KR20230129267A - 리아노딘 수용체 조정제의 결정질 형태 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 화합물 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 리아노딘 수용체 (RyR) 기능장애와 연관된 질환 및 상태, 특히 심장 및 근골격 장애 및 질환을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Description
상호 참조
본 출원은 2021년 1월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 63/135,083의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
근형질 세망 (SR)은 특히 특수한 세포내 칼슘 (Ca2+) 저장소로서 기능하는 세포의 구조이다. 리아노딘 수용체 (RyR)는 SR로부터 세포의 세포내 세포질로의 Ca2+의 방출을 조절하기 위해 개방 및 폐쇄되는 SR 내의 채널이다. SR로부터 세포질 내로의 Ca2+의 방출은 세포질 Ca2+ 농도를 증가시킨다. RyR의 개방 확률은 RyR이 임의의 주어진 순간에 개방되고, 따라서 SR로부터 세포질 내로 Ca2+를 방출할 수 있는 가능성을 지칭한다. 3종의 RyR 이소형이 공지되어 있다. RyR1은 포유동물 골격근에서 발현되는 우세한 이소형이고, 심장 근육에서 우세하게 발견되는 반면, RyR3 발현은 골격근에서 낮다.
SR로부터의 Ca2+ 방출은 여러 RyR 결합 단백질에 의해 조정된다. 칼스타빈1 (FKBP12) 및 칼스타빈2 (FKBP12.6)는 각각 RyR1 및 RyR2의 폐쇄 상태를 안정화시킨다. RYR1 또는 RYR2에서의 돌연변이는 각각 칼스타빈 1 또는 칼스타빈 2의 결합 감소, 및 수축 신호와 관련되지 않은 부적절한 채널 개방을 특징으로 한다. 이러한 채널 개방은 RyR 채널의 번역후 변형 예컨대 PKA-인산화, 산화 또는 니트로실화에 의해 추가로 악화된다. 생성된 칼스타빈의 해리는 휴지 상태 하에 개방 확률의 병리학적 증가를 나타내는 누출성 채널을 초래할 수 있다. SR Ca2+ 누출은 SR Ca2+ 함량의 감소로 이어지며, 방출에 이용가능한 Ca2+가 보다 적어지고, 결과적으로 근육 수축이 보다 약해진다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 결정질 형태의 융점이 (a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및 (b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계에 의해 수득되는 경우에, 208-210℃의 융점 (T개시)이 수득된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 상태의 치료 방법에 사용하기 위한 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 결정질 형태의 융점이 (a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및 (b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계에 의해 수득되는 경우에, 208-210℃의 융점 (T개시)이 수득된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 결정질 형태의 융점이 (a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및 (b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계에 의해 수득되는 경우에, 201-203℃의 융점 (T개시)이 수득된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 결정질 형태의 융점이 (a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및 (b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계에 의해 수득되는 경우에, 201-203℃의 융점 (T개시)이 수득된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 1의 특징적인 X-선 회절 (XRD) 패턴을 도시한다.
도 2는 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 1의 특징적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 프로파일을 도시한다.
도 3은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 1의 특징적인 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 도시한다.
도 4는 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 1의 특징적인 동적 증기 수착 (DVS) 프로파일을 도시한다.
도 5A-D는 시작 (상부 패널 - 도 5A) 및 24개월 후 (하부 3개 패널 - 도 5B-5D)의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 1의 특징적인 X선 회절 (XRD) 패턴을 도시한다.
도 6은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 2의 특징적인 X-선 회절 (XRD) 패턴을 도시한다.
도 7은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 2의 특징적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 프로파일을 도시한다.
도 8은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 2의 특징적인 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 도시한다.
도 9는 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 2의 특징적인 동적 증기 수착 (DVS) 프로파일을 도시한다.
도 10은 시작 (상부 패널) 및 3, 6, 12 및 24개월 후의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 2의 특징적인 X선 회절 (XRD) 패턴을 도시한다.
도 11은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 1 (상부 패널) 및 형태 2 (하부 패널)의 X선 회절 (XRD) 패턴의 비교를 도시한다.
도 2는 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 1의 특징적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 프로파일을 도시한다.
도 3은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 1의 특징적인 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 도시한다.
도 4는 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 1의 특징적인 동적 증기 수착 (DVS) 프로파일을 도시한다.
도 5A-D는 시작 (상부 패널 - 도 5A) 및 24개월 후 (하부 3개 패널 - 도 5B-5D)의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 1의 특징적인 X선 회절 (XRD) 패턴을 도시한다.
도 6은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 2의 특징적인 X-선 회절 (XRD) 패턴을 도시한다.
도 7은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 2의 특징적인 시차 주사 열량측정 (DSC) 프로파일을 도시한다.
도 8은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 2의 특징적인 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 도시한다.
도 9는 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 2의 특징적인 동적 증기 수착 (DVS) 프로파일을 도시한다.
도 10은 시작 (상부 패널) 및 3, 6, 12 및 24개월 후의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 2의 특징적인 X선 회절 (XRD) 패턴을 도시한다.
도 11은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 1 (상부 패널) 및 형태 2 (하부 패널)의 X선 회절 (XRD) 패턴의 비교를 도시한다.
본 개시내용은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트 (화합물 I)의 다형체 형태, 그를 포함하는 제약 조성물, 그의 제조 방법, 및 예를 들어 심장 장애 또는 질환, 근골격 장애 또는 질환, 암 연관 근육 약화, 악성 고체온 및 당뇨병을 포함한 RyR과 연관된 상태를 치료하는 데 있어서의 그의 용도를 제공한다.
유익한 특성을 갖는 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트 (화합물 I)의 다형체 형태가 본원에 기재된다. 예를 들어, 화합물 I 다형체는 폐쇄된 유리 용기에서 -18℃ 및 25℃/60% 상대 습도 (RH)의 저장 조건 하에 적어도 24개월 동안 안정할 수 있다. 예를 들어, 화합물 I 다형체는 밀폐된 유리 용기에서 30℃/65% 상대 습도 (RH)에서 적어도 12개월 동안 안정할 수 있다. 예를 들어, 화합물 I 다형체는 밀폐된 유리 용기에서 40℃/75% 상대 습도 (RH)에서 적어도 6개월 동안 안정할 수 있다.
본원에 기재된 다형체는, 예를 들어 Rycal을 포함한다. Rycal은 Ca2+ 채널 안정화제로서 기능하는 소분자이다. 다형체는 누출성 리아노딘 수용체 (RyR)와 연관된 상태, 장애 및 질환을 치료하는 데 유용하다. 이러한 상태의 비제한적 예는 심장 상태, 근골격 상태, 암 연관 근육 약화, 악성 고체온 및 당뇨병을 포함한다.
다형체는 분자의 상이한 배열 및/또는 입체형태를 보유하는 주어진 화학적 화합물의 별개의 고체 상태 상이다. 다형성은 하나 초과의 별개의 무정형 및 결정질 형태로 존재하는 물질의 능력이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다형체 형태는 실질적으로 무수이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다형체 형태는 고습 조건 (75% RH)에서 적어도 6개월까지, 및 주위 조건 25℃/60% 상대 습도 (RH)에서 적어도 24개월 동안 안정하다. 다형체 형태는 RyR-연관 상태의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에 적합하다.
본 개시내용은 형태 1 및 형태 2로 지정된 화학식 (I)의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트의 2종의 다형체 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 다형체는 결정질이다. 일부 실시양태에서, 다형체는 무수이다. 일부 실시양태에서, 다형체는 실질적으로 무수이다.
화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는 실험식 또는 그의 이온화된 형태를 갖는다:
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산의 2개의 이온화된 분자를 포함하는 이온화된 형태일 수 있다.
4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트 형태 1
결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트, 형태 1이 본원에 제공된다. 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트, 형태 1을 포함하는 조성물이 본원에 추가로 제공된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 무수이고 약간 흡습성인 결정질 형태이다. 결정질 형태는 201-203℃에서 융점 (T개시)을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 201.4℃에서의 융점 (T개시) 및 202.6℃의 T피크 (용융/분해)를 갖는 무수 및 비-흡습성 결정질 형태이다. TGA 분석에 의해 관찰된 질량 손실에 기초하여, 용융은 즉시 분해가 동반될 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 결정질 형태의 X선 회절 패턴이
출발 위치 [°2θ]
3.00
종료 위치 [°2θ]
54.99
스텝 크기 [°2θ]
0.018
스캔 스텝 시간 [s]
34.92
측정 온도 [℃]
25.00
K-알파1 [Å]
1.54
K-알파2 [Å]
1.54
K-베타 [Å]
1.39
회전
있음
을 포함하는 측정 조건을 사용하여 수득되는 경우에,
9.8 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 13.5 ± 0.1, 14.0 ± 0.1, 14.3 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.9 ± 0.1, 19.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 26.6 ± 0.1, 및 27.2 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X선 회절 피크가 관찰된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태의 X선 회절 패턴이 상기 측정 조건을 사용하여 수득되는 경우에, 9.8 ± 0.1, 11.0 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 21.6 ± 0.1 및 22.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 X선 회절 피크가 관찰된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태의 X선 회절 패턴이 상기 측정 조건을 사용하여 수득되는 경우에, 9.8 ± 0.1, 11.0 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 15.0 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 21.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 및 22.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 X선 회절 피크가 관찰된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태의 X선 회절 패턴이 상기 측정 조건을 사용하여 수득되는 경우에, 9.8 ± 0.1, 11.0 ± 0.1, 11.4 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 13.5 ± 0.1, 14.0 ± 0.1, 14.3 ± 0.1, 15.0 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.9 ± 0.1, 19.3 ± 0.1, 19.6 ± 0.1, 20.3 ± 0.1, 21.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 22.6 ± 0.1, 26.6 ± 0.1, 및 27.2 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서의 X선 회절 피크가 관찰된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태의 X선 회절 패턴이 상기 측정 조건을 사용하여 수득되는 경우, 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X선 회절 피크가 관찰된다.
일부 실시양태에서, 형태 2의 X선 회절 (XRD) 패턴은 9.8 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 13.5 ± 0.1, 14.0 ± 0.1, 14.3 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.9 ± 0.1, 19.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 26.6 ± 0.1, 및 27.2 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 2개의 회절 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X선 회절 (XRD) 패턴은 9.8 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 13.5 ± 0.1, 14.0 ± 0.1, 14.3 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.9 ± 0.1, 19.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 26.6 ± 0.1, 및 27.2 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 3개의 회절 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X선 회절 (XRD) 패턴은 9.8 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 13.5 ± 0.1, 14.0 ± 0.1, 14.3 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.9 ± 0.1, 19.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 26.6 ± 0.1, 및 27.2 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 4개의 회절 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X선 회절 (XRD) 패턴은 9.8 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 13.5 ± 0.1, 14.0 ± 0.1, 14.3 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.9 ± 0.1, 19.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 26.6 ± 0.1, 및 27.2 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 5개의 회절 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X선 회절 패턴은 9.8 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서의 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 9.8 ± 0.1, 11.0 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 21.6 ± 0.1 및 22.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서의 회절 피크를 포함하는 X선 회절 (XRD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 9.8 ± 0.1, 11.0 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 15.0 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 21.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 및 22.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서의 회절 피크를 포함하는 X선 회절 (XRD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 9.8 ± 0.1, 11.0 ± 0.1, 11.4 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 13.5 ± 0.1, 14.0 ± 0.1, 14.3 ± 0.1, 15.0 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.9 ± 0.1, 19.3 ± 0.1, 19.6 ± 0.1, 20.3 ± 0.1, 21.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 22.6 ± 0.1, 26.6 ± 0.1, 및 27.2 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서의 회절 피크를 포함하는 X선 회절 (XRD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 (XRD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 표 1에 제시된 바와 같은 X선 회절 (XRD) 패턴을 특징으로 한다.
표 1: 형태 1의 XRD 피크
일부 실시양태에서, 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서, 결정질 형태의 융점이 (a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및 (b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계에 의해 수득되는 경우에, 201-203℃의 융점 (T개시)이 수득된다. 시차 주사 열량측정 기기는, 예를 들어 DSC Q1000 또는 DSC Q2000일 수 있다.
일부 실시양태에서, 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 프로파일을 특징으로 하는 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 약 201-203℃에서의 융점 (T개시)을 특징으로 한다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 결정질 형태의 예시적 샘플은 T개시: 201.4℃, T피크: 202.6℃ (용융/분해)를 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 추가로 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 결정질 형태의 열중량측정 분석이 (a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 25℃에서 평형화시키는 단계; 및 (b) 온도를 열중량측정 분석 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계에 의해 수득되는 경우에, 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일이 수득된다. 일부 실시양태에서, 용융 분해 전의 질량 손실은 약 1%이다. 열중량측정 분석 기기는 예를 들어 TGAQ5000일 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 결정질 형태는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 동적 증기 수착 (DVS) 프로파일을 추가로 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 결정질 형태의 동적 증기 수착이 DVS 고유 기기를 사용하여 상기 결정질 형태의 질량 변화를 상대 습도의 함수로서 측정함으로써 수득되며, 여기서 상기 측정은 (a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 및 습도 제어 챔버에서 25℃ 및 50% 상대 습도에서, 질량 변화가 6시간 동안 분당 0.002% 미만이 될 때까지 평형화시키는 단계; (b) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 50%에서 90%로 증가시키는 단계; (c) 샘플을 90% 상대 습도에서, 6시간 동안 분당 0.002% 미만의 질량 변화가 관찰될 때까지 평형화시키는 단계; (d) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 90%에서 0%로 감소시키는 단계; (e) 샘플을 0% 상대 습도에서, 6시간 동안 분당 0.002% 미만의 질량 변화가 관찰될 때까지 평형화시키는 단계; 및 (f) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 0%에서 50%로 증가시키는 단계를 포함하는 경우에, 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 동적 증기 수착 프로파일이 수득된다.
일부 실시양태에서, 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 결정질 형태는 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 동적 증기 수착 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트는 무수이다. 일부 실시양태에서, 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트는 실질적으로 무수이다.
