CZ288595B6 - Farmaceutické prostředky obsahující deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepinů, tyto deriváty a způsob jejich výroby - Google Patents

Abstract

Farmaceutick prost°edky obsahuj c deriv ty 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin obecn ho vzorce I, ve kter m n je 0, 1 nebo 2, R.sub.1.n. a R.sub.2.n. jsou v dy vod k nebo pop° pad halogensubstituovan² C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl, R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou v dy vod k nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl, nebo spole n tvo° pop° pad substituovanou skupinu =NH, R.sub.5.n. je (a) vod k, (b) C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl, (c) skupina -COR.sub.13.n., kde R.sub.13.n. je vod k, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl nebo fenyl, pokud R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou v dy vod k nebo pop° pad halogensubstituovan² alkyl, nebo (d) skupina -S(O).sub.p.n.R.sub.14.n., kde p je 1 nebo 2, a R.sub.14.n. je C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl nebo fenyl, pokud R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou v dy vod k nebo pop° pad halogensubstituovan² alkyl, p°i em ka d² z v²Üe uveden²ch alkyl a fenyl je pop° pad halogensubstituov n, R.sub.6.n. a R.sub.7.n. jsou v dy vod k a R.sub.8.n. a R.sub.11.n. jsou v dy vod k, halogen, kyanosk\

Description

Farmaceutické prostředky obsahující deriváty 23>4»5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů, tyto deriváty a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů, farmaceutických prostředků které je obsahují, způsobů jejich výroby ajejich použití k léčení záchvatů nebo/ neurologických poruch jako epilepsie nebo/nebo jako neuroprotektivních činidel na ochranu proti stavům jako mrtvice.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0, symboly Ri až R4, R« až Rg a Rn představují vždy atom vodíku, R5 znamená atom vodíku či acetylovou skupinu a symboly R₉ a R_lo představují vždy methoxylovou skupinu, jsou známé z práce Szabo a kol., Chem. Ber. 119, strany 2904-2913, (1986).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 2, symboly R] až R$, Rg a Rn představují vždy atom vodíku, R? představuje methylovou skupinu, a symboly R₉ a R]₀ znamenají vždy methoxylovou skupinu, jsou známé z J. Org. Chem., 30(8), strany 2812 - 2818, 1965 (Eng).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0, R_b R₂, R5, Re a R7 představují vždy atom vodíku, R₃ znamená alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R4 představuje alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, a Rg až Rn nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů) nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů), jsou známé jako meziprodukty přípravy sloučenin nárokovaných v mezinárodní patentové přihlášce WO 93/16055 (Wellcome) (viz obecný vzorec XIV, strana 18).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0,1 nebo 2, Rj, R₂ a R₃ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R4 a R« představují vždy atom vodíku, R₅ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, R₇ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a jeden ze symbolů Rg nebo R₉ a jeden ze symbolů R₁₀ nebo Rn nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo trifluormethylovou skupinu, a zbylé symboly Rg až Rn představují vždy atom vodíku, jsou známé z francouzské patentové přihlášky 4916-M (Hoffmann la Rouche) (odpovídající mimo jiné Au 409345) a je uvedeno, že jsou farmaceuticky účinné jako antikonvulziva. Přihláška neobsahuje žádné farmaceutické údaje, které by toto tvrzení podporovaly.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0, R, až R», R₆ až Rg, R₎₀ a Rn představují vždy atom vodíku, R5 znamená atom vodíku nebo bromacetylovou skupinu, a R₉ představuje vodík či alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jsou známé jako meziprodukty v přípravě sloučenin nárokovaných v mezinárodní patentové přihlášce WO 92/12143 (Kaneko) (viz strany 4, 5 a 7) (odpovídající EP 0565721).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1, Ri až R4, R₆ a R₇ nezávisle na sobě představují vždy vodík nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo

-1 CZ 288595 B6 alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a jeden ze symbolů Rg nebo R₉ a jeden ze symbolů R₉ nebo Rj₀ nezávisle představuje atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo alkanoyloxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zbývající ze symbolů Rg nebo R₉ představuje atom vodíku nebo atom chloru a zbývající ze symbolů R₉ a R_f0 znamená atom vodíku, jsou známé jako Friedel-Craftsovy katalyzátory z evropské přihlášky vynálezu 0368063 (Bayer) (nárokující prioritu z DE 3837574 a DE 3827575 a odpovídající US 4990707).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0, symboly Rj až R₄ a R^ až R_n znamenají vždy atom vodíku, a R₅ znamená atom vodíku nebo benzoylovou skupinu, jsou známé z Boudet a kol., C. R. Acad. Sci. Paris. Series C, 282, strany 249 - 251 (26. ledna 1976).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0, R] až R₃ a R^ až Rh představují vždy atom vodíku, R, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a R₅ znamená dichloracetylovou skupinu; sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1 nebo 2, R] až R₃ a Rs až Rh představují vždy atom vodíku, a R» znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a soli sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1 nebo 2, Ri až Rh představují vždy atom vodíku, a solí je sůl s kyselinou chlorovodíkovou, jsou známé z Indián J. chem., 7 (9), strany 862 - 5, (Eng) (v souvislosti s Chem. Abs., 71, 124391p, (1969), a Chem. Abs. 8^Α Coli. Subst. Ind., p4452S).

Podstata vynálezu

Vynález popisuje farmaceutické prostředky, které obsahují terapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce

(i), ve kterém n má hodnotu 0, 1 nebo 2, symboly R] a R₂ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů,

R3 a R4 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně představují skupinu obecného vzorce =NRi₂, kde

Ri₂ znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž vždy tyto alkylové, fenylové a alkoxylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika atomy halogenů,

R₅ představuje

-2CZ 288595 B6 (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, (c) skupinu obecného vzorce -CORu, ve kterém R_i3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, pokud R₃ a R4 představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, nebo (d) skupinu obecného vzorce -S(O)pRi₄, ve kterém p má hodnotu 1 nebo 2, a R_]4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, io pokud R₃ a R4 představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, přičemž každá zvýše uvedených alkylových a fenylových skupin je popřípadě substituována jedním nebo několika atomy halogenů, symboly R^ a R₇ znamenají vždy atom vodíku,

Rg až Ru nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atom uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, 20 karboxylovou skupinu, alkanoyloxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo sulfamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž všechny tyto alkylové, alkoxylové, alkanoylové a alkanoyloxylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo 25 několika atomy halogenů, jejich stereoizomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, s tou podmínkou, že (i) pokud n má hodnotu 0, je alespoň jeden ze symbolů R! až Ru jiný než atom vodíku, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Tyto prostředky jsou využitelné k léčení záchvatů nebo/a neurologických poruch jako epilepsie 35 nebo/a jako neuprotektivní činidla na ochranu proti stavům jako mrtvice.

