KR100313649B1 - 신경계질환치료제로서유용한1,4-벤조티아제핀,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식(Ⅰ)의 와합물은 간질과 같은 급발작 및/또는 신경 장해의 치료용으르서 및/또는 발작과 같은 상태를 방지하기 위한 신경보호제로서 유용하다.
상기식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
R1, R2, R6및 R7은 독립적으로 H 또는 알킬(임의로 하나이상의 할로에 의해 치환됨)이며;
R3및 R4는 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 일반식 =NR12의 그룹(여기서, R12는 H, 하이드록시, 알킬, 페닐 또는 알콕시이고, 이때 알킬, 페닐 및 알콕시는 각각 임의로 하나 이상의 할로에 의해 치환된다)을 나타내고;
R5는 (a) H, (b) 알킬, (c) R3및 R4가 H 또는 알킬(임의로 하나 이상의 할로에 의해 치환됨)인 경우, 일반식 -COR13의 그룹(여기서, R13은 H, 알킬 또는 페닐이다), 또는 (d) R3및 R4가 H 또는 알킬(임의로 하나 이상의 할로에 의해 치환됨)인경우, 일반식 -S(O)pR14의 그룹(여기서, p는 1 또는 2이고, R14는 알킬 또는 페닐이며, 이때 알킬 및 페닐은 각각 임의로 하나 이상의 할로에 의해 치환된다)이며;
R8내지 R11를 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시, 알카노일, 카복시, 알카노일옥시, 카바모일(임의로 알킬에 의해 치환된다) 또는 설파모일(임의로 탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 치환된다)이고, 이때 알킬, 알콕시, 알카노일 또는 알카노일옥시는 임의로 하나 이상의 할로에 의해 치환된다.

Description

신경계 질환 치료제로서 유용한 1,4-벤조티아제핀, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀의 유도체 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이의 제조방법 및 간질과 같은 급발작 및/또는 신경계 질환 치료용으로서의 이의 용도 및/또는 발작과 같은 상태를 방지하기 위한 신경보호제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
특히 본 발명은 간질과 같은 급발작 및/또는 신경계 질환 치료에 유용하고/하거나 발작과 같은 상태를 방지하기 위한 신경보호제로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고,
R1, R2R6및 R7은 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬(하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨)이며,
R3및 R4는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 함께 일반식=NR12의 그룹(여기서, R12는 H, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, 알킬, 페닐 및 알콕시는 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된다)을 나타내고,
R5는 (a) H, (b) 탄소수 1 내지 4의 알킬, (c) R3및 R4가 H 또는 알킬(하나이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨)인 경우, 일반식 -COR13의 그룹(여기서, R13은 H. 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이다), 또는 (d) R3및 R4가 H 또는 알킬(하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨)인 경우, 일반식 -S(O)pR14의 그룹(여기서, p는 1 또는 2이고, R14는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이며, 알킬 및 페닐은 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된다)이며,
R8내지 R11은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알카노일, 카복시. 탄소수 1 내지 4의 알카노일옥시, 카바모일(탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 설파모일(탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고 알킬, 알콕시, 알카노일 및 알카노일옥시는 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되는데,
단, (i) n이 0인 경우, 하나 이상의 R1내지 R11은 H가 아니고.
(ii) n이 0, 1 또는 2이고, R1, R2및 R3이 독립적으로 H 또는 알킬이며, R1및 R6이 둘 다 H이고, R5가 H, 알킬 또는 알카노일이며, R8및 R9중 하나와 R9및 R10중 하나가 각각 H, 할로, 니트로, 알킬, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이고, 나머지 R8내지 R11이 H인 경우, R7은 알킬이 아니다.
n이 0이고, R1내지 R14, R6내지 R8및 R11이 모두 H이고, R5가 H 또는 아세틸이고, R9및 R10이 둘 다 메톡시인 일반식(Ⅰ)의 화합물들이 문헌[참조: 스자보(Szabo) 등. Chem. Ber 119, 2904-2913 (1986)]에 공지되어 있다.
n이 0 또는 2이고. R1내지 R6, R8및 R11이 모두 H이고, R7이 메틸이고, R9및 R10이 둘 다 메톡시인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 문헌[참조: J. Org. Chem, 30 (8)pages 2812-2818, 1965 (Eng)]에 공지되어 있다.
n이 0이고, R1, R2, R5, R6및 R7이 모두 H이고, R3이 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고, R1가 탄소수 2 내지 4의 직쇄 알킬이고, R8내지 R11이 독립적으로 H. 할로, 니트로, 탄소수 1 내지 4의 알킬(하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨)또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시(하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨)인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 국제 특허공보 제WO 93/16055호(Wellcome)(참조, 제18면, 일반식(XIV))에 특허청구된 화합물 제조시의 중간체로서 공지되어 있다.
n이 0, 1 또는 2이고, R1, R2및 R3이 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며, R1및 R6이 둘 다 H이고, R5가 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1내지 5의 알카노일이며, R7이 탄소수 1 내지 4의 알킬이고 R8및 R9중 하나와 R10및 R11중 하나가 독립적으로 H, 할로, 니트로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 트리플루오로메틸이고, 나머지 R8내지 R11이 H인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 프랑스 공화국 특허원 제4916-M호(Hoffmann la Rache)(AU 409345에 상응)에 공지되어 있고 항경련제로서 약제학적 활성을 지닌다고 기술기어 있다. 상기 특허원은 이러한 기술을 지지하는 어떠한 약제학적 데이터도 포함하고 있지 않다.