4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트 형태 2
결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트, 형태 2가 본원에 제공된다. 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트, 형태 2를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 208-210℃에서의 융점 (T개시)을 갖는 무수 및 비-흡습성 결정질 형태이다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 209.5℃에서의 융점 (T개시) 및 210.7℃의 T피크 (용융/분해)를 갖는 무수 및 비-흡습성 결정질 형태이다. TGA 분석에 의해 관찰된 질량 손실에 기초하여, 용융은 즉시 분해를 동반할 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 결정질 형태의 X선 회절 패턴 (XRD)이
출발 위치 [°2θ]
3.00
종료 위치 [°2θ]
54.99
스텝 크기 [°2θ]
0.018
스캔 스텝 시간 [s]
34.92
측정 온도 [℃]
25.00
K-알파1 [Å]
1.54
K-알파2 [Å]
1.54
K-베타 [Å]
1.39
회전
있음
을 포함하는 측정 조건을 사용하여 수득되는 경우에,
7.3 ± 0.1, 13.2 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 17.1 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 18.3 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 23.9 ± 0.1, 24.4 ± 0.1, 및 28.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X선 회절 피크가 관찰된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태의 X선 회절 패턴이 상기 측정 조건을 사용하여 수득되는 경우에, 7.3 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 22.4 ± 0.1, 및 24.4 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 X선 회절 피크가 관찰된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태의 X선 회절 패턴이 상기 측정 조건을 사용하여 수득되는 경우에, 7.3 ± 0.1, 11.1 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 19.2 ± 0.1, 22.4 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 및 24.4 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 X선 회절 피크가 관찰된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태의 X선 회절 패턴이 상기 측정 조건을 사용하여 수득되는 경우에, 7.3 ± 0.1, 11.0 ± 0.1, 11.1 ± 0.1, 11.5 ± 0.1, 13.2 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 15.2 ± 0.1, 17.1 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 18.3 ± 0.1, 19.2 ± 0.1, 20.2 ± 0.1, 21.4 ± 0.1, 22.4 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 23.9 ± 0.1, 24.4 ± 0.1 및 28.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 X선 회절 피크가 관찰된다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태의 X선 회절 패턴이 상기 측정 조건을 사용하여 수득되는 경우, 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 X선 회절 피크가 관찰된다.
일부 실시양태에서, X선 회절 (XRD) 패턴은 7.3 ± 0.1, 13.2 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 17.1 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 18.3 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 23.9 ± 0.1, 24.4 ± 0.1, 및 28.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 2개의 회절 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X선 회절 (XRD) 패턴은 7.3 ± 0.1, 13.2 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 17.1 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 18.3 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 23.9 ± 0.1, 24.4 ± 0.1, 및 28.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 3개의 회절 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X선 회절 (XRD) 패턴은 7.3 ± 0.1, 13.2 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 17.1 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 18.3 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 23.9 ± 0.1, 24.4 ± 0.1, 및 28.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 4개의 회절 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X선 회절 (XRD) 패턴은 7.3 ± 0.1, 13.2 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 17.1 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 18.3 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 23.9 ± 0.1, 24.4 ± 0.1, 및 28.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 5개의 회절 피크를 포함한다. 일부 실시양태에서, X선 회절 패턴은 7.3 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서의 피크를 포함한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 7.3 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 22.4 ± 0.1, 및 24.4 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서의 회절 피크를 포함하는 X선 회절 (XRD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 7.3 ± 0.1, 11.1 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 19.2 ± 0.1, 22.4 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 및 24.4 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 회절 피크를 포함하는 X선 회절 (XRD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 7.3 ± 0.1, 11.0 ± 0.1, 11.1 ± 0.1, 11.5 ± 0.1, 13.2 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 15.2 ± 0.1, 17.1 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 18.3 ± 0.1, 19.2 ± 0.1, 20.2 ± 0.1, 21.4 ± 0.1, 22.4 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 23.9 ± 0.1, 24.4 ± 0.1 및 28.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 회절 피크를 포함하는 X선 회절 (XRD) 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 X선 회절 (XRD) 패턴을 특징으로 한다. 형태 2는 실질적으로 표 2에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 (XRD) 패턴을 특징으로 한다.
표 2 형태 2의 XRD 피크
일부 실시양태에서, 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 결정질 형태의 융점이 (a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및 (b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계에 의해 수득되는 경우에, 208-210℃의 융점 (T개시)이 수득된다. 시차 주사 열량측정 기기는, 예를 들어 DSC Q1000 또는 DSC Q2000일 수 있다.
일부 실시양태에서, 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 결정질 형태는 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 프로파일을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 약 208-210℃에서의 융점 (T개시)을 추가로 특징으로 한다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 결정질 형태의 예시적 샘플은 T개시: 209.5℃, T피크: 210.7℃ (용융/분해)를 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 열중량측정 분석 (TGA) 프로파일을 추가로 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 결정질 형태의 열중량측정 분석이 (a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 25℃에서 평형화시키는 단계; 및 (b) 온도를 열중량측정 분석 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계에 의해 수득되는 경우에, 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일이 수득된다. 일부 실시양태에서, 용융 분해 전의 질량 손실은 약 <0.1%이다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 흡습성이 아니다. 열중량측정 분석 기기는 예를 들어 TGAQ5000일 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 결정질 형태는 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 동적 증기 수착 (DVS) 프로파일을 추가로 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 결정질 형태의 동적 증기 수착 프로파일이 (a) 온도-제어 및 습도 제어 챔버에서 25℃ 및 50% 상대 습도에서, 질량 변화가 6시간 동안 분당 0.002% 미만이 될 때까지 평형화시키는 단계; (b) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 50%에서 90%로 증가시키는 단계; (c) 샘플을 90% 상대 습도에서, 6시간 동안 분당 0.002% 미만의 질량 변화가 관찰될 때까지 평형화시키는 단계; (d) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 90%에서 0%로 감소시키는 단계; (e) 샘플을 0% 상대 습도에서, 6시간 동안 분당 0.002% 미만의 질량 변화가 관찰될 때까지 평형화시키는 단계; 및 (f) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 0%에서 50%로 증가시키는 단계에 의해 수득되는 경우에, 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 동적 증기 수착 프로파일이 수득된다.
일부 실시양태에서, 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 결정질 형태는 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 동적 증기 수착 프로파일을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트는 무수이다. 일부 실시양태에서, 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트는 실질적으로 무수이다.
형태 1 및 형태 2의 비교
형태 1 및 2는, 예를 들어 도 11에 도시된 바와 같은 XRD 분석의 오버레이에 의해 구별될 수 있다. 상부: 형태 1. 하부: 형태 2. 형태 1은 적어도 9.8 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 13.5 ± 0.1, 14.0 ± 0.1, 14.3 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.9 ± 0.1, 19.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 26.6 ± 0.1, 및 27.2 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 고유한 피크를 포함한다. 형태 2는 적어도 7.3 ± 0.1, 13.2 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 17.1 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 18.3 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 23.9 ± 0.1, 24.4 ± 0.1, 및/또는 28.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 고유한 피크를 포함한다.
제조 방법
본 개시내용은 본원에 기재된 다형체를 제조하는 방법을 추가로 기재한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태의 합성 방법을 제공하며, 방법은 a. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 또는 그의 이온화된 형태를 이소프로판올의 존재 하에 푸마르산과 반응시켜 침전물을 포함하는 반응 혼합물을 생성하는 단계; b. a.로부터 침전물을 단리하는 단계; c. b.로부터의 침전물을 이소프로판올로 세척하는 단계; 및 d. c.로부터의 침전물을 건조시켜 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 입자를 수득하는 단계를 포함하고, 여기서 결정질 형태의 융점이 (a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및 (b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계에 의해 수득되는 경우에, 201-203℃의 융점 (T개시)이 수득된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태의 합성 방법을 제공하며, 방법은 a. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 또는 그의 이온화된 형태를 이소프로판올의 존재 하에 푸마르산과 반응시켜 침전물을 포함하는 반응 혼합물을 생성하는 단계; b. a.로부터 침전물을 단리하는 단계; c. b.로부터의 침전물을 이소프로판올로 세척하는 단계; 및 d. c.로부터의 침전물을 건조시켜 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 입자를 수득하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태의 합성 방법을 제공하며, 방법은 a. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 또는 그의 이온화된 형태를 디메틸 술폭시드 (DMSO) 및 물의 혼합물의 존재 하에 푸마르산과 반응시켜 침전물을 포함하는 반응 혼합물을 생성하는 단계; b. a.로부터 침전물을 단리하는 단계; c. b.로부터의 침전물을 물 및 아세톤으로 세척하는 단계; 및 d. c.로부터의 침전물을 건조시켜 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 입자를 수득하는 단계를 포함하고, 여기서 결정질 형태의 융점이 (a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및 (b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계에 의해 수득되는 경우에, 208-210℃의 융점 (T개시)이 수득된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태의 합성 방법을 제공하며, 여기서 방법은 a. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 또는 그의 이온화된 형태를 디메틸 술폭시드 (DMSO) 및 물의 혼합물의 존재 하에 푸마르산과 반응시켜 침전물을 포함하는 반응 혼합물을 생성하는 단계; b. a.로부터 침전물을 단리하는 단계; c. b.로부터의 침전물을 물 및 아세톤으로 세척하는 단계; 및 d. c.로부터의 침전물을 건조시켜 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 입자를 수득하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 (i)이 b. 전에 수행되는 경우, (i) a.에서 생성된 반응 혼합물을 냉각시키는 것을 추가로 포함한다. 반응 혼합물을 냉각시키는 것은, 예를 들어 반응 온도를 약 실온 (약 25℃)에서 약 15℃ 미만, 또는 예를 들어 약 15℃ 미만 또는 약 5℃ 미만으로 감소시키는 것을 포함한다.
입자 크기
일부 실시양태에서, 입자의 크기 또는 입자 집단의 평균 입자 크기는 적합한 값으로 감소될 수 있다. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트, 형태 1 및 형태 2의 결정질 형태는 마이크로화 또는 비-마이크로화 형태로 제공될 수 있다. 제제는 목적하는 특성, 예컨대 목적하는 범위 내의 입자 크기 또는 목적하는 평균 입자 크기를 갖도록 제조될 수 있다. 입자의 집단은 입자의 일부가 각각 주어진 값보다 짧은 최장 직경을 갖는 입자 크기 분포를 가질 수 있다. 부분은 예를 들어 90 질량% (D90), 50 질량% (D50), 또는 10 질량% (D10)일 수 있다.
예를 들어, 입자 크기는 밀링 또는 분쇄, 또는 입자 크기를 감소시키는 임의의 다른 공정에 의해 감소될 수 있다. 충격 밀링 예컨대 핀 밀링은 다른 유형의 밀링에 비해 최종 조성물에 보다 높은 블렌드 균일성을 제공한다. 밀링 동안, 예를 들어 액체 질소를 사용하여 밀링되는 물질의 냉각은 화합물을 바람직하지 않은 온도로 가열하는 것을 피한다. 이러한 밀링 단계 동안 D 입자 크기는, 예를 들어 약 100 μm 이하 또는 약 50 μm 이하로 감소될 수 있다. 예를 들어, 밀링된 형태는 약 100 μm 이하, 약 95 μm 이하, 약 90 μm 이하, 약 85 μm 이하, 약 80 μm 이하, 약 75 μm 이하, 약 70 μm 이하, 약 65 μm 이하, 약 60 μm 이하, 약 55 μm 이하, 또는 약 50 μm 이하의 D90 입자 크기로 감소될 수 있다. 예를 들어, 밀링된 형태는 약 50 μm 내지 약 100 μm (즉, 50 μm ≤ D90 ≤ 100 μm), 약 50 μm 내지 약 90 μm (즉, 50 μm ≤ D90 ≤ 90 μm), 약 60 μm 내지 약 90 μm (즉, 60 μm ≤ D90 ≤ 90 μm), 약 70 μm 내지 약 90 μm (즉, 70 μm ≤ D90 ≤ 90 μm), 또는 약 80 μm 내지 약 90 μm (즉, 80 μm ≤ D90 ≤ 90 μm)의 D90 입자 크기로 감소될 수 있다.
대안적으로, 밀링된 형태는 약 50 μm 이하, 약 45 μm 이하, 약 40 μm 이하, 약 35 μm 이하, 약 30 μm 이하, 약 25 μm 이하, 약 20 μm 이하, 약 15 μm 이하, 또는 약 10 μm 이하의 D50 입자 크기로 감소될 수 있다. 예를 들어, 밀링된 형태는 약 10 μm 내지 약 50 μm (즉, 10 μm ≤ D50 ≤ 50 μm), 약 10 μm 내지 약 40 μm (즉, 10 μm ≤ D50 ≤ 40 μm), 약 10 μm 내지 약 30 μm (즉, 10 μm ≤ D50 ≤ 30 μm), 및 약 10 μm 내지 약 20 μm (즉, 10 μm ≤ D50 ≤ 20 μm)의 D50 입자 크기로 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 입자 크기를 추가로 감소시켜 약 10 μm 이하 또는 약 1 내지 약 10 μm의 입자 크기를 갖는 마이크로화된 입자를 수득할 수 있다. 이러한 마이크로화된 형태는 약 10 μm 이하, 약 9 μm 이하, 약 8 μm 이하, 약 7 μm 이하, 약 6 μm 이하, 약 5 μm 이하, 약 4 μm 이하, 약 3 μm 이하, 약 2 μm 이하, 약 1 μm 이하, 또는 1 μm 미만의 D90 입자 크기를 가질 수 있다. 예를 들어, 마이크로화된 형태는 약 1 μm 내지 약 10 μm (즉, 1 μm ≤ D90 ≤ 10 μm), 약 2 μm 내지 약 9 μm (즉, 2 μm ≤ D50 ≤ 9 μm), 약 5 μm 내지 약 9 μm (즉, 5 μm ≤ D90 ≤ 9 μm), 또는 약 1 μm 내지 약 5 μm (즉, 1 μm ≤ D90 ≤ 5 μm)의 D90 입자 크기로 감소될 수 있다.
