-C02H、胺基甲醯基是 -CONH2、經取代胺基甲醯基是-C ( =〇) NHRg， -C ( =0) NRgRh、烷氧羰基是-C(=0) ORe、羧烷基是 -Rf-C02H、磺酸是- S03H、芳磺醯胺基是-NHS0 ( k) Ar

NH -N—C—NH〇 H

—N—C—NH2 H 胍基是 n 、及脲基是 H ，其中Re表示如上所定義之烷基，Rf表示如上所定義之烷撐，Rg及Rh 係選自烷基、芳基、及芳烷基，Ar表示如上所定義之芳基，以及k表示2或3。在整個專利說明書中，各基及各取代基可由熟諳此藝者自行選擇以便提供穩定之部份及安定的化合物。根據本發明，一經選定之吡咯化合物（在其環位置上可被取代經取代或未取代）係在鹼存在下藉用鹵胺，較佳地是氯胺進行胺化，以形成具有活性胺基（-NH2 )鍵結在環氮原子上之胺化吡咯。然後，藉由使用熱（從約i〇(Tc 至約200°C，及較佳地約120°C至約190°C )及適當之觸媒（如酸）使該依此形成之反應性物質環化，即可提供一含有氧代-吡咯並三D井之化合物。然後，使該根據本發明較佳具體實施例所形成之氧代-吡咯並三畊與鹵化劑（如 P〇Cl3 )反應，接著進行親核置換，便可形成所需之化學式（I )的加成物。化學式（I)之化合物也可以鹽類方式形成，其也在本發明範圍內。在離析或純化本發明化合物時，雖然其他鹽類也有效用’但以藥學上可接受（亦即無毒性、生理上可接受）之鹽類較佳。所有和本文有關之化學式（I )化 -29- (26) 1290555 合物乃意圖涵蓋，但不限制爲化學式（Ia )至化學式 (Ii )之化合物以及化學式（II )和（Ila) - ( Iih之化合物。所有和化學式（Π )有關之化合物乃意於 '涵蓋化學式 (Ila)至（Ilh)之化合物。化學式（I )之化合物可與鹼金屬如鈉 '紳及鋰’鹼土金屬如鈣及鎂、有基鹼如二環己胺、三丁胺 '卩比B定及氨基酸（如精氨酸、賴氨酸及其類似物）形成鹽類。此類鹽可依熟諳此藝者已知之方式形成。化學式（I )之化合物可與各種有機和無機酸反應以形成鹽類。此類鹽包括那些與鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸、醋酸、三氟醋酸、草酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸所形成者，以及不同的其他鹽（如硝酸鹽、憐酸鹽 '硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽及其類似物）。此類鹽可依熟諳此藝者已知之方式形成。除此之外，也可形成兩性離子（“內鹽”° 本發明之方法可用來製造化學式（〇之化合物的所有立體異構物，有消旋混合物或純的型態或幾乎純的型態。此外，本文之化合物的定義也包括所有可能之立體異構物及其混合物。彼包括消旋形式及具有特定活性之已離析光學異構物。消旋形式可藉由物理方式來解析’例如使非對映異構衍生物進行分餾結晶、分離或結晶’或者經由對掌性柱型層析法來分離。各別之光學異構物可藉由習知之方法從消旋物中獲得，例如先與光學活性酸形成鹽’接 -30- (27) 1290555 著再結晶。應進一步明瞭的是，化學式（I )之化合物的溶劑化物（如水合物）也係在本發明範圍內。一般而言，溶劑化法也是此藝中所熟知。本發明之較佳具體實施例包含製備如下化學式（la ) 之較佳化合物：

R. N

及彼之藥學上可接受鹽、前體藥物、或溶劑化物的方法，彼包括使化學式（IV )之吡咯反應，其中： R]係表示氫、-CH3、-OH、-OCH3、-SH、-SCH3' -OC ( =0) R2】、-S ( =0) R22、-S02R22、-S02NR24R”、 -CO2R21 ' -C ( =0) NR24R25 ' -NH2 ' NR21SO2NR24R25 -N2IS02R22、-NR24C ( =0) R25、-NR24C02R25、 -NR2jC ( =0 ) NR24R25、鹵素、硝基、或氰基； R3 係選自 H、Ci-C6 院基、OH、.CF3、-OCF3、CN 或 NH2 ; X 係選自-C(=0) -、-C〇2-、-〇·、-NRioCC^O)… 及- C(=0) NR】〇-，或者X是沒有的； R2係選自氫、c2.6烷基、經取代c】.4烷基、芳基、 -31 - (28) 1290555 芳丨完基 '經取代芳基、經取代芳烷基、環烷基、經取代環 @ ^ 環或經取代雜環，或是可選擇地經取代之環烷基烷基或雜環烷基； R4係選自經一個Rl2及零至三個R】3取代之芳基或雜芳基， h & R1G係各別地選自氫及低碳烷基； R6係選自氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜環基、經取代雜環基、—NR#8…-〇R7、或鹵素； R I 2係選自胺基甲醯基、擴醯胺基、芳磺醯胺基、或脈基’其中每一基可視需要經最高至兩個的羥基、烷基、經取代烷基、烷氧基、芳基、經取代芳基、及芳烷基取代’或者R]2可表示烷磺醯胺基； R!3在每一情況可獨立地選自烷基、經取代烷基、鹵基、二赢甲氧基、二氟甲基、_qr】4、-〇（=〇)_院其、 -OC ( =0)烷基、-NRI5R]6、-SR!5、-N〇2、、 -co2R15、-C〇NH2、-S03H、-s ( =0)烷基、( =〇)芳基、-NHS02,芳基- R〗7、-NHS〇2-烷基 ' -so2nh r]7、 -C0NHR"、及-NHC ( =0) NHRi7 ; R】4係選自氫、烷基、或芳基； R 1 5係表示氫或院基； R16係表示氫、烷基、芳烷基或烷醯基； R】7係表示氫、經基、烷基、經取代烷基、院氧基、芳基、經取代芳基、或芳烷基； R7、R8、R】〇、Rh、R2】、R24及R25乃獨立地選自氫 -32- (29) 1290555 及院基；以及R22係表示烷基或經取代院基。可根據本發明方法製備之某些較佳的化學式（Ia )之化合物是那些其中R3表示C^-C6烷基、三氟甲氧基或甲氧基，最佳地是甲基；X較佳地表示-C〇2-、 _NR1〇C(=〇)-、或-C(=0) NR】〇-，更佳地爲 C (〜〇 ) ΝΗ· Z較佳地表不N ; R4較佳地是表示經取代方基或經取代雜芳基；更佳地是經至少一個胺基甲醯基、經取代胺基甲醯基、芳磺醯胺基、經取代芳磺醯胺基、脲基、或經取代脲基及可選擇地經一或兩個Cl_4院基或鹵素所取代之苯基的化合物。最佳地R4是表示經至少一個 -c ( = Ο ) Ν Η Ο ( C〗· 4烷基）或-C ( = Ο ) Ν Η (可選擇地經取代之苯基）所取代的苯基，同時114也;可視需要地經 C】-4纟元基取代。r 5較佳地是表示氫或低碳院基，更佳地是氫。除此之外，在這些較佳具體實施例中，R]及r6可選自如本文所定義之取代基；然而，較有利的是彼等係選自氫、CH3、-OH、-OCH3、鹵素、硝基、及氰基，而最佳地 R】及R6係氫。R 2較佳地是院基、芳基、經取代芳基、芳烷基、經取代芳烷基、雜芳基、或經取代雜芳基，更佳地是直鏈或支鏈C2/C6烷基或可選擇地經取代之苄基。而甲磺酸鹽是較佳形式的鹽。再者，本發明之方法可進一步包括那些供製造化學式 (II ) 之較佳化合物， -33- (30)1290555 (Rl3)n

(Π), 及彼之藥學上可接受鹽或溶劑化物的 R3 係選自 Η、Ci.6 烷基-、OH、-CF3 NH2 ; X 係選自-C(=0) NRI()-、-NR1()C( = C ( =0 )、或- co2,; γ 係選自-C ( =0 ) NH·、-NHC ( =0 ) -nhso2-； R! 〇係表示氫或低碳烷基； R; 8係選自氫、烷基、環烷基、烷氧一至三個R】9取代之芳基，但除外的是當時，RI8則爲烷基、芳基或經R]9取Ί R!3係連接在苯環A的任一合適碳原情況下可獨立地選自烷基、經取代烷基、基、三氟甲基、0R】4、-c(=0)-烷基基、-NR】5Ri6、-SR】5、-N02、-CN、-C02 -SO3H、-S (=0)院基、-S (=0)方基 R]7、-S02NH R]7、-C0NHR】7、及-NHC ( 方法，其中：、-0CF3、CN 或 =0 )- > NH-、或基、芳基、及經 Y 表示-nhso2-$之芳基；子上，且在每一鹵基、三氟甲氧、-0C ( =0 )烷 R]5、-C0NH2、、-nhso2-芳基- =0 ) nhr17 ； -34- (31) 1290555 R]4、R15、R16及R】7係獨立地選自氫或烷基； R】9在每一情況係選自烷基、鹵基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、硫醇基、烷硫、脲基、硝基、氰基、羧基、羧烷基、胺基甲醯基、烷氧羰基、烷硫逐、芳硫逐、芳磺醯胺基、磺酸、烷磺醯基、磺醯胺基、及芳氧基，其中每一 Rl9可進一步經經基、烷基、烷氧基、芳基、或芳烷基取代； N表示0、1或2;以及

Ri、R2及R6乃如上述之化學式（I)化合物般定義。同時，本發明也將演練如下化學式（IIa)或UIb ) 之較佳化合物：

及彼之藥學上可接受鹽 '前體藥物、或溶齊彳彳七牧^ @ $ 成，其中： R3係選自Η、CrC6烷基、烷氧基、〇H、、 •OCF3、CN 或 NH2 ; R!及R1G乃各別爲氫或-ch3 ; R2係培自氫’直鏈或支鏈C2 ·6燒基；可選擇地經酮 -35- (32) 1290555 基及/或高至兩個r27取代之環烷基；可選擇地經高至兩個R27取代之苯基；可選擇地經酮基及/或高至兩個R27取代之雜環；及可經高至三個鹵素、三氟甲基、氰基、 OR28、nr28r29、co2r28、芳基、雜環、及/或環烷基所取代之c】.4烷基，其中該芳基、雜環基、及/或環院基可依序地視需要經高至兩個之鹵素、羥基、烷氧基、齒院基、鹵烷氧基、硝基、氰基及烷基取代； R】8係运自趨基、Ci·4院氧基、本基、或經一或兩個 R!9取代之苯基； R!3及R!9可獨立地選自低碳烷基、鹵素、三赢甲氧基、三氟甲基、羥基、C^4烷氧基、硝基、及氰基； R27在每一情況係獨立地選自氫、院基、.三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、氰基、硝基、胺基、羥基、院氧基、苯基、苄基、苯氧基、及苄氧基；

