CN104788460B - 4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑芳氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪衍生物的制备方法，该方法以3‑烷基‑2‑氰基吡咯‑4‑甲酸酯为原料，依次经N‑氨基化反应、与N,N‑二甲基甲酰胺二甲缩醛的缩合反应、Dimroth重排反应，合成了目标化合物。与文献报道的先合成吡咯并三嗪酮，然后再进行氯代和C‑4位取代基修饰的方法相比，一步实现了吡咯并三嗪环的合成以及C‑4位取代基修饰，反应步骤简单，反应条件温和，同时避免了使用对人体和环境都有危害的三氯氧磷等卤代试剂，目标化合物总收率可达21.0％～36.9％。

Description

4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的制备方法。
背景技术
在当今世界范围内，癌症已成为了快速增长的流行性疾病，严重影响着人类的健康。因此，长期以来各国政府都对肿瘤的研究给以了高度关注，在很多方面也取得了重大进展。药物治疗是肿瘤治疗中发展最快的，目前它已经成为了临床治疗恶性肿瘤的重要方法之一。而从发病机理上看，酪氨酸激酶的过度表达是肿瘤发生的常见原因之一。因此发现高效、低毒、特异性强的酪氨酸激酶抑制剂已成为当今抗肿瘤药物的研究热点。
目前，已经上市和处于临床研究的小分子酪氨酸抑制剂较多，以布立尼布(参见文献Expert Opin Invest Drugs,2011,20(4):577-586)为代表的吡咯并三嗪衍生物，在酪氨酸激酶的抑制过程中，表现出了较好的活性。因此合成以吡咯并三嗪为母核结构的酪氨酸激酶抑制剂成为化学界和生物界的专家学者们的研究热点之一。随着化学工作者对其靶点和作用机理的不断研究，发明了许多合成吡咯并三嗪衍生物的方法。
2005年，Fink(参见文献Bioorganic&medicinal chemistry letters 2005,15(21),4774-4779)等以异氰基乙酸乙酯和醛类化合物为原料，在碱性条件下合成了取代的吡咯-2,4-二甲酸二乙酯，然后经N-氨基化反应、甲酰胺合环，合成了吡咯并三嗪酮结构的化合物，再以POCl3为卤代试剂发生氯代反应，最后在C-4位发生亲核取代反应完成结构修饰，从而合成了4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物，具体合成路线如下所示：
该方法从吡咯环到C-4位亲核取代结构修饰的总收率为27.5％。
2011年，Scott(参见文献J.Labelled Compd.Radiopharm.2011,54(6),324-331)等以乙酰乙酸乙酯为原料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)反应得到2-乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯，然后与2-氨基丙二酰胺在乙酸的作用下合成了3-甲基-2-(氨基羰基)吡咯-4-甲酸乙酯，再经N-氨基化反应、原甲酸三乙酯合环，同样合成得到了吡咯并三嗪酮结构的化合物，然后对C-6位进行了结构修饰，再进行卤代反应和C-4位结构修饰合成吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物，最终合成得到L-丙氨酸酯前药丙氨酸布立尼布(brivanib alaninate，BMS-582664)，具体合成路线如下：
此路线从吡咯环到C-4位亲核取代结构修饰的总收率为15.7％～31.4％。
总体而言，这些常用的合成方法可以大致归纳为先合成吡咯环，然后N-氨基化反应，再用甲酰胺或者是原甲酸三乙酯合环得到吡咯并三嗪酮结构的化合物，最后进行卤代反应和C-4位亲核取代结构修饰，从而合成吡咯并三嗪衍生物。这些方法 各有各的优点，比如原料廉价易得、后处理简便等。但是，这些方法也有其缺陷，例如反应首先需要先合成吡咯并三嗪酮，然后发生卤代反应，最后进行C-4位取代基的修饰，即三嗪环的合成与取代基的修饰需要分步进行，致使反应步骤较为繁琐。其次，反应过程中所用的卤代试剂三氯氧磷，不仅对人的皮肤、粘膜有刺激腐蚀作用，而且还会造成水体污染和环境危害。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述吡咯并三嗪衍生物合成方法存在的缺点，提供一种反应步骤简单、反应条件温和、环境友好的4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的制备方法。
本发明制备4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的反应路线和具体合成方法如下：
1、在氢化钠作用下，将化合物1与一氯胺发生N-氨基化反应，得到化合物2。
2、在乙酸作用下，将化合物2与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在30～40℃反应，得到化合物3。
3、在对甲苯磺酸存在下，将化合物3与化合物4在甲苯中回流，发生Dimroth重排反应，其中化合物3与化合物4的摩尔比为1:1～1.5，对甲苯磺酸每隔3～5小时加一次，每次加入的量为化合物3摩尔量的10％～20％，得到化合物5。
上述化合物1～5中的R1、R2各自独立的代表C1～C4烷基；化合物4和化合物5中的R3代表苯基、卤代苯基、C1～C4炔基取代苯基、C1～C4烯基取代苯基、苄氧基取代苯基中的任意一种，具体如：3-氯-4-氟苯基、3-乙炔基苯基、4-(E)-丙烯基苯基、3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基等，所对应的化合物5的具体结构如下：
上述步骤1中，优选化合物1与一氯胺、氢化钠的摩尔比为1:2～4:4～6，最佳为1:3:5。
上述步骤2中，优选化合物2与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、乙酸的摩尔比为1:2～3:1～2，进一步优选化合物2与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、乙酸的摩尔比为1:2.2:1～2。
本发明以3-烷基-2-氰基吡咯-4-甲酸酯为原料，经N-氨基化反应、与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)的缩合反应、Dimroth重排反应，合成了目标化合物，其优点在于一步实现了吡咯并三嗪环的合成以及C-4位取代基修饰，与文献报道的先合成吡咯并三嗪酮，然后再进行氯代和C-4位取代基修饰的方法相比，一方面反应步骤简单，反应条件温和，目标化合物总收率可达21.0％～36.9％；另一方面避免了使用对人体和环境都有危害的三氯氧磷等卤代试剂。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