대안적으로, 마이크로화된 형태는 최대 약 5 μm, 최대 약 4 μm, 최대 약 3 μm, 최대 약 2 μm, 약 1 μm, 또는 1 μm 미만의 D50 입자 크기로 감소될 수 있다. 예를 들어, 마이크로화된 형태는 약 1 μm 내지 약 10 μm (즉, 1 μm ≤ D50 ≤ 10 μm), 약 1 μm 내지 약 5 μm (즉, 1 μm ≤ D50 ≤ 5 μm), 및 약 1 μm 내지 약 3 μm (즉, 1 μm ≤ D50 ≤ 3 μm)의 D50 입자 크기로 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 90 질량%는 약 20 마이크로미터 이하의 직경을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 50 질량%는 10 마이크로미터 이하의 직경을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 50 질량%는 약 6.9 마이크로미터 내지 약 9.75 마이크로미터의 직경을 포함한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 90 질량%는 약 90 마이크로미터 이하의 직경을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 50 질량%는 약 30 마이크로미터 이하의 직경을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 50 질량%는 약 10 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터의 직경을 포함한다.
치료 용도
본 개시내용은, 예를 들어 리아노딘 수용체 (RyR)와 연관된 상태, 장애 및 질환을 치료할 수 있는 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 다형체 형태, 형태 1 및 형태 2를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 RyR 조정제인 화합물, 예를 들어 Rycal 화합물을 제공한다. Rycal 화합물은, 예를 들어 누출성 RyR 서브유닛에 결합하고, 칼스타빈 결합을 복구하고, 채널 누출을 복구할 수 있는 소분자이다. 일부 실시양태에서, Rycal은 누출성 RyR 채널에 결합하고, 칼스타빈 결합을 복원하고, RyR 채널을 차단하지 않으면서 채널 누출을 수리한다. 일부 실시양태에서, Rycal 화합물은 RyR 채널, 예를 들어 RyR1, RyR2 및/또는 RyR3 채널에서 누출을 수리할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 결정질 형태는 RyR 및 칼스타빈 (예를 들어, RyR1 및 칼스타빈1; RyR2 및 칼스타빈2; 및 RyR3 및 칼스타빈1)의 회합을 증진시키고/거나 그의 해리를 억제한다.
RyR과 연관된 상태, 장애 및 질환의 비제한적 예는 RyR을 조정함으로써 치료 및/또는 예방될 수 있는 장애 및 질환을 포함하고, 예를 들어 심장 장애 또는 질환, 근골격 장애 또는 질환, 암 연관 근육 약화, 악성 고체온 및 당뇨병을 포함한다. 본원의 화합물은 또한 이러한 상태의 발생 가능성을 감소시킬 수 있다.
본원의 화합물의 투여 경로의 비제한적 예는 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 및 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태, 형태 1을 포함하는 조성물, 또는 이러한 화합물을 단위 투여 형태로 포함하는 제약 조성물을 투여함으로써 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태, 형태 2를 포함하는 조성물, 또는 이러한 화합물을 단위 투여 형태로 포함하는 제약 조성물을 투여함으로써 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태, 형태 1, 또는 이러한 화합물을 단위 투여 형태로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 상태를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태, 형태 2, 또는 이러한 화합물을 단위 투여 형태로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 의약의 제조를 위한 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태, 형태 1, 또는 이러한 화합물을 단위 투여 형태로 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 의약의 제조를 위한 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태, 형태 2, 또는 이러한 화합물을 단위 투여 형태로 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 상태, 장애 또는 질환은 RyR1의 비정상적 기능과 연관된다. 일부 실시양태에서, 상태, 장애 또는 질환은 RyR2의 비정상적 기능과 연관된다. 일부 실시양태에서, 상태, 장애 또는 질환은 RyR3의 비정상적 기능과 연관된다.
일부 실시양태에서, 상태는 심장 장애 또는 질환이다. 일부 실시양태에서, 상태는 근골격 장애 또는 질환이다. 일부 실시양태에서, 상태는 암 연관 근육 약화이다. 일부 실시양태에서, 상태는 악성 고체온이다. 일부 실시양태에서, 상태는 당뇨병이다.
리아노딘 수용체: 흥분-수축 연관 (ECC, Excitation-contraction coupling) 과정
근형질 세망 (SR)은 특히 특수한 세포내 칼슘 (Ca2+) 저장소로서 기능하는 세포의 구조이다. 리아노딘 수용체 (RyR)는 SR로부터 세포의 세포내 세포질 내로의 Ca2+의 방출을 조절하기 위해 개방 및 폐쇄되는 SR 내의 채널이다. SR로부터의 세포질 내로의 Ca2+의 방출은 세포질 Ca2+ 농도를 증가시킨다. RyR의 개방 확률은 RyR이 임의의 주어진 순간에 개방되고, 따라서 SR로부터 세포질 내로 Ca2+를 방출할 수 있는 가능성을 지칭한다.
RyR은 가로무늬근에서 흥분-수축 연관 (ECC)을 담당하는 SR 상의 주요 Ca2+ 방출 채널이다. 3종의 공지된 RyR 이소형 (RyR1, RyR2 및 RyR3) 중에서, RyR1은 광범위하게 발현되고, 포유동물 골격근에서 발현되는 우세한 이소형인 반면, RyR2는 또한 광범위하게 발현되고, 심근에서 발견되는 우세한 형태이다. RyR3 발현은 성인 골격근에서 낮다. RyR 하위유형은 고도의 구조적 및 기능적 상동성을 나타낸다. 하위유형은 단백질, 예컨대 키나제, 포스파타제, 포스포디에스테라제 및 다른 조절 서브유닛과 회합된 Ca2+ 방출 채널을 구성하는 4종의 단량체로 이루어진 큰 근형질 막 복합체를 형성한다.
SR로부터의 Ca2+ 방출은 여러 RyR 결합 단백질에 의해 조정된다. Ca2+ 신호전달의 주요 매개자인 칼모듈린은 RyR 개방 확률에 대해 양성 및 음성 효과 둘 다를 발휘한다. 칼스타빈1 (FKBP12) 및 칼스타빈2 (FKBP12.6)는 각각 RyR1 및 RyR2의 폐쇄 상태를 안정화시킨다. 칼스타빈1은 골격근 RyR1과 우세하게 회합하는 반면, 심장 근육 RyR2는 칼스타빈2에 대해 가장 높은 친화도를 갖는다.
RYR1 또는 RYR2에서의 돌연변이는 각각 칼스타빈1 및 칼스타빈 2의 감소된 결합을 유발할 수 있다. PKA 인산화, 산화 및 니트로실화를 비롯한 RyR의 스트레스-유발 번역후 변형은 또한 RyR 채널에 대한 칼스타빈의 결합 감소를 유발할 수 있다. 채널의 유전자 돌연변이 및/또는 스트레스-유발 번역후 변형은 RyR로부터 칼스타빈의 해리를 가져오고, 채널이 누출성 채널이 되도록 할 수 있다. 칼스타빈의 해리는 휴지 상태 하에 개방 확률의 병리학적 증가를 나타내는 누출 채널을 초래할 수 있다. SR Ca2+ 누출은 SR Ca2+ 함량의 감소로 이어지며, 방출에 이용가능한 Ca2+가 보다 적어지고, 결과적으로 근육 수축이 보다 약해진다. 세포내 칼슘 누출은 어느 조직이 관여하는지에 따라 구별되는 병리학적 결과를 갖는다.
리아노딘 수용체 2 및 심장 질환
일부 실시양태에서, RyR-연관 상태는 리아노딘 수용체 2 (RyR2)와 관련된 심장 장애 또는 질환이다. RyR2 채널은 심장 근육에서 ECC에 요구되는 심근세포에서 근형질 세망 (SR)으로부터의 Ca2+의 방출을 조절함으로써 세포내 칼슘 취급에서 주요 역할을 한다. RyR2 채널은 4개의 동일한 RyR2 서브유닛을 포함하는 거대분자 복합체이며, 이들 각각은 1개의 칼스타빈2 (FKBP12.6), 및 다른 상호작용 단백질, 예컨대 포스파타제 및 키나제에 결합한다. 칼스타빈2의 결합은 심장의 휴지기 (확장기) 동안 폐쇄 상태의 채널을 안정화시킴으로써, SR로부터의 확장기 칼슘 누출을 방지하고, RyR2 채널의 군을 기능적으로 연관시켜 흥분-수축 연관 동안 동기 개방을 가능하게 한다.
단백질 키나제 A (PKA)에 의한 RyR2의 인산화는 투쟁-또는-도피(fight-or-flight) 반응의 중요한 부분이다. 인산화는 소정의 촉발자에 대해 방출된 Ca2+의 양을 증대시킴으로써 심장 EC 연관 획득을 증가시킨다. 과정은 근육 수축을 강화하고 운동 능력을 개선한다. 이러한 신호전달 경로는 스트레스에 반응하여 교감 신경계 (SNS)의 활성화가 심장 박출량을 증가시키는 메카니즘을 제공한다. PKA에 의한 RyR2의 인산화는 칼슘-의존성 활성화에 대한 채널의 감수성을 증가시킨다. 감수성 증가는 개방 확률 증가 및 SR로부터 세포내 세포질로의 칼슘 방출 증가를 유도한다.
심부전 (HF)은 혈청 카테콜아민 수준이 만성적으로 상승된 지속적인 과다아드레날린성 상태를 특징으로 한다. 이러한 만성 과다아드레날린성 상태의 한 결과는 RyR2의 지속적인 PKA 과인산화이며, 각각의 동종사량체 RyR2 채널에서 4개의 Ser2808 중 3-4개가 만성적으로 인산화된다. RyR2의 만성 PKA 과인산화는 RyR2 채널 거대분자 복합체로부터의 채널-안정화 서브유닛 칼스타빈2의 고갈과 연관된다. 칼스타빈2의 고갈은 RyR 복합체로부터 확장기 SR Ca2+ 누출을 초래하고, 손상된 수축성에 기여한다. 내향 탈분극 전류의 활성화로 인해, 이 확장기 SR Ca2+ 누출은 또한 치명적인 심장 부정맥과 연관된다. 실제로, RyR2가 PKA 인산화 부위가 결여되도록 조작된 마우스 (RyR-S2808A)는 심근경색 (MI) 후 HF 진행으로부터 보호된다. 또한, HF에서의 RyR2의 만성 PKA 과인산화는 RyR2 거대분자 복합체의 재형성과 연관된다. 재형성은 RyR2 복합체로부터 포스파타제 PP1 및 PP2a (Ser2808의 탈인산화 손상) 및 cAMP-특이적 제4형 포스포디에스테라제 (PDE4D3)의 고갈을 포함한다. RyR2 복합체로부터의 PDE4D3의 고갈은 국부 cAMP 수준의 지속적인 상승을 유발한다. 따라서, 확장기 SR Ca2+ 누출은 HF 진행 및 부정맥에 기여한다. RyR 채널의 추가의 번역후 변형 (산화 및 니트로실화)은 추가로 누출을 유도한다.
RyR 누출은 다양한 심장 장애, 상태 및 질환과 연관된다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심부전이다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심근경색 (MI)이다. 일부 실시양태에서, 심부전은 울혈성 심부전이다. 일부 실시양태에서, 심부전은 만성 심부전이다. 일부 실시양태에서, 심부전은 수축기 심부전이다. 일부 실시양태에서, 심부전은 확장기 심부전이다. 일부 실시양태에서, 심부전은 급성 비대상성 심부전이다. 일부 실시양태에서, 심부전은 감소되거나 보존된 박출 계수를 갖는 심부전이다. 일부 실시양태에서, 심부전은, 예를 들어 심근경색 또는 심근병증 후 심장 기능의 보존을 위한 급성 심부전이다.
일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심장 허혈/재관류 (I/R) 손상을 포함한다. I/R 손상은 심근경색 (MI)의 치료를 위해 관상동맥 혈관성형술 후에 또는 혈전용해 후에 또는 심장 우회 수술 또는 심장 이식 동안/후에 발생할 수 있다.
일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 불규칙한 심박동 또는 부정맥을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥 (CPVT)이다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심방성 부정맥이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심실성 부정맥이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심방 세동이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심실 세동이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심방성 부정빈맥이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심실성 부정빈맥이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심방 빈맥이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 심실성 빈맥이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 동기능 부전 증후군이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 영아 돌연사 증후군 (SIDS)이거나 또는 그를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 설명되지 않은 급사 (SUD)이거나 또는 그를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 심장 장애 또는 질환은 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥 (CPVT)이다. CPVT는 가장 치명적인 유전성 부정맥유발 장애 중 하나이다. CPVT는 구조적 심장 질환의 부재 하에 발생하고, 심장 돌연사 (SCD)의 높은 발생률과 연관된 아드레날린 매개 심실 부정맥을 특징으로 한다. 통상적으로 생애 중 10세 이전 또는 20세 이전에 스트레스-유발 실신을 갖는 환자가 존재한다. CPVT는 심근세포의 근형질 세망 (SR)과 연관된 단백질을 코딩하는 2개의 유전자에서의 돌연변이와 연관된다. 가장 빈번하게 관찰된 형태 1s CPVT 제1형이 RyR2에서의 돌연변이로 인한 상염색체 우성 형태이다. 이러한 유형은 세포내 SR 칼슘 방출 채널을 코딩한다. CPVT-연관 RyR2 돌연변이는 채널의 폐쇄 상태를 안정화시키는 칼스타빈2 (FKBP12.6) 서브유닛의 결합 감소로 인해 누출성 RyR2 채널을 발생시킨다. RyR2에서의 R2474S 돌연변이 (CPVT1을 갖는 인간에서 발생함)에 대해 이형접합성인 마우스 (RyR2-R2474S 마우스)는 운동-유발된 심실 부정맥 및 심장 돌연사를 나타낼 수 있다. 칼스타빈2의 돌연변이체 RyR2-R2474S 채널에 대한 결합을 증진시키는 Rycal을 사용한 치료는 채널 누출을 억제하고 심장 부정맥을 예방할 수 있다.
리아노딘 수용체 1 및 근골격 질환
일부 실시양태에서, RyR-연관 상태는 리아노딘 수용체 1 (RyR1)과 관련된 근골격 장애 또는 질환이다. RyR1 거대분자 복합체는 PKA 및 포스포디에스테라제 4D3 (PDE4D3), 단백질 포스파타제 1 (PP1) 및 칼스타빈1을 비롯한 채널 기능을 조절하는 단백질에 대한 스캐폴드를 형성하는 560-kDa RyR1 서브유닛의 사량체로 이루어진다. A-키나제 앵커 단백질 (mAKAP)은 RyR1에 대해 PKA 및 PDE4D3을 표적화하는 반면, 스피노필린은 채널에 대해 PP1을 표적화한다. PKA, PP1 및 PDE4D3의 촉매 및 조절 서브유닛은 Ser2843 (마우스에서 Ser2844)에서 RyR1의 PKA-매개 인산화를 조절한다. Ser2844에서의 RyR1의 PKA-매개 인산화는 세포질 Ca2+에 대한 채널의 감수성을 증가시키고, 칼스타빈1의 RyR1에 대한 결합 친화도를 감소시키고, 채널의 폐쇄 상태를 탈안정화시킨다.