Ru及R29在每一情況係獨立地選自氫、院基、燃基、苯基、及苄基；以及 η表示0、]或2。當R2表示雜環基時，其較有利的是選自二氮雜箪基、嗎啉基、哌啶基、及吡咯烷基，該雜環可視需要浐 c! -4 j：完基、苯基、及/或苄基所取代。本發明之方法較佳地也可用於製造具有如下化學式 (III )之化合物： (33)1290555

(πι) 其中 R】3a及 R〗3b係表示氫、CH3、OH、OCH3、 CF3、氰基、或鹵素，R2表示C2.6烷基或可選擇地經取代之节基，R33係表示低碳烷基。根據本發明所製備之化合物是已知的激酶抑制劑。化學式（ί )之化合物可用於治療與激，酶相關之病祝，包括但不受限於炎性疾病、腫瘤學疾病、自體免疫疾病、破壞性骨症、增生性病症、血管由來之病症、傳染性疾病、神經變性疾病、及病毒性疾病。更特別言之，可用本發明化合物治療之特定病況或疾病包括，但不受限於胰腺炎（急性或慢性）、哮喘、過敏症、成人性呼吸窘迫徵候群、慢性梗阻性肺病、腎小球腎炎、類風溼性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮症、慢性甲狀腺炎、葛瑞福氏（G r a ν e ’ s )疾病、自體免疫性胃炎、糖尿病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性嗜中性白血球減少症、血小板減少症、異位性皮膚炎、慢性活性肝炎、沉重性肌無力、多發性硬化症、炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、科隆氏（Crohn’s )疾病、牛皮癬、移植物對抗 -37» (34) 1290555 宿主之疾病、內毒性誘發之炎性反應、肺結核、動脈粥樣硬化症、肌肉退化、惡病質、牛皮癬性關節炎、瑞艾特氏 (Reiter’s )徵候群、痛風、創傷性關節炎、風疹性關節炎、急性關節膜炎、胰腺之f -細胞疾病；以大量嗜中性粒細胞滲透爲特徵之疾病；類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及其他關節炎之病況、大腦性瘧疾、慢性肺發炎疾病、矽肺病、肺部肉樣瘤病、骨骼再吸收疾病、同種異體移植之排斥、因感染之發熱及肌痛、第二次感染之惡病質、 meloid之形成、症痕組織生成、潰瘍性結腸炎、pyresis 症、流行性感冒、骨質疏鬆症、骨關節炎及多發性骨髓瘤相關之骨病症、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、移轉性黑素瘤、昨波西氏(‘ K a ρ 〇 s i ’ s )肩:瘤、多發性骨髓瘤、敗血症、敗血性休克、及志賀氏菌病；阿茲海默氏症、帕金森氏症、大腦局部缺血或創傷傷害而致之神經變性疾病；涵蓋固體腫瘤之血管由來的病症、眼睛之新血管形成、及嬰兒性血管瘤；涵蓋急性肝炎傳染病（包括A 型肝炎、B型肝炎、及C型肝炎）之病毒性疾病、HIV傳染病及CMV視網膜炎、AIDS < ARC或惡性腫瘤、及疱瘆；中風、心肌局部缺血、中風心臟病發作之局部缺血、器官缺氧症、血管增生、心與腎多次灌注液之傷害、血栓形成、心臟肥大症、凝血酶誘發之血小板聚集、內毒素性血症及/或毒物休克徵候群、以及和前列腺素橋過氧化物酶順式酶（syndase ) -2相關之病狀。 -38- (35) 1290555 縮寫爲了便於參考，在本文中，包括下列之製備方法及實施例將使用如下之縮寫： P h = 苯基

Bz = 苄基 t-Bu =第三丁基 M e = 甲基

Et = 乙基

Pr = 丙基

Iso-P= 異丙基

MeOH = 甲醇

EtOH = 乙醇

EtOAc =醋酸乙酯 B 〇 c = 第三·丁氧羯基 CBZ =羧基苄氧基或苄氧羰基 D C Μ = 二氯甲烷 DCE = 1，2 -二氯乙烷 DMF = 二甲基甲醯胺 D M SO = 二甲基亞楓 TFA =三氟醋酸 THF = 四氫呋喃 HATU = 0- ( 7-氮雜苯並三唑-卜基-N，N，N’，N、四甲基脲鑰六氟磷酸鹽 K0H =氫氧化鉀 -39- (36) 1290555 K2C03 =碳酸鉀 POCls =氯氧化磷 KOtBu =第三-丁醇鉀 EDC或EDCI = 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化亞胺氫氯化物 DIPEA =二異丙基乙胺 Η Ο B t = 1 -羥基苯並三唑水合物 m-CPBA = 間-氯基過苯甲酸

NaH = 氫化鈉

NaOH =氫氧化鈉

NaS203 =硫代硫酸鈉

Pd = 鈀

Pb/C =披碳鈀 min = 分鐘 L =公升 mL = 毫升 pL =微升 g = 公克 mg = 毫克 m ο I = 莫耳 mmol = 毫莫耳 meq =毫當量 RT 或rt = 室溫 ret· t. = HPLC保持時間（分鐘） -40- (37) 1290555 sat或 sat’d = 飽和 a q .= 水性 TLC =薄層層析法 HPLC =高性能液相層析法

RP HPLC =反相 HPLC LC/MS =高性能液相層析法/質譜法 MS =質譜法 NMR =核磁共振 mp =熔點在實施例中，“HPLC條件 A”係表示 YMC S5 4·6χ50 mm 的 Ballistic 柱，流速 4mL/min，4 min 線度洗提（起始溶劑％B = 0 ;最終溶劑％B = 100 )， A=10% MeOH/ 9 0ο/〇Η2Ο/ 0·2%Η3Ρ〇4。本發明之方法及其他先前揭示之方法將於下文流說明。在這些流程中，R!-R6、Rio、R]3、R18、R23、 Z是如本文中有關化學式（〗）之化合物所述般。流程1

ODS 性梯溶劑程中 X及

3 -41 - 1290555 (38) 在一合適溶劑，如乙醚、THF、DMF、水、甲苯、 NMPO或DME中使吡咯（1 )與KOtBu、NaOH或強鹼反應。隨後添加鹵胺如氯胺以產生胺化吡咯（2 )。在高溫下（亦即約120-1 9 (TC )藉使用適當試劑如甲醯胺使之環化，即可提供氧代吡咯並三哄（3 )。流程2

Ri 5 在一合適溶劑，如甲苯中使氧代吡咯並三哄（3 )與合適之氯化劑，如 P〇ci3反應以產生氯基吡咯並三畊 (4 )。再使氯基吡咯並三哄與一合適之經取代親核劑反應，即可提供吡咯並三畊（5 )。 -42- (39)1290555 流程3

(巧 13)1 (Μ

^18 •C】+H3N "^、〇為3 ο R3 V-〇

、】8 〈cr ^23 O r2r】〇nh R3 RioRjN^

(R13)

M8 V^23 O 在一合適溶劑中使3 -甲基-1 -妣咯-2，4 ·二：反應以產生化合物（1 )。使溶於甲醯胺之化合醋酸反應以便產生化合物（2 )。並於甲苯4 (2 )與DIPEA和P0C13反應以產生化合物（ DMF中使化合物（3)與DIPEA及化合物（4: 生成化合物（5 )。然後，在TFH中令化合 NaOH反應，將可產生酸性中間產物，之後在乙酯與氯胺物（1 )與 11使化合物 3)。再於 )反應，可物（5 )與 DMF中用 -43- 1290555 HOBt、EDCI及適當之胺類（NR2R】g )處理便可生成化合物（6 )。化合物（4)可藉由如下步驟而製備：1)在TFH中使商品化之4-胺基-3-甲基苯甲酸與N-(第三-丁氧羰基）酐反應以產生BOC-保護之苯胺中間產物；2 )令苯胺中間產物與-(3 - 一甲胺基丙基）-3 -乙基碳化一亞fl女氮氣化物、HOBt、及DMF反應，接著加入甲氧胺氫氯化物及 DIPEA，便可生成BOC-保護之N-甲氧基醯胺中間產物； 3 )在H C1之二噚烷溶液中使甲氧基醯胺中間產物反應便可生成鹽酸鹽形式之化合物（4 )。除此之外，化合物 (4 )也可依流程4所示而製備。流程4

其中 X = NR10, NR10CO, NR10CONR11, NR10COO, NR1GS〇2, NR1DS02MR”，如本文前文所述. 藉由鹼如aq.KOH之處理使其中Rb表示含碳取代基的化合物（1 )轉化成羧酸（1 )(其中Rb表示Η，及 R3表示烷基或烷氧基，或者如本文中別方面所定義）。 -44 - (41) 1290555 在有機溶劑如1，4-二哼烷中，並於醇如苄醇存在下經由二苯基磷醯基疊氮化物之處理，使此酸進行柯蒂斯 (Curtis )重排作用，以便提供化合物（2 )。若化合物（2 )之胺基甲酸基是可選擇地受如CBZ之基保護時，可藉在觸媒如Pd上進行氫化反應以使之去保護，進而獲得化合物（3 ) 。化合物（3 )之胺基可藉在偶合劑DCC存在下用羧酸處理而醯化，或者可藉由磺醯氯處理而磺醯化，以便形成化合物（4 )。此外，化合物 (3 )之胺基也可用烷基鹵使之烷基化，或在還原劑如氰基氫硼化鈉存在下以醛類進行還原性胺化反應。流程5 h3c o2n

ο 1 (COC\)2x 接著R18nh2

配合加熱，使商品化之化合物（1 )與草醯氯反應，然後在真空中濃縮，接著在鹼如二異丙基乙胺存在下並於有機溶劑如DCM中再與胺R18NH2反應，以生成化合物 (2 )。在rt及觸媒如Pd存在下，於醇系溶劑如EtOH中使化合物（2 )與氫反應，即可提供化合物（3 )。然後，如流程3般使用化合物（3 )以產生流程3之化合物 (6) ° -45· (42)1290555 流程6 h3c h2n

ο

(B〇C)2〇 THF

h3c

BocNH

OH 3 O EDCI, HOBt DMF, R18NH2 h3c

BocNH

O 4

HCI,二噚烷 -

18 5 O

H

此外，商品化之化合物（1 )也可在THF之溶劑中與二碳酸二·第三-丁酯反應，以提供化合物（2 )。藉使用水性鹼如氫氧化鈉以水解化合物（2 )，便可得到化合物 (3 )，接著，在 EDCI及 ΗΟΒί之偶合劑存在下，於 DMF有機溶劑中使其與胺R】8NH2反應，即可提供化合物 (4 )。然後，在如二噚烷之溶劑中使化合物（4 )與HC1 反應以形成化合物（5 )。同時，也可如流程3般使用化合物（5 ))以產生流程3之化合物（6 )。流程7