n이 0이고, R1내지 R4, R6내지 R8, R10및 R11이 모두 H이며, R5가 H 또는 브로모아세틸이고, R9가 H 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 국제 특허공보 제WO 92/12143호(Kaneko)(제4면, 제5면 및 제7면)(EF 056572l에 상응)에 청구된 화합물 제조시의 중간체로서 공지되어 있다.
n이 0 또는 1이고, R1내지 R4, R6및 R7이 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며, R5가 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 1 내지 5의 알카노일이고, R8및 R9중 하나와 R9및 R10중 하나가 각각 H, 할로, 시아노, 니트로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 5의 알카노일 또는 탄소수 1 내지 4의 알카노일옥시이며 R3및 R9중 나머지 하나가 H 또는 클로로이고, R9및 R10중 나머지 하나가 H인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 유럽 특허원 제0368063호(Bayer)(DE 3837574 및 DE 3837575를 우선권으로서 주장하며, US 4990707에 상응함)에서 프리델 크래프트 촉매로서 공지되어 있다.
n이 0이고, R1내지 R4및 R6내지 R11이 모두 H이며, R5가 H 또는 벤조일인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 문헌[참조. Boudet et al., C R. Acad. Sci. Paris Series C. 282, pages 249-251(26 Jan 1976)]에 공지되어 있다.
n이 0이고, R1내지 R3및 R6내지 R11이 모두 H이며, R1가 H 또는 메틸이고, R5가 디클로로아세틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물, n이 1 또는 2이고, R1내지 R3및 R5내지 R11이 모두 H이며 , R4가 H 또는 메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 n이 1 또는 2이고, R1내지 R11이 모두 H인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염 및 염이 하이드로클로라이드염인 것이 문헌[참조. Indian J. Chem. 7(9). pages 862-5(Eng)(in conjunction with Chem, Abs., 71, 124391p, (1969) and Chem. Abs. 8th Coll. Subst. Ind., p4452S)]에 공지되어 있다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 신규 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고,
R1, R2, R6및 R7은 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬(하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨)이며,
R3및 R4는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 함께 일반식=NR12의 그룹(여기서, R12는 H, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, 알킬, 페닐 및 알콕시는 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된다)을 나타내고,
R3는 (a) H, (b) 탄소수 1 내기 4의 알킬, (c) R3및 R4가 H 또는 알킬(하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨)인 경우, 일반식 -COR13의 그룹(여기서, R13은 H, 탄소수 1 내지 11의 알킬 또는 페닐이다) 또는 (d) R3및 R4가 H 또는 알킬(하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨)인 경우, 일반식 -S(0)pRl4의 그룹(여기서. p는 1 또는 2이고. R14는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이며, 알킬 및 페닐은 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된다)이며,
R8내지 R11은 독립적으로 H, 할로. 시아노, 니트로, 탄소수 1 내지 4의 알킬. 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알카노일, 카복시. 탄소수 1 내지 4의 알카노일옥시, 카바모일(탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 설파모일(탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 임의로 치환됨)이고, 알킬, 알콕시, 알카노일 및 알카노일옥시는 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되는데, 단,
(A) n이 0이고 R1내지 R4, R6내지 R8및 R11이 모두 H이며, R3가 H 또는 아세틸이고, R9가 메톡시인 경우, R10은 메톡시가 아니고,
(B) n이 0 또는 2이고, R1내지 R6, R8및 R11이 모두 H이며, R-이 메틸이고, R9가 메톡시인 경우, R10은 메톡시가 아니며,
(C) n이 0이고, R1, R2, R5, R6및 R7이 모두 H이며, R3이 직쇄 알킬이고 R8내지 R11이 독립적으로 H, 할로, 니트로, 알킬(하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨), 또는 알콕시(하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨)인 경우, R1는 탄소수 2 내지 4의 직쇄 알킬이 아니며,
(D) n이 0. 1 또는 2이고, R1, R2및 R3이 독립적으로 H 또는 알킬이며, R4및 R6이 둘 다 H이고, R5가 H, 알킬 또는 알카노일이며, R8및 R9중 하나와 R10및 R11중 하나가 독립적으로 H, 할로, 니트로, 알킬, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이고, 나미지 R8내지 R11이 H인 경우, R7은 알킬이 아니며,
(E) n이 0이고, Rl내지 R4, R6내지 R8및 R10내지 R11이 모두 H이며, R5가 H 또는 브로모아세틸인 경우, R9는 H 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시가 아니고
(F) n이 0 또는 1이고, R1내지 R4, R6및 R7이 독립적으로 H 또는 알킬이며, R8및 R9중 하나와 R9및 R10중 하나가 각각 H, 할로, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시, 알카노일 또는 알자노일옥시이며, R8및 R9중 나머지 하나가 H 또는 클로로이고, R9및 R10중 나머지 하나가 H인 경우, R5는 H, 알킬 또는 알카노일이 아니고,
(G) n이 0이고. R1내지 R4및 R6내지 R11이 모두 H인 경우, R5는 H 또는 벤조일이 아니며,
(H) n이 0이고, R1내지 R3및 R6내지 R11이 모두 H이며, R4가 H 또는 메틸인 경우, R5는 디클로로아세틸이 아니고, n이 1 또는 2이고, R1내지 R3및 R5 내지 R11이 모두 H인 경우, R1는 H 또는 메틸이 아니며, n이 1 또는 2이고, R1내지 R11이 모두 H인 경우, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염은 하이드로클로라이드 염이 아니다.