골격근 내의 칼스타빈1 농도는 약 200 nM일 수 있다. RyR1의 PKA 인산화는 칼스타빈1의 RyR1에 대한 결합 친화도를 대략 100-200 nM에서 600 nM 초과로 감소시킬 수 있다. 따라서, 생리학적 조건 하에, Ser2843에서의 RyR1의 PKA 인산화로부터 초래되는 칼스타빈1의 RyR1에 대한 결합 친화도의 감소는 RyR1 복합체 내에 존재하는 칼스타빈1의 양을 실질적으로 감소시키는 데 충분하다. Ser2843에서의 RyR1의 만성 PKA 과인산화는 누출성 채널 (즉, 휴지시 개방되기 쉬운 채널)을 유발하며, 이는 지속성 과아드레날린성 상태 예컨대 심부전을 갖는 개체에서의 것들과 연관된 골격근 기능장애에 기여한다.
또한, 인산화 이외의 번역후 변형, 예컨대 시스테인 잔기 상의 유리 술프히드릴 기의 니트로실화 (S-니트로실화) 및 채널 산화에 의한 RyR1의 조절은 RyR1 채널 활성을 증가시킬 수 있다. RyR1의 S-니트로실화 및 산화는 각각의 RyR1에 대한 칼스타빈1 결합을 감소시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 근골격 장애 또는 질환은 선천성 근병증 또는 선천성 근육 이영양증 (CMD)이다. 선천성 근육 이영양증은 출생 시에 존재한다. CMD는 유전자 돌연변이에 기초하여 분류된다: 1) 기저막의 구조 단백질 또는 골격근 섬유의 세포외 매트릭스를 코딩하는 유전자; 2) 추정 또는 입증된 글리코실트랜스퍼라제를 코딩하는 유전자 (이는 다시 기저막의 외막 단백질인 디스트로글리칸의 글리코실화에 영향을 미침); 및 3) 기타. CMD의 비제한적 예는 RYR1-관련 근병증 (RYR1-RM), 라미닌-α2-결핍 CMD (MDC1A), 울리히 CMG (UCMD 1, 2 및 3), 워커-바르부르크 증후군 (WWS), 근육-눈-뇌 질환 (MEB), 푸쿠야마 CMD (FCMD), CMD + 속발성 라미닌 결핍 1 (MDC1B), CMD + 속발성 라미닌 결핍 2 (MDC1C), 정신 지체 및 교조증을 동반한 CMD (MDC1D), 및 근육 이영양증 제1형을 동반한 강직 척추 (RSMD1)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 근골격 질환은 RYR1-관련 선천성 근병증 (RYR1-RM)이다. RYR1-RM은 희귀 신경근육 질환의 군을 포함한다. 이환 개체는 일반적으로 지연된 운동 이정표, 근육 약화, 보행 장애, 및 중증의 경우, 모두 골격근 약화로 인한 것인 척추측만증, 안근마비, 및 호흡 곤란을 나타낸다. 골격근에서 주요 칼슘 (Ca2+) 방출 채널을 코딩하는 RYR1에서의 원인 변이체는 RyR1 채널에 대해 상이한 효과를 발휘한다. 변이체는 일반적으로 근형질 세망 (SR)과 근육 세포 시토졸 사이의 정상 Ca2+ 유동을 파괴하고, 통상적으로 시토졸 내로의 과도한 Ca2+ 누출을 유발한다. 지속적인 Ca2+ 누출은 ECC에 필요한 SR Ca2+를 감소시킨다. 추가로, 만성 SR Ca2+ 누출은 미토콘드리아 칼슘 과부하를 초래하며, 이는 산화적 과부하 및 ATP 생산 감소로 나타나는 미토콘드리아 기능을 손상시킨다. SR Ca2+ 누출은 또한 칼슘-활성화된 프로테아제 칼파인을 활성화시킬 수 있으며, 이는 세포 손상을 유발할 수 있다. 또한, 산화적 스트레스는 채널 산화 및 니트로실화에 의한 RyR1 Ca2+ 누출에 추가로 기여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 근골격 장애 또는 질환은 근육 이영양증이다. 근육 이영양증의 비제한적 예는 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD), 베커 근육 이영양증 (BMD), 지대 근육 이영양증 (LGMD), 안면견갑상완 이영양증, 근긴장성 근육 이영양증, 선천성 근육 이영양증 (CMD), 원위 근육 이영양증, 에머리-드레이푸스 근육 이영양증 및 안인두 근육 이영양증을 포함한다.
뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD)은 주요 치명적 소아기 유전 질환 중 하나이다. DMD와 연관된 디스트로핀에서의 돌연변이는 디스트로핀 단백질의 완전한 상실을 초래함으로써, 근초하 세포골격과 세포외 매트릭스 사이의 연결을 파괴한다. 이러한 연결은 수축 유발 손상에 대해 근육을 보호하고 안정화시키는 데 필수적이다. 디스트로핀에서의 돌연변이로 인한 근초 불안정성은 캐스케이드 효과를 갖는다. 하나의 주요 효과는 Ca2+-의존성 프로테아제 (칼파인)의 활성화로 이어지는 시토졸 Ca2+ 농도 증가이다. 또 다른 효과는 단백질, 지질 및 DNA의 산화/니트로실화를 유발할 수 있는 상승된 iNOS 활성 및 염증이다. DMD 근육 병리상태는 진행성이고, 근초종의 불안정성을 훨씬 초과한다. 따라서, 병리상태는 추가의 손상에 대한 감수성을 증가시키는 근육종의 불안정성과 일치한다. RyR1의 과도한 산화 또는 니트로실화는 칼스타빈1과 RyR1 복합체의 상호작용을 방해하여, RyR1 누출 및 근육 약화를 유발할 수 있다. Rycal을 사용한 치료는 근육 기능의 지수를 개선시킨다.
일부 실시양태에서, 근골격 장애 또는 질환은 암 악액질, 즉 암 연관 근육 약화이다. 일부 실시양태에서, 암 연관 근육 약화는, 예를 들어 골 전이를 갖는 암으로 인한 암 악액질이다. 근육 약화 및 근육 위축 (악액질)은 암 환자에서 흔한 부신생물성 상태이다. 이들 상태는 유의한 피로를 유발하고, 환자의 삶의 질을 극적으로 감소시킨다. 특정 암, 예를 들어 골 전이를 갖는 전립선암 및 유방암에서, RyR1은 산화되고 누출성이 되도록 유도된다. Rycal 화합물의 투여에 의한 누출의 복구는 근육 기능을 개선시킨다. 본원의 화합물로 치료될 수 있는 악액질과 연관된 암의 비제한적 예는 유방암, 전립선암, 골암, 췌장암, 폐암, 결장암 및 위장암을 포함한다. 이들 상태는 유의한 피로를 유발하고, 환자의 삶의 질을 극적으로 감소시킨다. 본 개시내용은, 예를 들어 RyR1이 누출성이 되도록 유도하는 변형된 상태 (예를 들어, RyR1의 산화된 상태)의 존재에 기초하여 암 환자에서 근육 약화를 치료하고, 예방하고, 그의 발생 가능성을 감소시키는 방법을 제공한다. Rycal 화합물의 투여에 의한 누출의 발생의 예방은 근육 기능을 개선시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 근골격 상태 또는 질환은 근육 질량 및 힘의 연령-관련 손실 (근육감소증)이다. 근육감소증은 장애 및 증가된 사망률에 기여한다. 노령 마우스로부터의 RyR1은 보다 어린 (3-6개월) 성체로부터의 RyR1과 비교하여 산화되고, 시스테인-니트로실화되고, 칼스타빈1이 고갈될 수 있다. 노령 마우스를 Rycal로 치료하는 것은 칼스타빈1의 RyR1에 대한 결합을 안정화시키고, 세포내 칼슘 누출을 감소시키고, 반응성 산소 종 (ROS)을 감소시키고, 강직성 Ca2+ 방출, 근육-특이적 힘, 및 운동 능력을 증진시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 결정질 다형체는 누출성 RyR2를 통한 세포내 칼슘 누출의 발생 가능성을 감소시킴으로써 제II형 당뇨병을 치료하는 데 유용하다. 이러한 누출은 미토콘드리아 칼슘 과부하, 및 ATP 생산 감소를 유발하며, KATP 채널의 활성화를 감소시킨다. 채널의 활성화 감소는 원형질 막의 탈분극을 차단한다. 이러한 차단은 인슐린 분비에 필요한 칼슘의 주요 공급원인 원형질막 전압-게이팅 칼슘 채널의 활성화를 감소시킨다.
제약 조성물
본 개시내용의 다형체는 생체내 투여에 적합한 생물학적으로 상용성인 형태로 인간 또는 동물 대상체에게 투여하기 위한 제약 조성물로서 또는 순수하게 투여될 수 있다. 대상체는, 예를 들어 노인, 성인, 청소년, 예비-청소년, 소아, 유아, 영아, 신생아 및 비-인간 동물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 환자이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 단위 투여량으로 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 1을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 단위 투여 형태로 결정질 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 2를 제약상 허용되는 부형제, 희석제 및/또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
투여 경로의 비제한적 예는 경구, 설하, 협측, 비경구 (정맥내, 근육내 또는 피하), 경피(transdermal), 경피(percutaneous) 또는 경피부(transcutaneous), 비강내, 질내, 직장, 안구 및 호흡 (흡입 투여를 통함)을 포함한다. 투여는 대상체의 근육, 예를 들어, 대상체의 심장 또는 골격근에 대한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 대상체의 심장에 삽입된 카테터를 통해 심근 세포로의 표적화된 전달에 의해 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다.
고체 경구 투여를 위한 제약 조성물은 정제 또는 당의정, 설하 정제, 위-저항성 정제, 사쉐, 젤라틴 캡슐을 포함한 캡슐, 분말 및 과립을 포함한다. 액체 경구, 비강, 협측 또는 안구 투여를 위한 것은 에멀젼, 용액, 현탁액, 점적제, 시럽 및 에어로졸을 포함한다. 화합물은 또한 음용수를 통해 또는 음식물과 함께 현탁액 또는 용액으로서 투여될 수 있다.
제약상 허용되는 부형제 또는 담체의 비제한적 예는 제약 제제를 위한 물질로서 사용되고 충전제, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 가소제, 계면활성제 (습윤제), 완충제 (pH 조정제), 현탁화제, 착색제, 유화제, 향미-개선제, 겔화제, 보존제, 가용화제, 안정화제, 감미제, 등장화제, 분산제, 팽윤제, 지연제, 흡수제 및/또는 점도-증가제 중 임의의 1종 이상으로서 혼입되는 유기 또는 무기 물질을 포함한다.
제약상 허용되는 충전제/희석제의 비제한적 예는 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 전분, 당 예컨대 만니톨, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 덱스트린 (예를 들어, 말토덱스트린), 및 아미노-당을 포함한 셀룰로스 유도체를 포함한다.
제약상 허용되는 결합제의 비제한적 예는 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 전분을 포함한다.
제약상 허용되는 붕해제의 비제한적 예는 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 카르복시메틸 전분 및 크로스포비돈을 포함한다.
제약상 허용되는 윤활제의 비제한적 예는 스테아레이트 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산아연, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 활석, 글리세릴 베헤네이트, 소듐 라우릴 술페이트, 폴리에틸렌 글리콜, 및 수소화 식물성 오일을 포함한다.
제약상 허용되는 활택제의 비제한적 예는 콜로이드성 이산화규소, 활석, 삼염기성 인산칼슘, 규산칼슘, 셀룰로스, 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 전분, 스테아르산마그네슘, 활석 및 미네랄 오일을 포함한다.
수분 장벽 작용제의 비제한적 예는 스테아르산을 포함한다.
제약상 허용되는 가소제의 비제한적 예는 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
제약상 허용되는 계면활성제의 비제한적 예는 소듐 라우릴술페이트 또는 폴리소르베이트, 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리에틸렌 글리콜, "폴록사머"로 공지된 폴리옥시에틸렌- 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 폴리글리세린 지방산 에스테르 예컨대 데카글리세릴 모노라우레이트 및 데카글리세릴 모노미리스테이트, 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈(Tween)), 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 예컨대 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 예컨대 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일, 및 경화 피마자 오일 예컨대 폴리옥시에틸렌 경화 피마자 오일을 포함한다.
제약상 허용되는 향미제의 비제한적 예는 감미제 예컨대 수크랄로스 및 합성 향미 오일 및 향미 방향족, 천연 오일, 식물, 잎, 꽃 및 과일로부터의 추출물, 및 그의 조합을 포함한다. 향미제의 비제한적 예는 시나몬 오일, 윈터그린 오일, 페퍼민트 오일, 클로버 오일, 건초 오일, 아니스 오일, 유칼립투스, 페퍼민트, 바닐라, 시트러스 오일 예컨대 레몬 오일, 오렌지 오일, 포도 및 자몽 오일, 및 사과, 복숭아, 배, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플 및 살구를 포함한 과일 에센스를 포함한다.
제약상 허용되는 안료 또는 착색제의 비제한적 예는 알루미나 (건조 수산화알루미늄), 아나토 추출물, 탄산칼슘, 칸타크산틴, 카라멜, β-카로틴, 코치닐 추출물, 카르민, 칼륨 나트륨 구리 클로로필린 (클로로필린-구리 착물), 디히드록시아세톤, 옥시염화비스무트, 합성 산화철, 제2철 암모늄 페로시아나이드, 제2철 페로시아나이드, 수산화크로뮴 그린, 산화크로뮴 그린, 구아닌, 운모-기재 진주광택 안료, 피로필라이트, 운모, 세치제, 활석, 이산화티타늄, 알루미늄 분말, 청동 분말, 구리 분말 및 산화아연을 포함한다.
완충제 또는 pH 조정제의 비제한적 예는 산성 완충제 예컨대 단쇄 지방산, 시트르산, 아세트산, 염산, 황산 및 푸마르산; 및 염기성 완충제 예컨대 트리스, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화마그네슘을 포함한다.
