CZ288595B6 - Farmaceutické prostředky obsahující deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepinů, tyto deriváty a způsob jejich výroby - Google Patents
Farmaceutické prostředky obsahující deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepinů, tyto deriváty a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288595B6 CZ288595B6 CZ19951176A CZ117695A CZ288595B6 CZ 288595 B6 CZ288595 B6 CZ 288595B6 CZ 19951176 A CZ19951176 A CZ 19951176A CZ 117695 A CZ117695 A CZ 117695A CZ 288595 B6 CZ288595 B6 CZ 288595B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tetrahydro
- benzothiazepine
- group
- formula
- chloro
- Prior art date
Links
- SUBDEKBXSIKCSA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine Chemical class C1NCCSC2=CC=CC=C21 SUBDEKBXSIKCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 172
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 78
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 78
- -1 methyliminoskupinu Chemical group 0.000 claims description 52
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 22
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- SGHFCTZTSKLZLQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine Chemical compound S1CCNCC2=C1C=CC=C2Cl SGHFCTZTSKLZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- BSCYHWYMSHHZLI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepin-4-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCSC2=CC=CC(Cl)=C21 BSCYHWYMSHHZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 8
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 8
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- YAZUSGHZMAPMQE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine Chemical compound S1CCNCC2=C1C=CC=C2F YAZUSGHZMAPMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- NABPZJKIWLALLY-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-2,5-dihydro-1,4-benzothiazepin-3-yl)hydroxylamine Chemical compound C1NC(=NO)CSC2=CC=CC(Cl)=C21 NABPZJKIWLALLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims description 6
- PBUVSAUCKUNQRD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-1-oxo-3,5-dihydro-2h-1$l^{4},4-benzothiazepin-4-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCS(=O)C2=CC=CC(Cl)=C21 PBUVSAUCKUNQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ISNYZTVJXZYPCX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine-4-carbaldehyde Chemical compound C1N(C=O)CCSC2=CC=CC=C21 ISNYZTVJXZYPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IYNOWXHALNJVTD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1$l^{4},4-benzothiazepine 1-oxide Chemical compound C1NCCS(=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2 IYNOWXHALNJVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DPMRVEKZRBXCIW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methylsulfinyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C1N(S(=O)C)CCSC2=CC=CC(Cl)=C21 DPMRVEKZRBXCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UREQFTSPNGUYSJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepin-4-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCSC2=CC=CC=C21 UREQFTSPNGUYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XRHNTUDLOFKUFB-UHFFFAOYSA-N 4-ethylsulfonyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CCSC2=CC=CC=C21 XRHNTUDLOFKUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MVONUVDATWXOLI-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonyl-3,5-dihydro-2h-1$l^{4},4-benzothiazepine 1-oxide Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCS(=O)C2=CC=CC=C21 MVONUVDATWXOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GQKWMROFTREIMB-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCSC2=CC=CC=C21 GQKWMROFTREIMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNEUTBJJWJUGNL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methylsulfonyl-3,5-dihydro-2h-1$l^{4},4-benzothiazepine 1-oxide Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCS(=O)C2=CC=CC(Cl)=C21 YNEUTBJJWJUGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NTHZSPUSDHLYTG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methylsulfonyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCSC2=CC=CC(Cl)=C21 NTHZSPUSDHLYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GAQRNLNAUIIXEZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-phenyl-2,5-dihydro-1,4-benzothiazepin-3-amine Chemical compound N1CC=2C(Cl)=CC=CC=2SCC1=NC1=CC=CC=C1 GAQRNLNAUIIXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QKIVZDWLNQMALJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-methylsulfonyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C)CCSC2=CC=CC(F)=C21 QKIVZDWLNQMALJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZSOSRXSUDMSECL-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine Chemical compound S1CCNCC2=C1C=CC=C2C ZSOSRXSUDMSECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- RGJIRNUNNWORFL-UHFFFAOYSA-N n-(6-methyl-2,5-dihydro-1,4-benzothiazepin-3-yl)hydroxylamine Chemical compound S1CC(=NO)NCC2=C1C=CC=C2C RGJIRNUNNWORFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UVLUXVGGWULYRA-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepin-4-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1C=2C(Cl)=CC=CC=2SCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 UVLUXVGGWULYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RCZYGXYJABXFPK-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-3,5-dihydro-2h-1$l^{4},4-benzothiazepin-4-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCS(=O)C2=CC=CC=C21 RCZYGXYJABXFPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HEFUIQDDJAUWNE-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepin-4-yl)propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CCSC2=CC=CC(Cl)=C21 HEFUIQDDJAUWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKXSNICLTSJDDZ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepin-4-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCSC2=CC=CC(C)=C21 SKXSNICLTSJDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VQGBJTNOBPJBCI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-ethylsulfonyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CCSC2=CC=CC(Cl)=C21 VQGBJTNOBPJBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJWRKQPKTFGOSR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-methoxy-2,5-dihydro-1,4-benzothiazepin-3-amine Chemical compound C1NC(=NOC)CSC2=CC=CC(Cl)=C21 BJWRKQPKTFGOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SAWVIKJOESZFIK-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-methylsulfonyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound S1CCN(S(C)(=O)=O)CC2=C1C=CC=C2C SAWVIKJOESZFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- XSKMMXNLEXKYOY-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dihydro-1,4-benzothiazepin-3-yl)hydroxylamine Chemical compound C1NC(=NO)CSC2=CC=CC=C21 XSKMMXNLEXKYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JPGSKUHVFVQTAA-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-2,5-dihydro-1,4-benzothiazepin-3-amine Chemical compound C1NC(=NOC)CSC2=CC=CC=C21 JPGSKUHVFVQTAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MRHCFUAGRDCRIP-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2,5-dihydro-1,4-benzothiazepin-3-amine Chemical compound C1NC(=NC)CSC2=CC=CC=C21 MRHCFUAGRDCRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZTNADGMRKJZOJT-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepin-4-yl)propan-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CCSC2=CC=CC=C21 ZTNADGMRKJZOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQEDFPDRXSRDPJ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-fluoro-3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepin-4-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCSC2=CC=CC(F)=C21 AQEDFPDRXSRDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IHGRPFAKXGIKJP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine Chemical compound C1N(C)CCSC2=CC=CC(Cl)=C21 IHGRPFAKXGIKJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 36
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241000121237 Nitrospirae Species 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 29
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 29
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 23
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 6
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PICXPNUYHHTCIG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4,5-dihydro-1,4-benzothiazepin-3-one Chemical compound S1CC(=O)NCC2=C1C=CC=C2Cl PICXPNUYHHTCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- ZBJVPBPXJSMVLG-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,4-benzothiazepin-3-one Chemical compound C1NC(=O)CSC2=CC=CC=C21 ZBJVPBPXJSMVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- UYHYCNBFBQQUSB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,5-dihydro-1,4-benzothiazepine Chemical compound S1CC(Cl)=NCC2=CC=CC=C21 UYHYCNBFBQQUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUQNUIQWPOKBOO-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,4-benzothiazepine-3-thione Chemical compound C1NC(=S)CSC2=CC=CC=C21 FUQNUIQWPOKBOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRHAZBXTVDYXQN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4,5-dihydro-1,4-benzothiazepine-3-thione Chemical compound S1CC(=S)NCC2=C1C=CC=C2Cl JRHAZBXTVDYXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 238000004460 liquid liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzothiazepine Chemical compound S1C=CN=CC2=CC=CC=C12 KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IICSLBFZUYYEQR-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,4-benzothiazepine Chemical compound C1N=CCSC2=CC=CC=C21 IICSLBFZUYYEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBBKHLLAQIVAT-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-2,5-dihydro-1,4-benzothiazepine Chemical compound S1CC(Cl)=NCC2=C1C=CC=C2Cl HBBBKHLLAQIVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCCC(C)C UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUAQGWVLVBTPM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.S1CCNCC2=C1C=CC=C2Cl FDUAQGWVLVBTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOTYJVDRPWMXQA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzothiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCSC2=CC=CC(Cl)=C21 IOTYJVDRPWMXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBQFZAGNNOVKR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methyl-5h-1,4-benzothiazepin-3-one Chemical compound S1CC(=O)N(C)CC2=C(Cl)C=CC=C21 KGBQFZAGNNOVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICFUPNBPKBOOPW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.S1CCNCC2=C1C=CC=C2F ICFUPNBPKBOOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGRUBMWPTUTLM-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4,5-dihydro-1,4-benzothiazepin-3-one Chemical compound S1CC(=O)NCC2=C1C=CC=C2F KYGRUBMWPTUTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJZLMTUYIGREBK-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.S1CCNCC2=C1C=CC=C2C NJZLMTUYIGREBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUYAJQQQAGVQF-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4,5-dihydro-1,4-benzothiazepin-3-one Chemical compound S1CC(=O)NCC2=C1C=CC=C2C SDUYAJQQQAGVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLJXKBHGHQSRJZ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4,5-dihydro-1,4-benzothiazepine-3-thione Chemical compound S1CC(=S)NCC2=C1C=CC=C2C QLJXKBHGHQSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000722731 Carex Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- LURSUHVHQZXABT-UHFFFAOYSA-N methanesulfinyl chloride Chemical compound CS(Cl)=O LURSUHVHQZXABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Farmaceutick prost°edky obsahuj c deriv ty 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin obecn ho vzorce I, ve kter m n je 0, 1 nebo 2, R.sub.1.n. a R.sub.2.n. jsou v dy vod k nebo pop° pad halogensubstituovan² C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl, R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou v dy vod k nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl, nebo spole n tvo° pop° pad substituovanou skupinu =NH, R.sub.5.n. je (a) vod k, (b) C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl, (c) skupina -COR.sub.13.n., kde R.sub.13.n. je vod k, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl nebo fenyl, pokud R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou v dy vod k nebo pop° pad halogensubstituovan² alkyl, nebo (d) skupina -S(O).sub.p.n.R.sub.14.n., kde p je 1 nebo 2, a R.sub.14.n. je C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl nebo fenyl, pokud R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou v dy vod k nebo pop° pad halogensubstituovan² alkyl, p°i em ka d² z v²Üe uveden²ch alkyl a fenyl je pop° pad halogensubstituov n, R.sub.6.n. a R.sub.7.n. jsou v dy vod k a R.sub.8.n. a R.sub.11.n. jsou v dy vod k, halogen, kyanosk\