-46 - (43) 1290555 在無水Me OH中使經取代之羥肟酸酯（丨）與酸如 HCM反應可獲得化合物（2)。配合加熱使化合物（2)與水性鹼如KOH反應，即可.形成化合物（3 )。再於偶合劑如HATU，及鹼如二異丙胺存在下，並在有機溶劑如^甲基吡咯烷酮中，令化合物（3 )與胺r]8NH2反應，即可提供化合物（4 )。此外，化合物（4 )通常也可如流程3所述般製備，或者使用合適之經取代苯胺醯胺做爲親核劑而製得。流程8

在鹼如TEA存在下，並於有機溶劑如DCM中使商品化之化合物（1 a )與磺醯氯反應，可生成化合物（2 )。於溶劑如MeOH及Pd觸媒存在下使化合物（2)與氫反應，即可生成化合物（3 )。在室溫下及有機溶劑如DMF -47- (44) 1290555 中令化合物（3 )與氯（5 )(流程3之化合物3 )反應，便可提供化合物（6 )。配合加熱使化合物（6 )與水性KOH反應，即可形成化合物（7 )。於有機溶劑如DMF中，並在偶合劑如 EDCI及鹼如二異丙胺存在下令化合物（7 )與胺R2NH2反應，即可提供化合物（8 )。流程9

在rt下於無水DMF中使鹵基吡咯並三哄（1 )與苯胺（1 a )反應可獲得化合物（2 )。配合加熱使化合物 (2 )與水性鹼如N a Ο Η反應，即可形成化合物（3 )。在有機溶劑如D M F中’並於偶合劑如η 〇 B t及配合或無 •48- (45) 1290555 需鹼如二異丙胺存在下，令化合物（3)與應’即可提供化合物（4 )。接著，在Pd/C 有機溶劑中令化合物（4 )與氫反應，即π (5 )。在有機溶劑如DEC中使化合物（5 反應，就可產生化合物（6 )。流程10 胺R2NH2反獨媒及M e 〇 Η 提供化合物與異氰酸酯

CDI -- 接著Ri8NH2

nh2

0

人

aq. NaOH ->

在有機溶劑如DCE中將商品化之化合彩程8之化合物la)與羰基二咪唑及胺R]8nh 生成化合物（2 )。在Pd觸媒及醇系溶劑如令化合物（2 )與氫反應便可產生化合物（3 ) 劑如D M F中將化合物（3 )與氯（4 )反應， -49- 5 ( 1 a )(流 2反應，即可 EtOH存在下。於有機溶便可提供化 (46) 1290555 合物（5 ) 。接著，在加熱下使化合物（5 )與水性 NaOH反應以提供產物（6 )。再於有機溶劑如DMF中，並於偶合劑如 EDCI及鹼如二異丙胺存在下，令產物 (6 )與胺R2NH2反應，即可提供化合物（7 )。實施例1 N-環丙基-4-【[5-[(甲氧基胺基）羰基卜2·甲基苯基】胺基]-5-甲基吡咯並[2，14][1，2,4]三畊-6-羧醯胺

藉由上述之流程3 ’以如下所示般製備實施例1之化合物，其中化合物（A )·( E )具有如下所列之結構。

在rt下，將NaH或KOtBu ( 1.2equiv)加入於3 -甲 -50- (47) 1290555 基-1-D比略- 2,4-二乙酯（lOOmg.) (J· Heterocyclic Chem Vol. 34 期（1 997 年），1 77- 1 93 頁；Heterocyclic Vol. 5〇期（1 999 年），8 5 3 - 8 66 頁；Synthesis ( 1 999 年）， 479-482頁。一般而言，吡咯之合成係揭示於共同讓渡之本文所提及的專利文獻及M. Suzuki、M. Miyoshi及K. Matsumoto 之 J . Ο r g. C h e m · 1 9 7 4 期，3 9 頁（1 9 8 0 年））於 DMF ( 0.44M )溶液中。攪拌此溶液 3 0-45分鐘。經由注射劑加入在乙醚中之氯胺（約 0.1 5M， leq·)。此溶液1.5h，或者是由HPLC分析，攪拌到起始物質轉換成產物爲止。然後，用aq. Na2S203使反應中止，並用EtOAc或Et20萃取。以水及鹽水淸洗有機萃取液，然後在硫酸鈉上乾燥。便可獲得>90%產量之化合物 A。在乙醚中之 NH2C]是根據 Nunn之 J. Chem. Soc. (C) ，（1971年），8 23頁的步驟而製備。 B.

將醋酸（20%重量比）加入於化合物A ( 2g )於甲醯胺（8mL )之溶液中，並在 120t下加熱此混合液達 24h。冷卻反應混合物並加入水（32mL )以使產物沉澱下來。經由過濾收集固體物並以EtOAc淸洗，就可提供黃 -51 · (48) 1290555 色固體之化合物B ( 90%)。 C.

將 DIPEA ( 6.31mL，36.2mmol，0.8equiv) (5.05mL ， 54.2mmol ， 1.2 e q u i v )力口入於{ (lOg，45.2mmol )於甲苯（150mL )之溶液 1 20- 1 25 °C (油浴溫度）下加熱此反應混合液達卻反應混合物並將之倒入冰冷之飽和 NaHCO (4 5 0mL-4 5 0mL- 1 50mL )中，再快速攪拌以抑 POCl3。分離各層（若有懸浮液形成時，可經E 濾），並再次以飽和NaHC03淸洗有機層。在乾燥此有機層，於真空中過濾並濃縮，即可提俘體之化合物C ( 9.9g，95% )。 D.

ΎΊι H

Cl +η3ν Ν、0〆將商品化之4-胺基-3-甲基苯甲酸（100g，及 N-(第三-丁氧羰基）酐（150g，0.68mol 及 P0C13 匕合物 B 中，並在 ;20h ° 冷 3 -水-甲苯制過量之 S c鹽過 N a 2 S Ο 4 上 ^褐黃色固

0.6 6 τη ο 1 ) )於 THF -52- (49) 1290555 (1 000mL )之混合物緩慢加熱至50°C並放置過夜。使所得之混合物冷卻至rt，並於旋轉蒸發器上除去溶劑。用己烷碾製該所得之固體物並於真空中乾燥，即可獲得1 5 1 g (9 1%)之淺粉紅色固體之粗糙BOC-保護的苯胺中間產物。將 EDCI ( 127g ， 0.66mol ) 、 HOBt ( 90G ，〇.66mol )、及DMF ( 1 000ml )加入於上述之淺粉紅色固體物中，並在rt下攪拌該所得之混合物3 0分鐘，接著以一次量方式添加甲氧基胺氫氯化物（55g，0.66mol )。攪拌1 〇分鐘後，使用冰浴以冷卻該混合物。然後，以能維持內部反應溫度在25°C以下的速率加入DIPEA( 2 5 0ml， 1.4mol)。待添加完成後，除去冰浴並在rt下攪拌此反應物至過夜。將反應混合物分配於0.5L水與1.5L EtOAc之間以分離所得之層。用額外之EtOAc ( 400mL x3 ) 萃取水性部份，再以水（3 00mL x3 )、冷的 0.5N aq· HC1 (400mL x 2)、及水（500mL)淸洗該集合起來之有機萃取液。然後，用冷的0.5N aq. NaOH (300mL X 3)萃取產物，並藉由緩慢添加冷的0.5N aq. HC1以中和該組合起來之鹼性水性萃取液。經由過濾收集沉澱之所得的固體，並以冷水淸洗。在EtOH中以活性炭使潮濕之固體物脫色，即可得到106g白色固體之BOO保護的N-甲氧基醯胺中間產物。在rt下，將4M之HC1於二Df烷（400mL )溶液加入於上述固體（91g，0.32mol)於1，4·二哼烷（ 400mL)之 -53- 1290555 辦黎中’在rt下將所得之混合物擾泮至過夜。加入乙酸 (1 0 0 0 m L )，再經由過濾收集沉澱之固體並用熱 Et0H/H20混合物（4: 1 v/v )碾製。在真空中乾燥該所得之固體，便可提供5 3 g白色固體之純鹽酸鹽（化合物 D)。】H NMR ( d6-DMSO ) : (5 9.5-9.9 ( br.s，1H ) ，7.75 (s，lH) ，7.55(d，lH) ，7.36(d，lH) ，3.70(s， 3H ) ，2.38 ( s，3H )。

將 DIPEA (33.1mL，180.7mmol，〇.95equiv)加入於化合物 D(41.2g，190m mol)於 DMF(230mL)之溶液中，並將反應容器加熱至5 5 °C (油浴溫度）。將固體化合物C ( 45.6g，190mm〇l )以多次逐部份地加入，使超過 10分鐘之久，並用 DMF ( 150mL )沖洗燒瓶，再力Π入反應物中。在5 5 °C下加熱此反應物達1 0小時並冷卻至rt。然後，將此混合物倒入1 .5 L水中，再以1 0分鐘時間緩慢地用冰塊稀釋至2.2L。調整pH至6，再攪拌該固體物 lh。過濾該固體物，用水（2 x200mL )淸洗並於過濾器上乾燥，即可獲得7 1 .9 g粗糙之酯。然後，將此固體懸浮在丙腈（4 5 0mL )中，並在50°C下邊攪拌地加熱lh。冷 (51) 1290555 卻混合物並過濾，即可得到64.2g產物（>99%純度）。然後’將這些固體溶解於熱EtOH ( 2.8L )中並加入脫色碳 (6.4g)，接著在回流下加熱15min。然後，經由C鹽襯墊過濾此混合物，再用熱EtOH ( 1 L )沖洗反應燒瓶。然後，藉由蒸餾濃縮此濾出液至EtOH在〜1L，此時產物開始從2.5L體積之溶液中結晶析出。冷卻該溶液並配合攪拌地將其放置在冷的房間中達40h。過濾此固體物並用 1/1 Et0H/Et20 (500mL)沖洗，即可獲得58.5g白色固體之化合物E (80%)。 F. 將 IN NaOH ( 205mL )力Π入於酯化合物 Ε (22.5g，58.7mmol)於 THF( 205mL)之溶液中，並加熱此反應混合物至50°C達16h。於真空中除去TH.F並用 IN aq. HC1使此混合物酸化至PH4-5以讓產物沉澱下來。攪拌此多相混合物 1 h，過濾並用水（1 5 OmL )及乙醚 (1 5 OmL )淸洗。在過濾器上部份乾燥該收集好之固體，即可得到潮濕的白色固體之粗糙酸中間產物，彼無需進一步純化便可使用。將 HOBt ( 11.9g，88.0mmol) 、EDCI ( 16.9g， 88.0mmol)及1.3當量（117m mol)游離鹼或鹽酸鹽形態之環丙基-胺加入於潮濕之酸於3 00mL DMF的溶液中。攪拌混合物達30min以溶解固體物，放置於冷水浴內，並經由注射器緩慢加入 DIPEA ( 20.4mL，1 17mmol ) 混合物。在rt下讓反應混合物攪拌1 h，然後，快速倒入攪拌中的冰水（1.2L )內以使產物沉澱下來。攪拌3h後，經 -55- 1290555 由抽吸過濾收集固體，用水（150mL )及乙醚（2x 10OmL )淸洗，並藉由抽吸過濾使之風乾，即可獲得白色固體之實施例2 ( 92-98 % )。除此之外，如上述流程6所述般，可在有機溶劑如 THF中使商品化之化合物（lb )與二碳酸二-第三-丁酯反應，便可提供流程6之化合物（5 )。此化合物（5 )也可在流程3中使用以產生流程4之化合物（6 )。實施例2_55