바람직한 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물들(상기 단서조항 (i) 및 (ii))은 n이 0 또는 1이고, R1, R2, R6및 R7이 독립적으로 H 또는 메틸이며, R3및 R4가 독립적으로 H 또는 메틸이거나, 함께 이미노, 메틸이미노, 페닐이미노, 하이드록시이미노 또는 메톡시이미노를 나타내고, R5가 H 또는 메틸이며, R3및 R4가 H 또는 메틸인 경우, R5가 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 메틸설피닐, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이며, R8내지 R11중의 하나가 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸(하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨), 메톡시(하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨), 니트로. 시아노, 카복시, 아세틸, 디메틸카바모일 또는 디메틸설파모일이고, 나머지의 R8내지 R11이 H인 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
보다 바람직한 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물(상기 단서조항 (i) 및 (ii)의)은 n이 0 또는 1이고, R1, R2, R6및 R7이 H이며, R3및 R4가 H이거나, 함께 메틸이미노, 페닐이미노, 하이드록시이미노 또는 메톡시이미노를 나타내고, R5가 H 또는 메틸이며, R3및 R4가 H인 경우, R5가 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 메틸설피닐, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이며, R8이 메틸, 플루오로 또는 클로로이고, R9내지 R11이 모두 H인 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
n이 0인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 구체적인 화합물들은
6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
6-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
6-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
4-포르밀-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
4-아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀.
4-아세틸-6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀.
4-아세틸-6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀.
4-아세틸-6-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀.
4-프로피오닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
6-클로로-4-프로피오닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
4-벤조일-6-클로로닉-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀.
6-클로로-4-메틸설피닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
6-클로로-4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
6-플루오로-4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
6-메틸-4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
4-에틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
6-클로로-4-에틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
3-하이드록시 이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
6-클로로-3-하이드록시이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
3-하이드록시이미노-6-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
3-메톡시이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
6-클로로-3-메톡시이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
3-메밀이미노-2.3.4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
6-클로로-3-페닐이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
n이 1인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 구체적인 화합물들은
6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드,
4-아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드,
4-아세틸-6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드,
4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드,
6-클로로-4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
3개 이상의 탄소원자의 쇄를 함유하는 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 특정 화합물들은 유기산 또는 무기산과의 염을 형성 할 수 있다. 이후에서, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물에 대한 언급은 약제학적으로 허용되는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 염을 모두 포함한다. 특히 적합한 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 염은 예를 들면, 무기산과의 염(예: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 포스페이트), 유기산과의 염(예: 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 석시네이트. 벤조에이트, 파모에이트, 팔미테이트, 메틸설페이트, 도데카노에이트) 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산과의 염을 포함한다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 한, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 상응하는 화합물을 대신하여 치료에 사용될 수 있는 것으로 인지된다. 이러한 염들은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합들을 통상적인 방법으로 적합한 산과 반응시켜 제조한다.
일반식(Ⅰ)또는 (Ⅱ)의 특정 화합물 또는 이의 염은 하나 이상의 결정형태로존재할 수 있고, 본 발명은 각각의 결정 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 특정 화합물 또는 이의 염은 용매화물 예를 들면 수화물의 형태로 존재할 수도 있고, 본 발명은 각각의 용매화물 및 이의 혼합물을 포함한다.
당해 분야의 숙련가들은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 특정 화합물들이 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다는 것을 알 수 있을 것이다. 따라서, 예를 들면 n이 1인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 황원자에 키랄 중심을 함유하고, R1및 R2가 동일하지 않은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 2번 탄소원자에 키랄 중심을 함유하며, R3및 R4가 동일하지 않은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 3번 탄소원자에 키랄 중심을 함유하고, R6및 R7이 동일하지 않은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 5번 탄소윈자에 키랄 중심을 함유한다. 단일 키랄 중심을 함유하는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합들은 2개의 거울상이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물 각각의 거울상이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
거울상이성체는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 수득될 수 있다.이러한 방법은 전형적으로 다음과 같다:
결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성체 염 또는 착물의 형성에 의한 분할,
결정화, 기체-액체 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 이어서 분리된 유도체로부터 목적하는 거울상이성체로 유리되는 부분입체이성체 유도체 또는 착물의 형성;
거울상이성체-특이적 시약과의 반응, 예를 들면 효소 에스테르화, 산화 또는 환원 및 이어서 개질된 거울상이성체와 개질되지 않은 거울상이성체의 분리에 의한 하나의 거울상이성체의 선택적 유도체화; 또는
키랄 환경, 예를 들면 결합된 키랄 리간드를 가진 실리카와 같은 키랄 지지체 또는 키랄 용매 존재하의 기체-액체 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피.또한. 광학 활성시약, 기질. 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해 특정 거울상이성체를 합성하거나, 하나의 거울상이성체를 비대칭 변형에 의해 다른 거울상이성체로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이는 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성체 쌍은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있고, 각각의 쌍중의 개개의 거울상이성체는 상기한 바와 같이 분리될 수 있다. 본 발명은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물 및 이의 혼합물의 각각의 부분입체이성체를 포함한다.
활성 잔기가 상술한 분리공정에 의해 변형되는 경우, 변형 생성물을 활성 잔기로 다시 전환시키기 위해 추가의 단계가 요구될 수 있다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 특정 화합물은 상이한 토오토머 형태 또는 상이한 기하 이성체로서 존재할 수 있는데, 예를 들면 R3및 R4가 함께 일반식 =NR12의 그룹을 나타내는 경우가 바로 그렇다. 본 발명은 각각의 토오토머 및/또는 기하 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 특정 화합물은 양쪽이온성 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 각각의 양쪽이온성 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 약제학적 조성물은 발작과 같은 상태를 방지하기 위한 신경보호제로서 사용되고/되거나 급발작 및/또는 간질과 같은 신경계 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 혼입될 수 있는 특정 화합물은 본 명세서에 예시된 화합물이다.