Description
Farmaceutické prostředky obsahující deriváty 23>4»5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů, tyto deriváty a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů, farmaceutických prostředků které je obsahují, způsobů jejich výroby ajejich použití k léčení záchvatů nebo/ neurologických poruch jako epilepsie nebo/nebo jako neuroprotektivních činidel na ochranu proti stavům jako mrtvice.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0, symboly Ri až R4, R« až Rg a Rn představují vždy atom vodíku, R5 znamená atom vodíku či acetylovou skupinu a symboly R9 a Rlo představují vždy methoxylovou skupinu, jsou známé z práce Szabo a kol., Chem. Ber. 119, strany 2904-2913, (1986).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 2, symboly R] až R$, Rg a Rn představují vždy atom vodíku, R? představuje methylovou skupinu, a symboly R9 a R]0 znamenají vždy methoxylovou skupinu, jsou známé z J. Org. Chem., 30(8), strany 2812 - 2818, 1965 (Eng).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0, Rb R2, R5, Re a R7 představují vždy atom vodíku, R3 znamená alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R4 představuje alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, a Rg až Rn nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů) nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů), jsou známé jako meziprodukty přípravy sloučenin nárokovaných v mezinárodní patentové přihlášce WO 93/16055 (Wellcome) (viz obecný vzorec XIV, strana 18).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0,1 nebo 2, Rj, R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R4 a R« představují vždy atom vodíku, R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, R7 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a jeden ze symbolů Rg nebo R9 a jeden ze symbolů R10 nebo Rn nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo trifluormethylovou skupinu, a zbylé symboly Rg až Rn představují vždy atom vodíku, jsou známé z francouzské patentové přihlášky 4916-M (Hoffmann la Rouche) (odpovídající mimo jiné Au 409345) a je uvedeno, že jsou farmaceuticky účinné jako antikonvulziva. Přihláška neobsahuje žádné farmaceutické údaje, které by toto tvrzení podporovaly.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0, R, až R», R6 až Rg, R)0 a Rn představují vždy atom vodíku, R5 znamená atom vodíku nebo bromacetylovou skupinu, a R9 představuje vodík či alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jsou známé jako meziprodukty v přípravě sloučenin nárokovaných v mezinárodní patentové přihlášce WO 92/12143 (Kaneko) (viz strany 4, 5 a 7) (odpovídající EP 0565721).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1, Ri až R4, R6 a R7 nezávisle na sobě představují vždy vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo
-1 CZ 288595 B6 alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a jeden ze symbolů Rg nebo R9 a jeden ze symbolů R9 nebo Rj0 nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkanoyloxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zbývající ze symbolů Rg nebo R9 představuje atom vodíku nebo atom chloru a zbývající ze symbolů R9 a Rf0 znamená atom vodíku, jsou známé jako Friedel-Craftsovy katalyzátory z evropské přihlášky vynálezu 0368063 (Bayer) (nárokující prioritu z DE 3837574 a DE 3827575 a odpovídající US 4990707).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0, symboly Rj až R4 a R^ až Rn znamenají vždy atom vodíku, a R5 znamená atom vodíku nebo benzoylovou skupinu, jsou známé z Boudet a kol., C. R. Acad. Sci. Paris. Series C, 282, strany 249 - 251 (26. ledna 1976).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0, R] až R3 a R^ až Rh představují vždy atom vodíku, R, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a R5 znamená dichloracetylovou skupinu; sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1 nebo 2, R] až R3 a Rs až Rh představují vždy atom vodíku, a R» znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a soli sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1 nebo 2, Ri až Rh představují vždy atom vodíku, a solí je sůl s kyselinou chlorovodíkovou, jsou známé z Indián J. chem., 7 (9), strany 862 - 5, (Eng) (v souvislosti s Chem. Abs., 71, 124391p, (1969), a Chem. Abs. 8Α Coli. Subst. Ind., p4452S).
Podstata vynálezu
Vynález popisuje farmaceutické prostředky, které obsahují terapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce
(i), ve kterém n má hodnotu 0, 1 nebo 2, symboly R] a R2 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů,
R3 a R4 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně představují skupinu obecného vzorce =NRi2, kde
Ri2 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž vždy tyto alkylové, fenylové a alkoxylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika atomy halogenů,
R5 představuje
-2CZ 288595 B6 (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, (c) skupinu obecného vzorce -CORu, ve kterém Ri3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, pokud R3 a R4 představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, nebo (d) skupinu obecného vzorce -S(O)pRi4, ve kterém p má hodnotu 1 nebo 2, a R]4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, io pokud R3 a R4 představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, přičemž každá zvýše uvedených alkylových a fenylových skupin je popřípadě substituována jedním nebo několika atomy halogenů, symboly R^ a R7 znamenají vždy atom vodíku,
Rg až Ru nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atom uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, 20 karboxylovou skupinu, alkanoyloxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo sulfamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž všechny tyto alkylové, alkoxylové, alkanoylové a alkanoyloxylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo 25 několika atomy halogenů, jejich stereoizomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, s tou podmínkou, že (i) pokud n má hodnotu 0, je alespoň jeden ze symbolů R! až Ru jiný než atom vodíku, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Tyto prostředky jsou využitelné k léčení záchvatů nebo/a neurologických poruch jako epilepsie 35 nebo/a jako neuprotektivní činidla na ochranu proti stavům jako mrtvice.
Dále vynález popisuje nové sloučeniny obecného vzorce II
(ID, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1, symboly Rb R2, R$ a R7 znamenají vždy atom vodíku,
-3CZ 288595 B6
R.3 a R4 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo společně představují iminoskupinu, methyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu nebo methoxyiminoskupinu,
R5 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo v případě, že R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, může R5 dále znamenat formylovou, acetylovou, propionylovou, benzoylovou, methylsulfinylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu,
Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru, a symboly R9, R)0 a Rn znamenají vždy atom vodíku, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, s těmi podmínkami, že
i) symboly R] až Rn neznamenají všechny vždy atom vodíku, ii) pokud n má hodnotu 0, a R] až R4 a Rý až Rn znamenají vždy atom vodíku, R5 nepředstavuje benzoylovou nebo acetylovou skupinu, a iii) pokud n má hodnotu 0 nebo 1, a R4 znamená methylovou skupinu, nepředstavují symboly Ri až R3 a R5 až Rn všechny atomy vodíku.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I nebo II jsou sloučeniny, ve kterých (s výše uvedenou podmínkou (i)):
n má hodnotu 0 nebo 1,
Ri a R2 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R3 a R4 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo společně představují iminoskupinu, methyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu nebo methoxyiminoskupinu,
Rs představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo kromě toho v případě, že symboly R3 a R4 znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, může R5 dále znamenat formylovou, acetylovou, propionylovou, benzoylovou, methylsulfinylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu,
R$ a R7 znamenaj í vždy atom vodíku, a jeden ze symbolů Rg až Rn znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, methylovou skupinu (popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů), methoxylovou skupinu (popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů), nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, acetylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu nebo dimethylsulfamoylovou skupin, a zbylé symboly Rg až RH znamenají vždy atom vodíku, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I nebo II jsou sloučeniny, ve kterých (s výše uvedenou podmínkou (i)):
n má hodnotu 0 nebo 1,
-4CZ 288595 B6
Ri, R2, Ró a R7 znamenají vždy atom vodíku,
R3 až R4 představují vždy atom vodíku, nebo společně představují methyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu nebo methoxyiminoskupinu,
R5 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a pokud symboly R3 a R4 znamenají vždy atom vodíku, představuje R5 formylovou, acetylovou, propionylovou, benzoylovou, methylsulfmylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu,
Rg znamená methylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru, a symboly R9 až Rh znamenají vždy atom vodíku, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Konkrétními sloučeninami obecného vzorce I nebo II, ve kterých n má hodnotu 0 jsou: 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,
6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin,
6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,
4-formyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,
4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,
4-acetyl-6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,
4-acetyl-6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,
4-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,
6-chlor-4-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,
4-benzoyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,
6-chlor-4-methylsulfinyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,
4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,
6-chlor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin, 6-fluor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin,
6-methyl-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l, 4-benzothiazepin,
4-ethylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,
6-chlor-4-ethylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,
3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,
6-chlor-3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin,
3-hydroxyimino-6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,
3-methoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l, 4-benzothiazepin,
6-chlor-3-methoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin,
3- methylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,
6-chlor-3-fenylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin, jejich stereoizomeiy, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Konkrétními sloučeninami obecného vzorce I nebo II, ve kterých n má hodnotu 1 jsou:
6-ch lor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-1 -oxid,
4- acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid,
-5CZ 288595 B6
4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 6-chlor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Rozumí se, že skupina obsahující řetězec, který má tři nebo více atomů uhlíku, může být přímá nebo rozvětvená. Termín „halogen“, jak je zde používán, označuje fluor, chlor, brom nebo jod.
Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II mohou tvořit soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Zde dále uvedené odkazy na sloučeniny obecného vzorce I nebo II zahrnují všechny takové soli sloučenin obecného vzorce I nebo II, které jsou farmaceuticky přijatelné. Mezi zejména vhodné soli sloučenin obecného vzorce I nebo II patří například soli s kyselinou chlorovodíkovou, soli s kyselinou bromovodíkovou, soli s kyselinou jodovodíkovou, nitráty, sulfáty, a fosfáty, soli s organickými kyselinami, například maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, sukcináty, benzoáty, pamoáty, palmitáty, methylsulfáty, dodekanoáty, a soli s kyselými aminokyselinami, jako je kyselina glutamová. Je třeba vzít v úvahu že tyto soli, s podmínkou, že jsou farmaceuticky přijatelné, lze použít pro terapii místo odpovídajících sloučenin obecného vzorce I nebo II. Tyto soli se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce I nebo II s vhodnou kyselinou běžným způsobem.
Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo jejich soli se mohou vyskytovat ve více než jedné krystalové formě a vynález zahrnuje všechny tyto krystalové formy a jejich směsi.
Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo jejich soli se mohou vyskytovat ve formě solvátů, například hydrátů, a vynález zahrnuje všechny tyto solváty a jejich směsi.
Odborníkovi je zřejmé, že některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II obsahují jedno nebo několik center chirality. Tak například sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterém n má hodnotu 1, obsahují centrum chirality na atom síry, sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterém symboly Rj a R2 nejsou shodné, obsahují centrum chirality na atomu uhlíku v poloze 2, sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterém symboly R3 a R4 nejsou shodné, obsahují centrum chirality na atomu uhlíku v poloze 3, a sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterém symboly R« a R7 nejsou shodné, obsahují centrum chirality na atomu uhlíku v poloze 5. Sloučenina obecného vzorce I nebo II obsahující jediné centrum chirality se může vyskytovat ve dvou enantiomemích formách. Vynález zahrnuje každý z enantiomeru sloučenin obecného vzorce I nebo II a jejich směsi.
Enantiomery lze získat pomocí způsobů, které jsou odborníkovi známé. Mezi tyto způsoby typicky patří:
štěpení pomocí vytvoření diastereoizomemích solí nebo komplexů, které lze oddělovat, například krystalizací, vytváření diastereoizomemích derivátů nebo komplexů, které lze oddělovat, například krystalizací, chromatografií plyn-kapalina nebo kapalinovou chromatografií, s následujícím uvolněním požadovaného enantiomeru z odděleného derivátu, selektivní vytváření derivátů jednoho enantiomeru pomocí reakce s enantiomemě specifickým reakčním činidlem, například enzymatická esterifikace, oxidace nebo redukce, s následujícím oddělením modifikovaných a nemodifikovaných enantiomerů, nebo chromatografíe plyn-kapalina nebo kapalinová chromatografíe v chirálním prostředí, například na chirálním nosič, jako je silikagel s navázaným chirálním ligandem, nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla.
-6CZ 288595 B6
Alternativně je možné syntetizovat specifický enantiomer pomocí asymetrické syntézy za použití opticky aktivních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo pomocí přeměnit jeden enantiomer na druhý asymetrickou transformací.
Pokud sloučenina obecného vzorce I nebo II obsahuje více než jedno centrum chirality, může se vyskytovat v diastereomemích formách. Diastereomemí páry lze oddělit za použití způsobů, které jsou odborníkovi známé, například pomocí chromatografíe nebo krystalizace, a jednotlivé enantiomery v rámci každého páru lze oddělit jak je popsáno výše. Vynález zahrnuje každý z diastereomerů sloučenin obecného vzorce I nebo II a jejich směsi.
Je třeba vzít v úvahu, že v případě, že je účinná látka pomocí výše popsaných postupů oddělování transformována, může být potřebný další krok pro přeměnu transformovaného produktu na účinnou látku.
Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II se mohou vyskytovat v různých tautomemích formách nebo jako různé geometrické izomery, například pokud R3 a R4 společně představují skupinu obecného vzorce =NRi2. Vynález zahrnuje všechny tautomery nebo/a geometrické izomery a jejich směsi.
Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II se mohou vyskytovat ve formě obojetných iontů. Vynález zahrnuje každou z těchto forem obojetných iontů a jejich směsi.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Tyto farmaceutické prostředky lze použít jako neuroprotektivní činidla na ochranu proti stavům jako je mrtvice nebo/a k léčení záchvat nebo/a neurologických poruch jako je epilepsie. Mezi konkrétní sloučeniny, které lze začlenit do prostředků podle vynálezu, patří sloučeniny uvedené zde jako příklady.
Termín „účinná sloučenina“, jak je používán dále, označuje jednu sloučeninu nebo několik sloučenin obecného vzorce I nebo II. Při terapeutickém použití může být účinná sloučenina podávána orálně, rektálně nebo parenterálně, s výhodou orálně. Terapeutický prostředek podle vynálezu může tedy být ve formě libovolného známého farmaceutického prostředku pro tyto způsoby podání. Tyto prostředky lze formulovat odborníkovi známým způsobem pro dosažení kontrolovaného uvolňování účinné sloučeniny, například rychlého uvolňování nebo postupného uvolňování účinné sloučeniny. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro použití v takových prostředcích jsou v oboru farmacie dobře známé. Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat od přibližně 0,1 % hmotn. do přibližně 99 % hmotn. účinné sloučeniny, a obecně se připravují v jednotkové dávkovači formě. Výhodně činí jednotková dávka účinné látky od přibližně 1 mg do přibližně 1000 mg. Nosnými a pomocnými látkami používanými při přípravě těchto prostředků jsou nosné a pomocné látky známé v oboru farmacie.
Výhodně se prostředky podle vynálezu podávají orálně ve známých farmaceutických formách pro takové podání. Dávkovači formy vhodné pro orální podání mohou zahrnovat tablety, pilulky, kapsle, tobolky, granule, prášky, elixíry, sirupy, roztoky a vodné nebo olejové suspenze.
Pevné orální dávkovači formy, například tablety, lze připravit mícháním účinné sloučeniny s jednou nebo několika následujícími přísadami, kterými jsou:
inertní ředidla, například laktóza, práškový cukr, škrob o čistotě vhodné pro farmaceutické použití, kaolin, manitol, fosforečnan vápenatý nebo síran vápenatý, desintegrační činidla, například kukuřičný škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, celulóza, výrobky na bázi dřeva, kyselina alginová, guarová klovatina, citrusová dřeň, karboxymethylcelulóza nebo natrium-laurylsulfát,
-7CZ 288595 B6 lubrikační činidla, například stearát hořečnatý, kyselina boritá, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný, leucinu nebo polyethylenglykol, pojidla, například škrob, želatina, cukiy (jako je sacharóza, melasa nebo laktóza), nebo přírodní nebo syntetické pryskyřice (jako je arabská guma, natrium-alginát, extrakt z irského mechu, karboxymethylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, polyethylenglykol, vosky, mikrokrystalická celulóza nebo polyvinylpyrrolidon), barviva, například běžná farmaceuticky přijatelná barviva, sladidla a chuťové přísady, konzervační přísady, a další případně přidávané v oboru známé přísady, umožňující vytvoření orální dávkovači formy za použití známých způsobů, jako je tabletování.
Pevné orální dávkovači formy lze formulovat odborníkovi známým způsobem, aby u nich docházelo k postupnému uvolňování sloučenin podle vynálezu. Tablety nebo pilulky mohou být například, pokud je to žádoucí, pomocí známých způsobů potaženy činidly chránícími účinnou látku před působením žaludečních šťáv, například za použití acetátfialátu celulózy nebo/a ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy.
Kapsle nebo tobolky, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, obsahující účinnou sloučeninu za přítomnosti nebo za nepřítomnosti přidaných nosných a pomocných látek, například mastných olejů, lze připravit za použití známých způsobů, a pokud je to žádoucí, lze tyto kapsle známým způsobem potáhnout činidly chránícími účinnou látku před působením žaludečních šťáv. Obsah kapsle nebo tobolky lze za použití známých způsobů formulovat tak, aby u nich docházelo k postupnému uvolňování účinné sloučeniny. Výhodné mohou být, v závislosti na charakteru účinné sloučeniny, pevné orální dávkovači formy obsahující prostředky podle vynálezu, potažené činidly chránícími účinnou látku před působením žaludečních šťáv. Různé materiály, například šelak nebo/a cukr, mohou být přítomné jako obaly, nebo pro jinou modifikaci fyzikálních vlastností orální dávkovači formy.
Kapalnými orálními dávkovacími formami obsahujícími prostředky podle vynálezu mohou být elixíry, roztoky, suspenze nebo sirupy, například vodné suspenze obsahující účinnou sloučeninu ve vodném médiu za přítomnosti netoxického suspendačního činidla, jako je natriumkarboxymethylcelulóza, nebo olejové suspenze obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, například podzemnicovém oleji nebo slunečnicovém oleji. Kapalné orální dávkovači formy mohou rovněž obsahovat sladidla, chuťové přísady nebo/na konzervační přísady.
Účinnou sloučeninu lze začlenit do granulí nebo prášků za přítomnosti nebo nepřítomnosti dalších nosných a pomocných látek, granule nebo prášky může pacient přímo polykat neboje lze před použitím přidávat do vhodného kapalného nosiče (například vody), granule nebo prášky mohou obsahovat pro usnadnění disperze v kapalném médiu desintegrační činidla (například farmaceuticky přijatelnou dvojici látek způsobující šumění, kterou tvoří kyselina a uhličitan nebo hydrogenuhličitan).