Dále vynález popisuje nové sloučeniny obecného vzorce II

(ID, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1, symboly R_b R₂, R$ a R₇ znamenají vždy atom vodíku,

-3CZ 288595 B6

R.3 a R4 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo společně představují iminoskupinu, methyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu nebo methoxyiminoskupinu,

R5 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo v případě, že R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, může R₅ dále znamenat formylovou, acetylovou, propionylovou, benzoylovou, methylsulfinylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu,

Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru, a symboly R₉, R₎₀ a R_n znamenají vždy atom vodíku, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, s těmi podmínkami, že

i) symboly R] až Rn neznamenají všechny vždy atom vodíku, ii) pokud n má hodnotu 0, a R] až R4 a Rý až Rn znamenají vždy atom vodíku, R₅ nepředstavuje benzoylovou nebo acetylovou skupinu, a iii) pokud n má hodnotu 0 nebo 1, a R4 znamená methylovou skupinu, nepředstavují symboly Ri až R₃ a R₅ až Rn všechny atomy vodíku.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I nebo II jsou sloučeniny, ve kterých (s výše uvedenou podmínkou (i)):

n má hodnotu 0 nebo 1,

Ri a R₂ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R3 a R4 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo společně představují iminoskupinu, methyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu nebo methoxyiminoskupinu,

Rs představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo kromě toho v případě, že symboly R3 a R4 znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, může R₅ dále znamenat formylovou, acetylovou, propionylovou, benzoylovou, methylsulfinylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu,

R$ a R₇ znamenaj í vždy atom vodíku, a jeden ze symbolů Rg až Rn znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, methylovou skupinu (popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů), methoxylovou skupinu (popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů), nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, acetylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu nebo dimethylsulfamoylovou skupin, a zbylé symboly Rg až R_H znamenají vždy atom vodíku, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Ještě výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I nebo II jsou sloučeniny, ve kterých (s výše uvedenou podmínkou (i)):

n má hodnotu 0 nebo 1,

-4CZ 288595 B6

Ri, R₂, Ró a R₇ znamenají vždy atom vodíku,

R₃ až R4 představují vždy atom vodíku, nebo společně představují methyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu nebo methoxyiminoskupinu,

R₅ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a pokud symboly R₃ a R4 znamenají vždy atom vodíku, představuje R₅ formylovou, acetylovou, propionylovou, benzoylovou, methylsulfmylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu,

Rg znamená methylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru, a symboly R₉ až Rh znamenají vždy atom vodíku, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Konkrétními sloučeninami obecného vzorce I nebo II, ve kterých n má hodnotu 0 jsou: 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin,

6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

4-formyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

4-acetyl-6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

4-acetyl-6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

4-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

6-chlor-4-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

4-benzoyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

6-chlor-4-methylsulfinyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

6-chlor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin, 6-fluor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin,

6-methyl-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l, 4-benzothiazepin,

4-ethylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

6-chlor-4-ethylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

6-chlor-3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin,

3-hydroxyimino-6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

3-methoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l, 4-benzothiazepin,

6-chlor-3-methoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin,

3- methylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

6-chlor-3-fenylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin, jejich stereoizomeiy, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Konkrétními sloučeninami obecného vzorce I nebo II, ve kterých n má hodnotu 1 jsou:

6-ch lor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-1 -oxid,

4- acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid,

-5CZ 288595 B6

4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 6-chlor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Rozumí se, že skupina obsahující řetězec, který má tři nebo více atomů uhlíku, může být přímá nebo rozvětvená. Termín „halogen“, jak je zde používán, označuje fluor, chlor, brom nebo jod.

Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II mohou tvořit soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Zde dále uvedené odkazy na sloučeniny obecného vzorce I nebo II zahrnují všechny takové soli sloučenin obecného vzorce I nebo II, které jsou farmaceuticky přijatelné. Mezi zejména vhodné soli sloučenin obecného vzorce I nebo II patří například soli s kyselinou chlorovodíkovou, soli s kyselinou bromovodíkovou, soli s kyselinou jodovodíkovou, nitráty, sulfáty, a fosfáty, soli s organickými kyselinami, například maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, sukcináty, benzoáty, pamoáty, palmitáty, methylsulfáty, dodekanoáty, a soli s kyselými aminokyselinami, jako je kyselina glutamová. Je třeba vzít v úvahu že tyto soli, s podmínkou, že jsou farmaceuticky přijatelné, lze použít pro terapii místo odpovídajících sloučenin obecného vzorce I nebo II. Tyto soli se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce I nebo II s vhodnou kyselinou běžným způsobem.

Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo jejich soli se mohou vyskytovat ve více než jedné krystalové formě a vynález zahrnuje všechny tyto krystalové formy a jejich směsi.

Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo jejich soli se mohou vyskytovat ve formě solvátů, například hydrátů, a vynález zahrnuje všechny tyto solváty a jejich směsi.

Odborníkovi je zřejmé, že některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II obsahují jedno nebo několik center chirality. Tak například sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterém n má hodnotu 1, obsahují centrum chirality na atom síry, sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterém symboly Rj a R₂ nejsou shodné, obsahují centrum chirality na atomu uhlíku v poloze 2, sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterém symboly R₃ a R4 nejsou shodné, obsahují centrum chirality na atomu uhlíku v poloze 3, a sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterém symboly R« a R₇ nejsou shodné, obsahují centrum chirality na atomu uhlíku v poloze 5. Sloučenina obecného vzorce I nebo II obsahující jediné centrum chirality se může vyskytovat ve dvou enantiomemích formách. Vynález zahrnuje každý z enantiomeru sloučenin obecného vzorce I nebo II a jejich směsi.

Enantiomery lze získat pomocí způsobů, které jsou odborníkovi známé. Mezi tyto způsoby typicky patří:

štěpení pomocí vytvoření diastereoizomemích solí nebo komplexů, které lze oddělovat, například krystalizací, vytváření diastereoizomemích derivátů nebo komplexů, které lze oddělovat, například krystalizací, chromatografií plyn-kapalina nebo kapalinovou chromatografií, s následujícím uvolněním požadovaného enantiomeru z odděleného derivátu, selektivní vytváření derivátů jednoho enantiomeru pomocí reakce s enantiomemě specifickým reakčním činidlem, například enzymatická esterifikace, oxidace nebo redukce, s následujícím oddělením modifikovaných a nemodifikovaných enantiomerů, nebo chromatografíe plyn-kapalina nebo kapalinová chromatografíe v chirálním prostředí, například na chirálním nosič, jako je silikagel s navázaným chirálním ligandem, nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla.

-6CZ 288595 B6

Alternativně je možné syntetizovat specifický enantiomer pomocí asymetrické syntézy za použití opticky aktivních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo pomocí přeměnit jeden enantiomer na druhý asymetrickou transformací.

Pokud sloučenina obecného vzorce I nebo II obsahuje více než jedno centrum chirality, může se vyskytovat v diastereomemích formách. Diastereomemí páry lze oddělit za použití způsobů, které jsou odborníkovi známé, například pomocí chromatografíe nebo krystalizace, a jednotlivé enantiomery v rámci každého páru lze oddělit jak je popsáno výše. Vynález zahrnuje každý z diastereomerů sloučenin obecného vzorce I nebo II a jejich směsi.

Je třeba vzít v úvahu, že v případě, že je účinná látka pomocí výše popsaných postupů oddělování transformována, může být potřebný další krok pro přeměnu transformovaného produktu na účinnou látku.

Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II se mohou vyskytovat v různých tautomemích formách nebo jako různé geometrické izomery, například pokud R₃ a R4 společně představují skupinu obecného vzorce =NRi₂. Vynález zahrnuje všechny tautomery nebo/a geometrické izomery a jejich směsi.

Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II se mohou vyskytovat ve formě obojetných iontů. Vynález zahrnuje každou z těchto forem obojetných iontů a jejich směsi.

Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Tyto farmaceutické prostředky lze použít jako neuroprotektivní činidla na ochranu proti stavům jako je mrtvice nebo/a k léčení záchvat nebo/a neurologických poruch jako je epilepsie. Mezi konkrétní sloučeniny, které lze začlenit do prostředků podle vynálezu, patří sloučeniny uvedené zde jako příklady.