이하에서 사용되는 용어 "활성 화합물"은 하나 이상의 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물이다. 치료학적 용도에서, 활성 화합물은 경구, 직장 또는 비경구, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료용 조성물은 상기 투여 방법을 위해 공지된 어떠한 약제학적 조성물의 형태도 취할 수 있다. 당해 조성물은 활성 화합물의 제어 방출, 예를 들면 속방출 또는 서방출을 제공하기 위해 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물에 사용하기 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 약학 분야에 익히 공지되어 있다. 당해 조성물은 약 0.1중량% 내지 약 99중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있고 일반적으로 단위 용량 형태로 제조된다. 바람직하게는, 활성 성분의 단위 용량은 약 1mg 내지 약 1000mg이다. 이들 조성물의 제조에 사용되는 부형제는 조제 분야에 공지된 부형제이다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 상기 투여를 위해 공지된 약제학적 형태로 경구 투여된다. 경구 투여용으로 적합한 투여 형태로 정제, 환제. 캡슬제, 캐플렛, 입제, 산제, 엘릭시르, 시럽, 용제 및 수성 또는 유성 현탁액을 포함할 수 있다.
고형 경구 투여 형태, 예를 들면 정제는 활성 화합물을 하나 이상의 다음 성분들과 혼합시켜 제조될 수 있다:
불활성 희석제, 예를 들면 락토즈, 슈가 분말, 약제용 전분, 카올린, 만니톨 인산 칼슘 또는 황산 칼슘;
붕해제, 예를 들면 옥수수 전분, 메틸 셀룰로즈, 한천, 벤토나이트, 셀룰로즈 목재산물. 알긴산. 구아고무, 시트러스 펄프, 카복시메틸셀룰로즈 또는 나트륨 라우릴 설페이트;
윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 로이신 또는 폴리에틸렌 글리콜;
결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴, 슈가(슈크로즈, 당밀 또는 락토즈), 또는 천연 및 합성 고무(아카시아, 나트륨 알기네이트, 카라겐속의 추출물, 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈 에틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 미소결정성 셀룰로즈 또는 폴리비닐피롤리돈);
착색제, 예를 들면 통상적인 약제학적으로 허용되는 염료; 감미제 및 향미제 ;
방부제: 및
정제화와 같은 공지된 방법에 의해 경구 투여 형태를 제조할 수 있는 당해 분야에 공지된 기타 임의 성분.
고형 경구 투여 형태는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 제형화되어 본 발명의 화합물을 서방출시킨다. 예를 들면, 정제 및 환제에는 필요에 따라 예를 들면 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및/또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트를 사용하여 공지된 방법에 따라 장용피를 제공할 수 있다.
부형제(예: 지방유)의 존재 또는 부재하에 활성 화합물을 함유하는 캡슬제 또는 캐플렛(예: 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐)은 통상적인 방법으로 제조될 수 있고, 필요에 따라, 공지된 방법으로 장용피가 제공될 수 있다. 캡슐제 또는 캐플렛의 내용물은 활성 화합물의 서방출을 제공하기 위해 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 본 발명의 조성물을 함유하는, 장용피가 제공된 고형 경구 투여 형태가 활성 화합물의 특성에 따라 유리할 수 있다. 다양한 물질(예: 쉘락 및/또는 슈가)이 피복물로 존재할 수 있거나, 경구 투여형의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물을 포함하는 액체 경구 투여 형태는 엘릭시트. 액제, 현탁액 또는 시럽일 수 있으며, 예를 들면 비독성 현탁화제(예: 나트륨 카복시메틸셀룰로즈)의 존재하에 수성 매질 중에 활성 화합물을 함유하는 수성 현탁액 또는 적합한 식물성유(예: 아라키스유 또는 해바라기유) 중에 본 발명의 화합물을 함유하는 유성 현탁액일 수 있다. 액체 경구 투여 형태는 감미제, 향미제 및/또는 방부제를포함할 수 있다.
활성 화합들은 추가의 부형제의 존재 또는 부재하에 입제 또는 산제로 제형화될 수 있다. 입제 또는 산제를, 환자가 직접 섭취하거나 섭취하기 전에 적합한 액체 담체(예: 물)에 가할 수 있다. 일제 또는 산제는 액체 담체 중의 분산을 용이하게 하기 위해 붕해제(예: 산 및 탄산염 또는 중탄산염으로부터 형성된 약제학적으로 허용되는 비등성 커플)를 함유할 수 있다.
각각의 상기 경구 투여 형태는 편리하게 활성 화합물을 약 1mg 내지 약 1000mg 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 투여를 위해 공지된 약제학적 형태. 예를 들면 경질 지방, 반합성 글리세라이드, 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 기재를 함유하는 좌제 형태로 직장 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 투여를 위해 공지된 약제학적 형태, 예를 들면 수성 또는 유성 매질 중의 멸균 현탁액 또는 적합한 용매중의 멸균 용액 형태로 정맥내 주사에 의해 비경구 투여될 수 있다.
활성 화합물은 외부 공급원, 예를 들면 정맥내 주입으로부터. 또는 체내에 위치한 화합물의 공급원으로부터 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 내부 공급원은(삼투압에 의해) 연속 방출되는 주입 화합물을 함유하는 삽입된 저장소 또는 이식물을 포함한다. 이식물은(예를 들면, 도데카노에이트 염 또는 에스테르와 같은 매우 빈약한 수용성 유도체 형태의) 주입 화합물의 약제학적으로 허용되는 오일 중의 현탁액 또는 용액과 같은 액체일 수 있다. 이식물은 주입 화합물에 대한이식된 지지체 형태의 고체(예를 들면, 합성 수지 또는 왁스상 물질)일 수 있다. 당해 지지체는 화합물을 모두 함유하는 단일체(single body) 또는 각각 전달될 화합물의 일부를 함유하는 수개의 체일 수 있다. 내부 공급원에 존재하는 활성 화합물의 양은 치료학적 유효량의 화합물이 장시간에 걸쳐 전달될 수 있는 양이어야 한다.