Každá z výše uvedených orálních dávkovačích firem může účelně obsahovat od přibližně 1 mg do přibližně 1000 mg účinné sloučeniny.
Prostředky podle vynálezu lze podávat rektálně ve známých farmaceutických formách pro takové podání, jako jsou například čípky na bázi ztuženého tuku, polysyntetického glyceridu, kakaového másla nebo polyethylenglykolu.
Prostředky podle vynálezu lze podávat rovněž parenterálně, například pomocí intravenózních injekcí, ve známých farmaceutických formách pro takové podání, jako jsou například sterilní suspenze ve vodném nebo olejovém prostředí, nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.
-8CZ 288595 B6
Účinná sloučenina může být rovněž podávána pomocí plynulé infuze buďto z vnějšího zdroje, například pomocí intravenózní infuze, nebo ze zdroje této sloučeniny umístěné v těle. Mezi vnitřní zdroje patří implantované zásobníky obsahující sloučeninu která má být podávána infuzí, která se plynule uvolňuje (například osmoticky) nebo implantáty. Implantáty mohou být kapalné, jako je suspenze nebo roztok sloučeniny která má být podávána infuzí, například ve formě ve vodě velmi málo rozpustného derivátu, jako je sůl nebo ester s kyselinou dodekanovou, ve farmaceuticky přijatelném oleji. Implantáty mohou být rovněž pevné ve formě implantovaného nosiče, například syntetické pryskyřice nebo materiálu na bázi vosku, pro sloučeninu která má být podávána infuzí. Nosičem může být jediné tělísko obsahující celé množství sloučeniny, nebo skupina několika tělísek, z nichž každé obsahuje část sloučeniny která má být podávána. Množství účinné sloučeniny obsažené ve vnitřním zdroji by mělo být takové, aby bylo terapeuticky účinné množství této sloučeniny podáváno po dlouhou dobu.
V některých prostředcích může být výhodné použití účinné sloučeniny, nebo farmaceutických prostředků obsahujících účinnou sloučeninu, ve formě velmi malých částic, například získaných pomocí mletí ve fluidním mlýnu.
Ve výše uvedených prostředích může být účinná sloučenina, pokud je to žádoucí, v kombinaci s jinými kompatibilními farmaceuticky účinnými složkami.
Dalším provedením vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I nebo II pro přípravu léčiva k léčení záchvatů nebo/a neurologických poruch jako je epilepsie nebo/a k neuroprotektivnímu použití na ochranu proti stavům jako je mrtvice.
Ještě dalším provedením vynálezu je způsob léčení záchvatů nebo/a neurologických poruch jako je epilepsie nebo/a způsobu neuroprotekce na ochranu proti stavům jako je mrtvice, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučenin obecného vzorce I nebo II nebo/a farmaceutických prostředků obsahujících terapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce I nebo II pacientovi, který je potřebuje. Sloučeniny obecného vzorce I nebo II jsou tedy použitelné pro inhibici záchvatů nebo/a neorologických poruch jako je epilepsie nebo/a jako neuroprotektivní činidla na ochranu proti stavům jako je mrtvice.
Ačkoli přesné množství účinné sloučeniny podávané při léčení popsaných výše závisí na řadě faktorů, například závažnosti onemocnění, věku pacienta, a předchozích léčebných zásazích, a vždy je závislé na řádném uvážení ošetřujícího lékaře, pohybuje se vhodná denní dávka sloučenin obecného vzorce I nebo II pro podání člověku obecně od přibližně 1 mg do přibližně 5000 mg, obvykleji od přibližně 5 mg do přibližně 1000 mg, kteréžto množství se podává v jediné dávce nebo v dělených dávkách jedním nebo několikrát denně. Výhodné je orální podání.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II lze použít k podpůrné terapii s jednou nebo několika dalšími sloučeninami, které jsou účinné pro léčení záchvatů nebo/a neurologických poruch jako je epilepsie nebo/a jako neuroprotektivní činidla na ochranu proti stavům jako je mrtvice. Je třeba vzít v úvahu, že termín terapie, jak je zde používán, zahrnuje profylaktické použití sloučenin obecného vzorce I nebo II a farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I nebo II, například jako neuroprotektivních činidel na ochranu proti stavům jako je mrtvice nebo na ochranu proti započetí epileptických záchvatů. Sloučeniny obecného vzorce I nebo II a farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce 1 nebo II lze použít pro dosažení místního nebo/a systémového terapeutického účinku.
Terapeutická účinnost sloučenin obecného vzorce I nebo II byla demonstrována pomocí testů na standardních laboratorních zvířatech. Mezi tyto testy patří například níže popsané testy antikonvulzivní účinnosti u myší.
-9CZ 288595 B6
Dále jsou popsány způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I nebo II. Tyto způsoby tvoří další provedení vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých symboly R3 a R4 představují vždy atom vodíku a R5 znamená alkylovou skupinu lze připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce III
(III), ve kterém R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, redukčním činidlem, například lithiumaluminiumhydridem nebo komplexem boran - dimethylsulfid. Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé a lze je připravit jak je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce WO 92/21668.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých symboly R3 a R4 společně tvoří skupinu obecného vzorce =NRI2 lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce IV
(IV),
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých symboly R3 a R4 společně tvoří skupinu obecného vzorce =NRi2 a R5 a představuje atom vodíku, lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce V
(V), se sloučeninou obecného vzorce RI2NH2.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých symboly R3 a R4 společně tvoří alkoxyiminoskupinu, lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce I nebo II, ve kterých symboly R3 a R4 společně tvoří hydroxyiminoskupinu, s alkylačním činidlem jako je alkylsulfát.
-10CZ 288595 B6
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých symboly R3 a R4 představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R5 znamená alkylovou skupinu, lze připravit například alkylací sloučenin obecného vzorce I nebo II, ve kterých R5 znamená atom vodíku, za použití alkylačního činidla jako je alkylhalogenid, nebo reduktivní alkylací aldehydem nebo ketonem a kyselinou mravenčí, či redukčním činidlem jako je natriumkyaborohydrid, nebo redukcí sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých R5 představuje skupinu obecného vzorce -COR13.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých R5 představuje skupinu obecného vzorce -CORi3, lze připravit acylací sloučenin obecného vzorce I nebo II, ve kterých n má hodnotu 0 nebo 2 a R3 znamená atom vodíku, například chloridem kyseliny obecného vzorce R]3COC1, anhydridem kyseliny obecného vzorce (R)3CO)2O nebo kyselinou obecného vzorce RJ3CO2H.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých R5 představuje skupinu obecného vzorce -S(O)pRi4 lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých R5 znamená atom vodíku, se sulfonylačním činidlem jako je sulfonylchlorid obecného vzorce Ri4SO2C1, nebo se sulfinylačním činidlem jako je sulfínylchlorid obecného vzorce R14SOCI. Například sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých R5 představuje skupinu -SO2CH3 lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých R5 znamená atom vodíku, s methansulfonylchloridem.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých n má hodnotu 1, lze připravit oxidací sloučenin obecného vzorce I nebo II, ve kterých n má hodnotu 0, například za použití jodistanu sodného nebo 3-chlorperbenzoové kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých n má hodnotu 2, lze připravit oxidací sloučenin obecného vzorce I nebo II, ve kterých n má hodnotu 0 nebo 1, například za použití peroctové kyseliny nebo 3-chlorperbenzoové kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce IV lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce III s činidly jako je sulfid fosforečný nebo Lawessonové činidlo (kterým je známá sloučenina 2,4-bis(4methoxyfeny!)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfíd).
Sloučeniny obecného vzorce V lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce III s chloračním činidlem, například chloridem fosforečným nebo fosforylchloridem.
Antikonvulzivní účinnost sloučenin obecného vzorce I nebo II byla demonstrována pomocí následujících farmakologických testů.
Nejprve pomocí pozorování schopnosti sloučeniny obecného vzorce I nebo II antagonizovat myoklonní záchvaty vyvolané podáním (+)-bikukulinu. Dále bude tento test označován „BICM“.
V BICM-testech měly skupiny samců myší o hmotnosti v rozmezí 25 až 30 gramů volný přístup k potravě a vodě až do doby jednu hodinu před podáním testované sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Testovaná sloučenina byla orálně podána v jedné nebo několika dávkách v 1% vodném roztoku methylcelulózy. O hodinu později byl do ocasní žíly intravenózně podán (+}-bikukulin v dávce 0,55 mg/kg. O takové dávce (+)-bikukulinu se obecně očekává, že u myší vyvolá záchvaty.
V průběhu následujících dvou minut byla zvířata pozorována a bylo zaznamenáno procento zvířat, u nichž byly záchvaty inhibovány. Čím větší tedy byla antikonvulzivní účinnost sloučeniny, tím vyšší bylo procento zaznamenané v BICM-testu. Pokud byly k dispozici výsledky pro více než jednu dávku, byla vypočítána pomocí lineární regrese z grafu znázorňujícího procento zvířat, u kterých byly inhibovány záchvaty, sestrojené v závislosti na
-11CZ 288595 B6 dávce podané sloučeniny obecného vzorce I nebo II, velikost dávky inhibující záchvaty u 50 % zvířat (ED5o).
Druhý test antikonvulzivní účinnosti spočívá v pozorování schopnosti sloučeniny inhibovat u myší záchvaty vyvolané maximálním elektrickým šokem. Dále bude tento test označován „MESM“.