Termín „účinná sloučenina“, jak je používán dále, označuje jednu sloučeninu nebo několik sloučenin obecného vzorce I nebo II. Při terapeutickém použití může být účinná sloučenina podávána orálně, rektálně nebo parenterálně, s výhodou orálně. Terapeutický prostředek podle vynálezu může tedy být ve formě libovolného známého farmaceutického prostředku pro tyto způsoby podání. Tyto prostředky lze formulovat odborníkovi známým způsobem pro dosažení kontrolovaného uvolňování účinné sloučeniny, například rychlého uvolňování nebo postupného uvolňování účinné sloučeniny. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro použití v takových prostředcích jsou v oboru farmacie dobře známé. Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat od přibližně 0,1 % hmotn. do přibližně 99 % hmotn. účinné sloučeniny, a obecně se připravují v jednotkové dávkovači formě. Výhodně činí jednotková dávka účinné látky od přibližně 1 mg do přibližně 1000 mg. Nosnými a pomocnými látkami používanými při přípravě těchto prostředků jsou nosné a pomocné látky známé v oboru farmacie.

Výhodně se prostředky podle vynálezu podávají orálně ve známých farmaceutických formách pro takové podání. Dávkovači formy vhodné pro orální podání mohou zahrnovat tablety, pilulky, kapsle, tobolky, granule, prášky, elixíry, sirupy, roztoky a vodné nebo olejové suspenze.

Pevné orální dávkovači formy, například tablety, lze připravit mícháním účinné sloučeniny s jednou nebo několika následujícími přísadami, kterými jsou:

inertní ředidla, například laktóza, práškový cukr, škrob o čistotě vhodné pro farmaceutické použití, kaolin, manitol, fosforečnan vápenatý nebo síran vápenatý, desintegrační činidla, například kukuřičný škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, celulóza, výrobky na bázi dřeva, kyselina alginová, guarová klovatina, citrusová dřeň, karboxymethylcelulóza nebo natrium-laurylsulfát,

-7CZ 288595 B6 lubrikační činidla, například stearát hořečnatý, kyselina boritá, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný, leucinu nebo polyethylenglykol, pojidla, například škrob, želatina, cukiy (jako je sacharóza, melasa nebo laktóza), nebo přírodní nebo syntetické pryskyřice (jako je arabská guma, natrium-alginát, extrakt z irského mechu, karboxymethylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, polyethylenglykol, vosky, mikrokrystalická celulóza nebo polyvinylpyrrolidon), barviva, například běžná farmaceuticky přijatelná barviva, sladidla a chuťové přísady, konzervační přísady, a další případně přidávané v oboru známé přísady, umožňující vytvoření orální dávkovači formy za použití známých způsobů, jako je tabletování.

Pevné orální dávkovači formy lze formulovat odborníkovi známým způsobem, aby u nich docházelo k postupnému uvolňování sloučenin podle vynálezu. Tablety nebo pilulky mohou být například, pokud je to žádoucí, pomocí známých způsobů potaženy činidly chránícími účinnou látku před působením žaludečních šťáv, například za použití acetátfialátu celulózy nebo/a ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy.

Kapsle nebo tobolky, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, obsahující účinnou sloučeninu za přítomnosti nebo za nepřítomnosti přidaných nosných a pomocných látek, například mastných olejů, lze připravit za použití známých způsobů, a pokud je to žádoucí, lze tyto kapsle známým způsobem potáhnout činidly chránícími účinnou látku před působením žaludečních šťáv. Obsah kapsle nebo tobolky lze za použití známých způsobů formulovat tak, aby u nich docházelo k postupnému uvolňování účinné sloučeniny. Výhodné mohou být, v závislosti na charakteru účinné sloučeniny, pevné orální dávkovači formy obsahující prostředky podle vynálezu, potažené činidly chránícími účinnou látku před působením žaludečních šťáv. Různé materiály, například šelak nebo/a cukr, mohou být přítomné jako obaly, nebo pro jinou modifikaci fyzikálních vlastností orální dávkovači formy.

Kapalnými orálními dávkovacími formami obsahujícími prostředky podle vynálezu mohou být elixíry, roztoky, suspenze nebo sirupy, například vodné suspenze obsahující účinnou sloučeninu ve vodném médiu za přítomnosti netoxického suspendačního činidla, jako je natriumkarboxymethylcelulóza, nebo olejové suspenze obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, například podzemnicovém oleji nebo slunečnicovém oleji. Kapalné orální dávkovači formy mohou rovněž obsahovat sladidla, chuťové přísady nebo/na konzervační přísady.

Účinnou sloučeninu lze začlenit do granulí nebo prášků za přítomnosti nebo nepřítomnosti dalších nosných a pomocných látek, granule nebo prášky může pacient přímo polykat neboje lze před použitím přidávat do vhodného kapalného nosiče (například vody), granule nebo prášky mohou obsahovat pro usnadnění disperze v kapalném médiu desintegrační činidla (například farmaceuticky přijatelnou dvojici látek způsobující šumění, kterou tvoří kyselina a uhličitan nebo hydrogenuhličitan).

Každá z výše uvedených orálních dávkovačích firem může účelně obsahovat od přibližně 1 mg do přibližně 1000 mg účinné sloučeniny.

Prostředky podle vynálezu lze podávat rektálně ve známých farmaceutických formách pro takové podání, jako jsou například čípky na bázi ztuženého tuku, polysyntetického glyceridu, kakaového másla nebo polyethylenglykolu.

Prostředky podle vynálezu lze podávat rovněž parenterálně, například pomocí intravenózních injekcí, ve známých farmaceutických formách pro takové podání, jako jsou například sterilní suspenze ve vodném nebo olejovém prostředí, nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.

-8CZ 288595 B6

Účinná sloučenina může být rovněž podávána pomocí plynulé infuze buďto z vnějšího zdroje, například pomocí intravenózní infuze, nebo ze zdroje této sloučeniny umístěné v těle. Mezi vnitřní zdroje patří implantované zásobníky obsahující sloučeninu která má být podávána infuzí, která se plynule uvolňuje (například osmoticky) nebo implantáty. Implantáty mohou být kapalné, jako je suspenze nebo roztok sloučeniny která má být podávána infuzí, například ve formě ve vodě velmi málo rozpustného derivátu, jako je sůl nebo ester s kyselinou dodekanovou, ve farmaceuticky přijatelném oleji. Implantáty mohou být rovněž pevné ve formě implantovaného nosiče, například syntetické pryskyřice nebo materiálu na bázi vosku, pro sloučeninu která má být podávána infuzí. Nosičem může být jediné tělísko obsahující celé množství sloučeniny, nebo skupina několika tělísek, z nichž každé obsahuje část sloučeniny která má být podávána. Množství účinné sloučeniny obsažené ve vnitřním zdroji by mělo být takové, aby bylo terapeuticky účinné množství této sloučeniny podáváno po dlouhou dobu.

V některých prostředcích může být výhodné použití účinné sloučeniny, nebo farmaceutických prostředků obsahujících účinnou sloučeninu, ve formě velmi malých částic, například získaných pomocí mletí ve fluidním mlýnu.

Ve výše uvedených prostředích může být účinná sloučenina, pokud je to žádoucí, v kombinaci s jinými kompatibilními farmaceuticky účinnými složkami.

Dalším provedením vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I nebo II pro přípravu léčiva k léčení záchvatů nebo/a neurologických poruch jako je epilepsie nebo/a k neuroprotektivnímu použití na ochranu proti stavům jako je mrtvice.