依循上述流程3及實施例1所示之相同方法’並在最後步驟中使用不同之胺（NR2R1G )以製備具有化學式 (lie )之化合物，其中R2及RIG具有如表1所列之値。此外，每一化合物也可藉使用7至1 EtOH/水混合物再結晶，以提供分析上呈白色結晶固體之純產物。 -56- (53) 1290555 表1 實施例 r2 Rio 化合物名稱 MS/HPLC 資料 2 —ch2—c(ch3)3 ch3 N-(2,2-二甲基丙基)冰[[5-[(甲氧胺基滕基]-2甲基苯基]胺基]-N，5-二甲基吡咯並[2,l-f][l，2,4]三哄-6-殘醯胺 439.3 3.43min 3 -CH-(CH3)2 H 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基甲基乙基)吡咯並[2，1-f][l，2,4]三哄-6-竣醯胺 397.3 2.79min 4 ch3 -CH2—CH ch3 H 4-[[5·[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基服基]-5-甲基-N-(2-甲基丙基)吡咯並[2, l· f][l，2,4]三畊-6-羧醯胺 411.4 3.14min 5 —ch2—c(ch3)3 H N-(2,2-二甲基丙基HK[5-[(甲氧胺基羰基]-2甲基苯基]胺基]-5-甲基吡咯並 [2,卜ί][1，2,4]三畊各羧醯胺 425.3 3.35min 6 一(CH2)2CH3 H 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]甲基·Ν·丙基吡咯並[2，l-f][I，2,4] 三哄-6-羧醯胺 397.2 2.88mm 7 —c(ch3)3 H N-(l，l-二甲基乙基M-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基吡咯並 [2，]4[1，2,4]三哄-6·羧醯胺 411.2 3.1 Imin 8 —(ch2)2—OCH3 H 4-[[5-[(甲氧胺基滿基]-2-甲基苯基服基]-Ν-(2-甲氧基乙基>5-甲基吡咯並 [2，1.1，2,4]三哄-6-羧醯胺 413.2 1.99min 9 H Ν-環己基冰[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基卩比咯並[2，1~ f][】，2,4]三畊-6.醯胺 437.4 2.88min -57- (54) 1290555 實施例 r2 R]〇化合物名稱 MS/HPLC 資料 10 ch3 H 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]冬甲基苯基]胺基]-5-甲基-N-[(lR)-：l·苯基乙基]吡咯並 [2，l-f][l，2,4]三畊-6-竣醯胺 459.3 2.85min 11 ch3 -\o H 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基-N-[(l S>1-苯基乙基]吡咯並 [2，l-f][l，2,4]三畊-6-竣醯胺 459.3 2.85min 12 —ch2{^f H Ν-[(4·氟苯基)甲基H[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基卩比略並 [2，l-f][l，2,4]三 D井-6·殘醯胺 463.4 2.83min 13 och3 -ch2O H 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基甲基苯基]胺基]-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡咯並[2,1 -f] [ 1，2,4]三哄-6-殘醯胺 475.4 2.83min 14 _CH2_\^N H 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基A-(4-吡啶基甲基）吡咯並 [2，].1，2,4]三畊-6-殘醯胺 446.2 1.45min 15 -(CH2)2"-^^N H 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-曱基苯基]胺基]各甲基-Ν-[2·(4.啶基)乙基]吡咯並 [2,]〇[1，2,4]三.6·殘醯胺 460.3 1.81min 16 -(CH2)2 - H 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]_5•甲基|[2-(1-_定基)乙基]吡咯並 [2，1·ί][1,2,4]三哄-6-殘醯胺 466.4 ].56min 17 (CH2)2——N\ 0 H 4-[[5-[(甲氧胺基谶基]-2-甲基苯胺基]-5-甲基·Ν-[2-(4-嗎啉基)乙基]吡咯並 [2，1-ί][1，2,4]三 D井-6·殘醯胺 468.3 1.38min •58- (55) 1290555 實施例 r2 R]〇化合物名稱 MS/HPLC 資料 18 H N-[(lR，2S)-2,3-二氫-1Η· -1·基]-4-[[5- [(甲氧胺基)鑛基]-2-甲基苯基服基]-5-甲基吡咯並[2，14[1，2,4]三畊-6-竣醯胺 487.4 2.74min 19 OH % H N-[(lS，2R)-2,3-二氫-1Η- ·1·基]-4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基毗咯並[2，l-f][l，2,4]三畊-6-竣醯胺 487.2 2.74mm 20 H N-環丙基-4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基吡咯並[2, f][l，2,4]三畊-6-殘醯胺 395.3 2.64min 21 -o H N-環戊基冰[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基吡咯_並[2，1-f][】，2,4]三哄-6-羧醯胺 423.0 3.15mm 22 \ (CH2)2 F H N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[[5-[(甲氧胺基) 羰基]-2-甲基苯]胺基]-5-甲基吡咯並 [2，l-f][l，2,4]三畊·6-竣醯胺 477.3 3.53min 23 -CH2~ H Ν-(環己基甲基>4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]么甲基苯基]胺基]-5-甲基吡咯並 [2，I-f][I，2,4]三畊-6-殘醯胺 451.3 3.70mi】i 24 - Μ心 H 4-[[5-[(甲氧胺基滕基]-2-甲基苯基]胺基甲基_Ν·[(四氫-2-呋喃基)甲基]吡略並[2，]<|[1，2,4]三哄-6韻醯胺 439.3 2.76min 25 一N Q H Ν-(2-1Η-吲哚-3-基-乙基)·4-[[5-[(甲氧胺基)幾基]-2·甲基苯基]胺基]-5-甲基卩比咯並[2，1-：{][]，2,4]三哄-6-殘醯胺 498.3 3.39min -59- (56) 1290555 實施例 r2 Rio 化合物名稱 MS/HPLC 資料 26 -(CH2)3—ch3 H N-丁基-4-[[5-[(甲氧胺基滕基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基吡咯並[2，l-f][l，2,4] 三畊-6-羧醯胺 411.2 3.16min 27 —CH「<] H N-(環丙基甲基)-4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基吡咯並三畊-6-竣醯胺 409.1 2.90min 28 ch3 xch3-ch h2c—ch3 H 4-[[5·[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]·5_甲基_N_(2-甲基丁基)吡咯並[2，1-f][l，2,4]三畊各駿醯胺 425.3 3.43mm 29 —ch2J^ H N-(2-呋喃基甲基)-4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基吡咯並 [2，叫[1，2,4]三卩井-6-羧醯胺 435.1 2.95min 30 -ch2-^} H 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基；]-5-甲基噻嗯基甲基)吡咯並 [2，l-f][l，2,4]三.6-羧醯胺 451.2 3.16min 31 —(CH2fe~0- H 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2·甲基苯基]胺基]-5-甲基-Ν-(2·苯氧基乙基)吡咯並 [2，叫[]，2,4]三畊-6-羧醯胺 475.3 3.43min 32 ch3 H 4-[[5-[(甲氧胺基谶基]-2-甲基苯基]胺基]-5·甲基-Ν·(2·甲基環己基)吡咯並 [2，l-f][l，2,4]三畊各竣醯胺 451.2 3.56min 33 —ch2-ch3 ch3 N-乙基-4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-Ν，5-二甲基吡咯並[2,1-f][I，2,4]三畊-6-竣醯胺 397.2 2.59min -60- (57)1290555 實施例 r2 R】〇化合物名稱 MS/HPLC 資料 34 —ch2-cf3 H 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯並 [25l-f][l52,4]三卩井-6-竣醯胺 437.1 3.01 min 35 —CH2—CH2—F H N-(2-氟乙基)-4-[[5-[(甲氧胺基谶基]-2-甲基苯基]胺基>5-甲基吡咯並[2，1-f][l，2,4]三畊-6·竣醯胺 401.2 2.44min 36 -co H N-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-4-[[5-[(甲氧胺基滕基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基吡咯並[251〇[152,4]三哄-6-羧醯胺 471.2 3.56min 37 一 ch2ch3 H N-乙基-4-[[5·[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基吡咯並[2，】-f][l，2,4] 三哄各羧醯胺 383.3 2.58min 38 h2^cp2-cp3 H 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]j甲基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙基)啦咯並[2，l-f][I52,4]三畊-6-羧醯胺 487.2 3.40min 39 -(CH2)2—n(ch3)2 H 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5,7-二甲基甲基乙基)吡咯並 [2，]<|[1义.4]三啡-6-羧醯胺 426.5 1.38min 40 o.f H N-(4-氟苯基)-4-[[5-[(甲氧胺基)類基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基吡咯並[2，1-f][〗，2,4]三畊-6-羧醯胺 449.2 2.92mm 41 h3co -b H 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-N-(2-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯並 [2，1·ί][1，2,4]三畊-6-羧醯胺 461.2 2.97min

•61 - (58) 1290555 實施例 r2 Rio 化合物名稱 MS/HPLC 資料 42 /〇CH3 H 4-[[5-[(甲氧胺基)鑛基]-2-甲基苯基]胺基]-N-(3-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡咯並[2，l-f][l，2,4]三哄-6·竣醯胺 475.4 2.75min 43 cf3 H 4-[[5·[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]_5-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯並[2，1-叩，2,4]三畊-6-羧醯胺 499.1 3.39min 44 Cl Cl H N-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基吡咯並[2，l-f][l，2,4]三哄-6-竣醯胺 513.1 3.10min 45 yC=N 一 CH Γ=\ H N-[( 1S)小氰基-2-苯基乙基；HK[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基服基]-5-甲基吡咯並[2，]<|[152,4]三畊·6-羧醯胺 484.3 2.88min 46 (CH2b《》 H 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基_Ν-(2-苯基乙基)吡咯並[2,卜 f][],2,4]三卩井-6-羧醯胺 459.3 2.91 47 -ch2-{·) H 4·[[5-[(甲氧胺基滕基]·2-甲基苯基]胺基]-5-甲基-Ν-(2··吡啶基甲基)吡咯並 [2，1·ί][]，254]三畊-6-羧醯胺 446.2 1.51min 48 —ch2-^^ H 4-[[5-[(甲氧胺基滕基]-2·甲基苯基]胺基]-5-甲基-Ν-(2-苯基甲基)吡咯並[2,卜 f][l，2,4]三哄-6袭醯胺 445.2 2.69min 49 NVCH3 H 4-[[5-[(甲氧胺基谶基]-2-甲基苯基]胺基]·5·甲基-N-(4-甲基-2-噻唑基)毗咯並 [2，1<|[1，2,4]三畊-6-竣醯胺 452.3 3.50min -62- (59) 1290555 實施例 r2 Rio 化合物名稱 MS/HPLC 資料 50 ch3 一 ch-ch2—ch3 H 4-[[5-[(甲氧胺基)類基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基-N-[(1R)-1-甲基丙基]吡咯並 [2，1<|[1，2,4]三0井-6-竣醯胺 411.2 3.20min 51 4H3 —ch~ch2—ch3 H 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基-N-[(l S)小甲基丙基]吡咯並 [25l-f][l，2,4]三哄-6-殘醯胺 411.2 3.20min 52 F -ch2h^J) H N-[(3-氟苯基)甲基]-4-[[5-[(甲氧胺基) 羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基吡咯並 [2，1<][1，2,4]三卩井-6-羧醯胺 463.2 2.84min 53 、CHXH3 F H N-[l-(4-氟苯基)乙基]-4-[[5-[(甲氧胺基) 羰基]-2-甲基苯基厳基]-5-甲基吡咯並 [2，1.1，2,4]三啡-6-羧醯胺 477.3 2.93min 54 -ch2~^>-f F H N-(2,4-二氟苯基)甲基]-4-[[5-[(甲氧胺基谶基]-2-甲基苯基]胺基>5-甲基吡咯並[2，1-叩，2,4]三哄各羧醯胺 481.2 2.92min 55 -ch2-0 F H Ν-(2,6·二氟苯基)甲基]-4-[[5-[(甲氧胺基)鑛基甲基苯基]胺基甲基卩比略並[2，]-f][l，2,4]三D井-6-竣醯胺 481.1 2.70min -63- (60) 1290555 實施例56-59

