CN116887839A - 兰诺定受体调节剂的结晶形式及其用途 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及化合物4‑[(7‑甲氧基‑2,3‑二氢‑1,4‑苯并硫氮杂‑4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式、包含这些化合物的药物组合物以及其用于治疗与兰诺定受体(RyR)功能障碍相关的疾病和病况(特别是心脏和肌肉骨骼病症和疾病)的用途。
Description
交叉引用
本申请要求2021年1月8日提交的美国临时申请号63/135,083的权益，该申请通过引用整体并入本文。
背景技术
肌质网(SR)是细胞中的一种结构，其功能之一作为专门的细胞内钙(Ca2+)储库。兰诺定受体(RyR)是SR中的通道，其开放和闭合以调节Ca2+从SR释放到细胞的胞内细胞质中。从SR释放到细胞质中的Ca2+增加细胞质的Ca2+浓度。RyR的开放概率是指RyR在任何给定时刻打开的可能性，因此能够将Ca2+从SR释放到细胞质中。已知有三种RyR亚型。RyR1是哺乳动物的骨骼肌中表达的主要亚型，并且主要存在于心肌中，然而RyR3表达在骨骼肌中的较低。
从SR释放的Ca2+是由几种RyR结合蛋白调节的。Calstabin1(FKBP12)和calstabin2(FKBP12.6)分别稳定RyR1和RyR2的闭合状态。RYR1或RYR2的突变的特征分别是Calstabin1或Calstabin2的结合降低，以及与收缩信号无关的不适当的通道开放。这种通道打开会通过翻译后修饰如RyR通道的PKA磷酸化、氧化或亚硝基化而进一步加剧。所引起的Calstabin解离可以导致通道渗漏，其在静息条件下表现出开放概率的病理性增加。SR Ca2+渗漏导致SR Ca2+含量降低，可用于释放的Ca2+减少，因此肌肉收缩较弱。
发明内容
在一些实施方案中，本公开提供了一种组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟将温度控制室的温度增加至250℃，则获得208-210℃的熔点(T起始)。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于在治疗病况的方法中使用的组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟将温度控制室的温度增加至250℃，则获得208-210℃的熔点(T起始)。
在一些实施方案中，本公开提供了一种组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟的扫描速率将温度控制室的温度增加至250℃，则获得201-203℃的熔点(T起始)。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于在治疗病况的方法中使用的组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟将温度控制室的温度增加至250℃，则获得201-203℃的熔点(T起始)。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病况的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的组合物，该组合物包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式。
附图说明
图1描绘了4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式1的特征X射线衍射(XRD)图谱。
图2描绘了4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式1的特征差示扫描量热(DSC)曲线图。
图3描绘了4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式1的特征热重分析(TGA)曲线图。
图4描绘了4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式1的特征动态蒸汽吸附(DVS)曲线图。
图5A-D描绘了4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式1，在开始时(上图-图5A)和24个月后(下三图-图5B-图5D)的特征X射线衍射(XRD)图谱。
图6描绘了4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式2的特征X射线衍射(XRD)图谱。
图7描绘了4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式2的特征差示扫描量热(DSC)曲线图。
图8描绘了4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式2的特征热重分析(TGA)曲线图。
图9描绘了4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式2的特征动态蒸汽吸附(DVS)曲线图。
图10描绘了4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式2，在开始时(上图)以及3、6、12和24个月后的特征X射线衍射(XRD)图谱。
图11描绘了4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式1(上图)与形式2(下图)的X射线衍射(XRD)图谱的比较。
具体实施方式
本公开提供了4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐(化合物I)的多晶型形式、包含该化合物药物组合物、其制备方法以及其在治疗与RyR相关的病况中的用途，与RyR相关的病况包括，例如，心脏病症或疾病、肌肉骨骼病症或疾病、与癌症相关的肌肉无力、恶性体温过高和糖尿病。
本文描述了具有有益特性的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐(化合物I)的多晶型形式。例如，化合物I多晶型物可以在-18℃和25℃/60％相对湿度(RH)的储存条件下，在密闭的玻璃容器中稳定至少24个月。例如，化合物I多晶型物可以在30℃/65％相对湿度(RH)下，在密闭的玻璃容器中稳定至少12个月。例如，化合物I多晶型物可以在40℃/75％相对湿度(RH)下，在密闭的玻璃容器中稳定至少6个月。
本文所描述的多晶型物包括，例如，Rycal。Rycal是小分子，作为Ca2+通道稳定剂。多晶型物可用于治疗与兰诺定受体(RyR)渗漏相关的病况、病症和疾病。此类病况的非限制性实例包括心脏病况、肌肉骨骼病况、与癌症相关的肌肉无力、恶性体温过高和糖尿病。
多晶型物是给定化合物的不同固态相，其具有不同的分子排列和/或构象。多晶型是物质以多于一种不同的无定形和结晶形式存在的能力。在一些实施方案中，本文所公开的多晶型形式是基本上无水的。在一些实施方案中，本文所公开的多晶型形式在高湿度条件(75％RH)下稳定长达至少6个月，并且在25℃/60％相对湿度(RH)的环境条件下稳定至少24个月。多晶型形式适用于制备用于治疗与RyR相关的病况的药物组合物。
本公开提供了式(I)的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的两个多晶型形式，指定为形式1和形式2。在一些实施方案中，多晶型物是结晶的。在一些实施方案中，多晶型物是无水的。在一些实施方案中，多晶型物是基本上无水的。
式(I)化合物具有实验式，该实验式具有以下结构或其电离形式：
例如，式(I)化合物可以是电离形式，其包括4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸的两个电离分子。
4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式1
本文提供了结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式1。本文进一步提供了一种组合物，其包含结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式1。
在一些实施方案中，结晶形式是无水的且轻微吸湿的结晶形式。结晶形式表现出201-203℃的熔点(T起始)。在一些实施方案中，结晶形式是无水的且非吸湿性的结晶形式，其具有201.4℃的熔点(T起始)和202.6℃的T峰(熔化/降解)。基于通过TGA分析观察到的质量损失，熔化可以伴随立即降解。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐，其中如果使用测量条件获得结晶形式的X射线衍射图谱，该测量条件包括：
则观察到选自以下的至少两个X射线衍射峰：9.8±0.1、
11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9
±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1和27.2±0.1°2θ(°θ)。
在一些实施方案中，如果使用以上测量条件获得结晶形式的X射线衍射图，观察到以下X射线衍射峰：9.8±0.1、11.0±0.1、17.4±0.1、21.6±0.1和22.6±0.1°2θ(°θ)。
在一些实施方案中，如果使用以上测量条件获得结晶形式的X射线衍射图，观察到以下X射线衍射峰：9.8±0.1、11.0±0.1、11.8±0.1、15.0±0.1、17.4±0.1、21.6±0.1、22.1±0.1和22.6±0.1°2θ(°θ)。
在一些实施方案中，如果使用以上测量条件获得结晶形式的X射线衍射图，观察到以下X射线衍射峰：9.8±0.1、11.0±0.1、11.4±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、15.0±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.3±0.1、19.6±0.1、20.3±0.1、21.6±0.1、22.1±0.1、22.6±0.1、26.6±0.1和27.2±0.1°2θ(°θ)。
在一些实施方案中，如果使用以上测量条件获得结晶形式的X射线衍射图谱，观察到基本上如图1所示的X射线衍射峰。
在一些实施方案中，形式2的X射线衍射(XRD)图谱包括选自以下的至少两个衍射峰：9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1和27.2±0.1°2θ(°θ)。在一些实施方案中，X射线衍射(XRD)图谱包括选自以下的至少三个衍射峰：9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1和27.2±0.1°2θ(°θ)。在一些实施方案中，X射线衍射(XRD)图谱包括选自以下的至少四个衍射峰：9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1和27.2±0.1°2θ(°θ)。在一些实施方案中，X射线衍射(XRD)图谱包括选自以下的至少五个衍射峰：9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1和27.2±0.1°2θ(°θ)。在一些实施方案中，X射线衍射图谱包括9.8±0.1°2θ(°θ)处的峰。
在一些实施方案中，结晶形式的特征是包括以下衍射峰的X射线衍射(XRD)图谱：9.8±0.1、11.0±0.1、17.4±0.1、21.6±0.1和22.6±0.1°2θ(°θ)。
在一些实施方案中，结晶形式的特征是包括以下衍射峰的X射线衍射(XRD)图谱：9.8±0.1、11.0±0.1、11.8±0.1、15.0±0.1、17.4±0.1、21.6±0.1、22.1±0.1和22.6±0.1°2θ(°θ)。
在一些实施方案中，结晶形式的特征是包括以下衍射峰的X射线衍射(XRD)图谱：9.8±0.1、11.0±0.1、11.4±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、15.0±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.3±0.1、19.6±0.1、20.3±0.1、21.6±0.1、22.1±0.1、22.6±0.1、26.6±0.1和27.2±0.1°2θ(°θ)。
在一些实施方案中，结晶形式的特征是基本上如图1所示的X射线衍射(XRD)图谱。
在一些实施方案中，结晶形式的特征是基本上如表1所示的X射线衍射(XRD)图谱。
表1：形式1的XRD峰
| 编号 | 2θ[°2θ] | 相对强度(％) |
| 1 | 9.8 | 100.0 |
| 2 | 11.0 | 82.1 |
| 3 | 11.4 | 21.6 |
| 4 | 11.8 | 57.3 |
| 5 | 13.5 | 18.9 |
| 6 | 14.0 | 20.5 |
| 7 | 14.3 | 25.2 |
| 8 | 15.0 | 40.4 |
| 9 | 17.4 | 77.1 |
| 10 | 18.9 | 31.8 |
| 11 | 19.3 | 33.3 |
| 12 | 19.6 | 31.0 |
| 13 | 20.3 | 23.3 |
| 14 | 21.6 | 87.0 |
| 15 | 22.1 | 49.2 |
| 16 | 22.6 | 63.9 |
| 17 | 26.6 | 19.6 |
| 18 | 27.2 | 22.0 |
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐，其中，如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟的扫描速率将温度控制室的温度增加至250℃，则获得201-203℃的熔点(T起始)。差示扫描量热仪可以是，例如，DSC Q1000或DSC Q2000。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐，其特征是基本上如图2所示的差示扫描量热(DSC)曲线图。在一些实施方案中，结晶形式的特征是约201-203℃的熔点(T起始)。如图2所示，结晶形式的说明性样品具有T起始：201.4℃，T峰：202.6℃(熔化/降解)。
在一些实施方案中，结晶形式的特征进一步是热重分析(TGA)曲线图。在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐，其中，如果通过以下方式获得结晶形式的热重分析：(a)在温度控制室中，在25℃下平衡所述结晶形式的样品；以及(b)使用热重分析仪，以约10℃/分钟的扫描速率将温度增加至250℃，则获得基本上如图3所示的热重分析曲线图。在一些实施方案中，熔化降解前的质量损失是约1％。热重分析仪可以是，例如，TGAQ5000。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐，其中结晶形式的特征是基本上如图3所示的热重分析曲线图。
在一些实施方案中，结晶形式的特征进一步是动态蒸汽吸附(DVS)曲线图。在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐，其中，如果通过使用DVS本征仪测量所述结晶形式的质量变化作为相对湿度的函数，来获得结晶形式的动态蒸汽吸附，其中所述测量包括：(a)在温度控制和湿度控制室中，在25℃和50％相对湿度下平衡所述结晶形式的样品，直到质量变化小于每分钟0.002％，持续6小时；(b)以每小时10％的速率将相对湿度从50％增加至90％；(c)在90％相对湿度下平衡样品，直到观察到小于每分钟0.002％的质量变化，持续6小时；(d)以每小时10％的速率将相对湿度从90％减少至0％；(e)在0％相对湿度下平衡样品，直到观察到小于每分钟0.002％的质量变化，持续6小时；以及(f)以每小时10％的速率将相对湿度从0％增加至50％，则获得基本上如图4所示的动态蒸汽吸附曲线图。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐，其中结晶形式的特征是基本上如图4所示的动态蒸汽吸附曲线图。