몇가지 제형에서, 예를 들면, 유체 에너지 밀링에 의해 수득된 바와 같은 매우 작은 크기의 입자형태의 활성 화합물, 또는 당해 활성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
상기 조성물에서, 활성 화합물은, 필요에 따라, 다른 상용 가능한 약리학적 활성 성분과 결합될 수 있다.
발명의 또 다른 양태는 간질과 같은 급발작 및/또는 신경계 질환 치료용 및/또는 발작과 같은 상태를 방지하기 위한 신경 보호용 약제의 제조에 있어서 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물 및/또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 간질과 같은 급발작 및/또는 신경계 질환의 치료 및/또는 발작과 같은 상태를 방지하기 위한 신경 보호가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 간질과 같은 급발작 및/또는 신경계 질환을 치료하는 방법 및/또는 발작과 같은 상태를 방지하기 위한 신경 보호 방법을 제공하는 것이다. 따라서, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 간질과 같은 급발작 및/또는 신경계 질환을 억제하는데 유용하고/하거나 발작과 같은 상태를 방지하기 위한 신경 보호제로서 유용하다.
상기 치료에 투여되는 활성 화합물의 정확한 양이 다수의 인자, 예를 들면 상태의 중증도, 환자의 연령 및 과거의 병력에 따라 달라지며, 항상 투여 의사의 신중한 판단에 따르지만, 사람에게 투여하기 위한 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화함물의 적합한 1일 용량은 일반적으로 단일 용량 또는 수회에 걸쳐 분할된 용량으로 약 1mg 내지 약 5000mg, 보다 일반적으로는 약 5mg 내지 약 1000mg이다. 경구 투여가 바람직하다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 간질과 같은 급발작 및/또는 신경계 질환치료에 활성을 갖고/갖거나 발작과 같은 상태를 방지하기 위한 신경 보호제로서 활성을 가진 하나 이상의 다른 화합물을 사용하여 보조적으로 치료하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "치료"는 발작과 같은 상태를 방지하거나 간질 발작의 개시를 방지하기 위한 신경 보호제로서의 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물의 예방적인 용도를 포함한다. 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물은 국소 및/또는 전신 치료 효과를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 치료 활성은 표준 실험실용 동물에 대한 시험에 의해 입증되었다. 이러한 시험은, 예를 들면, 후술하는 마우스에서의 항경련 활성에 대한 시험을 포함한다.
이제, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 제조방법을 기술한다. 이들 방법은 본 발명의 추가의 양태를 형성한다.
R3및 R4가 둘 다 H이고 R5가 H 또는 알킬인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 환원제(예: 수소화 리튬 알루미늄 또는 보란-디메틸 설파이드 착물)로 환원시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 공지되어 있으며 국제 특허공보 제WO 92/21668호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
R3및 R4가 함께 일반식 =NR12의 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식 R12NH2의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
R3및 R1가 함께 일반식 =NR12의 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 하기 일반석(Ⅴ)의 화합물과 일반식 R12NH2의 화합물을 반응시켜 제조할 수있다.
R3및 R4가 함께 알콕시이미노를 나타내는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 R3및 R4가 함께 하이드록시이미노를 나타내는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합들과 알킬화제(예: 알킬설페이트)를 반응시켜 제조할 수 있다.
R3및 R4가 H 또는 알킬이고 R5가 알킬인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 예를 들면, 알킬 할라이드와 같은 알킬화제를 사용하여 R5가 H인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 알킬화시키거나, 알데히드 또는 케톤과 포름산 또는 나트름 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 환원성 알킬화시키거나. R5가 일반식 -COR13의 그룹인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.
R5가 일반식 -COR13의 그룹인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은. n이 0 또는 2이고 R5가 H인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을, 예를 들면 일반식 R13COCl의 산염화물, 일반식(R13CO)2O의 산무수물 또는 일반식 R13CO2H의 산으로 아실화시켜 제조할 수 있다.
R5가 일반식 -S(O)pR14의 그룹인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 R5가 H인일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 일반식 R14SO2Cl의 설포닐 클로라이드와 같은 설포닐 화제, 또는 일반식 R14SOCl의 설피닐 클로라이드와 같은 설피닐화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, R5가 -SO2Me인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 R5가 H인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물과 메탄설포닐 클로라이드를 반응시켜 제조할 수 있다.
n이 1인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 예를 들면 나트륨 퍼요오데이트 또는 3-클로로퍼벤조산을 사용하여 n이 0인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다.
n이 2인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은, 예를 들면 피아세프산 또는 3-클로로퍼벤조산을 사용하여 n이 0 또는 1인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 오황화인 또는 라웨슨 시약[Lawesson's reagent : 공지의 화합물인 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1.3-디티아-2,4-디포스페탄-2.4-디설파이드]과 같은 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 염소화제, 예를 들면 오염화인 또는 포스포릴 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 항경련 활성을 하기 약리학적 시험으로 입증한다.
먼저, (+)-비쿠쿨린을 투여하여 유도된 간대성 근경련성 급발작을 길항시키는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 능력을 관찰한다. 이하에서, 당해 시험은 'BICM'으로 언급한다.
BICM 실험에서, 시험될 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 투여하기 1시간 전까지 체중 범위가 25내지 30g인 암컷 마우스 그룹에 식량과 물을 무제한 제공한다. 시험 화합물을 1% 메틸셀룰로즈 수용액으로서 1회 이상의 용량으로 경구 투여한다. 1시간 후, 0.55mg/kg 용량의 (+)-비쿠쿨린을 꼬리 정맥내로 정맥내 투여한다. 일반적으로, 이러한 용량의 (+)-비쿠쿨린은 마우스에 대해 급발작을 유도할 수 있다.