依循上述流程3及實施例2-55所示之相同方法，以製備具有化學式（lid)之化合物，其中R2具有如表2所列之値。 -64- (61) 1290555 (61)

表2 實施例 r2 化合物名稱 MS/HPLC 資料 56 ^ 一ch3 3-[[6-[(六氫-4-甲基-1 H-l，4-二氮雜箪-1-基)羰基]-5-甲基吡咯並[2，l-f][l，2,4]三哄-4-基]胺基]-Ν-甲氧基-4-甲基苯醯胺 452.1 1.63min 57 —J 1 \ / Ν-甲氧基-4-甲基-3-[[5-甲基-6-(4-嗎啉基羰基)批咯並[2，l-f][l，2,4]三哄基] 胺基]苯醯胺 425.2 1.82min 58 —N〇h_cH2 N-甲氧基-4-甲基-3-[[5-甲基-6-[[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]羰基]吡咯並[2,1-f][l，2,4]三畊-4-基]胺基]苯醯胺 513.4 3.45min 59 -o N-甲氧基-4-甲基-3-[[5·甲基·6-(Ι-毗咯烷基羰基)吡咯並[2，1-ί][1·2,4]三哄1 基]胺基]苯醯胺 409.2 2.16min

-65- (62) 1290555 實施例60-64

die) 除了在第一步驟中是使用商品咯-2，4-二乙酯以替代3-甲基-1-吡D 餘都依循流程3及實施例1之相同具有化學式（lie)之化合物，其中所列之値。匕之3 -三氟甲基-1 -吡 -2,4-二乙酯以外，其，類似步驟，以便製備 X及R2具有如表 3 -66- (63) 1290555 表3 實施例 X r2 化合物名稱 MS/HPLC 資料 60 0 W /一 1 ——ch2—ch3 4-[[5·[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-(三氟甲基)卩比咯並 [25l-f][l52,4]三畊-6-羧酸乙酯 438.2 3.76min 61 》一 HN 1 —ch2—ch3 N-乙基-4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5·(三氟甲基) 吡咯並[2，1-:〇[1，2,4]三啡-6-羧醯胺 437.2 2.99min 62 )一 HN 1 —ch2-ch2 ch3 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-Ν-丙基-5-(三氟甲基飑咯並[2，1.1，2,4]三畊-6-羧醯胺 451.3 3.21 min 63 )一 HN 1 ch3 一 CH—CH2—CH3 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]#[仰)小甲基丙基]-5-(三氟甲基）吡咯並[2山 f][],2,4]三畊-6-羧醯胺 465.3 3.36min 64 }一 HN ! ch3 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2_甲基苯基]胺基]苯基乙基]-5-(三氟甲基）吡咯並[2，】-f][l，2,4]三哄-6潑醯胺 513.2 1.72min -67- (64) 1290555 實施例65 N-乙基- 4-[[5-[(甲氧基胺基）羰基卜2·甲基苯基】胺基]-5_ 甲基吡咯並[2，14][1，2,4】三畊-6-羧醯胺甲磺酸

用丙酮（10ml/g)塡滿實施例37之游離鹼.，並使封套加熱至5 0-60°C。在5 5 -5 7 °C下開始回流，並在50-60°C 下攪拌此混合物30min。加入甲磺酸（1.2eq.)，可觀察到輕微放熱反應。在50-6 0°C下攪拌該淤漿直到DSC以兩個連續試樣方式顯現出該游離鹼（mp 220-222°C )已完成轉化成甲磺酸鹽（mp 2 5 9-26 1 °C )。將淤漿冷卻至20-25 °C使超過約30min，然後，在溫度維持於2 0-2 5 t下再攪拌至少30min。接著，過濾淤漿，以丙酮淸洗，並於40-5〇°C真空中乾燥至LOD<0.5%，即可提供白色結晶固體之實施例65 (產量90-95% ) 。[Μ + Η] + = 47 8·4。上述步驟可用來製備本文中化學式（I )及（Π )之其他化合物的甲磺酸鹽。實施例6 6 - 6 9 -68- (65) 1290555

使用適當之基材及所選擇之可獲得化合物（其中R2 及R18具有如表4所列之値）的胺，以製備化學式（Ilf) 之化合物。 -69- (66) 1290555 表4 實施例 Rl8 化合物名稱資料 66 Et cf3 N-乙基-5-甲基-4·[[2-甲基-5-[[[3·(三氟甲基)苯基]胺基滕基]苯基]胺基]吡咯並[2，1-f][l，2,4]三畊-6-羧醯胺】HNMR(CD3ODw/ TFA): δ 8.28 (s, 1H), 8.19(s，lH)，8.16(d， 1H), 8.11 (d, 1H),7.84 (s，lH)，7.71(d，lH)， 7.58 (t, 2H), 7.47 (d, 1H), 3.44 (q, 2H), 2.94 (s5 3H), 2.47 (s, 3H), 1.26 (t,3H). LCMS (M+H+) = 497.47. HPLC (條件 A ): 3.30 min. 67 Et 4- [[5-[[(4-氰基苯基)胺基]羰 _·2-甲基苯基]胺基]-Ν-乙基 5- 甲基吡咯並[25l-f][l，2,4]三哄-6-竣醯胺 ^NMR (CD3OD):5 7.93 (br s, 1H), 7.84 -7.86 (d, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.30 (q, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.14 (t, 3H). LCMS (M+H+) = 454.18. HPLC (條件A ):2.86 min. 68 5 一甲基·4-[[2-甲基-5-[(苯基胺基)鑛基]苯基]胺基]-Ν-ΙΧ^-ΐ-苯基乙基] 吡咯並 [2，1· f][l，2,4]三卩井-6-羧醯胺 LCMS (M+H+)= 505.27. HPLC (條件 A ):3.34 min. 69 44[H[(4-氰基苯基)胺基]羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基-N-[(]S)小苯基乙基]吡咯並[2，1<|[1，2,4]三啡-6-殘醯胺 LCMS (M+H+)= 530.23. HPLC (條件A ):3.35 min. -70- (67) 1290555 實施例70 N-乙基-4-[[5-[ (3-氟苯基）磺醯基】胺基卜2-甲基苯基】胺基】-5-甲基吡咯並[2，14】[1，2,4]三哄-6-羧醯胺

在rt下將3-氟基苯磺醯氯（5.00g，25.7mmol )力Π入於4-甲基-3-硝基苯胺[流程8之化合物（la) ( 3.72g， 24 · 5mm 〇1 )]於15 0m】D CM之溶液中，接著經由注射器再加入 TEA ( 7.0ml，50.2mmol )。攪拌該所得之混合物 20h，並於真空中除去溶劑。將殘留液溶解於 DCM (60 0m])中，以sat’d aq. NaHC03淸洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾並於真空中濃縮，即可得到8.0 0 g暗色固體物，再用DCM碾製後，便可提供5.46g黃色固體。將部份此固體（1.63g)溶解於 l〇ml 之 IN aq· NaOH 及 20ml THF 中，在rt下攪拌此溶液20h。於真空中除去溶劑，再用 3 N HC1使殘留液酸化至pH爲2。經由過濾收集所得之沉澱固體，即可提供l.〇2g ( 94%)淺黃色固體之所需化合物 A。 HPLC (條件 A)=2.99min〇】HNMR(CDCl3) 〇 -71 - (68) 1290555 7_67(d，lH) ，7.59(dd，lH) ，7.49(m，2H) ，7.32 (m，lH) ，7.28(m，2H) ，2.54(s，3H)。 B.

將 10% 之 P d/C ( 2 0m g )力口入於 0.20g ( 0.64mmol) 化合物A於MeOH ( 10ml)之溶液中，在rt及氫氣球下攪拌此混合物達6h。經由C鹽襯墊過濾此溶液，並於真空中除去溶劑，即可獲得0.1 8g ( 100% )無色玻璃質固體之化合物 B。HPLC (條件 A ) =1 ·77ιηίη。LCMS M + H + (m/s) 281° C.