在一些实施方案中，结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐是无水的。在一些实施方案中，结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐是基本上无水的。
4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式2
本文提供了结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式2。本文提供了一种组合物，其包含结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式2。
在一些实施方案中，结晶形式是无水的且非吸湿性的结晶形式，其具有208-210℃的熔点(T起始)。在一些实施方案中，结晶形式是无水的且非吸湿性的结晶形式，其具有209.5℃的熔点(T起始)和210.7℃的T峰(熔化/降解)。基于通过TGA分析观察到的质量损失，熔化可以伴随立即降解。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐，其中如果使用测量条件获得结晶形式的X射线衍射(XRD)图谱，该测量条件包括：
则观察到选自以下的至少两个X射线衍射峰：7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1和28.6±0.1°2θ(°θ)。
在一些实施方案中，如果使用以上测量条件获得结晶形式的X射线衍射图，则观察到以下的X射线衍射峰：7.3±0.1、14.6±0.1、18.0±0.1、22.4±0.1和24.4±0.1°2θ(°θ)。
在一些实施方案中，如果使用以上测量条件获得结晶形式的X射线衍射图，则观察到以下的X射线衍射峰：7.3±0.1、11.1±0.1、14.6±0.1、18.0±0.1、19.2±0.1、22.4±0.1、23.2±0.1和24.4±0.1°2θ(°θ)。
在一些实施方案中，如果使用以上测量条件获得结晶形式的X射线衍射图，则观察到以下的X射线衍射峰：7.3±0.1、11.0±0.1、11.1±0.1、11.5±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、15.2±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、19.2±0.1、20.2±0.1、21.4±0.1、22.4±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1和28.6±0.1°2θ(°θ)。
在一些实施方案中，如果使用以上测量条件获得结晶形式的X射线衍射图，则观察到基本上如图6所示的X射线衍射峰。
在一些实施方案中，X射线衍射(XRD)图谱包括选自以下的至少两个衍射峰：7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1和28.6±0.1°2θ(°θ)。在一些实施方案中，X射线衍射(XRD)图谱包括选自以下的至少三个衍射峰：7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1和28.6±0.1°2θ(°θ)。在一些实施方案中，X射线衍射(XRD)图谱包括选自以下的至少四个衍射峰：7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1和28.6±0.1°2θ(°θ)。在一些实施方案中，X射线衍射(XRD)图谱包括选自以下的至少五个衍射峰：7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1和28.6±0.1°2θ(°θ)。在一些实施方案中，X射线衍射图谱包括7.3±0.1°2θ(°θ)处的峰。
在一些实施方案中，结晶形式的特征是包括以下衍射峰的X射线衍射(XRD)图谱：7.3±0.1、14.6±0.1、18.0±0.1、22.4±0.1和24.4±0.1°2θ(°θ)。
在一些实施方案中，结晶形式的特征是包括以下衍射峰的X射线衍射(XRD)图谱：7.3±0.1、11.1±0.1、14.6±0.1、18.0±0.1、19.2±0.1、22.4±0.1、23.2±0.1和24.4±0.1°2θ(°θ)。
在一些实施方案中，结晶形式的特征是包括以下衍射峰的X射线衍射(XRD)图谱：7.3±0.1、11.0±0.1、11.1±0.1、11.5±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、15.2±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、19.2±0.1、20.2±0.1、21.4±0.1、22.4±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1和28.6±0.1°2θ(°θ)。
在一些实施方案中，结晶形式的特征是基本上如图6所示的X射线衍射(XRD)图谱。形式2的特征是基本上如图2所示的X射线衍射(XRD)图谱。
图2形式2的XRD峰
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟将温度控制室的温度增加至250℃，则获得208-210℃的熔点(T起始)。差示扫描量热仪可以是，例如，DSC Q1000或DSC Q2000。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中结晶形式的特征是基本上如图7所示的差示扫描量热(DSC)曲线图。在一些实施方案中，结晶形式的特征进一步是约208-210℃的熔点(T起始)。如图7所示，结晶形式的说明性样品具有T起始：209.5℃，T峰：210.7℃(熔化/降解)。
在一些实施方案中，结晶形式的特征进一步是热重分析(TGA)曲线图。在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐，其中，如果通过以下方式获得结晶形式的热重分析：(a)在温度控制室中，在25℃下平衡所述结晶形式的样品；以及(b)使用热重分析仪，以约10℃/分钟的扫描速率将温度增加至250℃，则获得基本上如图8所示的热重分析曲线图。在一些实施方案中，熔化降解前的质量损失是约<0.1％。在一些实施方案中，结晶形式是不吸湿的。热重分析仪可以是，例如，TGAQ5000。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐，其中结晶形式的特征是基本上如图8所示的热重分析曲线图。
在一些实施方案中，结晶形式的特征进一步是动态蒸汽吸附(DVS)曲线图。在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐，其中如果通过以下方式获得结晶形式的动态蒸汽吸附曲线图：(a)在温度控制和湿度控制室中，在25℃和50％相对湿度下平衡所述结晶形式的样品，直到质量变化小于每分钟0.002％，持续6小时；(b)以每小时10％的速率将相对湿度从50％增加至90％；(c)在90％相对湿度下平衡样品，直到观察到小于每分钟0.002％的质量变化，持续6小时；(d)以每小时10％的速率将相对湿度从90％减少至0％；(e)在0％相对湿度下平衡样品，直到观察到小于每分钟0.002％的质量变化，持续6小时；以及(f)以每小时10％的速率将相对湿度从0％增加至50％，则获得基本上如图9所示的动态蒸汽吸附曲线图。
在一些实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐，其中结晶形式的特征是基本上如图9所示的动态蒸汽吸附曲线图。
在一些实施方案中，结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐是无水的。在一些实施方案中，结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐是基本上无水的。
形式1与形式2的比较
形式1和2可以被区分，例如，通过如图11所描绘的XRD分析的叠加。上图：形式1。下图：形式2。形式1包括至少在9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1和27.2±0.1°2θ(°θ)的特征峰。形式2包括至少在7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1和/或28.6±0.1°2θ(°θ)的特征峰。
制备方法
本公开进一步处理用于制备本文所描述的多晶型物的方法。
在一些实施方案中，本公开提供了用于合成4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式的方法，该方法包括：a.使4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸或其电离形式与富马酸在异丙醇的存在下反应以生成反应混合物，反应混合物包含沉淀物；b.从a.中分离沉淀物；c.用异丙醇洗涤来自b.的沉淀物；以及d.干燥来自c.的沉淀物以获得颗粒，该颗粒包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟的扫描速率将温度控制室的温度增加至250℃，则获得201-203℃的熔点(T起始)。
在一些实施方案中，本公开提供了用于合成4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式的方法，该方法包括：a.使4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸或其电离形式与富马酸在异丙醇的存在下反应以生成反应混合物，反应混合物包含沉淀物；b.从a.中分离沉淀物；c.用异丙醇洗涤来自b.的沉淀物；以及d.干燥来自c.的沉淀物以获得颗粒，该颗粒包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式。
在一些实施方案中，本公开提供了用于合成4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式的方法，该方法包括：a.使4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸或其电离形式与富马酸在二甲基亚砜(DMSO)与水的混合物的存在下反应以生成反应混合物，反应混合物包含沉淀物；b.从a.中分离沉淀物；c.用水和丙酮洗涤来自b.的沉淀物；以及d.干燥来自c.的沉淀物以获得颗粒，该颗粒包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟的扫描速率将温度控制室的温度增加至250℃，则获得208-210℃的熔点(T起始)。
在一些实施方案中，本公开提供了用于合成4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式的方法，该方法包括：a.使4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸或其电离形式与富马酸在二甲基亚砜(DMSO)与水的混合物的存在下反应以生成反应混合物，反应混合物包含沉淀物；b.从a.中分离沉淀物；c.用水和丙酮洗涤来自b.的沉淀物；以及d.干燥来自c.的沉淀物以获得颗粒，该颗粒包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式。
在一些实施方案中，方法进一步包括(i)冷却a.中生成的反应混合物，当(i)在b之前进行时。冷却反应混合物包括，例如，将反应温度从约室温(25℃)降低至小于约15℃或小于约15℃或例如小于约5℃。
粒度
在一些实施方案中，可以将颗粒的大小或颗粒的群体的平均粒度减小到合适的值。4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，形式1和形式2，可以以微粒化或非微粒化形式提供。制剂可以制备成具有期望的性质，诸如在期望的范围内的粒度或期望的平均粒度。颗粒的群体可以具有粒度分布，其中颗粒中的一部分各自具有短于给定值的最长直径。该部分可以是，例如，质量的90％(D90)、质量的50％(D50)或质量的10％(D10)。
例如，可以通过铣削或研磨，或减小粒度的任何其他方法来减小粒度。与其他类型的铣削相比，诸如针铣(pin milling)等冲击铣削为最终组合物提供了更高的混合均匀性。在铣削过程中冷却被铣削的材料，例如使用液氮，避免将化合物加热到不期望的温度。在此铣削步骤期间，D粒度可以减小到，例如，不超过约100μm或不超过约50μm。例如，经铣削的形式可以减小到不超过约100μm、不超过约95μm、不超过约90μm、不超过约85μm、不超过约80μm、不超过约75μm、不超过约70μm、不超过约65μm、不超过约60μm、不超过约55μm或不超过约50μm的D90粒度。例如，经铣削的形式可以减小到约50μm至约100μm的D90粒度(即，50μm≤D90≤100μm)、约50μm至约90μm的D90粒度(即，50μm≤D90≤90μm)、约60μm至约90μm的D90粒度(即，60μm≤D90≤90μm)、约70μm至约90μm的D90粒度(即，70μm≤D90≤90μm)或约80μm至约90μm的D90粒度(即，80μm≤D90≤90μm)。
或者，经铣削的形式可以减小到不超过约50μm、不超过约45μm、不超过约40μm、不超过约35μm、不超过约30μm、不超过约25μm、不超过约20μm、不超过约15μm或不超过约10μm的D50粒度。例如，经铣削的形式可以减小到约10μm至约50μm的D50粒度(即，10μm≤D50≤50μm)、约10μm至约40μm的D50粒度(即，10μm≤D50≤40μm)、约10μm至约30μm的D50粒度(即，10μm≤D50≤30μm)和约10μm至约20μm的D50粒度(即，10μm≤D50≤20μm)。
在一些实施方案中，粒度可以进一步减小以产生微粒化颗粒，该微粒化颗粒具有不超过约10μm或约1至约10μm的粒度。此类微粒化形式可以具有不超过约10μm、不超过约9μm、不超过约8μm、不超过约7μm、不超过约6μm、不超过约5μm、不超过约4μm、不超过约3μm、不超过约2μm、约1μm或小于1μm的D90粒度。例如，微粒化形式可以减小到约1μm至约10μm的D90粒度(即，1μm≤D90≤10μm)、约2μm至约9μm的D90粒度(即，2μm≤D50≤9μm)、约5μm至约9μm的D90粒度(即，5μm≤D90≤9μm)或约1μm至约5μm的D90粒度(即，1μm≤D90≤5μm)。
或者，微粒化形式可以减小到至多约5μm、至多约4μm、至多约3μm、至多约2μm、约1μm或小于1μm的D50粒度。例如，微粒化形式可以减小到约1μm至约10μm的D50粒度(即，1μm≤D50≤10μm)、约1μm至约5μm的D50粒度(即，1μm≤D50≤5μm)和约1μm至约3μm的D50粒度(即，1μm≤D50≤3μm)。
在一些实施方案中，结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约90％具有不超过约20微米的直径。在一些实施方案中，结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约50％具有不超过10微米的直径。在一些实施方案中，结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约50％具有约6.9微米至约9.75微米的直径。