이어서, 2분 동안 마우스를 관찰하고, 급발작이 억제된 마우스의 수(%)를 기록한다. 따라서, 화합물의 항경련 활성이 클수록, BICM 시험에서 기록되는 수치(%)가 더 크다. 하나 이상의 용량에서의 결과들이 얻어지면, 투여된 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 용량에 대한 급발작이 억제된 마우스의 수(%)의 회귀 직선 플롯으로부터 마우스들 중의 50%에 대해 급발작이 억제되는 용량 값(ED50)을 계산한다.
항경련 활성에 대한 두번째 시험은 최대 전기 쇼크에 의해 유도된 마우스의 급발작을 억제시키는 화합물의 능력을 관찰하는 것이다. 이후, 당해 시험을 'MESM'으로 지칭한다.
MESM 실험에서. 시험될 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 투여하기 1시간 전까지 체중 범위 25 내지 30g의 수컷 마우스 그룹에 식량과 물을 무제한 제공한다 시험 화합물을 1% 메틸셀룰로즈 수용액으로서 1회 이상의 용량으로 정구 투여한다. 1시간 후, 귀 클립 전극(ear clip electrode)을 통해 마우스에 1.0초 동안 전기 쇼크를 가한다. 전기 쇼크의 강도는 99mA이고, 주파수는 50Hz이며, 펄스폭은 0.4ms이다. 일반적으로, 이러한 쇼크는 마우스에 대해 급발작을 유도할 수 있다.
이어서, 2분 동안 마우스를 관찰하고 급발작이 억제된 마우스의 수(%)를 기록한다. 따라서, 화합물의 항경련 활성이 클수록, MESM 시험에서 기록되는 수치(%)가 더 크다. 하나 이상의 용량에서의 결과들이 얻어지면, 투여된 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물의 용량에 대한 급발작이 억제된 마우스의 수(%)의 회귀 직선 플롯으로부터 마우스들 중의 50%에 대해 급발작이 억제되는 용량 값(ED50)을 계산한다.
하기 실시예 1 내지 31에 기재된 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화할물은 BICM 및 MESM 시험들 중의 하나 이상의 시험에서 항경련 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
이제, 본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 예시될 것이다. 각각의 실시예의 최종 생성물은 원소 분석법, 적외선 분광법. 핵자기공명 분광법 및/또는 액체 크로마토그래피법 중 하나 이상에 의해 확인된다. 온도는 ℃이다.
실시예 1
6-클로로-4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-온(9.8g, 국제 특허공보 제WO 92/21668호의 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조될)을 무수 테트라하이드로푸란(400ml) 중의 수소화 리튬 알루미늄(5.01g)의 교반된 용액에 가한다. 첨가후. 반응 혼합물을 환류하에 5분 동안 가열하고 냉각시킨다. 포화된 황산 나트륨 수용액을 가하여 과량의 수소화 리튬 알루미늄을 분해시킨다. 혼합물을 여과하고 여과물로부터 용매는 증발시켜 제거한다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고 염화수소 가스로 산성화시키며 침전된 6-클로로-2,3,4,5-테트라하리드로-1,4-벤조티아제핀 하이드로클로라이드를 여과하여 수집하고 에탄올로부터 재결정화한다. 수율 6.5g(융점 244 내지 246℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 8.2mg/kg이다.
실시예 2
6-클로로-4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-온(9.8g, 국제 특허공보 제WO 92/21668호의 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조됨)을 무수 테트라하이드로푸란(400ml) 중의 수소화 리튬 알루미늄(5.01g)의 교반된 용액에 가한다. 첨가후, 반응 혼합물을 환류하에 5분 동안 가열한 다음, 냉각시킨다. 과량의 수소화 리튬 알루미늄은 포화된 황산나트륨 수용액을 첨가하여 분해시킨다. 혼합물을 여과하고 여과물로부터 용매를 증발시켜 6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 오일로서 수득한다.
물(25ml) 중의 나트륨 퍼요오데이트(3.09g)의 용액을 냉각시키면서 디클로로메탄(75ml) 중의 6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(2.88g, 이전 단락에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조됨)의 교반된 용액에 적가한다. 실온에서 19시간 동안 계속 교반한다. 감압하에 용매를 증발시켜 혼합물로부터 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄/에탄올(95:5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면 6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드가 수득되고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다. 수율 2.15g(융점 125 내지 126℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 2.71mg/kg이다.
실시예 3
6-플루오로-4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-온(9g, 국제 특허공보 제WO 92/21668호의 실시예 5에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조됨)을 무수 테트라하이드로푸란(500ml) 중의 수소화 리튬 알루미늄(5g)의 교반된 용액에 가한다. 첨가후, 반응 혼합물을 환류하에 10분 동안 가열하고 냉각시킨다. 과량의 수소화 리튬 알루미늄은 포화된 황산나트륨 수용액을 첨가하여 분해시킨다. 혼합물을 여과하고 여과물로부터 용매를 증발시켜 제거하여 오일을 수득하며, 이를 디에틸 에테르에 용해시기고 염화수소 가스로 산성화시킨다. 침전된 6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1.4-벤조티아제핀 하이드로클로라이드를 여과하여 수집하고 에탄올로부터 재결정화한다.
수율 7.43g(융점 265 내지 268℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 17.7mg/kg이다.