V MESM-testech měly skupiny samců myší o hmotnosti v rozmezí 25 až 30 gramů volný přístup k potravě a vodě až do doby jednu hodinu před podáním testované sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Testovaná sloučenina byla orálně podána v jedné nebo několika dávkách v 1% vodném roztoku methylcelulózy. O hodinu později byly myši vystaveny elektrickému šoku trvajícímu 1,0 sekundy, který byl vyvolán za použití elektrod připevňovaných na uši. Elektrický šok měl intenzitu 99 mA, frekvenci 50 Hz a šířku impulzu 0,4 ms. O takovém šoku se obecně předpokládá, že u myší vyvolá záchvaty.
V průběhu následujících dvou minut byla zvířata pozorována a bylo zaznamenáno procento zvířat, u nichž byly záchvaty inhibovány. Čím větší tedy byla antikonvulzivní účinnost sloučeniny, tím vyšší bylo procento zaznamenané vMESM-testu. Pokud byly k dispozici výsledky pro více než jednu dávku, byla vypočítána pomocí lineární regrese z grafu znázorňujícího procento zvířat, u kterých byly inhibovány záchvaty, sestrojené v závislosti na dávce podané sloučeniny obecného vzorce I nebo II, velikost dávky inhibující záchvaty u 50 % zvířat (ED50).
O sloučeninách obecného vzorce I nebo II, popsané dále v příkladech 1 až 31, bylo zjištěno, že vykazují antikonvulzivní účinnost v alespoň jednom z BICM- a MESM-testů.
Vynález dále ilustrují následující příklady provedení vynálezu, kterými se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Konečné produkty všech těchto příkladů byly charakterizovány jedním nebo několika z následujících postupů: elementární analýzou, infračervenou spektroskopií, nukleární magnetickou rezonancí nebo/a kapalinovou chromatografií.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K míchanému roztoku 5,01 g lithiumaluminiumhydridu ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu s přidá 9,8 g 6-chlor-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného podobným způsobem jako v příkladu 11 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668. Poté se reakční směs zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu pěti minut a ochladí se. Nadbytek lithiumaluminiumhydridu se rozloží přidáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu odpařením. Zbytek se rozpustí v diethyletheru, okyselí se plynným chlorovodíkem, vysrážený 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinhydrochlorid se izoluje filtrací, a překrystaluje se z ethanolu. Výtěžek činí 6,5 g, teplota tání produktu je 244-246 °C.
ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 8,2 mg/kg.
Příklad 2
K míchanému roztoku 5,01 g lithiumaluminiumhydridu ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 9,8 g 6-chlor-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného podobným způsobem jako v příkladu 11 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668. Poté se reakční
-12CZ 288595 B6 směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu pěti minut a ochladí se. Nadbytek lithiumaluminiumhydridu se rozlož přidáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří z filtrátu, čímž se získá 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4benzothiazepin ve formě olejovité látky.
K míchanému roztoku 2,88 g 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu připraveného podobným způsobem jako je popsán v předchozím odstavci v 75 ml dichlormethanu se za chlazení po kapkách přidá roztok 3,09 g jodistanu sodného ve 25 ml vody. V míchání se pokračuje při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ze směsi odpařením za sníženého tlaku. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla se získá 6-chlor-2,3,4,5tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, který se překrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek činí 2,15 g, teplota tání produktu je 125-126 °C.
EDSo stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 2,7 mg/kg.
Příklad 3
K míchanému roztoku 5 g lithiumaluminiumhydridu ve 500 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 9g 6-fluor-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného podobným způsobem jako v příkladu 5 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668. Poté se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu deseti minut a ochladí se. Nadbytek lithiumaluminiumhydridu se rozloží přidáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu odpařením, čímž se získá olejovitá látka, která se rozpustí v diethyletheru a okyselí se plynným chlorovodíkem. Vysrážený 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4benzothiazepin-hydrochlorid se izoluje filtrací, a překrystaluje se z ethanolu. Výtěžek činí 7,43 g, teplota tání produktu je 265 až 268 °C.
ED5o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 17,7 mg/kg.
Příklad 4
K. míchanému roztoku 3,38 g lithiumaluminiumhydridu ve 340 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 6g 6-methyl-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného podobným způsobem jako v příkladu 13 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668. Poté se reakční směs zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu deseti minut a ochladí se. Nadbytek lithiumaluminiumhydridu se rozloží přidáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu odpařením. Zbytek se rozpustí v diethyletheru, okyselí se plynným chlorovodíkem, vysrážený 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-hydrochlorid se izoluje filtrací, a překrystaluje se z ethanolu. Výtěžek činí 2,87 g, teplota tání produktu je 248 - 250 °C.
ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 66,5 mg/kg.
Příklad 5
K míchané suspenze 0,6 g natrimhydridu ve 20 ml dimethylsulfoxidu se při teplotě místnosti pomalu přidá roztok 5,33 g 6-chlor-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného podobným způsobem jako v příkladu 11 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668 v 60 ml suchého dimethylsulfoxidu. Po dokončení přidávání se směs míchá po dobu 30 minut, a poté se po kapkách přidá 6 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, přidá se 160 ml vody a směs se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se promyje
-13CZ 288595 B6 vodou a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9,8 : 0,2 jako elučního činidla se získá 6-chlor-A-methyl-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepon-3(2H)-on. Výtěžek činí 3,8 g, teplota tání produktu je 122 - 125 °C.
K. míchanému roztoku 1,92 g lithiumaluminiumhydridu ve 160 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 3,8 g 6-chlor-4-methyl-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu. Poté se reakční směs zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu patnácti minut a ochladí se. Nadbytek lithiumaluminiumhydridu se rozloží přidáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9,5 : 0,5 jako elučního činidla se získá 2,62 g olejovité látky, která se rozpustí v diethyletheru a okyselí se plynným chlorovodíkem. Vysrážený 6-chlor—4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinhydrochlorid se izoluje filtrací, a překrystaluje se ze směsi ethanolu a diethyletheru. Výtěžek činí 2,38 g, teplota tání produktu je 209 - 211 °C.
Ve výše popsaném BICM-testu inhibovala tato sloučenina v dávce 100 mg/kg vznik záchvatů u 50 % testovaných myší.
Příklad 6
K míchanému roztoku 6,3 g lithiumaluminiumhydridu ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 12 g 4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného podobným způsobem jako v příkladu 1 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668. Poté se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu deseti minut a ochladí se. Nadbytek lithimaluminumhydridu se rozloží přidáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu odpařením, čímž se získá 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin ve formě olejovité látky, která se použije bez dalšího čištění. Výtěžek činí 9,4 g.
Směs 4,56 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, 20 ml kyseliny mravenčí a 60 ml toluenu se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin, a poté na teplotu 120 °C po dobu dalších 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ze směsi odpařením za sníženého tlaku. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá 4-formyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 3,73 g, teplota tání produktu je 84 - 87 °C.
ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 17,9 mg/kg.
Příklad 7
Roztok 1,5 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného jak je popsáno výše v prvním odstavci příkladu 6, v 15 ml anhydridu kyseliny octové se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se vylije do ledu a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá 4-acetyl-2,3,4,5tetrahydro-l,4-benzothiazepin (sloučenina známá jako Friedel-Craftsův katalyzátor z příkladu 46 EP 0368063 (Bayer)). Produkt se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 1,55 g, teplota tání produktu je 69 - 70 °C.
ED5q stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 65,7 mg/kg.
-14CZ 288595 B6
Příklad 8
K míchanému roztoku 1,03 g 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného výše v příkladu 7, v 50 ml dichlormethanu se za chlazení na teplotu 0 °C až -2 °C po kapkách přidá roztok 1,03 g kyseliny 3-chlorperbenzoové ve 100 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá 4-acetyl-2,3,4,5tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, který se překrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek činí 0,67 g, teplota tání produktu je 156- 157 °C.
ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 37,8 mg/kg.
Příklad 9
Roztok 1,6 g 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako je hydrochlorid, jako je popsáno výše v příkladu 1, v 15 ml anhydridů kyseliny octové se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se vylije do ledu a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá 4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 1,68 g, teplota tání produktu je 79-81 °C.
ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 4,6 mg/kg.
ED50 stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 48,5 mg/kg.
Příklad 10
K míchanému roztoku 1,34 g 4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného výše v příkladu 9, v 50 ml dichlormethanu se za chlazení na teplotu 0 °C až -2 °C po kapkách přidá roztok 1,14 g kyseliny 3-chlorperbenzoové ve 100 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla se získá 4-acetyl-6chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, který se překrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek činí 1,15 g, teplota tání produktu je 119 - 121 °C.
ED5o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 22,6 mg/kg.
ED50 stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 52,8 mg/kg.
Příklad 11
Roztok 2,04 g 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 3, ve 22 ml anhydridů kyseliny octové se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se vylije do ledu a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla se získá 4-acetyl-6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-
1,4-benzothiazepin ve formě olejovité látky. Výtěžek činí 1,7 g.
ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 21,5 mg/kg.
-15CZ 288595 B6
Příklad 12
Roztok 0,91 g 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 4, v 10 ml anhydridu kyseliny octové se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se vylije do ledu a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá 4-acetyl-6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 0,93 g, teplota tání produktu je 71 - 73 °C.
ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 49,4 mg/kg.
Ve výše popsaném MESM-testu inhibovala tato sloučenina v dávce 100 mg/kg vznik záchvatů u 50 % testovaných myší.
Příklad 13
K míchanému roztoku 8,58 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného jak je popsáno výše v prvním odstavci příkladu 6, ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 2,39 g propionylchloridu v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 minut, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 98 :2 jako elučního činidla se získá 4-propiony 1-2,3,4,5tetrahydro-l,4-benzothiazepin ve formě olejovité látky. Výtěžek činí 2,9 g.
ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 48,1 mg/kg.
Příklad 14
K míchanému roztoku 1,99 g 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 1, a 1,01 g triethylaminu, v 50 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 0,92 g propionylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá 6-chlor-4-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překiystaluje z hexanu. Výtěžek činí 1,14 g, teplota tání produktu je 55 - 57 °C.
ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 44,7 mg/kg.
Příklad 15
K míchanému roztoku 4,5 g 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 1, a 2,82 g triethylaminu, ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 3,93 g benzoylchloridu v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá 4-benzoyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody. Výtěžek činí 5,93 g, teplota tání produktu je 64 - 72 °C.
ED5o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 49,2 mg/kg.
-16CZ 288595 B6
Příklad 16
K. míchanému roztoku 1,99 g 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 1, a 1,01 g triethylaminu, v 50 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 0,98 g methansulfinylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla se získá 6-chlor-4-methylsulfinyl-2,3,4,5tetrahydro-1,4-benzothiazepin, který se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Výtěžek činí 2,1 g, teplota tání produktu je 82 - 84 °C.
ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 19,6 mg/kg.
Příklad 17
K míchanému roztoku 4,8 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného jak je popsáno výše v prvním odstavci příkladu 6, a 2,9 g triethylaminu, ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 3,3 g methansulfonylchloridu v 15 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá 4-methylsulfonyl-
2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 3 g, teplota tání produktu je 98-100 °C.
ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 40,8 mg/kg.
ED50 stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 51,6 mg/kg.
Příklad 18
K míchanému roztoku 2g 4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného výše v příkladu 17, v 50 ml dichlormethanu se za chlazení na teplotu 0 °C až -2 °C po kapkách přidá roztok 1,4 g kyseliny 3-chlorperbenzoové ve 200 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla se získá 4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, který se překrystaluje zethanolu. Výtěžek činí 1,65 g, teplota tání produktu je 195 - 197 °C.
ED5o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 27,4 mg/kg.
Příklad 19
K míchanému roztoku 5,2 g 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 1, a 3,03 g triethylaminu, ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 3,43 g methansulfonylchloridu ve 30 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního
-17CZ 288595 B6 činidla se získá 6-chlor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 6,06 g, teplota tání produktu je 85 - 86 °C.
ED5o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 41,3 mg/kg.
ED5o stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 19,5 mg/kg.
Příklad 20
K. míchanému roztoku 3,05 g 6-chlor-^-methyIsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného výše v příkladu 19, ve 100 ml dichlormethanu se za chlazení na teplotu 0 °C až -2 °C po kapkách přidá roztok 2,26 g kyseliny 3-chlorperbenzoové ve 150 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla se získá 6-chlor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, který se překrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek činí 2,86 g, teplota tání produktu je 167-169 °C.
ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 36,2 mg/kg.
ED50 stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 31,9 mg/kg.
Příklad 21
K. míchanému roztoku 2,65 g 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 3, a 1,6 g triethylaminu, v 60 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 1,83 g methansulfonylchloridu ve 30 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá 6-fluor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 3,3 g, teplota tání produktu je 115 - 117 °C.
ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 33,8 mg/kg.
ED50 stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 30,5 mg/kg.
Příklad 22
K míchanému roztoku 2g 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 4, a 1,51 g triethylaminu, ve 30 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 1,69 g methansulfonylchloridu ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá 6-methyl-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Výtěžek činí 2,48 g, teplota tání produktu je 128 130 °C.
ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 116,3 mg/kg.
ED5q stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 102,2 mg/kg.
-18CZ 288595 B6
Příklad 23
K míchanému roztoku 4,29 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného jak je popsáno výše v prvním odstavci příkladu 6, ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 3,8 g ethansulfonylchloridu v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití trichlormethanu jako elučního činidla se získá 4—ethylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4benzothiazepin, který se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 4,25 g, teplota tání produktu je 78 80 °C.
ED5o stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 22,3 mg/kg.
Příklad 24
K míchanému roztoku 1,99 g 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 1, a 1,01 g triethylaminu, v 50 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 1,28 g ethansulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá 4-ethylsulfonyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Výtěžek činí 2,53 g, teplota tání produktu je 126 128 °C.
ED5o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 90,4 mg/kg.
ED50 stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 35,1 mg/kg.
Příklad 25
Míchaná směs 1,79 g 4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného jako v příkladu 1 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668, a 2,22 g Lawessonova činidla ve 100 ml suchého toluenu se zahřívá po dobu tří hodin na teplotu 100 °C. Poté se směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Vysrážená pevná látka se izoluje filtrací, promyje se toluenem a vysuší, čímž se získá 4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-thion. Výtěžek činí 1,78 g, teplota tání produktu je 215-219°C.
Směs 1,56 g 4,5-dihydro-l,4—benzothiazepin-3(2H)-thionu, 0,83 g hydroxylamin-hydrochloridu a 0,98 g octanu sodného ve 100 ml suchého ethanolu se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Směs se ochladí, vysrážená pevná látka se izoluje filtrací a promyje se vodou. Vyčištěním sraženiny pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla se získá 3-hydroxyimino-
2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek činí 1,2 g teplota tání produktu je 208 - 210 °C.
ED5o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 31,5 mg/kg.
-19CZ 288595 B6
Příklad 26
Míchaná směs 4,27 g 6-chlor-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného jako v příkladu 11 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668, a 4,90 g Lawessonova činidla ve 170 ml suchého toluenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vysrážený 6-chlor-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin3(2H)-thion se izoluje filtrací, promyje se toluenem a vysuší. Výtěžek činí 4,16 g, teplota tání produktu je 210 - 212 °C.
Míchaná směs 3,90 g 6-chlor-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-thionu, 1,77 g hydroxylamin-hydrochloridu a 2,09 g octanu sodného ve 175 ml suchého ethanolu se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí, vysrážený 6-chlor-3hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin se izoluje filtrací, promyje se vodou a překrystaluje z ethanolu. Výtěžek činí 2,6 g, teplota tání produktu je 180- 183 °C.
ED5o stanovená ve výše popsaným BICM-testu činí u této sloučeniny 5,0 mg/kg.
Příklad 27
Míchaná směs 3,26 g 6-methyM,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného podobným způsobem, jako v příkladu 13 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668, a 3,93 g Lawessonova činidla ve 170 ml suchého toluenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vysrážený 6-methyl-4,5dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-thion se izoluje filtrací, promyje se toluenem a vysuší. Výtěžek činí 3,30 g, teplota tání produktu je 228 - 230 °C.
Míchaná směs 3,13 g 6-methyl—4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2)-thionu, 1,56 g hydroxylamin-hydrochloridu a 1,84 g octanu sodného ve 175 ml suchého ethanolu se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí, vysrážený 3-hydroxyimino6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin se izoluje filtrací, promyje se vodou a překrystaluje z ethanolu. Výtěžek činí 2,23 g, teplota tání produktu je 188-190 °C.
ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 20,1 mg/kg.
Příklad 28
K intenzivně míchané suspenze 2g 3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4—benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako v příkladu 25 výše, ve směsi 4 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a 150 ml ethanolu se po kapkách přidá 1,26 g dimethylsulfátu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a poté se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním pevného zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá 3methoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 1,51 g, teplota tání produktu je 101 - 102 °C.
ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 58,2 mg/kg.
Příklad 29
K suspenzi 2,29 g 6-chlor-3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného jako v příkladu 26 výše, ve 150 ml ethanolu se přidají 4 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Po uplynutí 15 minut se ke směsi po kapkách přidá 1,33 g dimethylsulfátu.
-20CZ 288595 B6
Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 22 hodin a poté se odpařením za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Vyčištěním zbytku pomocí chromatografie na silikagelovém nosiči za použití dichlormethanu a následně směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 97 : 3 jako elučních činidel se získá 6-chlor-3-methoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z n-hexanu. Výtěžek činí 1,21 g, teplota tání produktu je 120-121 °C.
Ve výše popsaném MESM-testu inhibovala tato sloučenina v dávce 100 mg/kg vznik záchvatů u 50 % testovaných myší.
Příklad 30
Směs 5,37 g 4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného jako v příkladu 1 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21688, a 6,3 g chloridu fosforečného v suchém toluenu se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 50 °C. Vysrážený produkt se izoluje filtrací, promyje se toluenem a vysuší, čímž se získá 3-chlor-2,5-dihydro-l,4-benzothiazepin. Výtěžek činí 5,2 g, teplota tání produktu je 164 - 168 °C. Tento surový produkt se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
5g 3-chlor-2,5-dihydro-l,4-benzothiazepinu a 33% roztoku methylaminu v absolutním ethanolu (150 ml) se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Směs se ochladí a zfiltruje. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi ethylacetátu a ethanolu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá 3-methylimino-2,3,4,5tetrahydro-1,4—benzothiazepin, který se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek činí 0,51 g, teplota tání produktu je 278 - 280 °C.
ED5o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 20,8 mg/kg.
Příklad 31
K míchané suspenzi 6,0 g 6-chlor-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného jako v příkladu 1 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668 ve 450 ml suchého toluenu se po částech přidá 5,84 g chloridu fosforečného. Reakční směs se poté zahřívá v olejové lázni po dobu 5,5 hodiny na teplotu 50 - 60 °C. Po ochlazení se surová sraženina, kterou je 3,6-dichlor-
2,5-dihydro-l,4-benzothiazepin, izoluje filtrací, a promyje se toluenem. Výtěžek činí 4,85 g. Tento surový produkt se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
K míchanému roztoku 2,5 g 3,6-dichlor-2,5-dihydro-l,4-benzothiazepinu v 65 ml suchého ethanolu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 4,8 ml anilinu v 10 ml suchého ethanolu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 9,5 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu odpařením za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí na frakce pomocí chromatografie na silikagelovém nosiči za použití směsi chloroformu a ethanolu v poměru 50 : 1 jako elučního činidla. Vyčištěním těch frakcí, které obsahují produkt pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 3 jako elučního činidla se získá 6-chlor-3-fenylimino-2,3,4,5tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Výtěžek činí 0,27 g, teplota tání produktu je 150- 152 °C.