在一些实施方案中，结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约90％具有不超过约90微米的直径。在一些实施方案中，结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约50％具有不超过约30微米的直径。在一些实施方案中，结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约50％具有约10微米至约30微米的直径。
治疗用途
本公开提供了4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶多晶型形式，形式1和形式2，例如，其能够治疗与兰诺定受体(RyR)相关的病况、病症和疾病。
在一些实施方案中，本公开提供了作为RyR调节剂的化合物，例如，Rycal化合物。Rycal化合物是小分子，它可以，例如，与渗漏RyR亚基结合、恢复Calstabin结合并修复通道渗漏。在一些实施方案中，Rycal结合到渗漏的RyR通道，恢复Calstabin结合，并在不阻断RyR通道的情况下修复通道渗漏。在一些实施方案中，Rycal化合物能够修复RyR通道中的渗漏，例如，RyR1、RyR2和/或RyR3通道。在一些实施方案中，本公开的结晶形式增强RyR和Calstabin(例如，RyR1和Calstabin1；RyR2和Calstabin2；以及RyR3和Calstabin1)的缔合并且/或者抑制它们的解离。
与RyR相关的病况、病症和疾病的非限制性实例包括可以通过调节RyR来治疗和/或预防的病症和疾病，并包括，例如，心脏病症或疾病、肌肉骨骼病症或疾病、与癌症相关的肌肉无力、恶性体温过高和糖尿病。本文中的化合物还可以降低发生此类病况的可能性。
本文所述化合物施用途径的非限制性实例包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内和输注)、局部施用和直肠施用。在一些实施方案中，本文所描述的化合物和组合物是口服施用的。
在一些实施方案中，本公开提供了通过向有需要的对象施用治疗有效量的组合物来治疗或预防病况的方法，该组合物包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，形式1，或包含此类化合物的呈单位剂型的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了通过向有需要的对象施用治疗有效量的组合物来治疗或预防病况的方法，该组合物包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，形式2，或包含此类化合物的呈单位剂型的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有效量的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，形式1，或包含此类化合物的呈单位剂型的药物组合物，以用于在治疗或预防病况的方法中使用。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗有效量的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，形式2，或包含此类化合物的呈单位剂型的药物组合物，以用于在治疗或预防病况的方法中使用。
在一些实施方案中，本公开涉及4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，形式1，或包含此类化合物的呈单位剂型的药物组合物的用途，以用于制造药物。
在一些实施方案中，本公开涉及4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，形式2，或包含此类化合物的呈单位剂型的药物组合物的用途，以用于制造药物。
在一些实施方案中，病况、病症或疾病与RyR1的异常功能相关。在一些实施方案中，病况、病症或疾病与RyR2的异常功能相关。在一些实施方案中，病况、病症或疾病与RyR3的异常功能相关。
在一些实施方案中，病况是心脏病症或疾病。在一些实施方案中，病况是肌肉骨骼病症或疾病。在一些实施方案中，病况是与癌症相关的肌肉无力。在一些实施方案中，病况是恶性体温过高。在一些实施方案中，病况是糖尿病。
兰诺定受体：激发-收缩耦合(ECC)过程
肌质网(SR)是细胞中的一种结构，其功能之一作为专门的细胞内钙(Ca2+)储库。兰诺定受体(RyR)是SR中的通道，其开放和闭合以调节Ca2+从SR释放到细胞的胞内细胞质中。从SR释放到细胞质中的Ca2+增加细胞质的Ca2+浓度。RyR的开放概率是指RyR在任何给定时刻打开的可能性，因此能够将Ca2+从SR释放到细胞质中。
RyR是SR上的主要Ca2+释放通道，负责横纹肌中的激发-收缩耦合(ECC)。在3种已知的RyR亚型(RyR1、RyR2和RyR3)中，RyR1广泛表达，是哺乳动物骨骼肌中表达的主要亚型，而RyR2也广泛表达，是心肌中存在的主要亚型。RyR3较低在成人骨骼肌中的表达。RyR亚型表现出高度的结构和功能同源性。该亚型形成由四个单体组成的大肌质膜复合物，四个单体构成与蛋白质相关的Ca2+释放通道，如激酶、磷酸酶、磷酸二酯酶和其他调节亚基。
通过几种RyR结合蛋白调节从SR释放的Ca2+。钙调蛋白是Ca2+信号传导的关键介质，对RyR开放概率施加积极和消极的影响。Calstabin1(FKBP12)和calstabin2(FKBP12.6)分别稳定RyR1和RyR2的闭合状态。Calstabin1主要与骨骼肌RYR1相关，而心肌RyR2具有对于Calstabin2最高的匹配度。
RYR1或RYR2中的突变可以分别引起Calstabin1和Calstabin2的结合减少。RyR的应激诱发的翻译后修饰(包括PKA磷酸化、氧化和亚硝基化)还可以导致Calstabin与RyR通道的结合减少。通道的基因突变和/或应激诱发的翻译后修饰可以导致Calstabin从RyR解离，并导致该通道成为渗漏通道。Calstabin的解离可以导致通道渗漏，在静息条件下表现出开放概率的病理性增加。SR的Ca2+渗漏导致SR的Ca2+含量降低，可用于释放的Ca2+较少，因此肌肉收缩较弱。细胞内钙渗漏具有明显的病理后果，取决于受累的组织。
兰诺定受体2与心脏疾病
在一些实施方案中，与RyR相关的病况是涉及兰诺定受体2(RyR2)的心脏病症或疾病。RyR2通道通过调节心肌ECC所需的心肌细胞的肌质网(SR)中Ca2+的释放，在细胞内钙处理中起主要作用。RyR2通道是一种大分子复合物，包括四个相同的RyR2亚基，它们均结合一个Calstabin2(FKBP12.6)和其他相互作用的蛋白质，如磷酸酶和激酶。Calstabin2的结合在心脏的静息期(心脏舒张)将通道稳定在闭合状态，从而防止舒张期钙从SR渗漏，并在功能上耦合RyR2通道组以允许在激发-收缩耦合期间同步打开。
通过蛋白激酶A(PKA)磷酸化RyR2是战或逃反应的重要组成部分。磷酸化通过增加针对给定触发物释放的Ca2+量来增加心脏EC耦合增益。该过程增强肌肉收缩并提高运动能力。该信号传导通路提供了一种机制，通过该机制，交感神经系统(SNS)的激活响应压力，导致心输出量增加。PKA对RyR2的磷酸化增加通道对钙依赖性活化的敏感性。敏感性的增加导致开放概率增加，增加的钙从SR释放到细胞内的细胞质中。
心力衰竭(HF)的特征是持续的肾上腺素能亢进状态，其中血清儿茶酚胺水平慢性升高。这种慢性高肾上腺素能状态的一个结果是RyR2的持续PKA过度磷酸化，使得每个同源四聚体RyR2通道中的四个Ser2808中有3-4个被慢性磷酸化。RyR2的慢性PKA过度磷酸化与RyR2通道大分子复合物中通道稳定化亚基Calstabin2的耗竭有关。Calstabin2的耗竭导致从RyR复合物的舒张期SR Ca2+渗漏，并导致收缩力受损。由于向内去极化电流的激活，这种舒张期SR Ca2+渗漏也与致命的心律失常有关。确实，用缺乏PKA磷酸化位点的RyR2(RyR-S2808A)工程改造的小鼠在心肌梗死(MI)后免受HF进展的影响。此外，HF中RyR2的慢性PKA过度磷酸化与RyR2大分子复合物的重塑有关。重塑包括磷酸酶PP1和PP2a(损害Ser2808的去磷酸化)和来自RyR2复合物的cAMP特异性4型磷酸二酯酶(PDE4D3)的耗尽。RyR2复合物中PDE4D3的耗尽导致局部cAMP水平持续升高。因此，舒张期SR Ca2+渗漏会导致HF进展和心律失常。RyR通道的其他翻译后修饰(氧化和亚硝基化)进一步推动了渗漏。
RyR渗漏与多种心脏病症、病况和疾病有关。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是心力衰竭。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是心肌梗死(MI)。在一些实施方案中，心力衰竭是充血性心力衰竭。在一些实施方案中，心力衰竭是慢性心力衰竭。在一些实施方案中，心力衰竭是收缩性心力衰竭。在一些实施方案中，心力衰竭是舒张性心力衰竭。在一些实施方案中，心力衰竭是急性失代偿性心力衰竭。在一些实施方案中，心力衰竭是射血分数降低或保留的心力衰竭。在一些实施方案中，心力衰竭是急性心力衰竭，例如，保留心肌梗死或心肌病后的心脏功能。
在一些实施方案中，心脏病症或疾病包括心脏缺血/再灌注(I/R)损伤。I/R损伤可以发生在用于治疗心肌梗死(MI)的冠状动脉血管成形术或溶栓后，或发生在心脏搭桥手术或心脏移植期间/之后。
在一些实施方案中，心脏病症或疾病的特征是心律不齐或心律失常。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是儿茶酚胺能多形性室性心动过速(CPVT)。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是房性心律失常。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是室性心律失常。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是心房颤动。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是心室颤动。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是房性快速性心律失常。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是室性快速性心律失常。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是房性心动过速。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是室性心动过速。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是病态窦房结综合征。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是婴儿猝死综合征(SIDS)。在一些实施方案中，心脏病症或疾病是，或特征是不明原因猝死(SUD)。
在一些实施方案中，心脏病症或疾病是儿茶酚胺能多形性室性心动过速(CPVT)。CPVT是最致命的遗传性致心律失常病症之一。CPVT发生在没有结构性心脏病的情况下，其特征是肾上腺素介导的室性心律失常，与心源性猝死(SCD)的高发病率相关。患者通常在生命的前十年或第二个十年中出现应激诱发的晕厥。CPVT与编码与心肌细胞肌质网(SR)相关蛋白质的两个基因的突变有关。最常观察到的形式是1型CPVT，由于RyR2突变引起的常染色体显性形式。这种类型编码细胞内SR钙释放通道。CPVT相关的RyR2突变导致RyR2通道渗漏，这是由于Calstabin-2(FKBP12.6)亚基的结合减少，从而稳定通道的闭合状态。RyR2(RyR2-R2474S小鼠)中R2474S突变杂合子(发生在患有CPVT1的人类中)的小鼠可以表现出运动诱发的室性心律失常和心源性猝死。用增强Calstabin2与突变RyR2-R2474S通道结合的Rycal治疗可以抑制通道渗漏并预防心律失常。
兰诺定受体1与肌肉骨骼疾病
在一些实施方案中，与RyR相关的病况是涉及兰诺定受体1(RyR1)的肌肉骨骼病症或疾病。RyR1大分子复合物由560-kDa RyR1亚基的四聚体组成，该亚基形成调节通道功能的蛋白质(包括PKA和磷酸二酯酶4D3(PDE4D3)、蛋白磷酸酶1(PP1)和Calstabin1)的支架。A-激酶锚定蛋白(mAKAP)将PKA和PDE4D3靶向RyR1，而亲棘蛋白靶向PP1至通道。PKA、PP1和PDE4D3的催化和调节亚基调节PKA介导的RyR1在Ser2843(小鼠中的Ser2844)处的磷酸化。PKA介导的RyR1在Ser2844处的磷酸化增加通道对细胞质Ca2+的敏感性，降低Calstabin1对RyR1的结合亲和力，并使通道的闭合状态失稳。
骨骼肌中的Calstabin1浓度可以是约200nM。RyR1的PKA磷酸化可以将Calstabin1与RyR1的结合亲和力从大约100-200nM降低到超过600nM。因此，在生理条件下，由于RyR1在Ser2843处的PKA磷酸化导致的Calstabin1对RyR1的结合亲和力降低足以大幅降低RyR1复合物中存在的Calstabin1的量。RyR1在Ser2843处的慢性PKA过度磷酸化导致通道渗漏(即，在静息时易于打开的通道)，这会导致骨骼肌功能障碍，这与持续的肾上腺素能状态有关，如心力衰竭个体的状态。
而且，通过磷酸化以外的翻译后修饰来调节RyR1，如通过半胱氨酸残基上的游离巯基基团的亚硝基化(S-亚硝基化)，以及通道氧化，可以增加RyR1通道活性。RyR1的S-亚硝基化和氧化均可以降低Calstabin1与RyR1的结合。
在一些实施方案中，肌肉骨骼病症或疾病是先天性肌病或先天性肌营养不良症(CMD)。先天性肌营养不良症在出生时就存在。CMD根据基因突变进行分类：1)编码骨骼肌纤维的基底膜或细胞外基质的结构蛋白的基因；2)编码推定或已证明的糖基转移酶的基因，进而影响肌营养不良蛋白聚糖(基底膜的外膜蛋白)的糖基化；以及3)其他。CMD的非限制性实例包括RYR1相关肌病(RYR1-RM)、层粘连蛋白-α2-缺陷性CMD(MDC1A)、Ullrich CMG(UCMD1、2和3)、Walker-Warburg综合征(WWS)、肌肉-眼-脑疾病(MEB)、Fukuyama CMD(FCMD)、CMD加继发性层粘连蛋白缺乏症1(MDC1B)、CMD加继发性层粘连蛋白缺乏症2(MDC1C)、伴智力迟钝和脑回肥厚的CMD(MDC1D)和伴有1型肌肉营养不良症的僵硬脊柱(RSMD1)。
在一些实施方案中，肌肉骨骼疾病是RYR1相关的先天性肌病(RYR1-RM)。RYR1-RM包括一组罕见的神经肌肉疾病。受影响的个体通常表现为运动里程碑延迟、肌无力、行走障碍和严重病例时，由于骨骼肌无力导致的脊柱侧凸、眼肌麻痹和呼吸窘迫。RYR1中的致病变体编码骨骼肌中的主要钙(Ca2+)释放通道，对RyR1通道产生不同的影响。变体通常会破坏肌质网(SR)和肌细胞胞质之间的正常Ca2+流动，并且通常导致过多的Ca2+渗漏到细胞质中。持续的Ca2+渗漏会减少ECC所需的SR Ca2+。此外，慢性SR Ca2+渗漏导致线粒体钙超负荷，从而损害线粒体功能，表现为氧化超负荷和ATP产生降低。SR Ca2+渗漏还可以激活钙激活的蛋白酶——需钙蛋白酶，从而可能导致细胞损伤。反过来，氧化应激可以通过通道氧化和亚硝基化进一步导致RyR1 Ca2+渗漏。
在一些实施方案中，肌肉骨骼病症或疾病是肌营养不良症。肌营养不良症的非限制性实例包括杜氏肌营养不良症(DMD)、贝克尔肌营养不良症(BMD)、肢带型肌营养不良症(LGMD)、面肩肱营养不良症、强直性肌营养不良症、先天性肌营养不良症(CMD)、远端肌营养不良症、Emery-Dreifuss肌营养不良症和眼咽肌营养不良症。