在 rt下，攪拌化合物 b ( 〇.18g，0 64mm〇1 )及 0.15g(0.64mm〇l)之4·氯基-5-甲基吡咯並三哄-6-乙基羧酸酯（流程8之化合物8 )於無水DMF之溶液達20h。藉由添加冷水及sat’d aq· NaHC03使反應中止。收集固體，用水淸洗’並於真空中乾燥，便可獲得〇 . 2 7 g ( 9 1 % )淺黃色固體之化合物C^HPLC (條件A)=3.49min°LCMS -72- (69) 1290555 M + H+ ( m/s) 484。

在 60°C 下加熱 0.27g ( 5 6mmo 1 ) IN aq. NaOH 及 3ml MeOH 的溶液達 Me OH，並以IN aq.鹽酸使水性部份酸所得之沉澱固體，用水淸洗，再於真3 0 · 2 5 g ( 9 8 % )淡黃色固體之化合物D = 2.93min。LCMS M + H+ ( ni/s ) 4 5 6。 E. 在rt下攪拌一含有30mg ( 66 EDCI ( 19mg，9 8 μ m ο 1 ) 、Η Ο B t ( 1 3 m j 氏（Hunig，s)鹼（43pL，0.25mmol) 加入乙胺氫氯化物（10mg，0.13mmol ]6hr。藉由RP預備性HPLC色層分祈化，即可獲得實施例130。HPLC (條 LCMS M + H+ ( m/s ) 483。實施例71-72 從實施例70之化合物D和實施ΐ 之適當胺中製備如表5所示之實施例7 化合物C於lml之 1 2 h。於真空中除去化至pH〜2。收集該 ?中乾燥，即可提供。HPLC (條件 A ) μ m 〇】）化合物D、 ?，98μηιο1)及修尼之混合物達〇.5h。 )並攪拌此混合物 ;使該粗糙混合物純件 A) =2.83 min。可7 0，步驟E所述 1 及 72。 -73- (70)1290555 表5 實施例化合物化合物名稱資料 7 1 ，你A 4·[[5-[[(3-氟苯基）磺醯基]胺基]-2-甲基苯基]胺基]-N_ [(lS)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-5 -甲基批咯並[2，l-f][l，2,4] 三畊-6-羧醯胺 HPLC (條件A)= 2 · 8 9min MH + (m/s) 52 7 ° 72 ,>>Λ Η ^ β % 4-[[5-[[(3-氟苯基）磺醯基]胺基]-2-甲基苯基]胺基]-5 -甲基苯基乙基]吡咯並[2，1-f][l，2,4]三哄-6-羧醯胺 HPLC (條件A)= 3.2 3 m i η MH + (m/s) 5 5 9 °

實施例73-81

-74- (71) 1290555 依循上述有關製備5-脫甲基吡咯並三畊之相同或類似步驟，從商品化之2,4-二甲基-1-吡咯-3,5-二羧酸酯中製備具有化學式（Ilg)之化合物，其中X及R2具有如表 6所列之値。 -75- (72) 1290555 表6

實施例 X R 化合物名稱資料 73 -C〇2~ Et 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]_2-甲基苯基]胺基]-5,7-二甲基毗咯並[2，1-f][l，2,4]三畊-6-羧酸乙酯 398.2, Μ+Η 3.13min, A 74 -C(=0)NH- Et N-乙基-4-[[5-[(甲氧胺基谶基]-2-甲基苯基]胺基]-5,7-二甲基吡咯並[2，1<][1，2,4]三哄-6-竣醯胺 397.2, Μ+Η 1.70min，A 75 -C(=0)NH- h3c 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基服基]-5,7-二甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯並[2，l-f][l，2,4]三畊-6-羧醯胺 473.3, M+H 2.51min, A 76 -C(=0)NH- -CH(CH3)2 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基>5,7-二甲基-N-(l-甲基乙基)吡咯並[2，1〇[]，2,4]三0井-6-羧醯胺 411.2, M+H 1.81 min, A 77 - C(=0)NH- (X 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]·2_甲基苯基]胺基]-5,7-二甲基-Ν-(2嫌啶基甲基)妣咯並[2，]<][1，2,4]三1]井-6· 羧醯胺 460.2, M+H l.SOrnin. A 78 -C〇2~ H 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基>2-甲基苯基]胺基]-5,7-二甲基吡咯並[2，1· f][I，2,4]三畊-6韻酸 370.2, M+H 2.21min. A 79 •C(=0)NH· /^\ 〇\ 、N， 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5,7-二甲基·Ν-[2-(4-嗎啉基)乙基脈咯並[2，1-ί][]，254]三哄-6-殘醯胺 482.1，M+H 1.21min5 A -76- (73) 1290555

80 -C(=0)NH- 〇, 4-[[5-[(甲氧胺基)羰基]-2-甲基苯基]胺基]-5,7-二甲基-N-[2-( 1 -哌啶基)乙基雜略並[2，l-f][l，2,4]三哄-6,羧醯胺 480.2, M+H 1.39min? A 81 -C(=0)NH- H3C h3c N-[2-(二甲胺基)乙基]-4-[[5-[(甲氧胺基)類基]-2-甲基苯基厳基]-5,7-二甲基吡咯並[2，l-f][l，2,4]三畊-6-羧醯胺 440.2, M+H 1.09min? A -77- (74) 1290555 實施例82 4-[[5-[[(乙胺基）羰基]胺基]-2-甲基苯基]胺基卜5-甲基-Ν-丙基-吡咯並[2,1-f] [1,2,4】三畊-6-羧醯胺

A. 5-甲基-4[ ( 2-甲基-5-硝基苯基）胺基】吡咯並[2，1-f】[l，2,4]三畊-6-羧酸乙酯

在rt下攪拌氯基毗咯並三哄（2.03g，8.47mmol )及 3 -硝基-5 -甲基苯胺（1 . 4 1 g ， 9 · 3 m m ο 1 )於 D M F (25mL ) 之懸浮液達 24h。以 30min 時間將水 (125mL )加入，並攪拌溶液 lh，之後用 sat· aq· NaHC03調整pH至中性。過濾固體物，以水淸洗，乾燥之，即可獲得淡褐色固體之化合物 A ( 2.5 8 9 g，產量 8 5%)。 Β· 5-甲基-4[ ( 2-甲基-5-硝基苯基）胺基]吡略並[2，1-以[1，2,4】三哄-6-羧酸 -78- 1290555

將IN之NaOH ( 6mL )加入於化合物A ( 825mg， 2.32mmol)於 THF (2mL)及 MeOH ( lmL)的溶液中，並將反應物加熱至60 °C達24h。冷卻反應混合物，濃縮以除去有機溶劑，再用IN HC1調整pH至中性。過濾固體物，以水淸洗，乾燥之，即可獲得淡褐色固體之化合物 B。 LCMS (M + H+ ) =328.1。HPLC (條件 A) : 3.40min。 C. 5-甲基-4[ (2-甲基-5·硝基苯基）胺基】-N-丙基吡略並[2，14】[1，2,4】三哄-6-羧酸

在 rt 下攪拌化合物 B ( 2.32mmol ) 、EDCI (4 8 9mg，2.5 5 m m ο 1 )、及 HOBt ( 3 45mg，2.5 5 m m ο 1 )於 DMF(6mL)之溶液達lh，然後加入正-丙胺（〇.38mL， 6.4mmol )。攪拌反應物4 h，再加入水使產物沉澱下來。過濾固體物，並經由在二氧化矽上之柱型層析法（3 3 %醋酸乙酯/己烷）純化，便可獲得白色固體之化合物 c (76) 1290555 (〇.79g，產量 93%) 。4 NMR(CDC13) :59.11 (s，， 1H ) ，7.92 ( m，2H ) ，7.71 ( s，1H) ，7.36 ( d， J = 8.4Hz， 1H ) ，5.82 ( br m， 1H ) ，3.34 ( q， J = 6.7Hz，2H) ，2.86(s，3H) ，2.41(s，3H) ^ 1.58 (m，2H ) ，1.16 ( t，J = 7.5Hz，2H ) 。LCMS ( M + H+) = 3 69.3。HP LC (條件 A ) :3.42min。 D. 4-[ ( 5-胺基-2-甲基苯基）胺基】-5-甲基-N-丙基-吡咯並[2，14][1，2,4】三哄-6-羧醯胺

N H 使化合物 C ( 7 4 9 m g，2.1 6 m m ο 1 )及 1 0 % 之 P d / C (2 5 0 m g，潮濕）於M e Ο Η ( 2 0 m L )之溶液脫氣，再以氫氣回塡三次，並攪拌2h。過濾溶液並濃縮，即可獲得化合物 D ( 69 1mg，產量 9 5〇/〇 ) 。1 Η N M R ( CD C13 ) : (5 7.9 4 (s，lH) ，7.73(s，lH) ，7.53(s，lH) ，7.23(m， 1H ) ，7.06 (d，J = 8.1Hz，1H ) ，6.53 ( dd ^ J = 8. 1， 2.2 Hz，1 H ) ，5.86 ( br m，1H ) ，3.4 3 ( q，J = 6.6 H z， 2H ) ，2.9 1 ( s，3H ) ，2.27 ( s，3H ) ，1.68 ( m， 2H ) ，1 .02 ( t，J = 7.3Hz，3H ) 。LCMS ( M + H+) = 3 3 9.2。HPLC (條件 A ) :2.39min。 -80- (77) 1290555 E. 在 rt下，將 22kL 異氰酸乙酯加入於 25.6g (0.0 7 6mmol )化合物D於0.3mL DCE之溶液中。在50 °C下加熱反應混合物達 12h，冷卻後，加入異丙醇 (lmL)。經由真空過濾收集該所得之沉澱產物，以lmL 之異丙醇淸洗，並於真空中乾燥，即可提供 19.6mg (63% )純物質之標題化合物。1H NMR ( CD3OD ) : 5

7.94 ( s，1 Η ) ，7.70 ( s，1H ) ，7.60 ( s，1H ) ，7.23 (br s，2H) ，7.44 ( d，1 H ) ，3.23 ( q，2H) ，2.84 (s，3H) ，2.24(s，3H) ，1.66(m，2H) ，1.16(t，

3H ) ，1 .02 ( t，3H ) 。LCMS ( M + H+ ) =410.2。HPLC (條件 A ) : 2 · 8 2 m i n。實施例83-88

依循實施例82所示之步驟，並於最後步驟中使用不同之異氰酸酯以製備具有化學式（Πΐι )之化合物，其中 R! 8具有如表7所列之値。 -81 - (78) 1290555 表7 實施例 Rl8 化合物名稱資料 MS/HPLC 83 5_甲基·4-[[2-甲基-5-[[(苯胺基)羯基]胺基]苯基]胺基]-Ν-丙基吡咯並 [25l-f][l52,4]三畊-6-竣醯胺 458.2 3.40min 84 ,α 5_甲基·4-[[2-甲基-5·[[[(3-甲基苯基) 胺基)鑛基]胺基]苯基]胺基]-Ν-丙基吡咯並[2，l-f][l，2,4]三畊-6-殘醯胺 472.5 3.60 85 4-[[5-[[[(4-氰基苯基)胺基]羰基]胺基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基-N-丙基吡咯並[2，l-f][l，2,4]三哄-6-羧醯胺 483.3 3.48 86 .取 Cl 4-[[5-[[[(2>二氯苯基)胺基]羰基] 胺基]-2-甲基苯基]胺基]-5-甲基-N-丙基吡咯並[2，1·ί][1，2,4]三哄-6·羧醯胺 526.2 3.98 87 ,X7F 4-[[Η[[(4_贏苯基)胺基]羰基]胺基]-2-甲基苯基]胺基>5-甲基丙基吡咯並[2,1 -ί] [ ] Α4]三哄-6·羧醯胺 476.2 3.48 88 5-甲基-4·[[2-甲基冬[[[[3-(三氟甲基)苯基]胺基靡基]胺基]苯基]胺基]-Ν-丙基吡咯並[2,1 -f] [ 1,2,4]三哄-6-羧醯胺 526.1 3.87min - 82- (79) 1290555 實施例89-92 下列名稱之化合物係藉使用類似上文說明之步驟方法所製備： 89) ι，3-二氫- 3-[5-甲氧基- 6-[[4- ( 4-甲基-1-哌啶基）丁基]胺基]吡略並[2，l-f][l，2,4]三畊-4-基]-2H-吲哚-2-酮； 90 ) 1，3-二氫- 3-[5-甲氧基- 6-[[4- ( 4-嗎啉基）丁基]胺基]吡咯並[2，14][1，2,4]三畊-4-基]-2}1-吲哚-2-酮； 91) 1-[3-[4- ( 2,3 …二氫-2-氧代-1H-吲哚-3-基）-5-甲基吡咯並[2，l-f][l，2,4]三畊-6-基]-1-氧丙基]-4-甲基哌嗪；以及：γ 92 ) 2-甲基-5-[[5 -甲基-6-[3- ( 2H-] ,2,3-三唑-2-基）丙氧基]吡咯並[2，l-f][l，2 5 4 ]三D井-4-基^胺基]苯酚。 -83-