장성 증진제의 비제한적 예는 이온성 및 비-이온성 작용제 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 할라이드, 우레아, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 프로필렌 글리콜 및 덱스트로스를 포함한다.
습윤제의 비제한적 예는 글리세린, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트를 포함한다.
보존제의 비제한적 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤족소늄 클로라이드, 티오메르살, 질산페닐제2수은, 아세트산페닐제2수은, 붕산페닐제2수은, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페닐 알콜, 클로로헥시딘 및 폴리헥사메틸렌 비구아니드를 포함한다.
항산화제의 비제한적 예는 소르브산, 아스코르브산, 아스코르베이트, 글리신, α-토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA) 및 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 코팅된다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 코어, 코어를 실질적으로 둘러싸는 서브코팅 층, 및 서브코팅 층을 실질적으로 둘러싸는 코팅 층을 함유한다.
일부 실시양태에서, 서브코팅 층은 팽윤성 중합체 예컨대 팽윤성 소수성 중합체 층 (예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC) 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 코팅 층은 장용 중합체를 포함한다. 장용 중합체의 비제한적 예는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트, HPMC-AS), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산/메타크릴산 에스테르 공중합체 (예를 들어, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트), 메타크릴산/아크릴산 에스테르 공중합체, 쉘락 (알레우르산의 에스테르)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 대상체에 의한 경구 섭취를 위한 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리 또는 현탁액을 제제화하는 데 사용된다. 경구 용해성 제제에 사용되는 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올, 이소프로판올, 염수, 생리 염수, DMSO, 인산칼륨 완충제, 포스페이트 완충 염수 (PBS), 인산나트륨 완충제, 4-2-히드록시에틸-1-피페라진에탄술폰산 완충제 (HEPES), 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산 완충제 (MOPS), 피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산) 완충제 (PIPES) 및 염수 시트르산나트륨 완충제 (SSC)를 포함할 수 있다. 경구 용해성 제제에 사용되는 공-용매의 비제한적 예는 수크로스, 우레아, 크레마포르 및 인산칼륨 완충제를 포함할 수 있다.
비경구 주사용 제약 조성물은 수성 또는 비-수성일 수 있는 멸균 용액, 분산액, 현탁액, 에멀젼, 및 또한 주사가능한 용액 또는 분산액의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 다형체는 대상체의 혈액과 등장성인 멸균 수용액과 조합될 수 있다. 제제는 단위 또는 다중-용량 용기, 예컨대 밀봉된 앰플 또는 바이알로 제공된다. 제제는 경막외, 피막내, 두개내, 피내, 척수강내, 근육내, 안와내, 복강내, 척수내, 흉골내, 혈관내, 정맥내, 실질, 피하, 또는 설하를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 주사 방식에 의해 또는 카테터에 의해 대상체의 심장 내로 전달된다.
직장 또는 질 투여를 위한 제약 조성물은 좌제일 수 있고, 경피 또는 경피부 투여를 위한 것은 분말, 에어로졸, 크림, 연고, 겔 및 패치를 포함한다.
경피 투여를 위해, 화합물은 피부 침투 증진제, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 이소프로판올, 에탄올, 올레산 또는 N-메틸피롤리돈과 조합될 수 있다. 이들 작용제는 피부의 투과성을 증가시키고, 화합물이 피부를 통해 혈류 내로 침투하도록 한다. 화합물/증진제 조성물은 중합체 물질, 예컨대 에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 에틸렌/비닐아세테이트 또는 폴리비닐 피롤리돈과 추가로 조합되어 겔 형태의 조성물을 제공할 수 있으며, 이는 용매 중에 용해되고, 목적하는 점도로 증발되고, 이어서 백킹 물질에 적용되어 패치를 제공한다.
제약상 허용되는 부형제는 조성물의 약 0.1 질량% 내지 약 99 질량%의 질량으로 제약 조성물 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 제약상 허용되는 부형제는 제제의 약 0.1 질량% 내지 약 95 질량%, 약 0.11 질량% 내지 약 90 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 85 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 80 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 75 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 70 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 65 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 60 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 55 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 50 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 45 질량%, 약 0.11 질량% 내지 약 40 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 35 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 30 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 25 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 20 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 15 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 10 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 5 질량%, 약 0.1 질량% 내지 약 1 질량%의 질량으로 제약 조성물에 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 부형제는 제제의 약 0.1 질량%, 0.2 질량%, 0.3 질량%, 0.4 질량%, 0.5 질량%, 0.6 질량%, 0.7 질량%, 0.8 질량%, 0.9 질량%, 1 질량%, 약 2 질량%, 약 3 질량%, 약 4 질량%, 약 5 질량%, 약 6 질량%, 약 7 질량%, 약 8 질량%, 약 9 질량%, 약 10 질량%, 약 11 질량%, 약 12 질량%, 약 13 질량%, 약 14 질량%, 약 15 질량%, 약 16 질량%, 약 17 질량%, 약 18 질량%, 약 19 질량%, 약 20 질량%, 약 21 질량%, 약 22 질량%, 약 23 질량%, 약 24 질량%, 약 25 질량%, 약 26 질량%, 약 27 질량%, 약 28 질량%, 약 29 질량%, 약 30 질량%, 약 31 질량%, 약 32 질량%, 약 33 질량%, 약 34 질량%, 약 35 질량%, 약 36 질량%, 약 37 질량%, 약 38 질량%, 약 39 질량%, 약 40 질량%, 약 41 질량%, 약 42 질량%, 약 43 질량%, 약 44 질량%, 약 45 질량%, 약 46 질량%, 약 47 질량%, 약 48 질량%, 약 49 질량%, 약 50 질량%, 약 51 질량%, 약 52 질량%, 약 53 질량%, 약 54 질량%, 약 55 질량%, 약 56 질량%, 약 57 질량%, 약 58 질량%, 약 59 질량%, 약 60 질량%, 약 61 질량%, 약 62 질량%, 약 63 질량%, 약 64 질량%, 약 65 질량%, 약 66 질량%, 약 67 질량%, 약 68 질량%, 약 69 질량%, 약 70 질량%, 약 71 질량%, 약 72 질량%, 약 73 질량%, 약 74 질량%, 약 75 질량%, 약 76 질량%, 약 77 질량%, 약 78 질량%, 약 79 질량%, 약 80 질량%, 약 81 질량%, 약 82 질량%, 약 83 질량%, 약 84 질량%, 약 85 질량%, 약 86 질량%, 약 87 질량%, 약 88 질량%, 약 89 질량%, 약 90 질량%, 약 91 질량%, 약 92 질량%, 약 93 질량%, 약 94 질량%, 약 95 질량%, 약 96 질량%, 약 97 질량%, 약 98 질량%, 약 99 질량%, 약 99.1 질량%, 약 99.2 질량%, 약 99.3 질량%, 약 99.4 질량%, 약 99.5 질량%, 약 99.6 질량%, 약 99.7 질량%, 약 99.8 질량%, 또는 약 99.9 질량%로 존재할 수 있다.
본 개시내용의 방법에 따라, 임의의 이들 화합물은 대상체에서, 특히 대상체의 세포에서 RyR-결합된 칼스타빈의 수준의 감소를 제한하거나 방지하는 데 효과적인 양으로 대상체에게 투여될 (또는 대상체의 세포와 접촉될) 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 방법은 화합물을 본원에 기재된 바와 같은 RyR-관련 상태를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 RyR-결합 칼스타빈의 수준의 감소를 제한 또는 예방하고/거나 RyR과 연관된 상태를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 화합물의 적합한 양은 1일에 약 100 내지 약 500 mg, 예를 들어 1일에 약 100 mg, 1일에 약 120 mg, 1일에 약 140 mg, 1일에 약 160 mg, 1일에 약 180 mg, 1일에 약 200 mg, 1일에 약 220 mg, 1일에 약 240 mg, 1일에 약 260 mg, 1일에 약 280 mg, 1일에 약 300 mg, 1일에 약 320 mg, 1일에 약 340 mg, 1일에 약 360 mg, 1일에 약 380 mg, 1일에 약 400 mg, 1일에 약 420 mg, 1일에 약 440 mg, 1일에 약 460 mg, 1일에 약 480 mg 또는 1일에 약 500 mg 범위이다.
본원에 기재된 화합물은 조성물 중에 약 1 mg 내지 약 2000 mg; 약 1 mg 내지 약 1000 mg; 약 1 mg 내지 약 500 mg; 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1000 mg의 범위로 존재할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 약 1800 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1950 mg 또는 약 2000 mg의 양으로 조성물에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 용량은 대상체의 질량으로 나눈 약물의 양, 예를 들어 대상체 체질량 킬로그램당 약물의 밀리그램으로 표현될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 약 5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 250 mg/kg 내지 약 2000 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 800 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 또는 약 150 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 범위의 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료 유효 용량은 1일에 약 100 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효 용량은 1일에 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효 용량은 1일에 120 mg이다.
실시예 1: 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산의 제조
4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산을 하기 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 1: 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 ("아민")
2-(4-메톡시페닐티오)에탄아민 (1)
4-메톡시티오페놀 (50 g, 0.357 mol), 2-클로로에틸아민 모노히드로클로라이드 (39.8 g, 0.343 mol), K2CO3 (78.8 g, 0.57 mol) 및 디이소프로필 에틸아민 (32 mL, 0.178 mol)을 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 감압 하에 5분 동안 탈기하고, 환류 하에 가열하고, 아르곤 하에 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 물을 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 디클로로메탄을 제거하고, 진한 HCl에 이어서 물을 첨가하였다. 용액을 1:1에틸 아세테이트 (EtOAc)/헥산으로 추출하였다. 수성 층을 2 M NaOH를 사용하여 pH 10으로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 목적 화합물을 수득하였다.
벤질 2-(4-메톡시페닐티오)에틸카르바메이트 (2)
화합물 1 (8.0 g, 43.7 mmol), 중탄산나트륨 (12.1 g, 144 mmol), 물 및 디클로로메탄을 함유하는 플라스크에 벤질 클로로포르메이트 (8.2 g, 48.1 mmol, 디클로로메탄 100 mL 중에 희석됨)를 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 유기 층을 수집하고, 수용액을 디클로로메탄 100 mL로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 생성된 고체를 THF/헥산 (1:10)으로 연화처리하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜 목적 생성물을 남겼다.
벤질 7-메톡시-2,3-디히드로벤조[f][1,4]티아제핀-4(5H)-카르복실레이트 (3)
톨루엔 중 화합물 2 (7.3 g, 23 mmol), 파라포름알데히드 (6.9 g 0.23 mol), 및 p-톨루엔술폰산 (1.45 g, 7.6 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하였다. 용액을 포화 탄산나트륨으로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 용매의 제거 후에 목적 생성물을 액체로서 수득하였다.
7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]티아제핀 히드로브로마이드 (아민)
화합물 3 (10 g, 30 mmol)을 진한 HCl, 물 및 디옥산과 혼합하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 대부분의 용매 및 HCl을 감압 하에 제거하였다. 물을 용액에 첨가하고, 고체를 여과하였다. 수용액을 EtOAc/헥산 (1:1)으로 추출하고, NaOH 15 g를 첨가하여 염기성화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 액체를 수득하였으며, 이를 실온 (r.t.)에서 정치시킨 후 고체화시켜 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: -[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산
반응식 2에서, L은 이탈기이고, 이는 예로서 할로겐 또는 술포네이트 (OSO2R', 여기서 R'는 알킬 또는 아릴, 예를 들어 OMs (메실레이트) 또는 OTs (토실레이트))이다. 아민 (4) (1 mmol)을 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액에 알킬화 시약 (5) (1mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하고, 헥산/EtOAc (2:1, v/v)로 용리시켜 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 2: 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 - 형태 1의 제조
4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산을 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 헤미푸마레이트 염을 형성하기 위해, 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산을 반응식 3에 도시된 바와 같이 이소프로판올의 존재 하에 푸마르산으로 염화시켰다. 냉각시킨 후, 수득된 생성물을 여과하고, 이소프로판올로 세척하여 표제 생성물을 수득하였다.
형태 1은 임의로 표 3에 기재된 입자 크기 분포로 분쇄될 수 있다.
표 3
실시예 3: 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 - 형태 2의 제조
4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산을 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 헤미푸마레이트 염을 형성하기 위해, 반응식 4에 도시된 바와 같이, 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산을 디메틸술폭시드 및 물의 혼합물의 존재 하에 푸마르산으로 염화시켰다. 냉각시킨 후, 수득된 생성물을 여과하고, 물 및 아세톤으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.
형태 2는 임의로 표 4에 기재된 입자 크기 분포로 분쇄할 수 있다.
표 4
실시예 4: 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 1 및 형태 2의 안정성
형태 1은 도 5에 나타낸 바와 같이 24개월 후에 안정하였다. 상부 패널은 개시 시의 다형체를 도시하고, 하부 3개의 패널은 24개월 후의 다형체를 도시한다. 도 5 패널 A: 초기 대조군; 도 5 패널 B: 25℃/60% 상대 습도 (RH)의 안정성 챔버의 개방된 병에 2년 동안 저장된 샘플; 도 5 패널 C: 40℃/75% RH의 안정성 챔버의 폐쇄된 병에 2년 동안 저장된 샘플; 도 5 패널 D: 40℃/75% RH의 안정성 챔버의 개방된 병에 2년 동안 저장된 샘플.
형태 2는 도 10에 나타낸 바와 같이 24개월 후에 안정하였다. 상부 패널은 개시 시의 다형체를 도시하고, 하부 패널은 3, 6, 12 및 24개월 후의 다형체를 도시한다.
아세토니트릴/물, 아세톤/물 및 메탄올/물 혼합물 중 다양한 용매 중에서 형태 1 및 형태 2를 혼합함으로써 15℃ (표 5) 또는 40℃ (표 6)에서 경쟁적 슬러리 실험을 수행하였다. 메탄올/물 혼합물에서, 형태 1 및 형태 2의 슬러리는, 형태 2 및 메탄올 용매화물의 혼합물이 관찰된 메탄올/물 (20/80 v/v)을 제외하고는, 15℃ 또는 40℃에서 모든 시험된 용매 혼합물 비로 메탄올 용매화물 (형태 3)로 전환되었다. 아세토니트릴/물 혼합물에서, 형태 1 및 형태 2의 슬러리는 15℃ (표 5) 또는 40℃ (표 6)에서의 모든 시험된 용매 혼합물 비로 아세토니트릴 용매화물 (형태 4)로 전환되었다. 아세톤/물 혼합물에서, 형태 1 및 형태 2의 슬러리는 모든 시험된 조건에서 형태 2로 전환되었다. 결과에 기초하여, 물, 아세톤 또는 물/아세톤 혼합물은 결정질 형태 2를 생성하였다.