杜氏肌营养不良症(DMD)是主要致死性儿童遗传病之一。与DMD相关的肌营养不良蛋白突变导致肌营养不良蛋白完全丧失，从而破坏肌下细胞骨架和细胞外基质之间的联系。这种联系对于保护和稳定肌肉免受收缩引起的损伤至关重要。由于肌营养不良蛋白突变引起的肌肉节不稳定性具有级联效应。一个主要作用是增加胞质Ca2+浓度，这导致Ca2+依赖性蛋白酶(需钙蛋白酶)的活化。另一个影响是炎症和iNOS活性升高，这可以导致蛋白质、脂质和DNA的氧化/亚硝基化。DMD肌肉病理是渐进的，远远超过肌瘤的不稳定性。因此，病理学与肌膜的不稳定性一致，增加了对进一步损伤的易感性。RyR1的过度氧化或亚硝基化可以破坏Calstabin1与RyR1复合物的相互作用，导致RyR1渗漏和肌肉无力。用Rycal治疗改善肌肉功能指数。
在一些实施方案中，肌肉骨骼病症或疾病是癌症恶病质，即，与癌症相关的肌肉无力。在一些实施方案中，与癌症相关的肌肉无力是癌症恶病质，例如，由于具有骨转移的癌症。肌肉无力和肌肉萎缩(恶病质)是癌症患者常见的副肿瘤性疾病。这些病况会导致显著的疲劳，并大大降低患者的生活质量。在特定的癌症中，例如，伴有骨转移的前列腺癌和乳腺癌，RyR1被氧化并诱导成变得渗漏。通过施用Rycal化合物来修复渗漏可以改善肌肉功能。可以用本文中的化合物治疗的与恶病质相关的癌症的非限制性实例包括乳腺癌、前列腺癌、骨癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌和胃肠道癌。这些情况会导致严重的疲劳，并大大降低患者的生活质量。本公开提供了一种用于治疗、预防和降低癌症患者发生肌肉无力的可能性的方法，例如，基于修饰(例如，RyR1的氧化状态)的存在，其状态诱导RyR1变得渗漏。通过施用Rycal化合物来预防渗漏可以改善肌肉功能。
在一些实施方案中，肌肉骨骼病况或疾病是与年龄相关的肌肉质量和力量的丧失(少肌症)。少肌症会导致残疾和死亡率增加。与来自年轻(3-6个月)成年小鼠的RyR1相比，来自老年小鼠的RyR1可以被氧化、半胱氨酸-亚硝基化并耗尽Calstabin1。用Rycal治疗老年小鼠可以稳定Calstabin1与RyR1的结合，减少细胞内钙渗漏，降低活性氧(ROS)，并增强破伤风Ca2+的释放，肌肉特异性力量和运动能力。
在一些实施方案中，本公开的结晶多晶型物可用于通过降低经由渗漏RyR2发生细胞内钙渗漏的可能性来治疗II型糖尿病。这种渗漏导致线粒体钙过载，并减少ATP的产生，其降低KATP通道的激活。通道激活的降低阻止了质膜的去极化。这种阻断减少了质膜电压门控钙通道的活化，该通道是胰岛素分泌所需的钙的主要来源。
药物组合物
本公开的多晶型物可以以适合体内施用的生物相容形式单独或作为药物组合物施用于人或动物对象。例如，该对象可以是老年人、成人、青少年、青春期前儿童、儿童、幼儿、婴儿、新生儿和非人类动物。在一些实施方案中，该对象是患者。
在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物形式，其包含呈单位剂型的结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式1，与药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体混合。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含呈单位剂型的结晶4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式2，与药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体混合。
施用途径的非限制性实例包括口服、舌下、颊、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、透皮、经皮、鼻内、阴道内、直肠、眼部和呼吸(经由吸入施用)。施用可以是对象的肌肉，例如对象的心脏或骨骼肌。在一些实施方案中，经由插入对象心脏的导管将化合物通过靶向递送至心肌细胞的方式而施用于对象。在一些实施方案中，化合物是口服施用的。
用于固体口服施用的药物组合物包含片剂或糖衣丸、舌下含片、胃抗性片剂、小袋、胶囊(包括明胶胶囊)、散剂和颗粒剂。用于液体口服、鼻腔、口腔或眼部施用的药物包括乳剂、溶液、混悬液、滴剂、糖浆剂和气雾剂。这些化合物还可以经由饮用水或与食物一起以悬浮液或溶液的形式施用。
药学上可接受的赋形剂或载体的非限制性实例包括有机或无机材料，其用作药物制剂的材料并且作为以下形式中的任一种或多种掺入：填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增塑剂、表面活性剂(润湿剂)、缓冲剂(pH调节剂)、混悬剂、着色剂、乳化剂、风味改善剂、凝胶剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、甜味剂、张力剂、分散剂、膨胀剂、阻燃剂、吸收剂和/或增粘剂。
药学上可接受的填充剂/稀释剂的非限制性实例包括纤维素衍生物，包括微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉、糖如甘露醇、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、糊精(例如，麦芽糖糊精)和氨基糖。
药学上可接受的粘合剂的非限制性实例包括微晶纤维素、黄蓍胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素和淀粉。
药学上可接受的崩解剂的非限制性实例包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交聚维酮。
药学上可接受的润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸酯如硬脂酸镁或硬脂酸锌、硬脂酸、富马酸硬脂酸钠、滑石粉、山嵛酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇和氢化植物油。
药学上可接受的助流剂的非限制性实例包括胶体二氧化硅、滑石粉、磷酸三钙、硅酸钙、纤维素、硅酸镁、三硅酸镁、淀粉、硬脂酸镁、滑石和矿物油。
水分阻隔剂的非限制性实例包括硬脂酸。
药学上可接受的增塑剂的非限制性实例包括柠檬酸三乙酯。
药学上可接受的表面活性剂的非限制性实例包括十二烷基硫酸钠或聚山梨醇、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇、称为“泊洛沙姆”的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚甘油脂肪酸酯如单月桂酸十甘油酯和单肉豆蔻酸十甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(吐温)、聚乙二醇脂肪酸酯如聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚如聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯蓖麻油和硬化蓖麻油如聚氧乙烯硬化蓖麻油。
药学上可接受的调味剂的非限制性实例包括甜味剂如三氯蔗糖和合成风味油以及调味芳香剂、天然油、植物、叶子、花和水果的提取物，以及它们的组合。调味剂的非限制性实例包括肉桂油、冬青油、薄荷油、三叶草油、干草油、茴香油、桉树、薄荷、香草、柑橘油如柠檬油、橙油、葡萄和葡萄柚油，以及水果香精，包括苹果、桃、梨、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝和杏。
药学上可接受的颜料或着色剂的非限制性实例包括氧化铝(干燥的氢氧化铝)、胭脂树橙提取物、碳酸钙、角黄素、焦糖、β-胡萝卜素、胭脂虫提取物、胭脂红、叶绿素铜钾钠(叶绿素-铜络合物)、二羟基丙酮、氯氧铋、合成氧化铁、亚铁氰化铁铵、亚铁氰化铁、氢氧化铬绿、氧化铬绿、鸟嘌呤、云母基珠光颜料、叶蜡石、云母、洁牙剂、滑石粉、二氧化钛、铝粉、青铜粉、铜粉和氧化锌。
缓冲或pH调节剂的非限制性实例包括酸性缓冲剂，如短链脂肪酸、柠檬酸、乙酸、盐酸、硫酸和富马酸；以及碱性缓冲剂，如tris、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化镁。
张力增强剂的非限制性实例包括离子和非离子剂，如碱金属或碱土金属卤化物、尿素、甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇和右旋糖。
润湿剂的非限制性实例包括甘油、鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯。
防腐剂的非限制性实例包括苯扎氯铵、苯并氯铵、硫柳汞、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄醇、苯醇、氯己定和聚六亚甲基双胍。
抗氧化剂的非限制性实例包括山梨酸、抗坏血酸、抗坏血酸酯、甘氨酸、α-生育酚、丁基化羟基苯甲醚(BHA)和丁基化羟基甲苯(BHT)。
在一些实施方案中，固体剂型是包覆的。在一些实施方案中，固体剂型含有核心、基本上围绕核心的子涂层和基本上围绕子涂层的涂层。
在一些实施方案中，子涂层包括可膨胀聚合物，如可膨胀疏水性聚合物层(例如，羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC))。
在一些实施方案中，涂层包括肠溶聚合物。肠溶聚合物的非限制性实例包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素，HPMC-AS)、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物(例如，聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸酯)、甲基丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、虫胶(芦荟酸酯))。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体或赋形剂用于配制液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂或混悬剂，供对象口服摄入。用于口服可溶性制剂的溶剂的非限制性实例可以包括水、乙醇、异丙醇、盐水、生理盐水、DMSO、磷酸钾缓冲液、磷酸盐缓冲液(PBS)、磷酸钠缓冲液、4-2-羟乙基-1-哌嗪乙烷磺酸缓冲液(HEPES)、3-(N-吗啉基)丙磺酸缓冲液(MOPS)、哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸)缓冲液(PIPES)和盐水柠檬酸钠缓冲液(SSC)。口服可溶性制剂中使用的助溶剂的非限制性实例可以包括蔗糖、尿素、cremaphor和磷酸钾缓冲液。
用于肠胃外注射的药物组合物可以包括无菌溶液，其可以是水性或非水性的、分散液、悬浮液、乳液，以及用于可注射溶液或分散液的重构的无菌粉末。多晶型物可以与与对象的血液等渗的无菌水溶液结合。该制剂以单位剂量或多剂量容器形式呈现，如密封的安瓿或小瓶。该制剂通过任何注射方式递送，包括但不限于表筋膜、囊内、颅内、皮内、鞘内、肌肉内、眶内、腹膜内、脊髓内、胸骨内、血管内、静脉内、实质、皮下或舌下或通过导管的方式进入对象的心脏。
用于直肠或阴道施用的药物组合物可以是栓剂，并且用于经皮施用的那些包括粉末、气雾剂、乳膏、软膏、凝胶和贴剂。
对于经皮施用，化合物可与皮肤渗透促进剂结合，如丙二醇、聚乙二醇、异丙醇、乙醇、油酸或N-甲基吡咯烷酮。这些药剂增加了皮肤的渗透性，并允许化合物穿透皮肤并进入血液。化合物/增强剂组合物可以进一步与聚合物物质，如乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙烯乙酸酯或聚乙烯吡咯烷酮结合，以提供凝胶形式的组合物，其溶解于溶剂中，蒸发至所需的粘度，然后应用到背衬材料上以提供贴剂。
药学上可接受的赋形剂可以以药物组合物质量的约0.1％至约99％的质量存在于组合物中。例如，药学上可接受的赋形剂可以以制剂质量的约0.1％至约95％、约0.11％至约90％、约0.1％至约85％、约0.1％至约80％、约0.1％至约75％、约0.1％至约70％、约0.1％至约65％、约0.1％至约60％、约0.1％至约55％、约0.1％至约50％、约0.1％至约45％、约0.11％至约40％、约0.1％至约35％、约0.1％至约30％、约0.1％至约25％、约0.1％至约20％、约0.1％至约15％、约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、约0.1％至约1％的质量存在于药物组合物中。
药学上可接受的赋形剂可以以制剂质量的约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.1％、约99.2％、约99.3％、约99.4％、约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％或约99.9％存在。
根据本公开的方法，可以将这些化合物中的任何一种以一定量施用于对象(或与该对象的细胞接触)，该量有效限制或防止该对象中RyR结合的Calstabin水平的减少，特别是在该对象的细胞中。或者，本公开的方法包括施用有效治疗或预防本文所描述的RyR相关病况的量的化合物。
在一些实施方案中，有效限制或防止对象中RyR结合的Calstabin的水平的减少和/或有效治疗或预防与RyR相关的病况的化合物的适当量的范围是约100/天至约500mg/天，例如约100mg/天、约120mg/天、约140mg/天、约160mg/天、约180mg/天、约200mg/天、约220mg/天、约240mg/天、约260mg/天、约280mg/天、约300mg/天、约320mg/天、约340mg/天、约360mg/天、约380mg/天、约400mg/天、约420mg/天、约440mg/天、约460mg/天、约480mg/天或约500mg/天。
本文所描述的化合物可以以从约1mg至约2000mg；从约1mg至约1000mg；从约1mg至约500mg；从约5mg至约1000mg、从约5mg至约500mg、从约5mg至约100mg、从约10mg至约50mg、从约50mg至约250mg、从约100mg至约200mg、从约1mg至约50mg、从约50mg至约100mg、从约100mg至约150mg、从约150mg至约200mg、从约200mg至约250mg、从约250mg至约300mg、从约300mg至约350mg、从约350mg至约400mg、从约400mg至约450mg、从约450mg至约500mg、从约500mg至约550mg、从约550mg至约600mg、从约600mg至约650mg、从约650mg至约700mg、从约700mg至约750mg、从约750mg至约800mg、从约800mg至约850mg、从约850mg至约900mg、从约900mg至约950mg或从约950mg至约1000mg的范围内存在于组合物中。
本文所描述的化合物可以以约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg、约1000mg、约1050mg、约1100mg、约1150mg、约1200mg、约1250mg、约1300mg、约1350mg、约1400mg、约1450mg、约1500mg、约1550mg、约1600mg、约1650mg、约1700mg、约1750mg、约1800mg、约1850mg、约1900mg、约1950mg或约2000mg的量存在于组合物中。
在一些实施方案中，剂量可以用药物的量除以对象的质量来表示，例如，每千克对象体重的药物毫克数。在一些实施方案中，化合物的施用量范围是从约5mg/kg至约50mg/kg、约250mg/kg至约2000mg/kg、约10mg/kg至约800mg/kg、约50mg/kg至约400mg/kg、约100mg/kg至约300mg/kg或约150mg/kg至约200mg/kg。