Ještě dalším provedením vynálezu je způsob léčení záchvatů nebo/a neurologických poruch jako je epilepsie nebo/a způsobu neuroprotekce na ochranu proti stavům jako je mrtvice, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučenin obecného vzorce I nebo II nebo/a farmaceutických prostředků obsahujících terapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce I nebo II pacientovi, který je potřebuje. Sloučeniny obecného vzorce I nebo II jsou tedy použitelné pro inhibici záchvatů nebo/a neorologických poruch jako je epilepsie nebo/a jako neuroprotektivní činidla na ochranu proti stavům jako je mrtvice.

Ačkoli přesné množství účinné sloučeniny podávané při léčení popsaných výše závisí na řadě faktorů, například závažnosti onemocnění, věku pacienta, a předchozích léčebných zásazích, a vždy je závislé na řádném uvážení ošetřujícího lékaře, pohybuje se vhodná denní dávka sloučenin obecného vzorce I nebo II pro podání člověku obecně od přibližně 1 mg do přibližně 5000 mg, obvykleji od přibližně 5 mg do přibližně 1000 mg, kteréžto množství se podává v jediné dávce nebo v dělených dávkách jedním nebo několikrát denně. Výhodné je orální podání.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II lze použít k podpůrné terapii s jednou nebo několika dalšími sloučeninami, které jsou účinné pro léčení záchvatů nebo/a neurologických poruch jako je epilepsie nebo/a jako neuroprotektivní činidla na ochranu proti stavům jako je mrtvice. Je třeba vzít v úvahu, že termín terapie, jak je zde používán, zahrnuje profylaktické použití sloučenin obecného vzorce I nebo II a farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I nebo II, například jako neuroprotektivních činidel na ochranu proti stavům jako je mrtvice nebo na ochranu proti započetí epileptických záchvatů. Sloučeniny obecného vzorce I nebo II a farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce 1 nebo II lze použít pro dosažení místního nebo/a systémového terapeutického účinku.

Terapeutická účinnost sloučenin obecného vzorce I nebo II byla demonstrována pomocí testů na standardních laboratorních zvířatech. Mezi tyto testy patří například níže popsané testy antikonvulzivní účinnosti u myší.

-9CZ 288595 B6

Dále jsou popsány způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I nebo II. Tyto způsoby tvoří další provedení vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých symboly R₃ a R4 představují vždy atom vodíku a R₅ znamená alkylovou skupinu lze připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce III

(III), ve kterém R₅ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, redukčním činidlem, například lithiumaluminiumhydridem nebo komplexem boran - dimethylsulfid. Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé a lze je připravit jak je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce WO 92/21668.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých symboly R₃ a R4 společně tvoří skupinu obecného vzorce =NR_I2 lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce IV

(IV),

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých symboly R₃ a R4 společně tvoří skupinu obecného vzorce =NRi₂ a R₅ a představuje atom vodíku, lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce V

(V), se sloučeninou obecného vzorce R_I2NH₂.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých symboly R₃ a R4 společně tvoří alkoxyiminoskupinu, lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce I nebo II, ve kterých symboly R₃ a R4 společně tvoří hydroxyiminoskupinu, s alkylačním činidlem jako je alkylsulfát.

-10CZ 288595 B6

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých symboly R₃ a R4 představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R5 znamená alkylovou skupinu, lze připravit například alkylací sloučenin obecného vzorce I nebo II, ve kterých R₅ znamená atom vodíku, za použití alkylačního činidla jako je alkylhalogenid, nebo reduktivní alkylací aldehydem nebo ketonem a kyselinou mravenčí, či redukčním činidlem jako je natriumkyaborohydrid, nebo redukcí sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých R₅ představuje skupinu obecného vzorce -COR₁₃.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých R₅ představuje skupinu obecného vzorce -CORi₃, lze připravit acylací sloučenin obecného vzorce I nebo II, ve kterých n má hodnotu 0 nebo 2 a R₃ znamená atom vodíku, například chloridem kyseliny obecného vzorce R]₃COC1, anhydridem kyseliny obecného vzorce (R₎₃CO)₂O nebo kyselinou obecného vzorce R_J3CO₂H.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých R₅ představuje skupinu obecného vzorce -S(O)_pRi4 lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých R₅ znamená atom vodíku, se sulfonylačním činidlem jako je sulfonylchlorid obecného vzorce Ri₄SO₂C1, nebo se sulfinylačním činidlem jako je sulfínylchlorid obecného vzorce R14SOCI. Například sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých R₅ představuje skupinu -SO₂CH₃ lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých R₅ znamená atom vodíku, s methansulfonylchloridem.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých n má hodnotu 1, lze připravit oxidací sloučenin obecného vzorce I nebo II, ve kterých n má hodnotu 0, například za použití jodistanu sodného nebo 3-chlorperbenzoové kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých n má hodnotu 2, lze připravit oxidací sloučenin obecného vzorce I nebo II, ve kterých n má hodnotu 0 nebo 1, například za použití peroctové kyseliny nebo 3-chlorperbenzoové kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce IV lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce III s činidly jako je sulfid fosforečný nebo Lawessonové činidlo (kterým je známá sloučenina 2,4-bis(4methoxyfeny!)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfíd).

Sloučeniny obecného vzorce V lze připravit reakcí sloučenin obecného vzorce III s chloračním činidlem, například chloridem fosforečným nebo fosforylchloridem.

Antikonvulzivní účinnost sloučenin obecného vzorce I nebo II byla demonstrována pomocí následujících farmakologických testů.

Nejprve pomocí pozorování schopnosti sloučeniny obecného vzorce I nebo II antagonizovat myoklonní záchvaty vyvolané podáním (+)-bikukulinu. Dále bude tento test označován „BICM“.

V BICM-testech měly skupiny samců myší o hmotnosti v rozmezí 25 až 30 gramů volný přístup k potravě a vodě až do doby jednu hodinu před podáním testované sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Testovaná sloučenina byla orálně podána v jedné nebo několika dávkách v 1% vodném roztoku methylcelulózy. O hodinu později byl do ocasní žíly intravenózně podán (+}-bikukulin v dávce 0,55 mg/kg. O takové dávce (+)-bikukulinu se obecně očekává, že u myší vyvolá záchvaty.

V průběhu následujících dvou minut byla zvířata pozorována a bylo zaznamenáno procento zvířat, u nichž byly záchvaty inhibovány. Čím větší tedy byla antikonvulzivní účinnost sloučeniny, tím vyšší bylo procento zaznamenané v BICM-testu. Pokud byly k dispozici výsledky pro více než jednu dávku, byla vypočítána pomocí lineární regrese z grafu znázorňujícího procento zvířat, u kterých byly inhibovány záchvaty, sestrojené v závislosti na

-11CZ 288595 B6 dávce podané sloučeniny obecného vzorce I nebo II, velikost dávky inhibující záchvaty u 50 % zvířat (ED₅o).

Druhý test antikonvulzivní účinnosti spočívá v pozorování schopnosti sloučeniny inhibovat u myší záchvaty vyvolané maximálním elektrickým šokem. Dále bude tento test označován „MESM“.

V MESM-testech měly skupiny samců myší o hmotnosti v rozmezí 25 až 30 gramů volný přístup k potravě a vodě až do doby jednu hodinu před podáním testované sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Testovaná sloučenina byla orálně podána v jedné nebo několika dávkách v 1% vodném roztoku methylcelulózy. O hodinu později byly myši vystaveny elektrickému šoku trvajícímu 1,0 sekundy, který byl vyvolán za použití elektrod připevňovaných na uši. Elektrický šok měl intenzitu 99 mA, frekvenci 50 Hz a šířku impulzu 0,4 ms. O takovém šoku se obecně předpokládá, že u myší vyvolá záchvaty.