下面实施例中所用的原料3-甲基-2-氰基吡咯-4-甲酸乙酯按照文献“A simple synthesis of pyrroles”(Synthesis 1987,(6),566-8)中报道的方法合成。一氯胺按照文献“N-Amination of pyrrole and indole heterocycles with monochloramine(NH2Cl)”(J.Org.Chem.2004,69(4),1368-1371)中报道的方法合成，其它所用试剂均为分析纯。化合物结构确定所用的核磁共振仪为Bruker Avance 300、600MHz超导核磁共振仪，TMS作为内标；红外光谱采用Nicolet170SX FT-IR红外光 谱仪测定；熔点采用X-6显微熔点测定仪测定(熔点未进行校正)；质谱用Bruker Esquire 3000plus质谱仪测定。
实施例1
以合成结构式如5-1所示的5-甲基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯为例，具体合成路线和合成方法如下：
1、将1.25g(7.0mmol)3-甲基-2-氰基吡咯-4-甲酸乙酯(化合物1-1)溶于6.0mL无水二甲基甲酰胺(DMF)中，冷却至-20℃，加入0.84g(35.0mmol)NaH，搅拌45min，然后用恒压滴液漏斗滴加140.0mL 0.15mol/L(21.0mmol)NH2Cl的乙醚溶液，体系变为黄色悬浊液，滴加完毕后，在-20℃下继续搅拌2h，然后室温反应1h，TLC跟踪，反应物基本消耗完全，加入饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应，体系变澄清透明，加入10.0mL蒸馏水稀释后分出有机相，水相用乙醚(30.0mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤、无水Na2SO4干燥、浓缩后用硅胶柱层析分离(流动相为乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:4的混合液)，得到1.24g浅黄色固体化合物2-1，其化学命名为N-氨基-3-甲基-2-氰基吡咯-4-甲酸乙酯，产率为91.5％，m.p.：130.4～131.0℃，结构表征数据为：HRMS m/z(ESI)：194.0930[M+H]+，计算值：194.0930；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.49(s，1H)，6.48(s，2H，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：164.4，133.2，131.8，114.0，113.1，108.0，61.1，15.9，12.9；IR vmax(KBr)cm-1：3327，3207，3130，2977，2219，1693，1560。
2、将0.58g(3.0mmol)化合物2-1溶于9.0mL甲苯中，加入0.9mL(6.6mmol)DMF-DMA，升温至30℃搅拌5min，加入0.3mL(5.2mmol)乙酸为催化剂，体系由黄色悬浊液变为橙红色透明溶液，继续搅拌10min，TLC跟踪，反应物基本消耗 完全，停止加热，减压旋蒸出甲苯得橙红色油状物，加入15mL蒸馏水，用2mol/L H2SO4水溶液调节pH值约为3，此时有橙红色固体析出，继续在30℃下搅拌1h，此时橙红色的固体变为黄色固体，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤3次，然后用硅胶柱层析分离(流动相为乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:4的混合液)，得到0.66g类白色固体化合物3-1，其化学命名为N’-(3-甲基-2-氰基吡咯基-4-甲酸乙酯)-N,N-二甲基甲脒，产率为89.2％，m.p.：86.8～87.9℃，结构表征数据为：HRMS m/z(ESI)：271.1165[M+Na]+，计算值：271.1171；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.78(s，1H)，7.32(s，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.02(s，3H)，2.40(s，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：164.7，159.7，132.6，126.2，113.6，113.3，104.9，60.8，42.0，36.1，15.4，12.6；IR vmax(KBr)cm-1：3132，2987，2930，2214，1703，1633。
3、将1.00g(4.0mmol)化合物3-1溶于25mL甲苯中，加入0.65g(4.4mmol)3-氯-4-氟苯胺(化合物4-1)，升温至112℃回流，并且每4h加入0.10g(0.58mmol)对甲苯磺酸，回流反应21h后，原料基本消耗完全，停止反应，降温，有白色固体副产物析出，抽滤，滤液经浓缩后用硅胶柱层析分离(流动相为乙酸乙酯与氯仿的体积比为1:15的混合液)，得到0.63g类白色固体化合物5-1，其化学命名为5-甲基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯，产率为45.2％，m.p.：145.8～146.7℃，结构表征数据为：HRMS m/z(ESI)：349.0868[M+H]+，计算值：349.0868； 1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.98(s，1H)，7.92(s，1H)，7.89(dd，J＝6.4、2.5Hz，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.15(t，J＝8.7Hz，1H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，2.90(s，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：164.5，156.1，154.4，148.4，133.7，124.4，122.1，121.8，121.3，116.8，115.6，114.3，113.1，60.1，14.3，11.8；IR vmax(KBr)cm-1：3419，1685，1598，1504，1207，757。
实施例2