在一些实施方案中，治疗有效剂量是约100mg/天至约200mg/天。在一些实施方案中，治疗有效剂量是200mg/天。在一些实施方案中，治疗有效剂量是120mg/天。
实施例1：4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸的制备
如下所描述制备4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸。
阶段1：7-甲氧基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂(“胺”)
方案1
2-(4-甲氧基苯基硫基)乙胺(1)
将4-甲氧基苯硫酚(50g，0.357mol)、2-氯乙胺单盐酸盐(39.8g，0.343mol)、K2CO3(78.8g，0.57mol)和二异丙基乙胺(32mL，0.178mol)在四氢呋喃(THF)中混合。在减压下将混合物脱气5min，并在氩气下加热回流过夜。将溶剂去除并向烧瓶中添加水。将混合物用二氯甲烷萃取。收集有机层，将二氯甲烷去除并添加浓HCl，随后添加水。将溶液用1:1乙酸乙酯(EtOAc)/己烷萃取。将水层用2M NaOH调节至pH 10，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机溶液用无水硫酸钠干燥。将溶剂去除，提供目标化合物。
2-(4-甲氧基苯基硫基)乙基氨基甲酸苄酯(2)
在0℃下，向含有化合物1(8.0g，43.7mmol)、碳酸氢钠(12.1g，144mmol)、水和二氯甲烷的烧瓶中逐滴添加氯甲酸苄酯(8.2g，48.1mmol，稀释在100mL的二氯甲烷中)。添加后，在室温下搅拌混合物，持续5h。收集有机层并用将水溶液100mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机溶液用硫酸钠干燥。将溶剂去除并将所得固体用THF/己烷(1:10)研磨。收集并干燥固体，留下目标产物。
7-甲氧基-2,3-二氢苯并[f][1,4]硫氮杂-4(5H)-甲酸苄酯(3)
在70℃下，将化合物2(7.3g，23mmol)、多聚甲醛(6.9g0.23mol)和对甲苯磺酸(1.45g，7.6mmol)在甲苯中的混合物搅拌过夜。冷却至室温后，过滤掉固体。将溶液用饱和碳酸钠萃取，并将有机层用无水硫酸钠干燥，去除溶剂后产生呈液体的目标产物。
7-甲氧基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]硫氮杂氢溴酸盐(胺)
将化合物3(10g，30mmol)与浓缩HCl、水和二噁烷混合。在100℃下，将混合物搅拌过夜。冷却至室温后，在减压下将大部分溶剂和HCl去除。向溶液中添加水并过滤掉固体。将水溶液用EtOAc/己烷(1:1)萃取并通过添加15g的NaOH碱化。将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的溶液用无水硫酸钠干燥。去除溶剂，提供在室温(r.t.)下静止后固化的液体，以产生目标化合物。
阶段2：-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸
方案2
在方案2中，L是离去基团，其作为实例是卤素或磺酸酯(OSO2R’，其中R’是烷基或芳基，例如，OMs(甲磺酸酯)或OTs(甲苯磺酸酯))。将胺(4)(1mmol)溶解于二氯甲烷。向溶液中添加烷基化试剂(5)(1mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(2mmol)。在室温下，将混合物搅拌过夜。将溶液直接装载到硅胶柱上并用己烷/EtOAc(2:1，v/v)洗脱，以获得期望的产物。
实施例2：4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐-形式1的制备
如实施例1制备4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸。为形成半富马酸盐，使4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸与富马酸在异丙醇的存在下成盐，如方案3所描绘。冷却后，将获得的产物过滤并用异丙醇洗涤，以得到标题产物。
方案3
形式1可以任选地研磨成如表3所描述的粒度分布。
表3
实施例3：4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐-形式2的制备
如实施例1制备4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸。为形成半富马酸盐，使4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸与富马酸在二甲基亚砜与水的混合物的存在下成盐，如方案4所描绘。冷却后，将过滤获得的产物并用水和丙酮洗涤，以得到期望的产物。
方案4
形式2可以任选地研磨成如表4所描述的粒度分布。
表4
| .粒度 | |
| -D(v，0.5) | 10μm≤D(v，0.5)≤30μm |
| -D(v，0.9) | ≤90μm |
实施例4：4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式1和形式2的稳定性
形式1在24个月后稳定，如图5所示。上图描绘了初始时的多晶型物并且下三图描绘了24个月后的多晶型物。图5图A：初始对照；图5图B：样品在25℃/60％相对湿度(RH)的稳定室中的开放瓶中储存2年；图5图C：样品在40℃/75％RH的稳定室中的封闭瓶中储存2年；图5图D：样品在40℃/75％RH的稳定室中的开放瓶中储存2年。
形式2在24个月后稳定，如图10所示。上图示出了初始时的多晶型物并且下图示出了3、6、12和24个月后的多晶型物。
竞争性浆料实验在15℃(表5)或40℃(表6)下通过将形式1和形式2在乙腈/水、丙酮/水和甲醇/水混合物中的各种溶剂中混合来进行。在甲醇/水混合物中，形式1和形式2的浆料在15℃或40℃下，在所有测试的溶剂混合物比例中，转化为甲醇溶剂化物(形式3)，除了在甲醇/水(20/80v/v)中观察到形式2和甲醇溶剂化物的混合物。在乙腈/水混合物中，在15℃(表5)或40℃(表6)下，在所有测试的溶剂混合物比例中，形式1和形式2的浆料转化为乙腈溶剂化物(形式4)。在丙酮/水混合物中，形式1和形式2的浆料在所有测试条件中转化为形式2。基于该结果，水、丙酮或水/丙酮混合物产生结晶形式2。
表5-在15℃下持续10天竞争性浆料实验的结果
表6-在40℃下持续5天竞争性浆料实验的结果
在这些实验中，形式2比形式1更稳定。DSC分析表明，形式2的熔点和熔融焓都比形式1高(比较图2和图7)，并支持形式2比形式1更稳定的结论。然而，形式1可以储存至少24个月，而没有任何可检测到的转化为形式2(图5)。
实施例5：4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式2的稳定性
在各种条件下，评估4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐形式2的稳定性长达24个月。结果如表7-10所示。
表7：在-18℃下储存后在气密玻璃瓶中的稳定性
-：未安排对照
A1：白色或几乎白色粉末
I1：测试样品的光谱与参考样品的光谱相同
I3：测试样品的光谱与在-18℃下储存的参考样品的光谱相同
表8：在25℃/60％RH下储存后在气密玻璃瓶中的稳定性
-：未安排对照
A1：白色或几乎白色粉末
I1：测试样品的光谱与参考样品的光谱相同
I3：测试样品的光谱与在-18℃下储存的参考样品的光谱相同
表9：在30℃/65％RH下储存后在气密玻璃瓶中的稳定性
-：未安排对照
A1：白色或几乎白色粉末
I1：测试样品的光谱与参考样品的光谱相同
I3：测试样品的光谱与在-18℃下储存的参考样品的光谱相同
表10：在40℃/75％RH下储存后在气密玻璃瓶中的稳定性
A1：白色或几乎白色粉末
I1：测试样品的光谱与参考样品的光谱相同
I3：测试样品的光谱与在-18℃下储存的参考样品的光谱相同
实施例6：方法
XRD：测量条件在表11中描述。
表11
峰搜索
使用Highscore Plus v4.6进行峰搜索。
以下参数用于自动峰搜索：
-最小显著性＝“1”
-最小尖端宽度＝“0.01”
-最大尖端宽度＝“1”
-峰底宽度＝“2”
-方法＝“平滑峰的顶部”
执行默认轮廓拟合后，手动添加未检测到的峰。然后再次执行默认轮廓拟合。
校准
XRD仪器的校准和鉴定每年进行一次，在反射模式下进行完全鉴定，在透射模式下进行线性检查。
反射模式下的鉴定：
线性：在Panalytical 640硅片剂参考样品上以以下角度进行：28.441°、47.300°、56.119°、69.126°、76.372°、88.025°、94.946°、106.701°和114.083°2θ。线性系数小于或等于0.03°2θ。
定量分析：在NIST烧结氧化铝圆盘上以以下角度进行：25.6°、35.1°、43.4°、52.5°、57.5°、76.9°et以及77.2°、89.0°和101.1°2θ。与NIST给出的理论值相比，每个衍射峰的相对强度小于或等于14％。
分辨率：在NIST烧结氧化铝圆盘上以以下角度进行：57.5°2θ。结果小于或等于0.09°2θ。
透射模式下的线性检查：在NIST硅粉参考上以以下角度进行：28.441°、47.300°、56.119°、69.126°和76.372°2θ。线性系数小于或等于0.03°2θ。
热学分析-差示扫描量热法
通过差示扫描量热法(DSC)测量熔点。DSC通过以下方式进行：(a)在20℃下平衡4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式的样品；以及(b)使用DSC Q1000或Q2000差示扫描量热仪，以10℃/分钟将温度增加至250℃。
热学分析-热重分析
进行热重分析(TGA)。将10至20mg的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式的样品置于铝盘中，用氮气吹扫。在温度控制室中，在25℃下平衡样品。将样品在氮气吹扫下，以约10℃/分钟的扫描速率加热至250℃。使用TGA Q5000热重分析仪。
热学分析-动态蒸汽吸附
动态蒸汽吸附(DVS)分析通过使用DVS本征仪测量4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式的质量变化作为相对湿度的函数来进行。在受控的湿度下，在25℃下将5mg至10mg的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式的样品置于DVS本征仪的样品盘中。将质量变化记录为相对湿度的函数。
DVS的测量包括：(a)在温度控制和湿度控制室中，在25℃和50％相对湿度下平衡结晶形式的样品直到质量变化小于每分钟0.002％，持续6小时；(b)以每小时10％的速率将相对湿度从50％增加至90％；(c)在90％相对湿度下平衡样品，直到观察到小于每分钟0.002％的质量变化，持续6小时；(d)以每小时10％的速率将相对湿度从90％减少至0％；(e)在0％相对湿度下平衡样品，直到观察到小于每分钟0.002％的质量变化，持续6小时；以及(f)以每小时10％的速率将相对湿度从0％增加至50％。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请明确地和单独地指示为通过引用并入。
实施方案
实施方案1.一种组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟的扫描速率将温度控制室的温度增加至250℃，
则获得201-203℃的熔点(T起始)。
实施方案2.如实施方案1所述的组合物，其中4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式的特征是基本上如图2所示的差示扫描量热曲线图。
实施方案3.如实施方案1或2所述的组合物，其中如果使用测量条件获得结晶形式的X射线衍射图谱，该测量条件包括：
则观察到选自以下的至少两个X射线衍射峰：9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1和27.2±0.1°2θ(°θ)。
实施方案4.如实施方案3所述的组合物，其中观察到以下X射线衍射峰：9.8±0.1、11.0±0.1、17.4±0.1、21.6±0.1和22.6±0.1°2θ(°θ)。
实施方案5.如实施方案3或4所述的组合物，其中观察到以下X射线衍射峰：9.8±0.1、11.0±0.1、11.8±0.1、15.0±0.1、17.4±0.1、21.6±0.1、22.1±0.1和22.6±0.1°2θ(°θ)。
实施方案6.如实施方案3-5中任一项所述的组合物，其中观察到以下X射线衍射峰：9.8±0.1、11.0±0.1、11.4±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、15.0±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.3±0.1、19.6±0.1、20.3±0.1、21.6±0.1、22.1±0.1、22.6±0.1、26.6±0.1和27.2±0.1°2θ(°θ)。
实施方案7.如实施方案3-6中任一项所述的组合物，其中观察到基本上如图1所示的X射线衍射峰。
实施方案8.如实施方案1-7中任一项所述的组合物，其中如果通过以下方式获得结晶形式的热重分析：
(a)在温度控制室中，在25℃下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用热重分析仪，以约10℃/分钟的扫描速率将温度增加至250℃，
则获得基本上如图3所示的热重分析曲线图。
实施方案9.如实施方案1-8中任一项所述的组合物，其中如果通过以下方式获得结晶形式的动态蒸汽吸附曲线图：
(a)在温度控制和湿度控制室中，在25℃和50％相对湿度下平衡所述结晶形式的样品，直到获得小于每分钟0.002％的质量变化，
持续6小时；
(b)以每小时10％的速率将相对湿度从50％增加至90％；
(c)在90％相对湿度下平衡样品，直到获得小于每分钟0.002％的质量变化，持续6小时；
(d)以每小时10％的速率将相对湿度从90％减少至0％；
(e)在0％相对湿度下平衡样品，直到观察到小于每分钟0.002％的质量变化，持续6小时；以及
(f)以每小时10％的速率将相对湿度从0％增加至50％，
则获得基本上如图4所示的动态蒸汽吸附曲线图。
实施方案10.如实施方案1-9中任一项所述的组合物，其中结晶形式是基本上无水的。
实施方案11.如实施方案1-10中任一项所述的组合物，其中结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约90％具有不超过约20微米的直径。
实施方案12.如实施方案1-10中任一项所述的组合物，其中结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约50％具有不超过10微米的直径。
实施方案13.如实施方案1-10中任一项所述的组合物，其中结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约50％具有约6.9微米至约9.75微米的直径。
实施方案14.一种组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中结晶形式的特征是201-203℃的熔点(T起始)。
实施方案15.一种组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中结晶形式的特征是包括选自以下的至少两个X射线衍射峰的X射线衍射图谱：9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1和27.2±0.1°2θ(°θ)。