ED5o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 16,3 mg/kg.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutické prostředku, vyznačující se tím, že obsahují terapeuticky účinné množství derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce I (i), ve kterém n má hodnotu 0, 1 nebo 2, symboly R] a R2 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů,R3 a R4 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně představují skupinu obecného vzorce =NR12, kdeR]2 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž všechny tyto alkylové, fenylové a alkoxylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika atomy halogenů,R5 představuje:(a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (c) skupinu obecného vzorce -COR13, ve kterém R13 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, pokud R3 a Rj představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, nebo (d) skupinu obecného vzorce -S(O)pRi4, ve kterém p má hodnotu 1 nebo 2, a R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, pokud R3 a R4 představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, přičemž každá zvýše uvedených alkylových a fenylových skupin je popřípadě substituována jedním nebo několika atomy halogenů, symboly Ré a R7 znamenají vždy atom vodíku,Rg až Rn nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkanoyloxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až-22CZ 288595 B64 atomy uhlíku, nebo sulfamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž všechny tyto alkylové, alkoxylové, alkanoylové a alkanoyloxylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika atomy halogenů, jejich stereoizomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, s tou podmínkou, že10 (i) pokud n má hodnotu 0, je alespoň jeden ze symbolů R] až Rn jiný než atom vodíku, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 2. Farmaceutické prostředky podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahují 15 terapeuticky účinné množství derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II ),20 ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1, symboly Rb R2, Ré a R7 znamenají vždy atom vodíku,R3 a R4 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo společně představují iminoskupinu, methyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu nebo methoxyiminoskupinu,30 R5 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo v případě, že R3 a Rj nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, může R5 dále znamenat formylovou, acetylovou, propionylovou, benzoylovou, methylsulfínylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu,35 Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru, a symboly R9, R]0 a Rn znamenají vždy atom vodíku jejich stereoizomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí,40 s těmi podmínkami, žei) symboly R! až Rn neznamenají vždy atom vodíku, ii) pokud n má hodnotu 0, a R] až R» a Re až Rn znamenají vždy atom vodíku, R5 nepředstavuje benzoylovou nebo acetylovou skupinu, a45 iii) pokud n má hodnotu 0 nebo 1, a R4 znamená methylovou skupinu, nepředstavují symboly Ri až R3 a R5 až Rn všechny vždy atom vodíku.-23CZ 288595 B6
- 3. Farmaceutické prostředky podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují terapeuticky účinné množství derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1,Ri a R2 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,R3 a R4 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo společně představují iminoskupinu, methyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu nebo methoxyiminoskupinu,Rs představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo v případě, že symboly R3 a R4 znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, může R5 dále znamenat formylovou, acetylovou, propionylovou, benzoylovou, methylsulfinylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu,Ré a R7 znamenají vždy atom vodíku, a jeden ze symbolů Rs až Rn znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, methylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, methoxylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, acetylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu nebo dimethylsulfamoylovou skupinu, a zbylé symboly Rg až Rn znamenají vždy atom vodíku, jejich stereoizomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
- 4. Farmaceutické prostředky podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují terapeuticky účinné množství derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1,Ri, R2, Ró a R7 znamenají vždy atom vodíku,R3aR| představují vždy atom vodíku, nebo společně představují methyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu nebo methoxyiminoskupinu,Rs představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo v případě, že symboly R3 a R» znamenají vždy atom vodíku, může R5 dále znamenat formylovou, acetylovou, propionylovou, benzoylovou, methylsulflnylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu,Rs znamená atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru, a symboly R9 až RB znamenají vždy atom vodíku, jejich stereoizomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
- 5. Farmaceutické prostředky podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují terapeuticky účinné množství derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4~benzothiazepinů obecného vzorce I, vybraných ze skupiny zahrnující-24CZ 288595 B6
- 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-formyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 4-acetyl-6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-acetyl-6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4—benzothiazepin, 6-chlor-4-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-benzoyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-4-methylsulfinyl-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin, 4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 6-chlor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 6-fluor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-methyl-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-ethylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-4-ethylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin, 6-chlor-3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 3-hydroxyimino-6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l, 4-benzothiazepin, 3-methoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-3-methoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 3-methylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-3-fenylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.6. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepinů obecného vzorce II ve kterém-25CZ 288595 B6 n má hodnotu 0 nebo 1, symboly Rb R2, Ré a R7 znamenají vždy atom vodíku,R3 a R, nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo společně představují iminoskupinu, methyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu nebo methoxyiminoskupinu,R5 představují atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo v případě, že R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, může R5 dále znamenat formylovou, acetylovou, propionylovou, benzoylovou, methylsulfinylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu,Rs znamená atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru, a symboly R9, R10 a Rn znamenají vždy atom vodíku, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, s těmi podmínkami, žei) symboly Ri až Rn neznamenají vždy atom vodíku, ii) pokud n má hodnotu 0, a Rt až R4 a Rj až Rn znamenají vždy atom vodíku, R5 nepředstavuje benzoylovou nebo acetylovou skupinu, a iii) pokud n má hodnotu 0 nebo 1, a Rj znamená methylovou skupinu, nepředstavují symboly Ri až R3 a R5 až Rn všechny vždy atom vodíku.
- 7. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle nároku 6 vybrané ze skupiny zahrnující6-ch lor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin, 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-formyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4—benzothiazepin, 4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 4-acetyl-6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-4-methylsulflnyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 4-ethylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 3-hydroxyimino-6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 3-methylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin, a 6-chlor-3-fenylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 8. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle nároku 6 vybrané ze skupiny zahrnující6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin,-26CZ 288595 B64-formyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,6-chlor-4-methylsulfmyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,6-chlor-3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 9. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle nároku 6 vybrané ze skupiny zahrnující
- 10 4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid,4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,6-chlor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,6-chlor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4—benzothiazepin-l-oxid, a15 6-fluor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.10. Derivát 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu obecného vzorce II podle nároku 6, kterým20 je4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, jeho stereoizomery, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 11. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle libovolného 25 z nároků 6 až 10 pro použití jako léčivo.
- 12. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle nároku 11 pro použití k léčení záchvatů.30
- 13. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle nároku 11 pro použití k léčení neurologických poruch.
- 14. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle nároku 11 pro použití k léčení epilepsie.
- 15. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle nároku 11 pro použití jako neuroprotektivní činidla.
- 16. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle nároku 11 pro40 použití k ochraně proti mrtvici.