Claims

1290555 拾、申請專利範圍附件2A : 第92 1 3 08 3 9號專利申請案中文申請專利範圍替換本民國9 6年5月21日修正 1 · 一種供形成胺化吡咯之方法，包含：在鹼存在下使如下化學式（IV )之吡咯化合物 A、 /R3

N H 其中 Ri係選自 H、烷基、芳烷基、ORT'OCCCORT、〇C(〇) OR〆、OC(O) NW、OS(O) 2Rr，，、及 OS ( O ) 2NRTR〆’，其中 Ri’及 RT’基可各自獨立地表示 H、烷基、芳基、芳烷基、雜環基或環烷基，或者可一起形成環烷基、芳基、或雜環系基，其中任一基可選擇地經取代，而Ri’”基則定義爲烷基、芳基、芳烷基、雜環基、或環烷基；-SCH3、-0C ( =0 ) R21、-S ( =0 ) R22、 -SO2R22、-SO2NR24R25、-CO2R21、-C ( =0) NR24R25、 -NH2、-NR24R25、-NR21S02NR24R25、-NR21S02R22、 -NR24C ( =0 ) R25 、 -NR24CO2R25 -NR21C ( =0 ) NR24R25、鹵素、硝基、或氰基； 1290555 A係選自R2X或E，其中X係選自…_〇c ( =〇) 、-S-、-S ( =0) 、-S02-、-C ( =〇) _、_c〇2_ 、-NR10C ( =0) .、_ NR10C ( =〇) NRM-、_NR10CO2-、 -NR10S〇2_、- NRi〇S02NRii- ' -S02NRi〇-、-C ( =〇 ) NRi〇-、鹵素、硝基、及氰基，或者x可不存在；而E係一電子提取基；或者Ri可與A —起而形成一可選擇地經取代之飽和或不飽和芳族環或雜環系環； R2係選自： (i) 氫，但若 X 係表示-S (=0) -、-S02-、 -nr10co2-、或-NR10SO2-，貝U r2 不爲氫； (ii) 可選擇地經至多四個R26取代之烷基、烯基、及快基； (iii) 可選擇地經至多三個R27取代之芳基及雜芳基； (iv) 可選擇地經酮基（=0 )、至多三個R27所取代、且/或具有3至4個碳原子之碳-碳橋之雜春環基或環烷基；或者 (v) -C ( 0 ) Rb，其中Rb係表示Η、0H、烷基、芳烷基、鹵基、0Rb’、0C ( 0 ) Rb’、 OC ( 0) 0Rb’、OC ( 0) NRbRb，、os ( O) Rb’、 0S(0) NRbRb’，而Rb及Rb’基可各自獨立地選自 Η、烷基、芳烷基、雜環基或環烷基，或者 Rb及Rb’可一起而形成環烷基、芳基或雜環基，然而若X表示爲鹵素、硝基或氰基時，則R2不 -2 - 1290555 存在； R3係選自H'OH'C^Ce烷氧基、烷基、Cl-C6全氟院基、-Ο- ( Cl_C6)全氟烷基、環烷基、雜環基、芳基、方^兀基、釀基、院氧鑛基、殘釀胺基、氨基、鹵素、胺、經取代之胺、N〇2、OR3，、CH2OR3，、CH2NR3，R3”、 CH2SR3’、〇c ( 〇 ) R3,、OC ( o ) 〇R3”、 oc ( O ) NR3，R3”、os ( O ) 2R3,、及 OS ( 0 ) 2NR3，R3” ；而R3’及R3，，基可各自獨立地表示H、烷基、芳烷基、雜環基、環烷基、或芳基，當R3,及R3，，一起時也可形成環院基、芳基、或雜環系基，其中任一基可選擇地經取代； R21、R24及R25可獨立地選自氫、烷基、經取代燒基、芳基、經取代芳基、雜環基、及經取代雜環基； Rl〇及Ru可獨立地選自氫、烷基、經取代烷基、％基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜環基、及，辨取代雜環基； = R22係選自烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜環基、或經取代雜環基； R2 6係選自鹵素、三氟甲基、鹵烷氧基、爾 (=〇)、硝基、氰基、-SR28、-OR28、-NR28R29、 -NR28S02 ' NR28S02R29 ' -S02R28 ' -S02NR28R29 ' -C Ο 2 R 2 8、- C ( = Ο ) R 2 8、-c ( = Ο ) N R 2 8 R 2 9、· 0 C ( = Q ) R28 ' -OC ( =〇) NR28R29 ' -NR28C ( =0) R29 N -NR28CO2R29、=N-〇H、=N-0 -院基；可選擇地經— 二個 R27取代之芳基；可選擇地經酮基（=〇 )、一至三個R -3- 1290555 所取代、或具有3至4個碳原子之碳-碳橋之環院基；及可選擇地經酮基（=0)、一至三個R27所取代、或具有3 至4個碳原子之碳-碳橋之雜環基；其中r28及可各自獨立地選自氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3_7環烷基、及C：3·7雜環，或者彼等可一起形成c3-7雜環；且其中每一 R28及R29可依序地視需要經至多兩個選自院基、场基、鹵素、鹵院基、鹵院氧基、氰基、硝基、胺基、經基、院氧基、院硫基、苯基、节基、苯氧基、及节氧基之取代基所取代； R27係選自烷基、R32、及經一至三個r32取代之Cl_4 烷基’其中每一 R32係獨立地選自鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、硝基、氨基、-SR3G、-OR30、-NR3〇R31、-NR3〇S〇2、 •NR30SO2R31、-SO2R3O、-SO2NR30R3I、-C〇2R30、 -c ( =0) R30、-c ( =0) NR30R31、-oc ( =0) R30、 -0 C (-0 ) N R 3 0 R 31、- N R 3 0 C ( = 0 ) R 31、- N R 3 0 C 0 2 R 31、及3至7員碳環系或雜環系環所取代，該3至7員碳環系或雜環系環可選擇地經烷基、鹵素、羥基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、硝基、胺基、或氰基所取代，其中R3G及 R31可各別獨立地選自氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、 C3-7環烷基、及雜環，或者彼等可一起形成C3-7雜環；以及 D係-C ( =0 ) 〇Rp，其中Rp係選自Η或是經取代或未取代之Ci-C6院基、方基或歯化院基；與氯胺反應，以形成化學式V之化合物： -4- 1290555

nh2 V. 2.如申請專利範圍第1項之方法，進一步包括： a) 使化合物V環化以形成化合物VI ;

Ri VI 其中 R6係氫；以及 b) 令化合物VI與鹵化劑反應以生成化合物VII :

ΥΠ 其中Hal係選自F、C1或Br ; C) 進一步令化合物VII與反應物B-ZR4R5反應；其中Z係選自Ο、S或N，而B係選自Η、經取代或未取代 -5- 1290555 院基、經取代或未取代環丨兀基，並且Re係選自經取代芳基、經NHS〇2烷基取代之芳基、經取代之雜芳基、或可選擇地經取代之二環系7 -1 1員的飽和或不飽合碳環系或雜環系環’而R5係選自氫、烷基、或經取代烷基；但當 Z表示〇或S時，則IU或R5中有一者是不存在的；或者，R4及R5可與Z —起而形成可選擇地經取代之芳基、或可選擇地經取代之二環系7-11員環芳基或雜芳基；其中在任一情況中，該芳基或該二環系芳基或雜芳基可被經取代或未取代之烷基、環烷基、芳基或雜芳基取代基所取代；以生成化學式（I )之化合物：

;以及 d) 視需要，進一步使化學式（I)之化合物反應以形成其藥學上可接受鹽或溶劑化物。 3 . —種供製備一或多種具有化學式1之激酶抑制性藥學化合物： 1290555