V průběhu následujících dvou minut byla zvířata pozorována a bylo zaznamenáno procento zvířat, u nichž byly záchvaty inhibovány. Čím větší tedy byla antikonvulzivní účinnost sloučeniny, tím vyšší bylo procento zaznamenané vMESM-testu. Pokud byly k dispozici výsledky pro více než jednu dávku, byla vypočítána pomocí lineární regrese z grafu znázorňujícího procento zvířat, u kterých byly inhibovány záchvaty, sestrojené v závislosti na dávce podané sloučeniny obecného vzorce I nebo II, velikost dávky inhibující záchvaty u 50 % zvířat (ED₅₀).

O sloučeninách obecného vzorce I nebo II, popsané dále v příkladech 1 až 31, bylo zjištěno, že vykazují antikonvulzivní účinnost v alespoň jednom z BICM- a MESM-testů.

Vynález dále ilustrují následující příklady provedení vynálezu, kterými se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Konečné produkty všech těchto příkladů byly charakterizovány jedním nebo několika z následujících postupů: elementární analýzou, infračervenou spektroskopií, nukleární magnetickou rezonancí nebo/a kapalinovou chromatografií.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K míchanému roztoku 5,01 g lithiumaluminiumhydridu ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu s přidá 9,8 g 6-chlor-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného podobným způsobem jako v příkladu 11 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668. Poté se reakční směs zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu pěti minut a ochladí se. Nadbytek lithiumaluminiumhydridu se rozloží přidáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu odpařením. Zbytek se rozpustí v diethyletheru, okyselí se plynným chlorovodíkem, vysrážený 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinhydrochlorid se izoluje filtrací, a překrystaluje se z ethanolu. Výtěžek činí 6,5 g, teplota tání produktu je 244-246 °C.

ED₅₀ stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 8,2 mg/kg.

Příklad 2

K míchanému roztoku 5,01 g lithiumaluminiumhydridu ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 9,8 g 6-chlor-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného podobným způsobem jako v příkladu 11 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668. Poté se reakční

-12CZ 288595 B6 směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu pěti minut a ochladí se. Nadbytek lithiumaluminiumhydridu se rozlož přidáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří z filtrátu, čímž se získá 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4benzothiazepin ve formě olejovité látky.

K míchanému roztoku 2,88 g 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu připraveného podobným způsobem jako je popsán v předchozím odstavci v 75 ml dichlormethanu se za chlazení po kapkách přidá roztok 3,09 g jodistanu sodného ve 25 ml vody. V míchání se pokračuje při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ze směsi odpařením za sníženého tlaku. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla se získá 6-chlor-2,3,4,5tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, který se překrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek činí 2,15 g, teplota tání produktu je 125-126 °C.

ED_So stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 2,7 mg/kg.

Příklad 3

K míchanému roztoku 5 g lithiumaluminiumhydridu ve 500 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 9g 6-fluor-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného podobným způsobem jako v příkladu 5 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668. Poté se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu deseti minut a ochladí se. Nadbytek lithiumaluminiumhydridu se rozloží přidáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu odpařením, čímž se získá olejovitá látka, která se rozpustí v diethyletheru a okyselí se plynným chlorovodíkem. Vysrážený 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4benzothiazepin-hydrochlorid se izoluje filtrací, a překrystaluje se z ethanolu. Výtěžek činí 7,43 g, teplota tání produktu je 265 až 268 °C.

ED₅o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 17,7 mg/kg.

Příklad 4

K. míchanému roztoku 3,38 g lithiumaluminiumhydridu ve 340 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 6g 6-methyl-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného podobným způsobem jako v příkladu 13 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668. Poté se reakční směs zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu deseti minut a ochladí se. Nadbytek lithiumaluminiumhydridu se rozloží přidáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu odpařením. Zbytek se rozpustí v diethyletheru, okyselí se plynným chlorovodíkem, vysrážený 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-hydrochlorid se izoluje filtrací, a překrystaluje se z ethanolu. Výtěžek činí 2,87 g, teplota tání produktu je 248 - 250 °C.

ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 66,5 mg/kg.

Příklad 5

K míchané suspenze 0,6 g natrimhydridu ve 20 ml dimethylsulfoxidu se při teplotě místnosti pomalu přidá roztok 5,33 g 6-chlor-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného podobným způsobem jako v příkladu 11 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668 v 60 ml suchého dimethylsulfoxidu. Po dokončení přidávání se směs míchá po dobu 30 minut, a poté se po kapkách přidá 6 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, přidá se 160 ml vody a směs se extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se promyje

-13CZ 288595 B6 vodou a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9,8 : 0,2 jako elučního činidla se získá 6-chlor-A-methyl-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepon-3(2H)-on. Výtěžek činí 3,8 g, teplota tání produktu je 122 - 125 °C.

K. míchanému roztoku 1,92 g lithiumaluminiumhydridu ve 160 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 3,8 g 6-chlor-4-methyl-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu. Poté se reakční směs zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu patnácti minut a ochladí se. Nadbytek lithiumaluminiumhydridu se rozloží přidáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9,5 : 0,5 jako elučního činidla se získá 2,62 g olejovité látky, která se rozpustí v diethyletheru a okyselí se plynným chlorovodíkem. Vysrážený 6-chlor—4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinhydrochlorid se izoluje filtrací, a překrystaluje se ze směsi ethanolu a diethyletheru. Výtěžek činí 2,38 g, teplota tání produktu je 209 - 211 °C.

Ve výše popsaném BICM-testu inhibovala tato sloučenina v dávce 100 mg/kg vznik záchvatů u 50 % testovaných myší.

Příklad 6

K míchanému roztoku 6,3 g lithiumaluminiumhydridu ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 12 g 4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného podobným způsobem jako v příkladu 1 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668. Poté se reakční směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu deseti minut a ochladí se. Nadbytek lithimaluminumhydridu se rozloží přidáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu odpařením, čímž se získá 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin ve formě olejovité látky, která se použije bez dalšího čištění. Výtěžek činí 9,4 g.

Směs 4,56 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, 20 ml kyseliny mravenčí a 60 ml toluenu se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 90 °C po dobu 4 hodin, a poté na teplotu 120 °C po dobu dalších 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ze směsi odpařením za sníženého tlaku. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá 4-formyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 3,73 g, teplota tání produktu je 84 - 87 °C.

ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 17,9 mg/kg.

Příklad 7

Roztok 1,5 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného jak je popsáno výše v prvním odstavci příkladu 6, v 15 ml anhydridu kyseliny octové se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se vylije do ledu a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá 4-acetyl-2,3,4,5tetrahydro-l,4-benzothiazepin (sloučenina známá jako Friedel-Craftsův katalyzátor z příkladu 46 EP 0368063 (Bayer)). Produkt se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 1,55 g, teplota tání produktu je 69 - 70 °C.

ED₅q stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 65,7 mg/kg.

-14CZ 288595 B6

Příklad 8

K míchanému roztoku 1,03 g 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného výše v příkladu 7, v 50 ml dichlormethanu se za chlazení na teplotu 0 °C až -2 °C po kapkách přidá roztok 1,03 g kyseliny 3-chlorperbenzoové ve 100 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá 4-acetyl-2,3,4,5tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, který se překrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek činí 0,67 g, teplota tání produktu je 156- 157 °C.