实施方案16.一种用于合成4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式的方法，该方法包括：
a.使4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸或其电离形式与富马酸在异丙醇的存在下反应以生成反应混合物，该反应混合物包含沉淀物；
b.从a.中分离沉淀物；
c.用异丙醇洗涤来自b.的沉淀物；以及
d.干燥来自c.的沉淀物以获得颗粒，该颗粒包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，
其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟的扫描速率将温度控制室的温度增加至250℃，则获得201-203℃的熔点(T起始)。
实施方案17.如实施方案16所述的方法，其进一步包括：
(i)冷却a.中产生的反应混合物，其中(i)在b.之前进行。
实施方案18.如实施方案16或17所述的方法，其进一步包括测量颗粒的粒度，该颗粒包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式。
实施方案19.如实施方案16-18中任一项所述的方法，其进一步包括减小颗粒的粒度，该颗粒包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式。
实施方案20.如实施方案19所述的方法，其中结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约90％具有不超过约20微米的直径。
实施方案21.如实施方案19所述的方法，其中结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约50％具有不超过约10微米的直径。
实施方案22.如实施方案19所述的方法，其中结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约50％具有约6.9微米至约9.75微米的直径。
实施方案23.一种用于合成具有201-203℃的熔点(T起始)的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式的方法，该方法包括：
a.使4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸或其电离形式与富马酸在异丙醇的存在下反应以生成反应混合物，该反应混合物包含沉淀物；
b.从a.中分离沉淀物；
c.用异丙醇洗涤来自b.的沉淀物；以及
d.干燥来自c.的沉淀物以获得颗粒，该颗粒包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式。
实施方案24.一种药物组合物，其包含呈单位剂型的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式和药学上可接受的赋形剂，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟的扫描速率将温度控制室的温度增加至250℃，
则获得201-203℃的熔点(T起始)。
实施方案25.如实施方案24所述的药物组合物，其中单位剂型是固体剂型。
实施方案26.如实施方案24或25所述的药物组合物，其中单位剂型是片剂。
实施方案27.如实施方案26所述的药物组合物，其中单位剂型是胃抗性片剂。
实施方案28.如实施方案24-27中任一项所述的药物组合物，其中单位剂型适用于口服施用。
实施方案29.如实施方案24-28中任一项所述的药物组合物，基于4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸的质量，该组合物包含约20mg至约200mg的结晶形式。
实施方案30.如实施方案29所述的药物组合物，基于4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸的质量，该组合物包含约20mg的结晶形式。
实施方案31.如实施方案24-28中任一项所述的药物组合物，其包含约23.5mg至约235mg的结晶形式。
实施方案32.如实施方案31所述的药物组合物，其包含约23.5mg的结晶形式。
实施方案33.一种药物组合物，其包含呈单位剂型的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式和药学上可接受的赋形剂，其中结晶形式的特征是201-203℃的熔点(T起始)。
实施方案34.一种治疗病况的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的组合物，该组合物包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟将温度控制室的温度增加至250℃，
则获得201-203℃的熔点(T起始)。
实施方案35.如实施方案34所述的方法，其中病况是心脏病况。
实施方案36.如实施方案35所述的方法，其中心脏病况的特征是心律不齐。
实施方案37.如实施方案35所述的方法，其中心脏病况是儿茶酚胺能多形性室性心动过速。
实施方案38.如实施方案35所述的方法，其中心脏病况是心力衰竭。
实施方案39.如实施方案38所述的方法，其中心力衰竭是充血性心力衰竭。
实施方案40.如实施方案38所述的方法，其中心力衰竭是慢性心力衰竭。
实施方案41.如实施方案38所述的方法，其中心力衰竭是射血分数降低的心力衰竭。
实施方案42.如实施方案38所述的方法，其中心力衰竭是射血分数保留的心力衰竭。
实施方案43.如实施方案38所述的方法，其中对象是具有植入式心脏复律除颤器的心力衰竭患者。
实施方案44.如实施方案38所述的方法，其中心力衰竭是急性心力衰竭。
实施方案45.如实施方案38所述的方法，其中对象是心肌梗死后需要保留心脏功能的心力衰竭患者。
实施方案46.如实施方案35所述的方法，其中心脏病况是心肌梗死。
实施方案47.如实施方案35所述的方法，其中心脏病况包括心肌缺血/再灌注损伤。
实施方案48.如实施方案34所述的方法，其中病况是肌肉骨骼病况。
实施方案49.如实施方案48所述的方法，其中肌肉骨骼病况是先天性肌病。
实施方案50.如实施方案49所述的方法，其中先天性肌病是RYR1相关肌病。
实施方案51.如实施方案48所述的方法，其中肌肉骨骼病况是肌营养不良症。
实施方案52.如实施方案51所述的方法，其中肌营养不良症是杜氏肌营养不良症。
实施方案53.如实施方案48所述的方法，其中肌肉骨骼病况是少肌症。
实施方案54.如实施方案34所述的方法，其中病况是与癌症相关的肌肉无力。
实施方案55.如实施方案54所述的方法，其中与癌症相关的肌肉无力是癌症恶病质。
实施方案56.如实施方案55所述的方法，其中癌症恶病质是由具有骨转移的癌症引起的。
实施方案57.如实施方案34所述的方法，其中病况是糖尿病。
实施方案58.如实施方案34所述的方法，其中病况是恶性体温过高。
实施方案59.如实施方案34-58中任一项所述的方法，其中治疗有效量是约100mg/天至约200mg/天。
实施方案60.如实施方案34-58中任一项所述的方法，其中治疗有效量是约120mg/天。
实施方案61.如实施方案34-58中任一项所述的方法，其中治疗有效量是约200mg/天。
实施方案62.一种治疗病况的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的组合物，该组合物包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中结晶形式的特征是201-203℃的熔点(T起始)。
实施方案63.一种用于在治疗病况的方法中使用的组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟将温度控制室的温度增加至250℃，
则获得201-203℃的熔点(T起始)。
实施方案64.一种用于在治疗病况的方法中使用的组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中结晶形式的特征是201-203℃的熔点(T起始)。
实施方案65.一种组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟将温度控制室的温度增加至250℃，
则获得208-210℃的熔点(T起始)。
实施方案66.如实施方案65所述的组合物，其中4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式的特征是基本上如图7所示的差示扫描量热曲线图。
实施方案67.如实施方案65或66所述的组合物，其中如果使用测量条件获得结晶形式的X射线衍射图谱，该测量条件包括：
则观察到选自以下的至少两个X射线衍射峰：7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1和28.6±0.1°2θ(°θ)。
实施方案68.如实施方案67所述的组合物，其中观察到以下X射线衍射峰：7.3±0.1、14.6±0.1、18.0±0.1、22.4±0.1和24.4±0.1°2θ(°θ)。
实施方案69.如实施方案67或68所述的组合物，其中观察到以下X射线衍射峰：7.3±0.1、11.1±0.1、14.6±0.1、18.0±0.1、19.2±0.1、22.4±0.1、23.2±0.1和24.4±0.1°2θ(°θ)。
实施方案70.如实施方案67-69中任一项所述的组合物，其中观察到以下X射线衍射峰：7.3±0.1、11.0±0.1、11.1±0.1、11.5±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、15.2±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、19.2±0.1、20.2±0.1、21.4±0.1、22.4±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1和28.6±0.1°2θ(°θ)。
实施方案71.如实施方案67-70中任一项所述的组合物，其中观察到基本上如图6所示的X射线衍射峰。
实施方案72.如实施方案65-71中任一项所述的组合物，其中如果通过以下方式获得结晶形式的热重分析：
(a)在温度控制室中，在25℃下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用热重分析仪，以约10℃/分钟的扫描速率将温度增加至250℃
则获得基本上如图8所示的热重分析曲线图。
实施方案73.如实施方案65-72中任一项所述的组合物，其中如果通过以下方式获得结晶形式的动态蒸汽吸附曲线图：
(a)在温度控制和湿度控制室中，在25℃和50％相对湿度下平衡所述结晶形式的样品，直到质量变化小于每分钟0.002％，持续6小时；
(b)以每小时10％的速率将相对湿度从50％增加至90％；
(c)在90％相对湿度下平衡样品，直到观察到小于每分钟0.002％的质量变化，持续6小时；
(d)以每小时10％的速率将相对湿度从90％减少至0％；
(e)在0％相对湿度下平衡样品，直到观察到小于每分钟0.002％的质量变化，持续6小时；以及
(f)以每小时10％的速率将相对湿度从0％增加至50％，
则获得基本上如图9所示的动态蒸汽吸附曲线图。
实施方案74.如实施方案65-73中任一项所述的组合物，其中结晶形式是基本上无水的。
实施方案75.如实施方案65-74中任一项所述的组合物，其中结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约90％具有不超过约90微米的直径。
实施方案76.如实施方案65-74中任一项所述的组合物，其中结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约50％具有不超过30微米的直径。
实施方案77.如实施方案65-74中任一项所述的组合物，其中结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约50％具有约10微米至约30微米的直径。
实施方案78.一种组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中结晶形式的特征是208-210℃的熔点(T起始)。
实施方案79.一种组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中结晶形式的特征是包括选自以下的至少两个X射线衍射峰的X射线衍射图谱：7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1和28.6±0.1°2θ(°θ)。
实施方案80.一种用于合成4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式的方法，该方法包括：
a.使4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸或其电离形式与富马酸在二甲基亚砜(DMSO)与水的混合物的存在下反应以生成反应混合物，反应混合物包含沉淀物；
b.从a.中分离沉淀物；
c.用水和丙酮洗涤来自b.的沉淀物；以及
d.干燥来自c.的沉淀物以获得颗粒，该颗粒包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式
其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟的扫描速率将温度控制室的温度增加至250℃，则获得208-210℃的熔点(T起始)。
实施方案81.如实施方案80所述的方法，其进一步包括
(i)冷却a.中产生的反应混合物，其中(i)在b.之前进行。
实施方案82.如实施方案80或81所述的方法，其进一步包括测量颗粒的粒度，该颗粒包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式。
实施方案83.如实施方案80-82中任一项所述的方法，其进一步包括减少4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式的粒度。
实施方案84.如实施方案83所述的方法，其中结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约90％具有不超过约90微米的直径。
实施方案85.如实施方案83所述的方法，其中结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约50％具有不超过约30微米的直径。
实施方案86.如实施方案83所述的方法，其中结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，颗粒的至少约50％具有约10微米至约30微米的直径。
实施方案87.一种用于合成具有208-210℃的熔点(T起始)的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式的方法，该方法包括：
a.使4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸或其电离形式与富马酸在二甲基亚砜(DMSO)与水的混合物的存在下反应以生成反应混合物，反应混合物包含沉淀物；
b.从a.中分离沉淀物；
c.用水和丙酮洗涤来自b.的沉淀物；以及
d.干燥来自c.的沉淀物以获得颗粒，该颗粒包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式。