실시예 4
6-메틸-4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-온(6g, 국제 특허공보 제WO 92/21668호의 실시예 13에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조됨)을 무수 테트라 하이드로푸란(340ml) 중의 수소화 리튬 알루미늄(3.38g)의 교반된 용액에 가한다. 첨가후, 반응 혼합물을 환류하에 10분 동안 가열하고 냉각시킨다. 과량의 수소화 리튬 알루미늄은 포화된 황산나트륨 수용액을 가하여 분해시킨다. 혼합물을 여과하고 여과물로부터 용매를 증발시켜 제거한다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고 염화수소 가스로 산성화시키며 침전된 6-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 하이드로클로라이드를 여과하여 수집하고 에탄올로부터 재결정화한다.
수율 2.87g(온점 248 내지 250℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 66.5mg/kg이다.
실시예 5
무수 디메틸설폭사이드(60ml) 중의 6-클로로-4,5-디하이드로-1.4-벤조티아제핀-3(2H)-온(5.33g, 국제 특허공보 제WO 92/21668호의 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조됨)의 용액을 실온에서 서서히 디메틸설폭사이드(20ml) 중의 수소화나트륨(0.6g)의 교반된 현탁액에 가한다. 첨가 완료후, 혼합들을 메틸 요오다이드(6ml)를 적가하기 전에 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 물(160ml)을 가하며 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄 에틸 아세테이트(9.8:0.2)를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면 6-클로로-4-메틸-4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-온이 수득된다.
수율 3.8g(융점 122 내지 125℃).
6-클로로-4-메틸-4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-온(3.8g)을 무수 테트라하이드로푸란(160ml) 중의 수소화 리튬 알루미늄(1.92g)의 교반된 용액에 가한다. 첨가후, 반응물을 환류하에 15분 동안 가열하고 냉각시킨다. 과량의 수소화리튬 알루미늄은 포화된 황산나트륨 수용액을 가하여 분해시킨다. 혼합물을 여과하고 여과물로부터 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄/에탄올(9.5:0.5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면 오일(2.62g)이 수득되고, 이를 디에틸 에테르에 용해시키며 염화수소 가스로 산성화시킨다. 침전된 6-클로로-4-메틸-2,3.4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 하이드로클로라이드를 여과하여 수집하고 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화한다.
수율 2.38g(융점 209 내지 211℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물 100mg/kg의 용량으로 시험 마우스들 중의 50%에 대해 급발작이 억제된다.
실시예 6
4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-온(12g, 국제 특허공보 제WO 92/21668호의 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조됨)을 무수 테트라하이드로푸란(400ml) 중의 수소화 리튬 알루미늄(6.3g)의 교반된 용액에 가한다. 첨가후, 반응 혼합물을 환류하에 10분 동안 가열하고 냉각시킨다. 과량의 수소화 리튬 알루미늄은 포화된 황산나트륨 수용액을 가하여 분해시킨다. 혼합들을 여과하고 여과물로부터 용매를 증발시켜 제거하여, 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다. 수율 9.4g
2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(4.56g), 포름산(20ml) 및 톨루엔(60ml)의 혼합물을 환류하에 90℃에서 4시간 동안, 그 다음 120℃에서 3시간 동안 추가로 가열한다. 감압하에 용매를 증발시켜 혼합물로부터 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면 4-포르밀-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀이 수득되고, 이를 헥산으로부터 재결정화한다. 수율 3.73g(융점 84 내지 87℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 17.9mg/kg이다.
실시예 7
아세트산 무수물(15ml) 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(1.5g, 상기 실시예 6의 첫번째 단락에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고 용매를 증발시켜 제거하여 4-아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀[유럽 특허 제0368063호(Bayer)의 실시예 46으로부터 프리델크래프트 촉매로 공지된 화합물]을 수득한다. 이 생성물을 헥산으로부터 재결정화한다. 수율 1.55g(융점 69 내지 70℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 65.7mg/kg이다.
실시예 8
디클로로메탄(100ml) 중의 3-클로로퍼벤조산(1.03g)의 용액을 0℃에서 -2℃로 냉각시키면서 디클로로메탄(50ml) 중의 4-아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(1.03g, 상기 실시예 7에서와 같이 제조됨)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 물로 세척하고 건조시키며 감압하에 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄/에탄올(9:1)을 사용하여 섬광크로마토그래피로 잔사를 정제하면 4-아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-1-옥사이드가 수득되고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다.
수율 0.67g(융점 156 내지 157℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 37.8mg/kg이다.
실시예 9
아세트산 무수물(15ml) 중의 6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(1.6g, 상기 실시예 1의 하이드로클로라이드와 유사하게 제조됨)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고 용매를 증발시켜 제거하여 4-아세틸-6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 수득하며, 이를 헥산으로부터 재결정화한다. 수율 1.68g(융점 79 내지 81℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 4.6mg/kg이다.
상기 MESM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 48.5mg/kg이다.
실시예 10
디클로로메탄(100ml) 중의 3-클로로퍼벤조산(1.14g)의 용액을 0℃에서 -2℃로 냉각시키면서 디클로로메탄(50ml) 중의 4-아세틸-6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(1.34g, 상기 실시예 9에서와 같이 제조됨)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 15분간 교반하고, 물로 세척하며 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄/에탄올(95:5)을 사용하여 섬광크로마토그래피로 잔사를 정제하면, 4-아세틸-6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드가 수득되고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다. 수율 1.15g(융점 119 내지 121℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 22.6mg/kg이다.
상기 MESM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 52.8mg/kg이다.
실시예 11
아세트산 무수물(22ml) 중의 6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1.4-벤조티아제핀(2.04g, 상기 실시예 2의 하이드로클로라이드와 유사하게 제조됨)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄/에탄올(97:3)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면 4-아세틸-6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀이 오일로서 수득된다.