ED₅₀ stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 37,8 mg/kg.

Příklad 9

Roztok 1,6 g 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako je hydrochlorid, jako je popsáno výše v příkladu 1, v 15 ml anhydridů kyseliny octové se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se vylije do ledu a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá 4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 1,68 g, teplota tání produktu je 79-81 °C.

ED₅₀ stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 4,6 mg/kg.

ED₅₀ stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 48,5 mg/kg.

Příklad 10

K míchanému roztoku 1,34 g 4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného výše v příkladu 9, v 50 ml dichlormethanu se za chlazení na teplotu 0 °C až -2 °C po kapkách přidá roztok 1,14 g kyseliny 3-chlorperbenzoové ve 100 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla se získá 4-acetyl-6chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, který se překrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek činí 1,15 g, teplota tání produktu je 119 - 121 °C.

ED₅o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 22,6 mg/kg.

ED50 stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 52,8 mg/kg.

Příklad 11

Roztok 2,04 g 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 3, ve 22 ml anhydridů kyseliny octové se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se vylije do ledu a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 97 : 3 jako elučního činidla se získá 4-acetyl-6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-

1,4-benzothiazepin ve formě olejovité látky. Výtěžek činí 1,7 g.

ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 21,5 mg/kg.

-15CZ 288595 B6

Příklad 12

Roztok 0,91 g 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 4, v 10 ml anhydridu kyseliny octové se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se vylije do ledu a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá 4-acetyl-6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 0,93 g, teplota tání produktu je 71 - 73 °C.

ED₅₀ stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 49,4 mg/kg.

Ve výše popsaném MESM-testu inhibovala tato sloučenina v dávce 100 mg/kg vznik záchvatů u 50 % testovaných myší.

Příklad 13

K míchanému roztoku 8,58 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného jak je popsáno výše v prvním odstavci příkladu 6, ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 2,39 g propionylchloridu v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 minut, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 98 :2 jako elučního činidla se získá 4-propiony 1-2,3,4,5tetrahydro-l,4-benzothiazepin ve formě olejovité látky. Výtěžek činí 2,9 g.

ED₅₀ stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 48,1 mg/kg.

Příklad 14

K míchanému roztoku 1,99 g 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 1, a 1,01 g triethylaminu, v 50 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 0,92 g propionylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá 6-chlor-4-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překiystaluje z hexanu. Výtěžek činí 1,14 g, teplota tání produktu je 55 - 57 °C.

ED₅₀ stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 44,7 mg/kg.

Příklad 15

K míchanému roztoku 4,5 g 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 1, a 2,82 g triethylaminu, ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 3,93 g benzoylchloridu v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá 4-benzoyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody. Výtěžek činí 5,93 g, teplota tání produktu je 64 - 72 °C.

ED₅o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 49,2 mg/kg.

-16CZ 288595 B6

Příklad 16

K. míchanému roztoku 1,99 g 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 1, a 1,01 g triethylaminu, v 50 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 0,98 g methansulfinylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 98 : 2 jako elučního činidla se získá 6-chlor-4-methylsulfinyl-2,3,4,5tetrahydro-1,4-benzothiazepin, který se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Výtěžek činí 2,1 g, teplota tání produktu je 82 - 84 °C.

ED₅₀ stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 19,6 mg/kg.

Příklad 17

K míchanému roztoku 4,8 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného jak je popsáno výše v prvním odstavci příkladu 6, a 2,9 g triethylaminu, ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 3,3 g methansulfonylchloridu v 15 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá 4-methylsulfonyl-

2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 3 g, teplota tání produktu je 98-100 °C.

ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 40,8 mg/kg.

ED50 stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 51,6 mg/kg.

Příklad 18

K míchanému roztoku 2g 4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného výše v příkladu 17, v 50 ml dichlormethanu se za chlazení na teplotu 0 °C až -2 °C po kapkách přidá roztok 1,4 g kyseliny 3-chlorperbenzoové ve 200 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla se získá 4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, který se překrystaluje zethanolu. Výtěžek činí 1,65 g, teplota tání produktu je 195 - 197 °C.

ED₅o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 27,4 mg/kg.

Příklad 19

K míchanému roztoku 5,2 g 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 1, a 3,03 g triethylaminu, ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 3,43 g methansulfonylchloridu ve 30 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního

-17CZ 288595 B6 činidla se získá 6-chlor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 6,06 g, teplota tání produktu je 85 - 86 °C.

ED₅o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 41,3 mg/kg.

ED₅o stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 19,5 mg/kg.

Příklad 20

K. míchanému roztoku 3,05 g 6-chlor-^-methyIsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného výše v příkladu 19, ve 100 ml dichlormethanu se za chlazení na teplotu 0 °C až -2 °C po kapkách přidá roztok 2,26 g kyseliny 3-chlorperbenzoové ve 150 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla se získá 6-chlor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, který se překrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek činí 2,86 g, teplota tání produktu je 167-169 °C.

ED₅₀ stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 36,2 mg/kg.

ED50 stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 31,9 mg/kg.

Příklad 21

K. míchanému roztoku 2,65 g 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 3, a 1,6 g triethylaminu, v 60 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 1,83 g methansulfonylchloridu ve 30 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá 6-fluor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 3,3 g, teplota tání produktu je 115 - 117 °C.

ED₅₀ stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 33,8 mg/kg.

ED₅₀ stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 30,5 mg/kg.

Příklad 22

K míchanému roztoku 2g 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 4, a 1,51 g triethylaminu, ve 30 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 1,69 g methansulfonylchloridu ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá 6-methyl-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Výtěžek činí 2,48 g, teplota tání produktu je 128 130 °C.

ED50 stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 116,3 mg/kg.

ED₅q stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 102,2 mg/kg.

-18CZ 288595 B6

Příklad 23

K míchanému roztoku 4,29 g 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného jak je popsáno výše v prvním odstavci příkladu 6, ve 100 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 3,8 g ethansulfonylchloridu v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití trichlormethanu jako elučního činidla se získá 4—ethylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4benzothiazepin, který se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 4,25 g, teplota tání produktu je 78 80 °C.

ED₅o stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 22,3 mg/kg.

Příklad 24

K míchanému roztoku 1,99 g 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako jeho hydrochlorid, jak je popsáno výše v příkladu 1, a 1,01 g triethylaminu, v 50 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 1,28 g ethansulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, poté se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá 4-ethylsulfonyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Výtěžek činí 2,53 g, teplota tání produktu je 126 128 °C.

ED₅o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 90,4 mg/kg.

ED₅₀ stanovená ve výše popsaném MESM-testu činí u této sloučeniny 35,1 mg/kg.

Příklad 25

Míchaná směs 1,79 g 4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného jako v příkladu 1 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668, a 2,22 g Lawessonova činidla ve 100 ml suchého toluenu se zahřívá po dobu tří hodin na teplotu 100 °C. Poté se směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Vysrážená pevná látka se izoluje filtrací, promyje se toluenem a vysuší, čímž se získá 4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-thion. Výtěžek činí 1,78 g, teplota tání produktu je 215-219°C.

Směs 1,56 g 4,5-dihydro-l,4—benzothiazepin-3(2H)-thionu, 0,83 g hydroxylamin-hydrochloridu a 0,98 g octanu sodného ve 100 ml suchého ethanolu se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Směs se ochladí, vysrážená pevná látka se izoluje filtrací a promyje se vodou. Vyčištěním sraženiny pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla se získá 3-hydroxyimino-

2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek činí 1,2 g teplota tání produktu je 208 - 210 °C.