实施方案88.一种药物组合物，其包含呈单位剂型的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式和药学上可接受的赋形剂，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在20℃下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以10℃/分钟将温度控制室的温度增加至250℃，
则获得208-210℃的熔点(T起始)。
实施方案89.如实施方案88所述的药物组合物，其中单位剂型是固体剂型。
实施方案90.如实施方案88或89所述的药物组合物，其中单位剂型是片剂。
实施方案91.如实施方案90所述的药物组合物，其中单位剂型是胃抗性片剂。
实施方案92.如实施方案88-91中任一项所述的药物组合物，其中单位剂型适用于口服施用。
实施方案93.如实施方案88-92中任一项所述的药物组合物，其包含约20mg至约200mg的结晶形式。
实施方案94.如实施方案93所述的药物组合物，其包含约20mg的结晶形式。
实施方案95.如实施方案88-92中任一项所述的药物组合物，其包含约23.5mg至约235mg结晶。
实施方案96.如实施方案95所述的药物组合物，其包含约23.5mg的结晶形式。
实施方案97.一种药物组合物，其包含呈单位剂型的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式和药学上可接受的赋形剂，其中结晶形式的特征是208-210℃的熔点(T起始)。
实施方案98.一种治疗病况的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的组合物，该组合物包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟的扫描速率将温度控制室的温度增加至250℃，
则获得208-210℃的熔点(T起始)。
实施方案99.如实施方案98所述的方法，其中病况是心脏病况。
实施方案100.如实施方案99所述的方法，其中心脏病况的特征是心律不齐。
实施方案101.如实施方案99所述的方法，其中心脏病况是儿茶酚胺能多形性室性心动过速。
实施方案102.如实施方案99所述的方法，其中心脏病况是心力衰竭。
实施方案103.如实施方案102所述的方法，其中心力衰竭是充血性心力衰竭。
实施方案104.如实施方案102所述的方法，其中心力衰竭是慢性心力衰竭。
实施方案105.如实施方案102所述的方法，其中心力衰竭是射血分数降低的心力衰竭。
实施方案106.如实施方案102所述的方法，其中心力衰竭是射血分数保留的心力衰竭。
实施方案107.如实施方案102所述的方法，其中对象是具有植入式心脏复律除颤器的心力衰竭患者。
实施方案108.如实施方案102所述的方法，其中心力衰竭是急性心力衰竭。
实施方案109.如实施方案102所述的方法，其中对象是心肌梗死后需要保留心脏功能的心力衰竭患者。
实施方案110.如实施方案99所述的方法，其中心脏病况是心肌梗死。
实施方案111.如实施方案99所述的方法，其中心脏病况包括心肌缺血/再灌注损伤。
实施方案112.如实施方案98所述的方法，其中病况是肌肉骨骼病况。
实施方案113.如实施方案112所述的方法，其中肌肉骨骼病况是先天性肌病。
实施方案114.如实施方案113所述的方法，其中先天性肌病是RYR1相关肌病。
实施方案115.如实施方案112所述的方法，其中肌肉骨骼病况是肌营养不良症。
实施方案116.如实施方案115所述的方法，其中肌营养不良症是杜氏肌营养不良症。
实施方案117.如实施方案112所述的方法，其中肌肉骨骼病况是少肌症。
实施方案118.如实施方案98所述的方法，其中病况是与癌症相关的肌肉无力。
实施方案119.如实施方案118所述的方法，其中与癌症相关的肌肉无力是癌症恶病质。
实施方案120.如实施方案119所述的方法，其中癌症恶病质是由具有骨转移的癌症引起的。
实施方案121.如实施方案98所述的方法，其中病况是糖尿病。
实施方案122.如实施方案98所述的方法，其中病况是恶性体温过高。
实施方案123.如实施方案98-122中任一项所述的方法，其中治疗有效量是约100mg/天至约200mg/天。
实施方案124.如实施方案98-122中任一项所述的方法，其中治疗有效量是约120mg/天。
实施方案125.如实施方案98-122中任一项所述的方法，其中治疗有效量是约200mg/天。
实施方案126.一种治疗病况的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的组合物，该组合物包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中结晶形式的特征是208-210℃的熔点(T起始)。
实施方案127.一种用于治疗病况的组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在20℃下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以10℃/分钟将温度控制室的温度增加至250℃，
则获得208-210℃的熔点(T起始)。
实施方案128.一种用于在治疗病况的方法中使用的组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中结晶形式的特征是208-210℃的熔点(T起始)。
实施方案129.一种药物组合物，其包含胃抗性片剂，该胃抗性片剂包含作为活性成分的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式和药学上可接受的载体，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在20℃下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以10℃/分钟将温度控制室的温度增加至250℃，
则获得208-210℃的熔点(T起始)。
实施方案130.一种治疗RYR1相关肌病的方法，其包括向有需要的对象施用药物组合物，其中该组合物包含胃抗性片剂，该胃抗性片剂包含治疗有效量的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在20℃下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以10℃/分钟将温度控制室的温度增加至250℃，
则获得208-210℃的熔点(T起始)。
实施方案131.如实施方案130所述的方法，其中治疗有效量是约100mg/天至约200mg/天。
实施方案132.如实施方案130或131所述的方法，其中治疗有效量是约120mg/天。
实施方案133.如实施方案130或131所述的方法，其中治疗有效量是约200mg/天。
实施方案134.一种治疗儿茶酚胺能多形性室性心动过速的方法，其包括向有需要的对象施用药物组合物，该药物组合物包含胃抗性片剂，该胃抗性片剂包含治疗有效量的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在20℃下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以10℃/分钟将温度控制室的温度增加至250℃，
则获得208-210℃的熔点(T起始)。
实施方案135.如实施方案134所述的方法，其中治疗有效量是约100mg/天至约200mg/天。
实施方案136.如实施方案134或135所述的方法，其中治疗有效量是约120mg/天。
实施方案137.如实施方案134或135所述的方法，其中治疗有效量是约200mg/天。
实施方案138.一种药物组合物，其包含胃抗性片剂，该胃抗性片剂包含治疗有效量的作为活性成分的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式和药学上可接受的载体，其中结晶形式的特征是208-210℃的熔点(T起始)。
实施方案139.一种治疗RYR1相关肌病的方法，其包括向有需要的对象施用药物组合物，该药物组合物包含胃抗性片剂，该胃抗性片剂包含治疗有效量的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中结晶形式的特征是208-210℃的熔点(T起始)。
实施方案140.一种治疗儿茶酚胺能多形性室性心动过速的方法，其包括向有需要的对象施用药物组合物，该药物组合物包含胃抗性片剂，该胃抗性片剂包含治疗有效量的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中结晶形式的特征是208-210℃的熔点(T起始)。
Claims (92)
1.一种组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得所述结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟将所述温度控制室的所述温度增加至250℃，
则获得208-210℃的熔点(T起始)。
2.如权利要求1所述的组合物，其中4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的所述结晶形式的特征是基本上如图7所示的差示扫描量热曲线图。
3.如权利要求1所述的组合物，其中如果使用测量条件获得所述结晶形式的X射线衍射图谱，所述测量条件包括：
则观察到选自以下的至少两个X射线衍射峰：7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1和28.6±0.1°2θ(°θ)。
4.如权利要求3所述的组合物，其中观察到以下X射线衍射峰：7.3±0.1、14.6±0.1、18.0±0.1、22.4±0.1和24.4±0.1°2θ(°θ)。
5.如权利要求3所述的组合物，其中观察到以下X射线衍射峰：7.3±0.1、11.1±0.1、14.6±0.1、18.0±0.1、19.2±0.1、22.4±0.1、23.2±0.1和24.4±0.1°2θ(°θ)。
6.如权利要求3所述的组合物，其中观察到以下X射线衍射峰：7.3±0.1、11.0±0.1、11.1±0.1、11.5±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、15.2±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、19.2±0.1、20.2±0.1、21.4±0.1、22.4±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1和28.6±0.1°2θ(°θ)。
7.如权利要求3所述的组合物，其中观察到基本上如图6所示的X射线衍射峰。
8.如权利要求1所述的组合物，其中如果通过以下方式获得所述结晶形式的热重分析：
(a)在温度控制室中，在25℃下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用热重分析仪，以约10℃/分钟的扫描速率将温度增加至250℃，
则获得基本上如图8所示的热重分析曲线图。
9.如权利要求1所述的组合物，其中如果通过以下方式获得所述结晶形式的动态蒸汽吸附曲线图：
(a)在温度控制和湿度控制室中，在25℃和50％相对湿度下平衡所述结晶形式的样品，直到质量变化小于每分钟0.002％，持续6小时；
(b)以每小时10％的速率将所述相对湿度从50％增加至90％；
(c)在90％相对湿度下平衡所述样品，直到观察到小于每分钟0.002％的质量变化，持续6小时；
(d)以每小时10％的速率将所述相对湿度从90％减少至0％；
(e)在0％相对湿度下平衡所述样品，直到观察到小于每分钟0.002％的质量变化，持续6小时；以及
(f)以每小时10％的速率将所述相对湿度从0％增加至50％，
则获得基本上如图9所示的动态蒸汽吸附曲线图。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式是基本上无水的。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，所述颗粒的至少约90％具有不超过约90微米的直径。
12.如权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，所述颗粒的至少约50％具有不超过30微米的直径。
13.如权利要求1所述的组合物，其中所述结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，所述颗粒的至少约50％具有约10微米至约30微米的直径。
14.一种组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式的特征是208-210℃的熔点(T起始)。
15.一种组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式的特征是包括选自以下的至少两个X射线衍射峰的X射线衍射图谱：7.3±0.1、13.2±0.1、14.6±0.1、17.1±0.1、18.0±0.1、18.3±0.1、23.2±0.1、23.9±0.1、24.4±0.1和28.6±0.1°2θ(°θ)。
16.一种用于合成4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式的方法，所述方法包括：
a.使4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸或其电离形式与富马酸在二甲基亚砜(DMSO)与水的混合物的存在下反应以生成反应混合物，所述反应混合物包含沉淀物；
b.从a.中分离所述沉淀物；
c.用水和丙酮洗涤来自b.的所述沉淀物；以及
d.干燥来自c.的所述沉淀物以获得颗粒，所述颗粒包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的所述结晶形式，
其中如果通过以下方式获得所述结晶形式的熔点：(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟的扫描速率将所述温度控制室的所述温度增加至250℃，则获得208-210℃的熔点(T起始)。
17.一种药物组合物，其包含呈单位剂型的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式和药学上可接受的赋形剂，其中如果通过以下方式获得所述结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在20℃下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以10℃/分钟将所述温度控制室的温度增加至250℃，
则获得208-210℃的熔点(T起始)。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述单位剂型是固体剂型。
19.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述单位剂型是片剂。
20.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述单位剂型是胃抗性片剂。
21.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述单位剂型适用于口服施用。
22.如权利要求17所述的药物组合物，其包含约20mg至约200mg的所述结晶形式。
23.如权利要求17所述的药物组合物，其包含约20mg的所述结晶形式。
24.如权利要求17所述的药物组合物，其包含约23.5mg至约235mg的所述结晶形式。
25.如权利要求17所述的药物组合物，其包含约23.5mg的所述结晶形式。