本实施例的步骤1和步骤2与实施例1相同。在实施例1的步骤3中，将3-氯-4-氟苯胺用等摩尔的3-乙炔基苯胺替换，反应时间延长至26小时，其他步骤与实施例1相同，得到0.49g浅黄色固体化合物5-2，其化学命名为5-甲基-4-(3-乙炔基苯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯，产率为38.3％，m.p.：133.2～133.8℃，结构表 征数据为：HRMS m/z(ESI)：321.1353[M+H]+，计算值：321.1352；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.97(s，1H)，7.93(s，1H)，7.81(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.9Hz，1H)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，3.11(s，1H)，2.90(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：164.6，154.5，148.6，137.6，129.2，128.7，125.2，123.2，122.4，122.1，115.6，114.3，113.4，83.1，78.0，60.6，14.5，11.9；IR vmax(KBr)cm-1：3444，3274，1706，1614，1504，1224，1076，761。
实施例3
本实施例的步骤1和步骤2与实施例1相同。在实施例1的步骤3中，将3-氯-4-氟苯胺用等摩尔的4-(E)-丙烯基苯胺替换，反应时间延长至30h，其他步骤与实施例1相同，得到0.26g浅黄色固体化合物5-3，其化学命名为5-甲基-4-(4-(E)-丙烯基苯胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯，产率为25.7％，m.p.：120.2～121.0℃，结构表征数据为：HRMS m/z(ESI)：337.1661[M+H]+，计算值：337.1665；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.97(s，1H)，7.92(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，6.37(d，J＝15.8Hz，1H)，6.18-6.24(m，1H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，2.91(d，J＝7.1Hz，3H)，1.88(dd，J＝6.6、1.5Hz，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ：164.6，154.4，148.7，135.7，135.0，130.2，126.5，125.7，122.1，121.8，115.3，114.1，113.5，60.2，18.5，14.4，11.8；IR vmax(KBr)cm-1：3444，3114，1708，1612，1539，1477，1224，1070，919，775。
实施例4
本实施例的步骤1和步骤2与实施例1相同。在实施例1的步骤3中，将3-氯-4-氟苯胺用等摩尔的3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺替换，反应时间延长至38小时，其他步骤与实施例1相同，得到0.59g类白色固体化合物5-4，其化学命名为5-甲基-4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯，产率为32.4％，m.p.：184.8～185.9℃，结构表征数据为：HRMS m/z(ESI)：455.1281[M+H]+，计算值：455.1286；1H NMR(600MHz，CDCl3)δ：7.97(s，1H)，7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.43(d，J＝10.6Hz，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.03-7.00(m，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)， 2.89(s，3H)，1.38(t，J＝7.1 Hz，3H)；13CNMR(151 MHz，CDCl3)δ：164.6，163.9，162.2，151.4，148.5，138.9，130.2，128.8，124.9，123.7，122.4，121.9，115.5，115.0，114.9，114.3，114.0，113.9，113.3，70.4，60.2，14.4，11.8；IR vmax(KBr)cm-1：3444，3100，2980，1708，1610，1545，1487，1227，1070。

Claims (6)

1.一种4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的制备方法，其特征在于它由下述步骤组成：
(1)在氢化钠作用下，将化合物1与一氯胺发生N-氨基化反应，得到化合物2；
(2)在乙酸作用下，将化合物2与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在30～40℃反应，得到化合物3；
(3)在对甲苯磺酸存在下，将化合物3与化合物4在甲苯中回流，发生Dimroth重排反应，其中化合物3与化合物4的摩尔比为1:1～1.5，对甲苯磺酸每隔3～5小时加一次，每次加入的量为化合物3摩尔量的10％～20％，得到化合物5；
上述化合物1～5中的R1、R2各自独立的代表C1～C4烷基，化合物4和化合物5中的R3代表苯基、卤代苯基、C1～C4炔基取代苯基、C1～C4烯基取代苯基、苄氧基取代苯基、3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，化合物4和化合物5中的R3代表苯基、3-氯-4-氟苯基、3-乙炔基苯基、4-(E)-丙烯基苯基、3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，化合物1与一氯胺、氢化钠的摩尔比为1:2～4:4～6。
4.根据权利要求1或2所述的4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，化合物1与一氯胺、氢化钠的摩尔比为1:3:5。
5.根据权利要求1或2所述的4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，化合物2与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、乙酸的摩尔比为1:2～3:1～2。
6.根据权利要求1或2所述的4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，化合物2与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、乙酸的摩尔比为1:2.2:1～2。
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