CN102627647A

CN102627647A - 4-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的合成方法

Info

Publication number: CN102627647A
Application number: CN2012100744192A
Authority: CN
Inventors: 舒庆宁; 朱春瑞; 余洋; 吴希罕; 杨民民
Original assignee: NANJING MEDICAL STONE AND MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: NANJING MEDICAL STONE AND MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2012-03-20
Filing date: 2012-03-20
Publication date: 2012-08-08

Abstract

本发明本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及4-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的合成方法。其特征是包括：以化合物VIII为原料，用甲基三辛基氯化铵(Aliquat336)做催化剂，原位生成氯胺(NH₂Cl)，进行N-氨基化反应得到化合物IX；在甲酰胺作用下，发生关环反应，得到化合物VII；用DIPEA作为缚酸剂，甲苯做溶剂，与POCl₃发生反应即得。本发明制备方法反应条件温和，每步产率都比较高，总收率可达72.1％，并且适合大规模生产。

Description

4-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的合成方法

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及4-氯-5-甲基-1H吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的合成方法。

背景技术

4-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪是一种非常有用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的关键中间体。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。酪氨酸激酶是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在肿瘤细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。近年来有多种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已经被批准上市用于肿瘤的治疗，同时还有很多酪氨酸激酶抑制剂(TKI)处于临床试验的不同阶段。

BMS599626等化合物是一类非常有用的酪氨酸激酶抑制剂，由美国施贵宝公司研发，现正处于临床试验二期。4-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪是合成这类化合物的一个很关键的母核。关键步骤的合成路线如下：

对于4-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的制备，文献报道相关化合物方法如下：

文献J.Med.Chem.2004，Vol.47No.16，4054-4059报道了中间体VII的合成方法，如下：

试剂和条件：(a)N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，POCl₃，1，2-二氯乙烷；(b)羟胺磺酸，KOH，H₂O，收率：40％左右；(c)KOH；(d)HCO₂H，NaOAc；(e)NaOMe，MeOH。

该合成方法存在以下不足：步骤长，收率低，中间体不容易提纯，不具备大规模制备的可行性。

专利WO2003/042172报道两种合成化合物I的方法：

试剂和条件：(f)NaH，DMF，2，4-二硝基苯基羟胺或NH₂Cl，收率：58％；(g)甲酰胺，收率：64％；(h)POCl₃，收率：82％。

试剂和条件：(i)LiOH，四氢呋喃(THF)，MeOH，收率：90％；(j)H₃PO₄(85％)，收率：71％。

该专利中方法一存在以下不足：步骤长，总收率低30％，不具备大规模制备的可行性。

该专利中方法二存在以下不足：原料化合物X的合成参照WO2000/71129合成需要三步，且反应时间长。此方法步骤长，需要柱层析提纯，不适合大规模制备。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的4-氯-5-甲基-1H-吡咯并 [2，1-f][1，2，4]三嗪的合成方法。主要解决现有4-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪制备方法收率低，步骤长，中间体不易纯化，不具备大规模制备等技术问题。

本发明在WO2003/042172技术基础上，对反应条件进行了优化，特别是对由VIII制备IX步骤的反应条件进行了研究：用甲基三辛基氯化铵(Aliquat 336)做催化剂，加入NH₄Cl、NaOH水溶液和次氯酸钠水溶液，在反应体系中原位生成氯胺(NH₂Cl)，从而进行N-氨基化反应得到化合物IX，优化后该步收率由58％提高到97.5％。

反应过程如下：

其中：由VIII制备IX时(即k步骤)采用甲基三辛基氯化铵为催化剂，加入NH₄Cl、NaOH水溶液和次氯酸钠水溶液。

k步骤中化合物VIII∶NH₄Cl∶NaOH∶NaClO摩尔比优选1∶2～10∶5～25∶2～15。

k步骤中加入的NaOH水溶液的摩尔浓度优选4～8N。

k步骤中反应溶剂优选甲基叔丁基醚(MTBE)。它与加入的水溶液形成甲基叔丁基醚-水体系。

k步骤中优选将次氯酸钠滴加加入，滴加次氯酸钠时反应体系的温度优选10℃～30℃。

由化合物IX制备VII(即i步骤)，是将化合物IX与甲酰胺进行关环反应，反应温度优选110℃～170℃。

由VII制备I(即m步骤)时，优选N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)作为缚酸剂，化合物VII与三氯氧磷反应，反应溶剂优选甲苯。

m步骤反应温度优选100℃～135℃。

本发明中k步骤收率可达97.5％。并且后处理简单，与对比文件中相比更适合工业化大生产。

本发明制备方法反应条件温和，每步产率都比较高，总收率可达72.1％，并且适合大规模生产。

具体实施方式

实施例1

化合物IX的合成：

将MTBE(3L)，化合物VIII(186g，1.2mol，1.0eq.)，氯化铵(385g，7.2mol，6.0eq.)，Aliquat-336(13.2g，2.5％)，28.4％的氢氧化钠溶液(3.5L)加入反应瓶中，将体系温度控制在15℃～20℃，向体系滴加10％次氯酸钠溶液7L，滴毕，在室温下搅拌3小时，LC-MS显示原料已反应完，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，EA萃取，干燥，旋干得棕色液体228g，产率97.5％，直接用于下一步反应。

化合物VII的合成：

将化合物IX(169g，1.0mol)，甲酰胺(2L)加入反应瓶中，在165℃下反应6小时，LC-MS显示原料已反应完，将体系冷却至室温，反应液倒入冰水中，固体析出，过滤，滤饼用水洗，烘干得淡黄色固体128.4g，产率92.5％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)10.33(br，1H)，7.46(s，1H)，7.34(d，J＝2.4Hz，1H)，6.37(d，J＝4.0Hz，1H)，2.53(s，3H)。

化合物I的合成：

将化合物VII(40.2g，0.31mol，1.0eq.)中加入甲苯(600mL)，后加入三氯氧磷(150.7g，90mL，0.983mol，3.17eq.)，DIPEA(108.3g，146mL，0.838mol，2.7eq.)，130℃反应过夜，TLC检测反应完全，将反应液冷却至室温后，倒入冰水中，并用乙酸乙酯(EA)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相干燥后重结晶(PE/EA)得36.1g淡黄色固体，收率80％，纯度：99％。 ¹H NMR(400M Hz，CDCl₃)δ(ppm)8.08(s，1H)，7.77(d，J＝2.6Hz，1H)，6.77(d，J＝2.3Hz，1H)。

Claims

1.一种化合物I的制备方法，包括：

其特征是：由VIII制备IX时采用甲基三辛基氯化铵为催化剂，加入NH₄Cl、NaOH水溶液和NaClO水溶液。

2.权利要求1的制备方法，其中由VIII制备IX时，化合物VIII∶NH₄Cl∶NaOH∶NaClO摩尔比为1∶2～10∶5～25∶2～15。

3.权利要求1的制备方法，其中NaOH水溶液的摩尔浓度为4～8N。

4.权利要求1的制备方法，其中由VIII制备IX时反应溶剂为甲基叔丁基醚。

5.权利要求1的制备方法，其中由VIII制备IX时滴加次氯酸钠的温度为10℃～30℃。

6.权利要求1的制备方法，其中由IX制备VII时，将IX与甲酰胺进行关环反应，反应温度为110℃～170℃。

7.权利要求1的制备方法，其中由VII制备I时，将VII和三氯氧磷反应，缚酸剂为N，N-二异丙基乙胺，反应溶剂为甲苯。

8.权利要求1的制备方法，其中由VII制备I时，反应温度为100℃～135℃。