표 5 - 15℃에서 10일 동안의 경쟁적 슬러리 실험의 결과
표 6 - 40℃에서 5일 동안의 경쟁적 슬러리 실험의 결과
이들 실험에서, 형태 2는 형태 1보다 더 안정하였다. DSC 분석은 형태 1보다 형태 2의 더 높은 융점 및 더 큰 융합 엔탈피 둘 다를 나타냈고 (도 2 및 7을 비교함), 형태 2가 형태 1보다 더 안정하다는 결론을 지지한다. 그러나, 형태 1은 형태 2로의 임의의 검출가능한 전환 없이 적어도 24개월 동안 저장할 수 있다 (도 5).
실시예 5: 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 2의 안정성
4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 형태 2의 안정성을 다양한 조건 하에 최대 24개월 동안 평가하였다. 결과를 표 7-10에 제시한다.
표 7: 기밀 유리 병에서의 -18℃에서의 저장 후 안정성
표 8: 기밀 유리 병에서의 25℃ / 60%RH에서의 저장 후 안정성
표 9: 기밀 유리 병에서의 30℃ / 65%RH에서의 저장 후 안정성
표 10: 기밀 유리 병에서의 40℃ / 75%RH에서의 저장 후 안정성
실시예 6: 방법
XRD: 측정 조건은 표 11에 기재되어 있다.
표 11.
미가공 데이터 기원
XRD 측정 (*.XRDML)
스캔 축
고니오
출발 위치 [°2θ]
3.0034
종료 위치 [°2θ]
54.9894
스텝 크기 [°2θ]
0.0170
스캔 스텝 시간 [s]
34.9250
스캔 유형
연속
PSD 모드
스캐닝
PSD 길이 [°2θ]
2.12
오프셋 [°2θ]
0.0000
발산 슬릿 유형
고정
발산 슬릿 크기 [°]
0.4354
시편 길이 [mm]
10.00
측정 온도 [℃]
25.00
애노드 물질
Cu
K-알파1 [Å]
1.54060
K-알파2 [Å]
1.54443
K-베타 [Å]
1.39225
K-A2 / K-A1 비
0.50000
발생기 설정
40 mA, 45 kV
회절계 유형
0000000000005660
회절계 개수
0
측각기 반경 [mm]
240.00
초점-발산 슬릿 거리 [mm]
100.00
입사 빔 단색기
없음
회전
있음
피크 검색
피크 검색은 하이스코어 플러스(Highscore Plus) v4.6으로 수행하였다.
하기 파라미터를 자동 피크 검색에 적용하였다:
최소 유의성 = "1"
최소 팁 폭 = "0.01"
최대 팁 폭 = "1"
피크 베이스 폭 = "2"
방법 = "평활화된 피크의 상부"
디폴트 프로파일 피팅을 수행한 후, 미검출 피크를 수동으로 첨가하였다. 이어서, 디폴트 프로파일 피팅을 다시 수행하였다.
보정
XRD 기기의 보정 및 적격성 평가는 반사 모드에서의 완전 적격성 평가 및 투과 모드에서의 선형성 검사에 의해 1년에 1회 수행하였다.
반사 모드에서의 적격성 평가:
선형성: 패널리티컬(Panalytical) 640 규소 정제 참조 샘플에 대해 하기 각도에서 수행함: 28.441°, 47.300°, 56.119°, 69.126°, 76.372°, 88.025°, 94.946°, 106.701° 및 114.083° 2세타. 선형성 계수는 0.03° 2세타 이하였다.
정량적 분석: NIST 소결 알루미나 디스크에 대해 하기 각도에서 수행하였다: 25.6°, 35.1°, 43.4°, 52.5°, 57.5°, 76.9° 및 77.2°, 89.0° 및 101.1° 2세타. 각각의 회절 피크에 대한 상대 강도는 NIST에 의해 주어진 이론적 값과 비교하여 14% 이하였다.
분해능: NIST 소결 알루미나 디스크에 대해 하기 각도: 57.5° 2세타에서 수행하였다. 결과는 0.09° 2 세타 이하였다.
투과 모드에서의 선형성 검사: NIST 규소 분말 참조물에 대해 하기 각도에서 수행함: 28.441°, 47.300°, 56.119°, 69.126° 및 76.372° 2세타 선형성 계수는 0.03° 2세타 이하였다.
열 분석 - 시차 주사 열량측정법
융점은 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 측정하였다. DSC는 (a) 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태의 샘플을 20℃에서 평형화시키고; (b) 온도를 DSC Q1000 또는 DSC Q2000 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 10℃/분으로 250℃로 증가시킴으로써 수행하였다.
열 분석 - 열중량측정 분석
열중량측정 분석 (TGA)을 수행하였다. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태의 샘플 10 내지 20 mg를 알루미늄 팬에 넣고, 질소 퍼징하였다. 샘플을 온도-제어 챔버에서 25℃에서 평형화시켰다. 샘플을 질소 퍼징 하에 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 가열하였다. TGA Q5000 열중량측정 분석 기기를 사용하였다.
열 분석 - 동적 증기 수착
동적 증기 수착 (DVS) 분석은 DVS 고유 기기를 사용하여 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태의 질량 변화를 상대 습도의 함수로서 측정함으로써 수행하였다. 결정질 형태의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산, 헤미푸마레이트의 샘플 5 mg 내지 10 mg을 제어된 습도 하에 25℃에서 DVS 고유 기기의 샘플 팬에 넣었다. 질량 변화를 상대 습도의 함수로서 기록하였다.
DVS의 측정은 (a) 온도-제어 및 습도 제어 챔버에서 25℃ 및 50% 상대 습도에서 질량 변화가 6시간 동안 분당 0.002% 미만이 될 때까지 결정질 형태의 샘플을 평형화시키는 단계; (b) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 50%에서 90%로 증가시키는 단계; (c) 샘플을 90% 상대 습도에서, 6시간 동안 분당 0.002% 미만의 질량 변화가 관찰될 때까지 평형화시키는 단계; (d) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 90%에서 0%로 감소시키는 단계; (e) 샘플을 0% 상대 습도에서, 6시간 동안 분당 0.002% 미만의 질량 변화가 관찰될 때까지 평형화시키는 단계; 및 (f) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 0%에서 50%로 증가시키는 단계를 포함하였다.
참조로 포함됨
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
실시양태
실시양태 1. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
201-203℃의 융점 (T개시)을 수득되는 것인 조성물.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태가 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 프로파일을 특징으로 하는 것인 조성물.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 결정질 형태의 X선 회절 패턴이
출발 위치 [°2θ]
3.00
종료 위치 [°2θ]
54.99
스텝 크기 [°2θ]
0.018
스캔 스텝 시간 [s]
34.92
측정 온도 [℃]
25.00
K-알파1 [Å]
1.54
K-알파2 [Å]
1.54
K-베타 [Å]
1.39
회전
있음
을 포함하는 측정 조건을 사용하여 수득되는 경우에,
9.8 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 13.5 ± 0.1, 14.0 ± 0.1, 14.3 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.9 ± 0.1, 19.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 26.6 ± 0.1, 및 27.2 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X선 회절 피크가 관찰되는 것인
조성물.
실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, 9.8 ± 0.1, 11.0 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 21.6 ± 0.1 및 22.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 X선 회절 피크가 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 5. 실시양태 3 또는 4에 있어서, 9.8 ± 0.1, 11.0 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 15.0 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 21.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 및 22.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 X선 회절 피크가 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 6. 실시양태 3-5 중 어느 하나에 있어서, 9.8 ± 0.1, 11.0 ± 0.1, 11.4 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 13.5 ± 0.1, 14.0 ± 0.1, 14.3 ± 0.1, 15.0 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.9 ± 0.1, 19.3 ± 0.1, 19.6 ± 0.1, 20.3 ± 0.1, 21.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 22.6 ± 0.1, 26.6 ± 0.1, 및 27.2 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 X선 회절 피크가 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 7. 실시양태 3-6 중 어느 하나에 있어서, 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 피크가 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 8. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태의 열중량측정 분석이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 25℃에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도를 열중량측정 분석 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일을 수득되는 것인
조성물.
실시양태 9. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태의 동적 증기 수착 프로파일이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 및 습도-제어 챔버에서 25℃ 및 50% 상대 습도에서, 6시간 동안 분당 0.002% 미만의 질량 변화가 수득될 때까지 평형화시키는 단계;
(b) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 50%에서 90%로 증가시키는 단계;
(c) 샘플을 90% 상대 습도에서, 6시간 동안 분당 0.002% 미만의 질량 변화가 수득될 때까지 평형화시키는 단계;
(d) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 90%에서 0%로 감소시키는 단계;
(e) 샘플을 0% 상대 습도에서, 6시간 동안 분당 0.002% 미만의 질량 변화가 관찰될 때까지 평형화시키는 단계; 및
(f) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 0%에서 50%로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 동적 증기 수착 프로파일이 수득되는 것인 조성물.
실시양태 10. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 실질적으로 무수인 조성물.
실시양태 11. 실시양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 90 질량%가 약 20 마이크로미터 이하의 직경을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 12. 실시양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 50 질량%가 10 마이크로미터 이하의 직경을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 13. 실시양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 50 질량%가 약 6.9 마이크로미터 내지 약 9.75 마이크로미터의 직경을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 14. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태는 201-203℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 조성물.
실시양태 15. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태는 9.8 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 13.5 ± 0.1, 14.0 ± 0.1, 14.3 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.9 ± 0.1, 19.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 26.6 ± 0.1, 및 27.2 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X선 회절 피크를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 조성물.
실시양태 16. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태의 합성 방법이며,
방법은
a. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 또는 그의 이온화된 형태를 이소프로판올의 존재 하에 푸마르산과 반응시켜 침전물을 포함하는 반응 혼합물을 생성하는 단계;
b. a.로부터 침전물을 단리하는 단계;
c. b.로부터의 침전물을 이소프로판올로 세척하는 단계; 및
d. c.로부터의 침전물을 건조시켜 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 입자를 수득하는 단계
를 포함하고,
여기서 결정질 형태의 융점이 (a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및 (b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계에 의해 수득되는 경우에, 201-203℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
합성 방법.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서,
(i) a.에서 생성된 반응 혼합물을 냉각시키며, 여기서 (i)은 b. 전에 수행되는 것인 단계
를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 18. 실시양태 16 또는 17에 있어서, 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 입자의 입자 크기를 측정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 19. 실시양태 16-18 중 어느 하나에 있어서, 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 입자의 입자 크기를 감소시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 20. 실시양태 19에 있어서, 결정질 형태가 입자 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 90 질량%가 약 20 마이크로미터 이하의 직경을 포함하는 것인 방법.
실시양태 21. 실시양태 19에 있어서, 결정질 형태가 입자 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 50 질량%가 약 10 마이크로미터 이하의 직경을 포함하는 것인 방법.
실시양태 22. 실시양태 19에 있어서, 결정질 형태가 입자 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 50 질량%가 약 6.9 마이크로미터 내지 약 9.75 마이크로미터의 직경을 포함하는 것인 방법.
실시양태 23. 201-203℃의 융점 (T개시)을 갖는 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태의 합성 방법이며,
방법은
a. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 또는 그의 이온화된 형태를 이소프로판올의 존재 하에 푸마르산과 반응시켜 침전물을 포함하는 반응 혼합물을 생성하는 단계;
b. a.로부터 침전물을 단리하는 단계;
c. b.로부터의 침전물을 이소프로판올로 세척하는 단계; 및
d. c.로부터의 침전물을 건조시켜 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 입자를 수득하는 단계
를 포함하는 합성 방법.
실시양태 24. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태, 및 제약상 허용되는 부형제를 단위 투여 형태로 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
201-203℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
제약 조성물.
실시양태 25. 실시양태 24에 있어서, 단위 투여 형태가 고체 투여 형태인 제약 조성물.
실시양태 26. 실시양태 24 또는 25에 있어서, 단위 투여 형태가 정제인 제약 조성물.
실시양태 27. 실시양태 26에 있어서, 단위 투여 형태가 위-저항성 정제인 제약 조성물.
실시양태 28. 실시양태 24 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, 단위 투여 형태가 경구 투여에 적합한 것인 제약 조성물.
실시양태 29. 실시양태 24-28 중 어느 하나에 있어서, 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산의 질량을 기준으로 하여 약 20 mg 내지 약 200 mg의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 30. 실시양태 29에 있어서, 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산의 질량을 기준으로 하여 약 20 mg의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 31. 실시양태 24-28 중 어느 하나에 있어서, 약 23.5 mg 내지 약 235 mg의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 32. 실시양태 31에 있어서, 약 23.5 mg의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 33. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 부형제를 단위 투여 형태로 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 결정질 형태는 201-203℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 제약 조성물.
실시양태 34. 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상태를 치료하는 방법이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
201-203℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
상태를 치료하는 방법.
실시양태 35. 실시양태 34에 있어서, 상태가 심장 상태인 방법.
실시양태 36. 실시양태 35에 있어서, 심장 상태가 불규칙적인 심박동을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 37. 실시양태 35에 있어서, 심장 상태가 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥인 방법.
실시양태 38. 실시양태 35에 있어서, 심장 상태가 심부전인 방법.
실시양태 39. 실시양태 38에 있어서, 심부전이 울혈성 심부전인 방법.
실시양태 40. 실시양태 38에 있어서, 심부전이 만성 심부전인 방법.
실시양태 41. 실시양태 38에 있어서, 심부전이 감소된 박출 계수를 갖는 심부전인 방법.
실시양태 42. 실시양태 38에 있어서, 심부전이 보존된 박출 계수를 갖는 심부전인 방법.
실시양태 43. 실시양태 38에 있어서, 대상체가 이식형 심장율동전환기-제세동기를 갖는 심부전 환자인 방법.