ED₅o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 31,5 mg/kg.

-19CZ 288595 B6

Příklad 26

Míchaná směs 4,27 g 6-chlor-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného jako v příkladu 11 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668, a 4,90 g Lawessonova činidla ve 170 ml suchého toluenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vysrážený 6-chlor-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin3(2H)-thion se izoluje filtrací, promyje se toluenem a vysuší. Výtěžek činí 4,16 g, teplota tání produktu je 210 - 212 °C.

Míchaná směs 3,90 g 6-chlor-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-thionu, 1,77 g hydroxylamin-hydrochloridu a 2,09 g octanu sodného ve 175 ml suchého ethanolu se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí, vysrážený 6-chlor-3hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin se izoluje filtrací, promyje se vodou a překrystaluje z ethanolu. Výtěžek činí 2,6 g, teplota tání produktu je 180- 183 °C.

ED₅o stanovená ve výše popsaným BICM-testu činí u této sloučeniny 5,0 mg/kg.

Příklad 27

Míchaná směs 3,26 g 6-methyM,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného podobným způsobem, jako v příkladu 13 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668, a 3,93 g Lawessonova činidla ve 170 ml suchého toluenu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vysrážený 6-methyl-4,5dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-thion se izoluje filtrací, promyje se toluenem a vysuší. Výtěžek činí 3,30 g, teplota tání produktu je 228 - 230 °C.

Míchaná směs 3,13 g 6-methyl—4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2)-thionu, 1,56 g hydroxylamin-hydrochloridu a 1,84 g octanu sodného ve 175 ml suchého ethanolu se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí, vysrážený 3-hydroxyimino6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin se izoluje filtrací, promyje se vodou a překrystaluje z ethanolu. Výtěžek činí 2,23 g, teplota tání produktu je 188-190 °C.

ED₅₀ stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 20,1 mg/kg.

Příklad 28

K intenzivně míchané suspenze 2g 3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4—benzothiazepinu, připraveného podobným způsobem jako v příkladu 25 výše, ve směsi 4 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a 150 ml ethanolu se po kapkách přidá 1,26 g dimethylsulfátu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a poté se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vyčištěním pevného zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití dichlormethanu jako elučního činidla se získá 3methoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z hexanu. Výtěžek činí 1,51 g, teplota tání produktu je 101 - 102 °C.

ED₅₀ stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 58,2 mg/kg.

Příklad 29

K suspenzi 2,29 g 6-chlor-3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu, připraveného jako v příkladu 26 výše, ve 150 ml ethanolu se přidají 4 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Po uplynutí 15 minut se ke směsi po kapkách přidá 1,33 g dimethylsulfátu.

-20CZ 288595 B6

Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 22 hodin a poté se odpařením za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Vyčištěním zbytku pomocí chromatografie na silikagelovém nosiči za použití dichlormethanu a následně směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 97 : 3 jako elučních činidel se získá 6-chlor-3-methoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje z n-hexanu. Výtěžek činí 1,21 g, teplota tání produktu je 120-121 °C.

Ve výše popsaném MESM-testu inhibovala tato sloučenina v dávce 100 mg/kg vznik záchvatů u 50 % testovaných myší.

Příklad 30

Směs 5,37 g 4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného jako v příkladu 1 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21688, a 6,3 g chloridu fosforečného v suchém toluenu se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 50 °C. Vysrážený produkt se izoluje filtrací, promyje se toluenem a vysuší, čímž se získá 3-chlor-2,5-dihydro-l,4-benzothiazepin. Výtěžek činí 5,2 g, teplota tání produktu je 164 - 168 °C. Tento surový produkt se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

5g 3-chlor-2,5-dihydro-l,4-benzothiazepinu a 33% roztoku methylaminu v absolutním ethanolu (150 ml) se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Směs se ochladí a zfiltruje. Vyčištěním zbytku pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi ethylacetátu a ethanolu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá 3-methylimino-2,3,4,5tetrahydro-1,4—benzothiazepin, který se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek činí 0,51 g, teplota tání produktu je 278 - 280 °C.

ED₅o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 20,8 mg/kg.

Příklad 31

K míchané suspenzi 6,0 g 6-chlor-4,5-dihydro-l,4-benzothiazepin-3(2H)-onu, připraveného jako v příkladu 1 mezinárodní patentové přihlášky WO 92/21668 ve 450 ml suchého toluenu se po částech přidá 5,84 g chloridu fosforečného. Reakční směs se poté zahřívá v olejové lázni po dobu 5,5 hodiny na teplotu 50 - 60 °C. Po ochlazení se surová sraženina, kterou je 3,6-dichlor-

2,5-dihydro-l,4-benzothiazepin, izoluje filtrací, a promyje se toluenem. Výtěžek činí 4,85 g. Tento surový produkt se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.

K míchanému roztoku 2,5 g 3,6-dichlor-2,5-dihydro-l,4-benzothiazepinu v 65 ml suchého ethanolu se při teplotě místnosti po kapkách přidá roztok 4,8 ml anilinu v 10 ml suchého ethanolu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 9,5 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu odpařením za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí na frakce pomocí chromatografie na silikagelovém nosiči za použití směsi chloroformu a ethanolu v poměru 50 : 1 jako elučního činidla. Vyčištěním těch frakcí, které obsahují produkt pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 3 jako elučního činidla se získá 6-chlor-3-fenylimino-2,3,4,5tetrahydro-l,4-benzothiazepin, který se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Výtěžek činí 0,27 g, teplota tání produktu je 150- 152 °C.

ED₅o stanovená ve výše popsaném BICM-testu činí u této sloučeniny 16,3 mg/kg.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutické prostředku, vyznačující se tím, že obsahují terapeuticky účinné množství derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce I (i), ve kterém n má hodnotu 0, 1 nebo 2, symboly R] a R₂ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů,

   R₃ a R4 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně představují skupinu obecného vzorce =NR₁₂, kde

   R_]2 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž všechny tyto alkylové, fenylové a alkoxylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika atomy halogenů,

   R5 představuje:

   (a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (c) skupinu obecného vzorce -COR13, ve kterém R13 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, pokud R₃ a Rj představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, nebo (d) skupinu obecného vzorce -S(O)pRi4, ve kterém p má hodnotu 1 nebo 2, a R₁₄ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, pokud R₃ a R4 představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, přičemž každá zvýše uvedených alkylových a fenylových skupin je popřípadě substituována jedním nebo několika atomy halogenů, symboly Ré a R₇ znamenají vždy atom vodíku,

   Rg až Rn nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkanoyloxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až

   -22CZ 288595 B6

   4 atomy uhlíku, nebo sulfamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž všechny tyto alkylové, alkoxylové, alkanoylové a alkanoyloxylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika atomy halogenů, jejich stereoizomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, s tou podmínkou, že

   10 (i) pokud n má hodnotu 0, je alespoň jeden ze symbolů R] až Rn jiný než atom vodíku, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
2. 2. Farmaceutické prostředky podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahují 15 terapeuticky účinné množství derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II ),

   20 ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1, symboly R_b R₂, Ré a R₇ znamenají vždy atom vodíku,

   R₃ a R4 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo společně představují iminoskupinu, methyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu nebo methoxyiminoskupinu,

   30 R₅ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo v případě, že R₃ a Rj nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, může R₅ dále znamenat formylovou, acetylovou, propionylovou, benzoylovou, methylsulfínylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu,

   35 Rg znamená atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru, a symboly R₉, R]₀ a Rn znamenají vždy atom vodíku jejich stereoizomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí,

   40 s těmi podmínkami, že

   i) symboly R! až Rn neznamenají vždy atom vodíku, ii) pokud n má hodnotu 0, a R] až R» a Re až Rn znamenají vždy atom vodíku, R₅ nepředstavuje benzoylovou nebo acetylovou skupinu, a

   45 iii) pokud n má hodnotu 0 nebo 1, a R4 znamená methylovou skupinu, nepředstavují symboly Ri až R₃ a R₅ až Rn všechny vždy atom vodíku.