- 17. Způsob výroby derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle libovolného z nároků 6ažl0, vyznačující se tím, že se provede jeden nebo několik z následujících kroků A) až H)A) k výrobě derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R3 a R4 znamenají vždy atom vodíku, se redukují sloučeniny obecného vzorce III-27CZ 288595 B6 (III), ve kterém Rj představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a zbývající symboly mají shora uvedený význam,B) k výrobě derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R3 a R4 společně tvoří skupinu obecného vzorce =NR)2, kde R]2 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, se sloučeniny obecného vzorce R]2NH2, kde Rí2 má shora uvedený význam, podrobí reakci se sloučeninami obecného vzorce IV ve kterém mají jednotlivé symboly shora uvedený význam,C) k výrobě derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R3 a R4 společně tvoří skupinu obecného vzorce =NR]2, kde R]2 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, a R5 znamená atom vodíku, se sloučeniny obecného vzorce Ri2NH2, kde RI2 má shora uvedený význam, podrobí reakci se sloučeninami obecného vzorce V (V), ve kterém mají jednotlivé symboly shora uvedený význam,D) k výrobě derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém symboly R3 a R4 společně tvoří methoxyiminoskupinu, se deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém symboly R3 a R» společně tvoří hydroxyiminoskupinu, podrobí reakci s methylačním činidlem, jako je methylsulfonát,-28CZ 288595 B6E) k výrobě derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R5 znamená methylovou skupinu, se methylují deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R5 znamená atom vodíku,F) k výrobě derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R5 představuje formylovou, acetylovou, propionylovou nebo benzoylovou skupinu, se příslušně acylují deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R5 znamená atom vodíku, a n má hodnotu 0,G) k výrobě derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R5 představuje methylsulfínylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu, se deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R5 znamená atom vodíku, podrobí reakci s příslušným sulfonylačním činidlem nebo sulfinylačním činidlem,H) k výrobě derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém n má hodnotu 1, se oxidují deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém n má hodnotu 0.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929223441A GB9223441D0 (en) | 1992-11-09 | 1992-11-09 | Therapeutic agents |
| GB929223443A GB9223443D0 (en) | 1992-11-09 | 1992-11-09 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ117695A3 CZ117695A3 (en) | 1996-06-12 |
| CZ288595B6 true CZ288595B6 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=26301938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951176A CZ288595B6 (cs) | 1992-11-09 | 1993-11-06 | Farmaceutické prostředky obsahující deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepinů, tyto deriváty a způsob jejich výroby |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5580866A (cs) |
| EP (1) | EP0667866B1 (cs) |
| JP (1) | JPH08503202A (cs) |
| KR (1) | KR100313649B1 (cs) |
| AT (1) | ATE163927T1 (cs) |
| BG (1) | BG62519B1 (cs) |
| BR (1) | BR9307387A (cs) |
| CA (1) | CA2148584A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288595B6 (cs) |
| DE (1) | DE69317436T2 (cs) |
| DK (1) | DK0667866T3 (cs) |
| ES (1) | ES2113081T3 (cs) |
| FI (1) | FI952204A0 (cs) |
| GR (1) | GR3026386T3 (cs) |
| HU (1) | HUT71819A (cs) |
| NO (1) | NO304467B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ257843A (cs) |
| PL (1) | PL179401B1 (cs) |
| RU (1) | RU2115650C1 (cs) |
| SK (1) | SK280522B6 (cs) |
| UA (1) | UA41342C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994011360A1 (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5939412A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| JP3497164B2 (ja) * | 1991-06-28 | 2004-02-16 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 二環式フィブリノーゲン拮抗薬 |
| MA23420A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
| US6458784B1 (en) | 1994-06-29 | 2002-10-01 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
| GB9506382D0 (en) * | 1995-03-29 | 1995-05-17 | Boots Co Plc | Pharmaceutical compositions |
| US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
| ZA9610853B (en) | 1995-12-29 | 1998-04-06 | Smithkline Beecham Corp | Processes and intermediates for preparing pharmaceuticals. |
| GB9616279D0 (en) * | 1996-08-02 | 1996-09-11 | Knoll Ag | Chemical process |
| ATE242258T1 (de) * | 1997-03-14 | 2003-06-15 | Aventis Pharma Gmbh | Hypolipidemische 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxide |
| GB9914745D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| GB9922271D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Formulation |
| US7718644B2 (en) * | 2004-01-22 | 2010-05-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof |
| US20040229781A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-11-18 | Marks Andrew Robert | Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias |
| US7393652B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2) |
| US7879840B2 (en) | 2005-08-25 | 2011-02-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US8022058B2 (en) | 2000-05-10 | 2011-09-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US7544678B2 (en) * | 2002-11-05 | 2009-06-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) |
| EP1603450A4 (en) | 2003-03-07 | 2009-07-29 | Univ Columbia | PROCEDURE BASED ON TYPE 1 RYANODIN RECEPTOR |
| US8710045B2 (en) | 2004-01-22 | 2014-04-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors |
| US7704990B2 (en) * | 2005-08-25 | 2010-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| PL2250159T3 (pl) | 2008-03-03 | 2012-05-31 | Armgo Pharma Inc | Sposób wytwarzania benzotiazepin z gamma-aminoalkilobenzenów |
| WO2013064231A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Phenex Pharmaceuticals Ag | SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3) |
| EP2708535A1 (en) | 2012-05-11 | 2014-03-19 | Les Laboratoires Servier | Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors |
| KR102157141B1 (ko) | 2018-11-27 | 2020-09-17 | 주식회사 파미니티 | 으아리 추출물을 유효 성분으로 포함하는 인지 기능 개선용 조성물 |
| KR102172916B1 (ko) | 2018-12-07 | 2020-11-02 | 주식회사 파미니티 | 실크 펩타이드 및 천연 추출물을 포함하는 인지 기능 개선용 조성물 |
| WO2022108945A1 (en) * | 2020-11-17 | 2022-05-27 | Armgo Pharma, Inc. | Agents for treating disorders involving ryanodine receptors |
| KR20230129267A (ko) | 2021-01-08 | 2023-09-07 | 암고 파마, 인크. | 리아노딘 수용체 조정제의 결정질 형태 및 그의 용도 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3362962A (en) * | 1964-01-24 | 1968-01-09 | Hoffmann La Roche | Certain benzothiazepine derivatives |
| US3682962A (en) * | 1970-03-17 | 1972-08-08 | Sterling Drug Inc | 1-substituted-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiozepines |
| EP0368063B1 (de) * | 1988-11-05 | 1992-06-10 | Bayer Ag | Verfahren zur Kernchlorierung von aromatischen Kohlenwasserstoffen |
| JP2703408B2 (ja) * | 1990-12-28 | 1998-01-26 | 麒麟麦酒株式会社 | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 |
| GB9111376D0 (en) * | 1991-05-25 | 1991-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB9203347D0 (en) * | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
-
1993
- 1993-11-06 NZ NZ257843A patent/NZ257843A/en unknown
- 1993-11-06 WO PCT/EP1993/003123 patent/WO1994011360A1/en active IP Right Grant
- 1993-11-06 UA UA95062705A patent/UA41342C2/uk unknown
- 1993-11-06 EP EP94900113A patent/EP0667866B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-06 HU HU9501352A patent/HUT71819A/hu unknown
- 1993-11-06 JP JP6511695A patent/JPH08503202A/ja not_active Withdrawn
- 1993-11-06 BR BR9307387-9A patent/BR9307387A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-06 SK SK588-95A patent/SK280522B6/sk unknown
- 1993-11-06 ES ES94900113T patent/ES2113081T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-06 DK DK94900113.5T patent/DK0667866T3/da active
- 1993-11-06 PL PL93308757A patent/PL179401B1/pl unknown
- 1993-11-06 RU RU95112484/04A patent/RU2115650C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-06 AT AT94900113T patent/ATE163927T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-06 CA CA002148584A patent/CA2148584A1/en not_active Abandoned
- 1993-11-06 US US08/424,464 patent/US5580866A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-06 CZ CZ19951176A patent/CZ288595B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-06 KR KR1019950701831A patent/KR100313649B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-06 DE DE69317436T patent/DE69317436T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-08 NO NO951797A patent/NO304467B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-08 FI FI952204A patent/FI952204A0/fi unknown
- 1995-05-30 BG BG99679A patent/BG62519B1/bg unknown
-
1998
- 1998-03-17 GR GR980400582T patent/GR3026386T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2148584A1 (en) | 1994-05-26 |
| SK280522B6 (sk) | 2000-03-13 |
| AU680639B2 (en) | 1997-08-07 |
| NO951797D0 (no) | 1995-05-08 |
| RU95112484A (ru) | 1997-04-20 |
| NO304467B1 (no) | 1998-12-21 |
| US5580866A (en) | 1996-12-03 |
| KR100313649B1 (ko) | 2002-02-28 |
| HU9501352D0 (en) | 1995-06-28 |
| DK0667866T3 (da) | 1998-05-25 |
| PL308757A1 (en) | 1995-08-21 |
| CZ117695A3 (en) | 1996-06-12 |
| EP0667866B1 (en) | 1998-03-11 |
| RU2115650C1 (ru) | 1998-07-20 |
| BG99679A (bg) | 1996-04-30 |
| UA41342C2 (uk) | 2001-09-17 |
| JPH08503202A (ja) | 1996-04-09 |
| FI952204A7 (fi) | 1995-05-08 |
| DE69317436D1 (de) | 1998-04-16 |
| DE69317436T2 (de) | 1998-07-02 |
| FI952204A0 (fi) | 1995-05-08 |
| GR3026386T3 (en) | 1998-06-30 |
| HUT71819A (en) | 1996-02-28 |
| BR9307387A (pt) | 1999-08-31 |
| SK58895A3 (en) | 1995-09-13 |
| WO1994011360A1 (en) | 1994-05-26 |
| KR950704283A (ko) | 1995-11-17 |
| EP0667866A1 (en) | 1995-08-23 |
| ATE163927T1 (de) | 1998-03-15 |
| NO951797L (no) | 1995-05-24 |
| PL179401B1 (pl) | 2000-08-31 |
| BG62519B1 (bg) | 2000-01-31 |
| NZ257843A (en) | 1996-10-28 |
| AU5464494A (en) | 1994-06-08 |
| ES2113081T3 (es) | 1998-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288595B6 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepinů, tyto deriváty a způsob jejich výroby | |
| US6358992B1 (en) | Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives | |
| WO1994018184A1 (en) | Hypolipidaemic compounds | |
| JP3036853B2 (ja) | 炎症性腸疾患治療に有用な化合物 | |
| CA2092390A1 (en) | Condensed thiadiazole derivative, method of its production, and use thereof | |
| EP0934290A1 (fr) | Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CH644366A5 (fr) | Quinolones substituees utiles comme agents therapeutiques et procede pour leur preparation. | |
| EP0611766A1 (fr) | Dérivés de 2-amido-thiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament | |
| US5008280A (en) | 2-iminobenzothiazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3631089A (en) | 2-acetyl or aroyl xanthic acid phenyl esters | |
| CA1256109A (en) | Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles | |
| JPH01106839A (ja) | アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
| CZ282249B6 (cs) | Nový derivát 5H-benzodiazepinu, způsob jeho pří pravy a farmaceutický prostředek, který ho obsa huje | |
| EP0128462A1 (en) | Novel benzothiazepine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions | |
| SK179297A3 (en) | Therapeutic agents | |
| PL171273B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiadiazynonów PL | |
| AU680639C (en) | 1,4-benzothiazepines useful as neurological agents | |
| CA2139417A1 (en) | Benzothiazepine and benzoxazepine derivatives | |
| US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
| JPS6115874A (ja) | 抗高血圧剤及びコレシストキニンきつ抗物質として有用なベンゼン環の縮合したラクタム | |
| CZ199798A3 (cs) | Derivát cyklického sulfonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| IE42879B1 (en) | Triazolocycloalkathiadiazine derivatives | |
| RU1784041C (ru) | Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| EP0174833A2 (en) | Triazoloquinoline derivatives | |
| GB2138423A (en) | Intermediates which may be used for the preparation of 4h-1,4-benzothiozine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021106 |