26.一种药物组合物，其包含呈单位剂型的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式和药学上可接受的赋形剂，其中所述结晶形式的特征是208-210℃的熔点(T起始)。
27.一种治疗病况的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得所述结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟的扫描速率将所述温度控制室的所述温度增加至250℃，
则获得208-210℃的熔点(T起始)。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述病况是心脏病况。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述心脏病况的特征是心律不齐。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述心脏病况是儿茶酚胺能多形性室性心动过速。
31.如权利要求28所述的方法，其中所述心脏病况是心力衰竭。
32.如权利要求27所述的方法，其中所述病况是肌肉骨骼病况。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述肌肉骨骼病况是先天性肌病。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述先天性肌病是RYR1相关肌病。
35.如权利要求32所述的方法，其中所述肌肉骨骼病况是肌营养不良症。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述肌营养不良症是杜氏肌营养不良症。
37.如权利要求32所述的方法，其中所述肌肉骨骼病况是少肌症。
38.如权利要求27所述的方法，其中所述治疗有效量是约100mg/天至约200mg/天。
39.如权利要求27所述的方法，其中所述治疗有效量是约120mg/天。
40.如权利要求27所述的方法，其中所述治疗有效量是约200mg/天。
41.一种治疗病况的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式的特征是208-210℃的熔点(T起始)。
42.一种用于治疗病况的组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得所述结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在20℃下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以10℃/分钟将所述温度控制室的温度增加至250℃，
则获得208-210℃的熔点(T起始)。
43.一种用于在治疗病况的方法中使用的组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式的特征是208-210℃的熔点(T起始)。
44.一种药物组合物，其包含胃抗性片剂，所述胃抗性片剂包含作为活性成分的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式和药学上可接受的载体，其中如果通过以下方式获得所述结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在20℃下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以10℃/分钟将所述温度控制室的温度增加至250℃，
则获得208-210℃的熔点(T起始)。
45.一种治疗儿茶酚胺能多形性室性心动过速的方法，其包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含胃抗性片剂，所述胃抗性片剂包含治疗有效量的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得所述结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在20℃下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以10℃/分钟将所述温度控制室的温度增加至250℃，
则获得208-210℃的熔点(T起始)。
46.一种治疗RYR1相关肌病的方法，其包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含胃抗性片剂，所述胃抗性片剂包含治疗有效量的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得所述结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在20℃下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以10℃/分钟将所述温度控制室的温度增加至250℃，
则获得208-210℃的熔点(T起始)。
47.一种药物组合物，其包含胃抗性片剂，所述胃抗性片剂包含治疗有效量的作为活性成分的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式和药学上可接受的载体，其中所述结晶形式的特征是208-210℃的熔点(T起始)。
48.一种治疗儿茶酚胺能多形性室性心动过速的方法，其包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含胃抗性片剂，所述胃抗性片剂包含治疗有效量的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式的特征是208-210℃的熔点(T起始)。
49.一种治疗RYR1相关肌病的方法，其包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含胃抗性片剂，所述胃抗性片剂包含治疗有效量的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式的特征是208-210℃的熔点(T起始)。
50.一种组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得所述结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟的扫描速率将所述温度控制室的所述温度增加至250℃，
则获得201-203℃的熔点(T起始)。
51.如权利要求50所述的组合物，其中4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的所述结晶形式的特征是基本上如图2所示的差示扫描量热曲线图。
52.如权利要求50所述的组合物，其中如果使用测量条件获得所述结晶形式的X射线衍射图谱，所述测量条件包括：
则观察到选自以下的至少两个X射线衍射峰：9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1和27.2±0.1°2θ(°θ)。
53.如权利要求52所述的组合物，其中观察到以下X射线衍射峰：9.8±0.1、11.0±0.1、17.4±0.1、21.6±0.1和22.6±0.1°2θ(°θ)。
54.如权利要求52所述的组合物，其中观察到以下X射线衍射峰：9.8±0.1、11.0±0.1、11.8±0.1、15.0±0.1、17.4±0.1、21.6±0.1、22.1±0.1和22.6±0.1°2θ(°θ)。
55.如权利要求52所述的组合物，其中观察到以下X射线衍射峰：9.8±0.1、11.0±0.1、11.4±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、15.0±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.3±0.1、19.6±0.1、20.3±0.1、21.6±0.1、22.1±0.1、22.6±0.1、26.6±0.1和27.2±0.1°2θ(°θ)。
56.如权利要求52所述的组合物，其中观察到基本上如图1所示的X射线衍射峰。
57.如权利要求50所述的组合物，其中如果通过以下方式获得所述结晶形式的热重分析：
(a)在温度控制室中，在25℃下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用热重分析仪，以约10℃/分钟的扫描速率将温度增加至250℃，
则获得基本上如图3所示的热重分析曲线图。
58.如权利要求50所述的组合物，其中如果通过以下方式获得所述结晶形式的动态蒸汽吸附曲线图：
(a)在温度控制和湿度控制室中，在25℃和50％相对湿度下平衡所述结晶形式的样品，直到获得小于每分钟0.002％的质量变化，持续6小时；
(b)以每小时10％的速率将所述相对湿度从50％增加至90％；
(c)在90％相对湿度下平衡所述样品直到获得小于每分钟0.002％的质量变化，持续6小时；
(d)以每小时10％的速率将所述相对湿度从90％减少至0％；
(e)在0％相对湿度下平衡所述样品，直到观察到小于每分钟0.002％的质量变化，持续6小时；以及
(f)以每小时10％的速率将所述相对湿度从0％增加至50％，
则获得基本上如图4所示的动态蒸汽吸附曲线图。
59.如权利要求50所述的组合物，其中所述结晶形式是基本上无水的。
60.如权利要求50所述的组合物，其中所述结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，所述颗粒的至少约90％具有不超过约20微米的直径。
61.如权利要求50所述的组合物，其中所述结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，所述颗粒的至少约50％具有不超过10微米的直径。
62.如权利要求50所述的组合物，其中所述结晶形式包含颗粒的群体，其中按质量计，所述颗粒的至少约50％具有约6.9微米至约9.75微米的直径。
63.一种组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式的特征是201-203℃的熔点(T起始)。
64.一种组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式的特征是包括选自以下的至少两个X射线衍射峰的X射线衍射图谱：9.8±0.1、11.8±0.1、13.5±0.1、14.0±0.1、14.3±0.1、17.4±0.1、18.9±0.1、19.6±0.1、22.1±0.1、26.6±0.1和27.2±0.1°2θ(°θ)。
65.一种用于合成4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式的方法，所述方法包括：
a.使4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸或其电离形式与富马酸在异丙醇的存在下反应以生成反应混合物，所述反应混合物包含沉淀物；
b.从a.中分离所述沉淀物；
c.用异丙醇洗涤来自b.的所述沉淀物；以及
d.干燥来自c.的所述沉淀物以获得颗粒，所述颗粒包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的所述结晶形式，
其中如果通过以下方式获得所述结晶形式的熔点：(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及(b)使用DSC Q1000或Q2000差示扫描量热仪，以约10℃/分钟的扫描速率将所述温度控制室的所述温度增加至250℃，则获得201-203℃的熔点(T起始)。
66.一种药物组合物，其包含呈单位剂型的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式和药学上可接受的赋形剂，
其中如果通过以下方式获得所述结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟的扫描速率将所述温度控制室的所述温度增加至250℃，
则获得201-203℃的熔点(T起始)。
67.如权利要求66所述的药物组合物，其中所述单位剂型是固体剂型。
68.如权利要求66所述的药物组合物，其中所述单位剂型是片剂。
69.如权利要求66所述的药物组合物，其中所述单位剂型是胃抗性片剂。
70.如权利要求66所述的药物组合物，其中所述单位剂型适用于口服施用。
71.如权利要求66所述的药物组合物，基于4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸的质量，所述组合物包含约20mg至约200mg的所述结晶形式。
72.如权利要求66所述的药物组合物，基于4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸的质量，所述组合物包含约20mg的所述结晶形式。
73.如权利要求66所述的药物组合物，其包含约23.5mg至约235mg的所述结晶形式。
74.如权利要求73所述的药物组合物，其包含约23.5mg的所述结晶形式。
75.一种药物组合物，其包含呈单位剂型的4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式和药学上可接受的赋形剂，其中所述结晶形式的特征是201-203℃的熔点(T起始)。
76.一种治疗病况的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得所述结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟将所述温度控制室的所述温度增加至250℃，
则获得201-203℃的熔点(T起始)。
77.如权利要求76所述的方法，其中所述病况是心脏病况。
78.如权利要求77所述的方法，其中所述心脏病况的特征是心律不齐。
79.如权利要求77所述的方法，其中所述心脏病况是儿茶酚胺能多形性室性心动过速。
80.如权利要求77所述的方法，其中所述心脏病况是心力衰竭。
81.如权利要求76所述的方法，其中所述病况是肌肉骨骼病况。
82.如权利要求81所述的方法，其中所述肌肉骨骼病况是先天性肌病。
83.如权利要求82所述的方法，其中所述先天性肌病是RYR1相关肌病。
84.如权利要求81所述的方法，其中所述肌肉骨骼病况是肌营养不良症。
85.如权利要求84所述的方法，其中所述肌营养不良症是杜氏肌营养不良症。
86.如权利要求81所述的方法，其中所述肌肉骨骼病况是少肌症。
87.如权利要求76所述的方法，其中所述治疗有效量是约100mg/天至约200mg/天。
88.如权利要求76所述的方法，其中所述治疗有效量是约120mg/天。
89.如权利要求76所述的方法，其中所述治疗有效量是约200mg/天。
90.一种治疗病况的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式的特征是201-203℃的熔点(T起始)。
91.一种用于在治疗病况的方法中使用的组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中如果通过以下方式获得所述结晶形式的熔点：
(a)在温度控制室中，在约20℃的温度下平衡所述结晶形式的样品；以及
(b)使用差示扫描量热仪，以约10℃/分钟将所述温度控制室的所述温度增加至250℃，
则获得201-203℃的熔点(T起始)。
92.一种用于在治疗病况的方法中使用的组合物，其包含4-[(7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)基)甲基]苯甲酸半富马酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式的特征是201-203℃的熔点(T起始)。
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