   -23CZ 288595 B6
3. 3. Farmaceutické prostředky podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují terapeuticky účinné množství derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1,

   Ri a R₂ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,

   R₃ a R4 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo společně představují iminoskupinu, methyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu nebo methoxyiminoskupinu,

   Rs představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo v případě, že symboly R₃ a R4 znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, může R₅ dále znamenat formylovou, acetylovou, propionylovou, benzoylovou, methylsulfinylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu,

   Ré a R₇ znamenají vždy atom vodíku, a jeden ze symbolů Rs až Rn znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, methylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, methoxylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenů, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, acetylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu nebo dimethylsulfamoylovou skupinu, a zbylé symboly Rg až R_n znamenají vždy atom vodíku, jejich stereoizomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
4. 4. Farmaceutické prostředky podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují terapeuticky účinné množství derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1,

   Ri, R₂, Ró a R₇ znamenají vždy atom vodíku,

   R₃aR| představují vždy atom vodíku, nebo společně představují methyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu nebo methoxyiminoskupinu,

   Rs představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo v případě, že symboly R₃ a R» znamenají vždy atom vodíku, může R₅ dále znamenat formylovou, acetylovou, propionylovou, benzoylovou, methylsulflnylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu,

   Rs znamená atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru, a symboly R₉ až R_B znamenají vždy atom vodíku, jejich stereoizomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
5. 5. Farmaceutické prostředky podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují terapeuticky účinné množství derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4~benzothiazepinů obecného vzorce I, vybraných ze skupiny zahrnující

   -24CZ 288595 B6
6. 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

   6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-formyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 4-acetyl-6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-acetyl-6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4—benzothiazepin, 6-chlor-4-propionyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-benzoyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-4-methylsulfinyl-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin, 4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 6-chlor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 6-fluor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-methyl-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-ethylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-4-ethylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin, 6-chlor-3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 3-hydroxyimino-6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l, 4-benzothiazepin, 3-methoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-3-methoxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 3-methylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-3-fenylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

   6. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepinů obecného vzorce II ve kterém

   -25CZ 288595 B6 n má hodnotu 0 nebo 1, symboly R_b R₂, Ré a R₇ znamenají vždy atom vodíku,

   R₃ a R, nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo společně představují iminoskupinu, methyliminoskupinu, fenyliminoskupinu, hydroxyiminoskupinu nebo methoxyiminoskupinu,

   R5 představují atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo v případě, že R₃ a R₄ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, může R₅ dále znamenat formylovou, acetylovou, propionylovou, benzoylovou, methylsulfinylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu,

   Rs znamená atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru nebo atom chloru, a symboly R9, R10 a Rn znamenají vždy atom vodíku, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, s těmi podmínkami, že

   i) symboly Ri až Rn neznamenají vždy atom vodíku, ii) pokud n má hodnotu 0, a R_t až R₄ a Rj až Rn znamenají vždy atom vodíku, R₅ nepředstavuje benzoylovou nebo acetylovou skupinu, a iii) pokud n má hodnotu 0 nebo 1, a Rj znamená methylovou skupinu, nepředstavují symboly Ri až R₃ a R₅ až Rn všechny vždy atom vodíku.
7. 7. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle nároku 6 vybrané ze skupiny zahrnující

   6-ch lor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin, 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-formyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4—benzothiazepin, 4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 4-acetyl-6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-4-methylsulflnyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 4-ethylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 3-hydroxyimino-6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 3-methylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin, a 6-chlor-3-fenylimino-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
8. 8. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle nároku 6 vybrané ze skupiny zahrnující

   6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, 6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid, 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin,

   -26CZ 288595 B6

   4-formyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

   4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

   6-chlor-4-methylsulfmyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

   6-chlor-3-hydroxyimino-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzothiazepin, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
9. 9. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle nároku 6 vybrané ze skupiny zahrnující
10. 10 4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

    4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin-l-oxid,

    4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

    6-chlor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin,

    6-chlor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4—benzothiazepin-l-oxid, a

    15 6-fluor-4-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, jejich stereoizomery, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

    10. Derivát 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinu obecného vzorce II podle nároku 6, kterým

    20 je

    4-acetyl-6-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepin, jeho stereoizomery, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
11. 11. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle libovolného 25 z nároků 6 až 10 pro použití jako léčivo.
12. 12. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle nároku 11 pro použití k léčení záchvatů.

    30
13. 13. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle nároku 11 pro použití k léčení neurologických poruch.
14. 14. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle nároku 11 pro použití k léčení epilepsie.
15. 15. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle nároku 11 pro použití jako neuroprotektivní činidla.
16. 16. Deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle nároku 11 pro

    40 použití k ochraně proti mrtvici.
17. 17. Způsob výroby derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II podle libovolného z nároků 6ažl0, vyznačující se tím, že se provede jeden nebo několik z následujících kroků A) až H)

    A) k výrobě derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R₃ a R4 znamenají vždy atom vodíku, se redukují sloučeniny obecného vzorce III

    -27CZ 288595 B6 (III), ve kterém Rj představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a zbývající symboly mají shora uvedený význam,

    B) k výrobě derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R₃ a R4 společně tvoří skupinu obecného vzorce =NR₎₂, kde R_]2 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, se sloučeniny obecného vzorce R]₂NH₂, kde R_í2 má shora uvedený význam, podrobí reakci se sloučeninami obecného vzorce IV ve kterém mají jednotlivé symboly shora uvedený význam,

    C) k výrobě derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R3 a R4 společně tvoří skupinu obecného vzorce =NR]₂, kde R_]2 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, a R₅ znamená atom vodíku, se sloučeniny obecného vzorce Ri₂NH₂, kde R_I2 má shora uvedený význam, podrobí reakci se sloučeninami obecného vzorce V (V), ve kterém mají jednotlivé symboly shora uvedený význam,

    D) k výrobě derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém symboly R₃ a R4 společně tvoří methoxyiminoskupinu, se deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém symboly R₃ a R» společně tvoří hydroxyiminoskupinu, podrobí reakci s methylačním činidlem, jako je methylsulfonát,

    -28CZ 288595 B6

    E) k výrobě derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R₅ znamená methylovou skupinu, se methylují deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R5 znamená atom vodíku,

    F) k výrobě derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R₅ představuje formylovou, acetylovou, propionylovou nebo benzoylovou skupinu, se příslušně acylují deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R₅ znamená atom vodíku, a n má hodnotu 0,

    G) k výrobě derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R₅ představuje methylsulfínylovou, methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu, se deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém R5 znamená atom vodíku, podrobí reakci s příslušným sulfonylačním činidlem nebo sulfinylačním činidlem,

    H) k výrobě derivátů 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém n má hodnotu 1, se oxidují deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzothiazepinů obecného vzorce II, ve kterém n má hodnotu 0.