실시양태 44. 실시양태 38에 있어서, 심부전이 급성 심부전인 방법.
실시양태 45. 실시양태 38에 있어서, 대상체가 심근경색 후 심장 기능의 보존을 필요로 하는 심부전 환자인 방법.
실시양태 46. 실시양태 35에 있어서, 심장 상태가 심근경색인 방법.
실시양태 47. 실시양태 35에 있어서, 심장 상태가 심장 허혈/재관류 손상을 포함하는 것인 방법.
실시양태 48. 실시양태 34에 있어서, 상태가 근골격 상태인 방법.
실시양태 49. 실시양태 48에 있어서, 근골격 상태가 선천성 근병증인 방법.
실시양태 50. 실시양태 49에 있어서, 선천성 근병증이 RYR1-관련 근병증인 방법.
실시양태 51. 실시양태 48에 있어서, 근골격 상태가 근육 이영양증인 방법.
실시양태 52. 실시양태 51에 있어서, 근육 이영양증이 뒤시엔느 근육 이영양증인 방법.
실시양태 53. 실시양태 48에 있어서, 근골격 상태가 근육감소증인 방법.
실시양태 54. 실시양태 34에 있어서, 상태가 암 연관 근육 약화인 방법.
실시양태 55. 실시양태 54에 있어서, 암 연관 근육 약화가 암 악액질인 방법.
실시양태 56. 실시양태 55에 있어서, 암 악액질이 골 전이를 갖는 암으로 인한 것인 방법.
실시양태 57. 실시양태 34에 있어서, 상태가 당뇨병인 방법.
실시양태 58. 실시양태 34에 있어서, 상태가 악성 고체온인 방법.
실시양태 59. 실시양태 34-58 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 100 mg 내지 약 200 mg인 방법.
실시양태 60. 실시양태 34-58 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 120 mg인 방법.
실시양태 61. 실시양태 34-58 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 200 mg인 방법.
실시양태 62. 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상태를 치료하는 방법이며, 여기서 결정질 형태는 201-203℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 상태를 치료하는 방법.
실시양태 63. 상태의 치료 방법에 사용하기 위한 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
201-203℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
조성물.
실시양태 64. 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태는 201-203℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 조성물.
실시양태 65. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
208-210℃의 융점 (T개시)이 수득되는
조성물.
실시양태 66. 실시양태 65에 있어서, 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태가 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 프로파일을 특징으로 하는 것인 조성물.
실시양태 67. 실시양태 65 또는 66에 있어서, 결정질 형태의 X선 회절 패턴이
출발 위치 [°2θ]
3.00
종료 위치 [°2θ]
54.99
스텝 크기 [°2θ]
0.018
스캔 스텝 시간 [s]
34.92
측정 온도 [℃]
25.00
K-알파1 [Å]
1.54
K-알파2 [Å]
1.54
K-베타 [Å]
1.39
회전
있음
을 포함하는 측정 조건을 사용하여 수득되는 경우에,
7.3 ± 0.1, 13.2 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 17.1 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 18.3 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 23.9 ± 0.1, 24.4 ± 0.1, 및 28.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X선 회절 피크가 관찰되는 것인
조성물.
실시양태 68. 실시양태 67에 있어서, 7.3 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 22.4 ± 0.1, 및 24.4 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 X선 회절 피크가 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 69. 실시양태 67 또는 68에 있어서, 7.3 ± 0.1, 11.1 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 19.2 ± 0.1, 22.4 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 및 24.4 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 X선 회절 피크가 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 70. 실시양태 67-69 중 어느 하나에 있어서, 7.3 ± 0.1, 11.0 ± 0.1, 11.1 ± 0.1, 11.5 ± 0.1, 13.2 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 15.2 ± 0.1, 17.1 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 18.3 ± 0.1, 19.2 ± 0.1, 20.2 ± 0.1, 21.4 ± 0.1, 22.4 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 23.9 ± 0.1, 24.4 ± 0.1 및 28.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 X선 회절 피크가 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 71. 실시양태 67-70 중 어느 하나에 있어서, 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 X선 회절 피크가 관찰되는 것인 조성물.
실시양태 72. 실시양태 65-71 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태의 열중량측정 분석이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 25℃에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도를 열중량측정 분석 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일이 수득되는 것인
조성물.
실시양태 73. 실시양태 65-72 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태의 동적 증기 수착 프로파일이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 및 습도-제어 챔버에서 25℃ 및 50% 상대 습도에서, 질량 변화가 6시간 동안 분당 0.002% 미만이 될 때까지 평형화시키는 단계;
(b) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 50%에서 90%로 증가시키는 단계;
(c) 샘플을 90% 상대 습도에서, 6시간 동안 분당 0.002% 미만의 질량 변화가 관찰될 때까지 평형화시키는 단계;
(d) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 90%에서 0%로 감소시키는 단계;
(e) 샘플을 0% 상대 습도에서, 6시간 동안 분당 0.002% 미만의 질량 변화가 관찰될 때까지 평형화시키는 단계; 및
(f) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 0%에서 50%로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 동적 증기 수착 프로파일이 수득되는 것인
조성물.
실시양태 74. 실시양태 65-73 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 실질적으로 무수인 조성물.
실시양태 75. 실시양태 65-74 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 90 질량%은 약 90 마이크로미터 이하의 직경을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 76. 실시양태 65-74 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 50 질량%가 30 마이크로미터 이하의 직경을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 77. 실시양태 65-74 중 어느 하나에 있어서, 결정질 형태가 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 50 질량%가 약 10 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터의 직경을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 78. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 상태는 208-210℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 조성물.
실시양태 79. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태는 7.3 ± 0.1, 13.2 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 17.1 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 18.3 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 23.9 ± 0.1, 24.4 ± 0.1, 및 28.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X선 회절 피크를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 조성물.
실시양태 80. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태의 합성 방법이며,
방법은
a. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 또는 그의 이온화된 형태를 디메틸 술폭시드 (DMSO) 및 물의 혼합물의 존재 하에 푸마르산과 반응시켜 침전물을 포함하는 반응 혼합물을 생성하는 단계;
b. a.로부터 침전물을 단리하는 단계;
c. b.로부터의 침전물을 물 및 아세톤으로 세척하는 단계; 및
d. c.로부터의 침전물을 건조시켜 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 입자를 수득하는 단계
를 포함하고,
여기서 결정질 형태의 융점이 (a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및 (b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계에 의해 수득되는 경우에, 208-210℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
합성 방법.
실시양태 81. 실시양태 80의 방법에 있어서,
(i) a.에서 생성된 반응 혼합물을 냉각시키며, 여기서 (i)은 b. 전에 수행되는 것인 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 82. 실시양태 80 또는 81에 있어서, 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 입자의 입자 크기를 측정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 83. 실시양태 80-82 중 어느 하나에 있어서, 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태의 입자 크기를 감소시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 84. 실시양태 83에 있어서, 결정질 형태가 입자 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 90 질량%가 약 90 마이크로미터 이하의 직경을 포함하는 것인 방법.
실시양태 85. 실시양태 83에 있어서, 결정질 형태가 입자 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 50 질량%가 약 30 마이크로미터 이하의 직경을 포함하는 것인 방법.
실시양태 86. 실시양태 83에 있어서, 결정질 형태가 입자 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 50 질량%가 약 10 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터의 직경을 포함하는 것인 방법.
실시양태 87. 208-210℃의 융점 (T개시)을 갖는 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태의 합성 방법이며,
방법은
a. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 또는 그의 이온화된 형태를 디메틸 술폭시드 (DMSO) 및 물의 혼합물의 존재 하에 푸마르산과 반응시켜 침전물을 포함하는 반응 혼합물을 생성하는 단계;
b. a.로부터 침전물을 단리하는 단계;
c. b.로부터의 침전물을 물 및 아세톤으로 세척하는 단계; 및
d. c.로부터의 침전물을 건조시켜 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 입자를 수득하는 단계
를 포함하는 합성 방법.
실시양태 88. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태, 및 제약상 허용되는 부형제를 단위 투여 형태로 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 20℃에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
208-210℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
제약 조성물.
실시양태 89. 실시양태 88에 있어서, 단위 투여 형태가 고체 투여 형태인 제약 조성물.
실시양태 90. 실시양태 88 또는 89에 있어서, 단위 투여 형태가 정제인 제약 조성물.
실시양태 91. 실시양태 90에 있어서, 단위 투여 형태가 위-저항성 정제인 제약 조성물.
실시양태 92. 실시양태 88-91 중 어느 한 실시양태에 있어서, 단위 투여 형태가 경구 투여에 적합한 것인 제약 조성물.
실시양태 93. 실시양태 88-92 중 어느 하나에 있어서, 약 20 mg 내지 약 200 mg의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 94. 실시양태 93에 있어서, 약 20 mg의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 95. 실시양태 88-92 중 어느 하나에 있어서, 약 23.5 mg 내지 약 235 mg의 결정질을 포함하는 제약 조성물.
실시양태 96. 실시양태 95에 있어서, 약 23.5 mg의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 97. 결정질 형태의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트 및 제약상 허용되는 부형제를 단위 투여 형태로 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 결정질 형태는 208-210℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 것인 제약 조성물.
실시양태 98. 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상태를 치료하는 방법이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
208-210℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
상태를 치료하는 방법.
실시양태 99. 실시양태 98에 있어서, 상태가 심장 상태인 방법.
실시양태 100. 실시양태 99에 있어서, 심장 상태가 불규칙적인 심박동을 특징으로 하는 것인 방법.
실시양태 101. 실시양태 99에 있어서, 심장 상태가 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥인 방법.
실시양태 102. 실시양태 99에 있어서, 심장 상태가 심부전인 방법.
실시양태 103. 실시양태 102에 있어서, 심부전이 울혈성 심부전인 방법.
실시양태 104. 실시양태 102에 있어서, 심부전이 만성 심부전인 방법.
실시양태 105. 실시양태 102에 있어서, 심부전이 감소된 박출 계수를 갖는 심부전인 방법.
실시양태 106. 실시양태 102에 있어서, 심부전이 보존된 박출 계수를 갖는 심부전인 방법.
실시양태 107. 실시양태 102에 있어서, 대상체가 이식형 심장율동전환기-제세동기를 갖는 심부전 환자인 방법.
실시양태 108. 실시양태 102에 있어서, 심부전이 급성 심부전인 방법.
실시양태 109. 실시양태 102에 있어서, 대상체가 심근경색 후 심장 기능의 보존을 필요로 하는 심부전 환자인 방법.
실시양태 110. 실시양태 99에 있어서, 심장 상태가 심근경색인 방법.
실시양태 111. 실시양태 99에 있어서, 심장 상태가 심장 허혈/재관류 손상을 포함하는 것인 방법.
실시양태 112. 실시양태 98에 있어서, 상태가 근골격 상태인 방법.
실시양태 113. 실시양태 112에 있어서, 근골격 상태가 선천성 근병증인 방법.
실시양태 114. 실시양태 113에 있어서, 선천성 근병증이 RYR1-관련 근병증인 방법.
실시양태 115. 실시양태 112에 있어서, 근골격 상태가 근육 이영양증인 방법.
실시양태 116. 실시양태 115에 있어서, 근육 이영양증이 뒤시엔느 근육 이영양증인 방법.
실시양태 117. 실시양태 112에 있어서, 근골격 상태가 근육감소증인 방법.
실시양태 118. 실시양태 98에 있어서, 상태가 암 연관 근육 약화인 방법.
실시양태 119. 실시양태 118에 있어서, 암 연관 근육 약화가 암 악액질인 방법.
실시양태 120. 실시양태 119에 있어서, 암 악액질이 골 전이를 갖는 암으로 인한 것인 방법.
실시양태 121. 실시양태 98에 있어서, 상태가 당뇨병인 방법.
실시양태 122. 실시양태 98의 상태가 악성 고체온인 방법.
실시양태 123. 실시양태 98-122 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 100 mg 내지 약 200 mg인 방법.
실시양태 124. 실시양태 98-122 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 120 mg인 방법.
실시양태 125. 실시양태 98-122 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 200 mg인 방법.
실시양태 126. 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상태를 치료하는 방법이며, 여기서 결정질 형태는 208-210℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 상태를 치료하는 방법.
실시양태 127. 상태의 치료에 사용하기 위한 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 20℃에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
208-210℃의 융점 (T개시)이 수득되는
조성물.
실시양태 128. 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태는 208-210℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 조성물.
실시양태 129. 활성 성분으로서 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 위-저항성 정제를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 결정질 형태의 융점은
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 20℃에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
208-210℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
제약 조성물.
실시양태 130. RYR1-관련 근병증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 위-저항성 정제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, RYR1-관련 근병증을 치료하는 방법이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 20℃에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
208-210℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
RYR1-관련 근병증을 치료하는 방법.
실시양태 131. 실시양태 130에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 100 mg 내지 약 200 mg인 방법.
실시양태 132. 실시양태 130 또는 131에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 120 mg인 방법.
실시양태 133. 실시양태 130 또는 131에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 200 mg인 방법.
실시양태 134. 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 위-저항성 정제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥을 치료하는 방법이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 20℃에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
208-210℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥을 치료하는 방법.
실시양태 135. 실시양태 134에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 100 mg 내지 약 200 mg인 방법.
실시양태 136. 실시양태 134 또는 135에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 120 mg인 방법.
실시양태 137. 실시양태 134 또는 135에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 200 mg인 방법.
실시양태 138. 활성 성분으로서 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 위-저항성 정제를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 결정질 형태는 208-210℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 제약 조성물.
실시양태 139. RYR1-관련 근병증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 위-저항성 정제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, RYR1-관련 근병증을 치료하는 방법이며, 여기서 결정질 형태는 결정질 형태는 208-210℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 RYR1-관련 근병증을 치료하는 방법.
실시양태 140. 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 위-저항성 정제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥을 치료하는 방법이며, 여기서 결정질 형태는 208-210℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥을 치료하는 방법.