及其藥學上可接受鹽或溶劑化物的方法；其中〇C ( Ο ) R〆、 )2R1，，，、及各自獨立地表示 S，或者可一起一基可選擇地經〖完基、雜環基、 0 ) R22、 )NR24R25、 1 S 0 2 R2 2 ' ，基； -' -0C ( =0 )--C〇2- ' -NRi〇-> -NRi〇C〇2·、或者X可不存 R】係選自 H、烷基、芳烷基、ORT、〇C ( 〇 ) OR!，、OC ( Ο ) NR!，Ri”、OS ( Ο 〇S(〇) 2NRTR〆，，其中 RT及R!”基可^ H、烷基、芳基、芳烷基、雜環基或環烷I 形成環烷基、芳基、或雜環系基，其中任_ 取代，而RT”基則定義爲烷基、芳基、芳j 或環烷基；-SCH3、-0C(=0) R21、-S( = -S〇2R22、-S02NR24R25、-C02R21、-C ( =0 -NH2、-NR24R25、-NR21S02NR24R25、-NR2 -NR24C ( =0) R25 ' -NR24CO2R25 ' -nr21c ( =0 ) NR24R25、鹵素、硝基、或氰 A係選自R2X或E，其中X係選自-◦ 、-S-、-S(=0) -、- S Ο 2 ' -C(=0)-、 ' -NR10C ( =0) - ' - NR10C ( =0) NR11--NRi〇S〇2-、· NR10SO2NR11·、-SO2NR10-、 -c ( =0 ) NR1()-、鹵素、硝基、及氰基，在；而E係一電子提取基；或者Ri可與A —起而形成一 1290555 可選擇地經取代之飽和或不飽和芳族環或雜環系環； r2係選自： (i) 氫，但若 X 係表示-S ( =0 ) -、-S02-、 -NR10CO2-、或-NR10SO2-，貝[J R2 不爲氮； (ii) 可選擇地經至多四個R26取代之烷基、烯基、及炔基； (iii) 可選擇地經至多三個R27取代之芳基及雜芳基； (iv) 可選擇地經酮基（=0)、至多三個R2 7所取代、及/或具有3至4個碳原子之碳-碳橋之雜環基或環烷基；或者 (v) -C ( 0 ) Rb ’其中Rb係表示Η、OH、烷基、芳院基、鹵基、〇Rb 、 OC(O) Rb 〇C ( Ο ) ORb，、 OC ( ο ) NRbRb，、 OS ( 0) Rb’、OS ( O) NRbRb,，而 Rb 及 Rb，基可各自獨立地選自Η、烷基、芳烷基、雜環基或環烷基，或者Rb及Rb’可一起而形成環烷基、芳基或雜環基，然而若X表示爲鹵素、硝基或氨基時’則R2不存在； R3係選自烷氧基、烷基全氟烷基、-0-CH-C6全氟烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、醯基、院氧羰基、羧酿胺基、氰基、鹵素、胺、經取代之胺、N〇2 、 OR35 、 CH2OR39 、 CH2NR3，R3，，、 CH2SR3’、oc ( 0 ) R3’、 OC ( 0) 〇R3”、 1290555 OC ( O) NR3’R3”、〇s ( 〇) 2R3，、及 OS ( Ο ) 2NR3’R3” ；而r3,及r3”基可各自獨立地表示Η、院基、芳垸基、雜環基、環烷基、或芳基，當r3，及r3，，一起時也可形成環烷基、芳基、或雜環系基，其中任一基可選擇地經取代； Z係Ο、s或n ; R4係選自經取代芳基、經NHS〇2烷基取代之芳基、經取代雜芳基、或可選擇地經取代之二環系7-1 1員之飽和或不飽和碳環系或雜環系環，且R5係表示氫、烷基、或經取代院基；但若Z表示0或S，則R4或R5中有一者不存在；或者替代地’ R4及R5可與Z —起而形成可選擇地經取代之方基、或可選擇地經取代之二環系7-11員之芳基或雜力·基；其中在任一情況下該芳基或二環系芳基或雜芳基可被經取代或未取代之烷基、環烷基、芳基或雜芳基取代基所取代； R6係氫；、R24及Rm係獨立地選自氫、烷基、經取代烷 &、方基、經取代芳基、雜環基、及經取代雜環基； Rl〇及Rl1各別獨立地選自氫、烷基、經取代烷基、方基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜環基、及糸莖取代雜環基； R22係院基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜環基、或經取代雜環基； -9- 1290555 R26係選自鹵素、三氟甲基、鹵烷氧基、酮基 (=〇 )、硝基、氨基、-SR28、-OR28、-NR28R29、 -NR28SO2 ' -NR28SO2R29 Λ -SO2R28 ' -SO2NR28R29 ' -CO2R28、-C ( =〇) R28、-C ( =〇) NR28R29、 -OC ( =0) R28 ' -OC ( =0) NR28R29 ' -NR28C (=0) R29、-NR28CO2R29、^Ν-ΟΗ、=Ν-0-院基，可選擇地經一至三個r27取代之芳基；可選擇地經酮基 (=0)、一至三個R27所取代、或具有3至4個碳原子之碳·碳橋之環烷基；及可選擇地經酮基（=0)、一至三個 R27所取代、或具有3至4個碳原子之碳-碳橋之雜環基；其中R2 8及R29各別獨立地選自氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3_7環烷基、及C3_7雜環，或者彼等可一起而形成c3_7雜環；且其中每一 1128及R29可依序地視需要經至多兩個選自烷基、烯基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、硝基、胺基、羥基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基、及苄氧基之取代基所取代；以及 R27係選自烷基、R32、及經一至三個R32取代之Ci-4 烷基，其中每一 R32係獨立地選自鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、硝基、氰基、-SR3。、-0R3。、-NR3〇R3i、-NR3QS〇2、 -NR30SO2R3i、_s〇2R30、-SO2NR30R31、-CO2R30、 _c ( =〇) R30、-c ( =0) Nr3〇r31、-〇c ( =0) r3〇、 -〇C ( =0) NR30R31、_NR30C ( =0) R31、-NR30C〇2R31，及3至7員碳環系或雜環系環，該3至7員碳環系或雜環系環可選擇地經丨兀基、鹵素、經基、院氧基、鹵院基、鹵 -10- 1290555 烷氧基、硝基、胺基、或氰基所取代，其中R30及R31各別獨立地選自氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7環烷基、及雜環，或者彼等可一起形成C3-7雜環；該方法包括： a) 在鹼存在下使如下化學式（IV )之吡咯化合物：

IV 其中A、Ri及R3係如上文所定義；且 D係-C ( =0 ) ORp，其中Rp係選自Η或是經取代或未取代之Ci-Q烷基、芳基或鹵化烷基；與氯胺反應，以形成化學式V之化合物： •

nh2 b) 使化合物V環化以形成化合物VI : -11 - VI 1290555

Re c) 使化合物VI鹵化以形成化合物VII :

νπ :以及 d) 進一步使化合物VII與反應物B-ZR4R5 (其z、 R4及R5係如上文所定義；而B係選自Η、經取代或未取代之烷基、或是經取代或未取代之環烷基）反應；以形成化學式（I )之化合物。 4 ·如申請專利範圍第3項之方法，其中，在步驟 (d)之反應物B-ZbR5中，R4係表示具有一或多個取代基Y-Ris之經取代芳基，且其中Y係表示C或N，而r18 係選自氫、烷基、經取代烷基、環烷基、芳基、經取代芳基、雜環基及經取代雜環基；及R5係表示經取代烷基。 5 ·如申請專利範圍第2項之方法，其中，步驟（c ) 所用之反應物B-ZR4R5係一如下式VIII之化合物： -12- 1290555

其中 Y 係選自-c(=o) nr23-、-nr23c ( =0 ) nr23-、-NR23S02-、或- S02NR23-， R5係氫或烷基；Ri3係選自烷基、鹵基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、硫醇、烷硫基、襬基、硝基、氰基、羧基、羧烷基、胺基甲醯基、烷氧羰基、烷硫逐、芳硫逐、芳磺醯胺基、烷磺醯胺基、磺酸、烷磺醯基、磺醯胺基、及芳氧基，且每一 r13可進一步經羥基、烷基、烷氧基、芳基、或芳烷基取代，及η表示1至3之整數； R! 8及R23各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、雜環基、烷氧基、芳基、及經一至三個R19取代之芳基/雜環基，但除外的是，當Y表示-NR23S02-時，則R18表示 Ci_4烷基或可選擇地經一至三個R19取代之芳基；以及 Ri3及Ri9在每一情況中係獨立地選自烷基、鹵基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、硫醇、院硫基、擺基、硝基、氯基、殘基、殘院基、胺基甲醯基、烷氧羰基、烷硫逐、芳硫逐、芳磺醯胺基、烷磺醯胺基、磺酸、烷磺醯基、磺醯胺基、及芳氧基，且其中每一 R13及/或R19可進一步經羥基、烷基、烷氧基、芳基、或芳烷基取代。 -13- 1290555 6.如申請專利範圍第5項之方法，其中，步驟（c ) 所用之反應物B-ZR4R5係一如下式之化合物：

7.如申請專利範圍第3項之方法，其可進一步包括藉使用醯胺偶合劑以令化學式I之化合物（其中R2表示 Η而X表示- COO-)與化學式R1GR2NH反應，進而生成化學式IIB之化合物： (Rl3)n，

其中 Ri 3係選自烷基、鹵基、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷醯基、烷醯氧基、硫醇、烷硫基、襬基、硝基、氰基、羧基、羧烷基、胺基甲醯基、烷氧羰基、烷硫逐、芳硫逐、芳磺醯胺基、烷磺醯胺基、磺酸、烷磺醯基、磺醯胺基、及芳氧基，且其中每一 R13及/或R19可進 -14- 1290555 一步經羥基、烷基、烷氧基、芳基、或芳烷基取什. v，以及 Ri 8係選自氫、烷基、經取代烷基、環烷基、劳々、經取代芳基、雜環基、及經取代雜環基。 8 ·如申請專利範圍第2項之方法，其中步驟（b )之環化反應係使用醯胺而進行。 9.如申請專利範圍第3項之方法，其中步驟（b > $ 環化反應係使用醯胺而進行。 1 0·如申請專利範圍第2項之方法，其中在步驟 (a)中，化學式IV之吡咯中 Ri 係選自氫、-CH3、-OH、-OCH3、_SH、_SCH3、 -oc ( =〇) R21、-s ( =〇) r22、-so2r22、-so2nr24r25、 -co2r21、-c ( =0) nr24r25、-nh2、-nr21so2nr24r25、 -NR21SO2R22 ' -NR24C ( =0) R25 ' -NR24CO2R25 ' -nr21c ( =0 ) NR24R25、鹵素、硝基、或氰基； R3係選自H'OH'CrQ烷氧基、烷基、^-^全氣烷基、-O-Ci-C：6全氟院基、環烷基、雜環基、芳基、芳燒基、醯基、烷氧羰基、羧醯胺基、氰基、鹵素、胺、經取代之胺、no2 、〇r3，、 ch2or3，、 ch2nr3，r3，，、 CH2SR3 ’、oc ( o ) R3，、 OC ( 0) 〇R3”、 OC ( 0 ) NR3，R3”、os ( o ) 2R3,、及 OS ( 0) 2NR3’R3” ；而R3,及R3”基可各自獨立地表示H、院基、芳烷基、雜環基、環烷基、或芳基，當、，及R3,，一起時也可形成環烷基、芳基、或雜環系基，其中任一基可選擇地經取代； •15- 1290555 A 表示 R2x，且 χ 係選自-C(=〇) ·、-C02-、 NR1GC(=0) ·、及-C(=〇) NR1G_，或者 X 不存在； R2係選自氫、C2-6烷基、經取代Ci-4烷基、芳基、芳院基、經取代芳基、經取代芳烷基、環烷基、經取代環院基、雜環或經取代雜環，或是可選擇地經取代之環烷基烷基或雜環烷基； R4係選自經一個r12及零至三個r13取代之芳基或雜芳基； R5及係獨立地選自氫及低碳烷基； R6係氫； Ri2係選自胺基甲醯基、磺醯胺基、芳磺醯胺基、或擺基’其中每~基可視需要經至多兩個選自羥基、烷基、經取代院基、烷氧基、芳基、經取代芳基、及芳烷基之取代基所取代，或者Ri2可表示烷磺醯胺基； Ru在每一情況可獨立地選自烷基、經取代烷基、鹵基、二氟甲氧基、三氟甲基、-〇Ri4、-C(=0)-烷基、 -OC ( =〇)烷基、-NRi5Ri6、_SRi5、·Ν〇2、_CN、 -c〇2R15、-C0NH2、-s〇3H、_s ( =0)烷基、·s ( =〇)芳基、-NHS02-芳基 _Rl7、-NHS〇2·院基、-s〇2nh Rl7、 •C0NHR17、及-NHC ( =0) NHRi7 ; 係選自氫、烷基、或芳基； R 15係表示氫或烷基； R16係表示氫、烷基、芳烷基或烷醯基； R!7係表示氫、羥基、烷基、經取代烷基、烷氧基、 -16- 1290555 芳基、經取代芳基、或芳烷基；及 R7、Rs、Rio、Rii、R21、R24及R25乃獨立地選自氫及烷基；以及R22係表示烷基或經取代烷基。 11. 如申請專利範圍第2項之方法，其中步驟（b ) 之環化反應係在酸存在下進行。 12. 如申請專利範圍第1 1項之方法，其中步驟（b ) 之反應係在約loot至約20(TC之溫度範圍下進行。 13. 如申請專利範圍第3項之方法，其中步驟（b ) 之環化反應係在酸存在下進行。 14. 如申請專利範圍第1 3項之方法，其中步驟（b ) 之反應係在約100 °C至約200 °c之溫度範圍下進行。

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