Claims (92)
- 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
208-210℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인 조성물. - 제1항에 있어서, 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태가 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 프로파일을 특징으로 하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 결정질 형태의 X선 회절 패턴이
출발 위치 [°2θ] 3.00
종료 위치 [°2θ] 54.99
스텝 크기 [°2θ] 0.018
스캔 스텝 시간 [s] 34.92
측정 온도 [℃] 25.00
K-알파1 [Å] 1.54
K-알파2 [Å] 1.54
K-베타 [Å] 1.39
회전 있음
을 포함하는 측정 조건을 사용하여 수득되는 경우에,
7.3 ± 0.1, 13.2 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 17.1 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 18.3 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 23.9 ± 0.1, 24.4 ± 0.1, 및 28.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X선 회절 피크가 관찰되는 것인
조성물. - 제3항에 있어서, 7.3 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 22.4 ± 0.1, 및 24.4 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 X선 회절 피크가 관찰되는 것인 조성물.
- 제3항에 있어서, 7.3 ± 0.1, 11.1 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 19.2 ± 0.1, 22.4 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 및 24.4 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 X선 회절 피크가 관찰되는 것인 조성물.
- 제3항에 있어서, 7.3 ± 0.1, 11.0 ± 0.1, 11.1 ± 0.1, 11.5 ± 0.1, 13.2 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 15.2 ± 0.1, 17.1 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 18.3 ± 0.1, 19.2 ± 0.1, 20.2 ± 0.1, 21.4 ± 0.1, 22.4 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 23.9 ± 0.1, 24.4 ± 0.1 및 28.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 X선 회절 피크가 관찰되는 것인 조성물.
- 제3항에 있어서, 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 피크가 관찰되는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 결정질 형태의 열중량측정 분석이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 25℃에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도를 열중량측정 분석 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일이 수득되는 것인 조성물. - 제1항에 있어서, 결정질 형태의 동적 증기 수착 프로파일이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 및 습도-제어 챔버에서 25℃ 및 50% 상대 습도에서, 질량 변화가 6시간 동안 분당 0.002% 미만이 될 때까지 평형화시키는 단계;
(b) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 50%에서 90%로 증가시키는 단계;
(c) 샘플을 90% 상대 습도에서, 6시간 동안 분당 0.002% 미만의 질량 변화가 관찰될 때까지 평형화시키는 단계;
(d) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 90%에서 0%로 감소시키는 단계;
(e) 샘플을 0% 상대 습도에서, 6시간 동안 분당 0.002% 미만의 질량 변화가 관찰될 때까지 평형화시키는 단계; 및
(f) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 0%에서 50%로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 동적 증기 수착 프로파일이 수득되는 것인 조성물. - 제1항에 있어서, 결정질 형태가 실질적으로 무수인 조성물.
- 제1항에 있어서, 결정질 형태가 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 90 질량%가 약 90 마이크로미터 이하의 직경을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 결정질 형태가 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 50 질량%가 30 마이크로미터 이하의 직경을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 결정질 형태가 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 50 질량%가 약 10 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터의 직경을 포함하는 것인 조성물.
- 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태는 208-210℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 조성물.
- 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태는 7.3 ± 0.1, 13.2 ± 0.1, 14.6 ± 0.1, 17.1 ± 0.1, 18.0 ± 0.1, 18.3 ± 0.1, 23.2 ± 0.1, 23.9 ± 0.1, 24.4 ± 0.1, 및 28.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X선 회절 피크를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 조성물.
- 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태의 합성 방법이며,
방법은
a. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 또는 그의 이온화된 형태를 디메틸 술폭시드 (DMSO) 및 물의 혼합물의 존재 하에 푸마르산과 반응시켜 침전물을 포함하는 반응 혼합물을 생성하는 단계;
b. a.로부터 침전물을 단리하는 단계;
c. b.로부터의 침전물을 물 및 아세톤으로 세척하는 단계; 및
d. c.로부터의 침전물을 건조시켜 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 입자를 수득하는 단계
를 포함하고,
여기서 결정질 형태의 융점이 (a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및 (b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계에 의해 수득되는 경우에, 208-210℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
합성 방법. - 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태, 및 제약상 허용되는 부형제를 단위 투여 형태로 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 20℃에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
208-210℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인 제약 조성물. - 제17항에 있어서, 단위 투여 형태가 고체 투여 형태인 제약 조성물.
- 제17항에 있어서, 단위 투여 형태가 정제인 제약 조성물.
- 제17항에 있어서, 단위 투여 형태가 위-저항성 정제인 제약 조성물.
- 제17항에 있어서, 단위 투여 형태가 경구 투여에 적합한 것인 제약 조성물.
- 제17항에 있어서, 약 20 mg 내지 약 200 mg의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
- 제17항에 있어서, 약 20 mg의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
- 제17항에 있어서, 약 23.5 mg 내지 약 235 mg의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
- 제17항에 있어서, 약 23.5 mg의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
- 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 부형제를 단위 투여 형태로 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 결정질 형태는 208-210℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 제약 조성물.
- 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상태를 치료하는 방법이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
208-210℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
상태를 치료하는 방법. - 제27항에 있어서, 상태가 심장 상태인 방법.
- 제28항에 있어서, 심장 상태가 불규칙적인 심박동을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 심장 상태가 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥인 방법.
- 제28항에 있어서, 심장 상태가 심부전인 방법.
- 제27항에 있어서, 상태가 근골격 상태인 방법.
- 제32항에 있어서, 근골격 상태가 선천성 근병증인 방법.
- 제33항에 있어서, 선천성 근병증이 RYR1-관련 근병증인 방법.
- 제32항에 있어서, 근골격 상태가 근육 이영양증인 방법.
- 제35항에 있어서, 근육 이영양증이 뒤시엔느 근육 이영양증인 방법.
- 제32항에 있어서, 근골격 상태가 근육감소증인 방법.
- 제27항에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 100 mg 내지 약 200 mg인 방법.
- 제27항에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 120 mg인 방법.
- 제27항에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 200 mg인 방법.
- 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상태를 치료하는 방법이며, 여기서 결정질 형태는 208-210℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 상태를 치료하는 방법.
- 상태의 치료에 사용하기 위한 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 20℃에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
208-210℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인 조성물. - 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태는 208-210℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 조성물.
- 활성 성분으로서 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 위-저항성 정제를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 20℃에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
208-210℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
제약 조성물. - 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 위-저항성 정제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥을 치료하는 방법이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 20℃에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
208-210℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥을 치료하는 방법. - RYR1-관련 근병증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 위-저항성 정제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, RYR1-관련 근병증을 치료하는 방법이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 20℃에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
208-210℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
RYR1-관련 근병증을 치료하는 방법. - 활성 성분으로서 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 위-저항성 정제를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 결정질 형태는 208-210℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 제약 조성물.
- 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 위-저항성 정제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥을 치료하는 방법이며, 여기서 결정질 형태는 208-210℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인, 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥을 치료하는 방법.
- RYR1-관련 근병증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 위-저항성 정제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, RYR1-관련 근병증을 치료하는 방법이며, 여기서 결정질 형태는 208-210℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인, RYR1-관련 근병증을 치료하는 방법.
- 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
201-203℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인 조성물. - 제50항에 있어서, 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태가 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 프로파일을 특징으로 하는 것인 조성물.
- 제50항에 있어서, 결정질 형태의 X선 회절 패턴이
출발 위치 [°2θ] 3.00
종료 위치 [°2θ] 54.99
스텝 크기 [°2θ] 0.018
스캔 스텝 시간 [s] 34.92
측정 온도 [℃] 25.00
K-알파1 [Å] 1.54
K-알파2 [Å] 1.54
K-베타 [Å] 1.39
회전 있음
을 포함하는 측정 조건을 사용하여 수득되는 경우에,
9.8 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 13.5 ± 0.1, 14.0 ± 0.1, 14.3 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.9 ± 0.1, 19.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 26.6 ± 0.1, 및 27.2 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X선 회절 피크가 관찰되는 것인 조성물. - 제52항에 있어서, 9.8 ± 0.1, 11.0 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 21.6 ± 0.1 및 22.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 X선 회절 피크가 관찰되는 것인 조성물.
- 제52항에 있어서, 9.8 ± 0.1, 11.0 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 15.0 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 21.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 및 22.6 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서 X선 회절 피크가 관찰되는 것인 조성물.
- 제52항에 있어서, 9.8 ± 0.1, 11.0 ± 0.1, 11.4 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 13.5 ± 0.1, 14.0 ± 0.1, 14.3 ± 0.1, 15.0 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.9 ± 0.1, 19.3 ± 0.1, 19.6 ± 0.1, 20.3 ± 0.1, 21.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 22.6 ± 0.1, 26.6 ± 0.1, 및 27.2 ± 0.1도 2 세타 (°θ)에서의 X선 회절 피크가 관찰되는 것인 조성물.
- 제52항에 있어서, 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 회절 피크가 관찰되는 것인 조성물.
- 제50항에 있어서, 결정질 형태의 열중량측정 분석이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 25℃에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도를 열중량측정 분석 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 프로파일을 수득되는 것인 조성물. - 제50항에 있어서, 결정질 형태의 동적 증기 수착 프로파일이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 및 습도-제어 챔버에서 25℃ 및 50% 상대 습도에서, 6시간 동안 분당 0.002% 미만의 질량 변화가 수득될 때까지 평형화시키는 단계;
(b) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 50%에서 90%로 증가시키는 단계;
(c) 샘플을 90% 상대 습도에서, 6시간 동안 분당 0.002% 미만의 질량 변화가 수득될 때까지 평형화시키는 단계;
(d) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 90%에서 0%로 감소시키는 단계;
(e) 샘플을 0% 상대 습도에서, 6시간 동안 분당 0.002% 미만의 질량 변화가 관찰될 때까지 평형화시키는 단계; 및
(f) 상대 습도를 시간당 10%의 속도로 0%에서 50%로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 동적 증기 수착 프로파일이 수득되는 것인 조성물. - 제50항에 있어서, 결정질 형태가 실질적으로 무수인 조성물.
- 제50항에 있어서, 결정질 형태가 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 90 질량%가 약 20 마이크로미터 이하의 직경을 포함하는 것인 조성물.
- 제50항에 있어서, 결정질 형태가 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 50 질량%가 10 마이크로미터 이하의 직경을 포함하는 것인 조성물.
- 제50항에 있어서, 결정질 형태가 입자의 집단을 구성하며, 여기서 입자의 적어도 약 50 질량%가 약 6.9 마이크로미터 내지 약 9.75 마이크로미터의 직경을 포함하는 것인 조성물.
- 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태는 201-203℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 조성물.
- 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태는 9.8 ± 0.1, 11.8 ± 0.1, 13.5 ± 0.1, 14.0 ± 0.1, 14.3 ± 0.1, 17.4 ± 0.1, 18.9 ± 0.1, 19.6 ± 0.1, 22.1 ± 0.1, 26.6 ± 0.1, 및 27.2 ± 0.1도 2 세타 (°θ)로부터 선택된 적어도 2개의 X선 회절 피크를 포함하는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 조성물.
- 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태의 합성 방법이며,
방법은
a. 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 또는 그의 이온화된 형태를 이소프로판올의 존재 하에 푸마르산과 반응시켜 침전물을 포함하는 반응 혼합물을 생성하는 단계;
b. a.로부터 침전물을 단리하는 단계;
c. b.로부터의 침전물을 이소프로판올로 세척하는 단계; 및
d. c.로부터의 침전물을 건조시켜 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 입자를 수득하는 단계
를 포함하고,
여기서 결정질 형태의 융점이 (a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; (b) 온도-제어 챔버의 온도를 DSC Q1000 또는 Q2000 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계에 의해 수득되는 경우에, 201-203℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
합성 방법. - 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태, 및 제약상 허용되는 부형제를 단위 투여 형태로 포함하는 제약 조성물이며,
여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분의 스캔 속도로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
201-203℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
제약 조성물. - 제66항에 있어서, 단위 투여 형태가 고체 투여 형태인 제약 조성물.
- 제66항에 있어서, 단위 투여 형태가 정제인 제약 조성물.
- 제66항에 있어서, 단위 투여 형태가 위-저항성 정제인 제약 조성물.
- 제66항에 있어서, 단위 투여 형태가 경구 투여에 적합한 것인 제약 조성물.
- 제66항에 있어서, 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산의 질량을 기준으로 하여 약 20 mg 내지 약 200 mg의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
- 제66항에 있어서, 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산의 질량을 기준으로 하여 약 20 mg의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
- 제66항에 있어서, 약 23.5 mg 내지 약 235 mg의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
- 제73항에 있어서, 약 23.5 mg의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
- 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 부형제를 단위 투여 형태로 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 결정질 형태는 201-203℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 제약 조성물.
- 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상태를 치료하는 방법이며, 여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
201-203℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
상태를 치료하는 방법. - 제76항에 있어서, 상태가 심장 상태인 방법.
- 제77항에 있어서, 심장 상태가 불규칙적인 심박동을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제77항에 있어서, 심장 상태가 카테콜아민성 다형성 심실성 빈맥인 방법.
- 제77항에 있어서, 심장 상태가 심부전인 방법.
- 제76항에 있어서, 상태가 근골격 상태인 방법.
- 제81항에 있어서, 근골격 상태가 선천성 근병증인 방법.
- 제82항에 있어서, 선천성 근병증이 RYR1-관련 근병증인 방법.
- 제81항에 있어서, 근골격 상태가 근육 이영양증인 방법.
- 제84항에 있어서, 근육 이영양증이 뒤시엔느 근육 이영양증인 방법.
- 제81항에 있어서, 근골격 상태가 근육감소증인 방법.
- 제76항에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 100 mg 내지 약 200 mg인 방법.
- 제76항에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 120 mg인 방법.
- 제76항에 있어서, 치료 유효량이 1일에 약 200 mg인 방법.
- 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상태를 치료하는 방법이며, 여기서 결정질 형태는 201-203℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 상태를 치료하는 방법.
- 상태의 치료 방법에 사용하기 위한 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며,
여기서 결정질 형태의 융점이
(a) 상기 결정질 형태의 샘플을 온도-제어 챔버에서 약 20℃의 온도에서 평형화시키는 단계; 및
(b) 온도-제어 챔버의 온도를 시차 주사 열량측정 기기를 사용하여 약 10℃/분으로 250℃로 증가시키는 단계
에 의해 수득되는 경우에,
201-203℃의 융점 (T개시)이 수득되는 것인
조성물. - 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 4-[(7-메톡시-2,3-디히드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)일)메틸]벤조산 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 포함하는 조성물이며, 여기서 결정질 형태는 201-203℃의 융점 (T개시)을 특징으로 하는 것인 조성물.
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