수율 1.7g.
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 21.5mg/kg이다.
실시예 12
아세트산 무수물(10ml) 중의 6-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(0.91g, 상기 실시예 4의 하이드로클로라이드와 유사하게 제조됨)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고 용매를 증발시켜 제거하여 4-아세틸-6-메틸-2,3,4.5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 수득하고, 이를 헥산으로부터 재결정화한다.
수율 0 93g(융점 71 내지 73℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 49.4mg/kg이다.
상기 MESM 시험에서 당해 화합물 100mg/kg의 용량으로 시험된 마우스들 중의 50%에 대해 급발작이 억제되었다.
실시예 13
디클로로메탄(50ml) 중의 프로피오닐 클로라이드(2.39g)의 용액을 실온에서 디클로로메탄(100ml) 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(8.58g, 상기 실시예 6의 첫번째 단락에 기재된 바와 같이 제조됨)의 교반된 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 물로 세척하며, 건조시키고 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄/에탄올(98.2)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면, 4-프로피오닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀이 오일로서 수득된다. 수율 2.9g.
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 48.1mg/kg이다.
실시예 14
디클로로메탄(10ml) 중의 프로피오닐클로라이드(0.92g)의 용액을 실온에서 디클로로메탄(50ml) 중의 6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티 아제핀(1.99g, 상기 실시예 1의 하이드로클로라이드와 유사하게 제조됨)과 트리에틸아민(1.01g)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 물로 세척하며, 건조시키고, 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면, 6-클로로-4-프로피오닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀이 수득되고, 이를 헥산으로부터 재결정화한다. 수율 1.14g(융점 55 내지 57℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 44.7mg/kg이다.
실시예 15
디클로로메탄(50ml) 중의 벤조일 클로라이드(3.93g)의 용액을 실온에서 디클로로메탄(100ml) 중의 6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(4.5g, 상기 실시예 1의 하이드로클로라이드와 유사하게 제조됨)과 트리에틸아민(2.82g)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 물로 세척하며, 건조시키고, 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면, 4-벤조일-6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀이 수득되고, 이를 에탄올/물로부터 재결정화한다.
수율 5.93g(융점 64 내지 72℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 49.2mg/kg이다.
실시시 16
디클로로메탄(10ml) 중의 메탄설피닐 클로라이드(0.98g)의 용액을 실온에서 디클로로메탄(50ml) 중의 6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(1.99g, 상기 실시예 1의 하이드로클로라이드와 유사하게 제조됨)과 트리에틸아민(1.01g)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 세척하여, 건조시키고, 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄/에탄올(98:2)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면, 6-클로로-4-메틸설피닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀이 수득되고 이를 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정화한다. 수율 2.1g(융점 82 내지 84℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 19.6mg/kg이다.
실시예 17
디클로로메탄(15ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드(3.3g)의 용액을 실온에서 디클로로메탄(100ml) 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(4.8, 상기 실시예 6의 첫번째 단락에 기재된 바와 같이 제조됨)과 트리에틸아민(2.9g)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 세척하며, 건조시키고, 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면, 4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1.4-벤조티아제핀이 수득되고, 이를 헥산으로부터 재결정화한다.
수율 3g(융정 98 내지 100℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 40.8mg/kg이다.
상기 MESM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 51.6mg/kg이다.
실시예 18
디클로로메탄(200ml) 중의 3-클로로퍼벤조산(1.4g)의 용액을 0℃에서 -2℃로 냉각시키면서 디클로로메탄(50ml) 중의 4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1.4-벤조티아제핀(2g, 상기 실시예 17에서와 같이 제조됨)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 물로 세척하며, 건조시키고, 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄/에탄올(95:5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면, 4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드가 수득되고, 이를 에탄올로부터 재결정화한다.
수율 1.65g(융점 195 내지 197℃)
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 27.4mg/kg이다.
실시예 19
디클로로메탄(30ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드(3.43g)의 용액을 실온에서 디클로로메탄(100ml) 중의 6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(5.2g, 상기 실시예 1의 하이드로클로라이드와 유사하게 제조됨)과 트리에틸아민(3.03g, 0.03ml)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에의 1시간 동안 교반하고, 물로 세척하며, 건조시키고, 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면, 6-클로로-4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀이 수득되고, 이를 헥산으로부터 재결정화한다. 수율 6.06g(융점 85 내지 86℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 41.3mg/kg이다.
상기 MESM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 19.5mg/kg이다.
실시예 20
디클로로메탄(150ml) 중의 3-클로로퍼벤조산(2.26g)의 용액을 0℃로부터 -2℃로 냉각하면서, 디클로로메탄(100ml) 중의 6-클로로-4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(3.05g, 상기 실시예 19에서와 같이 제조됨)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 물로 세척하며 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄/에탄올(95:5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면, 6-클로로-4-메틸설포닐-2,3.4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드가 수득되고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다. 수율 2.86g(융점 167 내지 169℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 36.2mg/kg이다.
상기 MESM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 31.9mg/kg이다.
실시예 21
디클로로메탄(30ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드(1.83g)의 용액을 디클로로메탄(60ml) 중의 6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(2.65g, 상기 실시예 3의 하이드로클로라이드와 유사하게 제조됨)과 트리에틸아민(1.6g)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 물로 세척하며 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄을사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면 6-플루오로-4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀이 수득되고, 이를 헥산으로부터 재결정화한다. 수율 3.3g(융점 115 내지 117℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 33.8mg/kg이다.
상기 MESM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 30.5 mg/kg이다.
실시예 22
디클로로메탄(20ml) 중의 메탄설포닐 클로라이드(1.69g)의 용액을 실온에서 디클로로메탄(30ml) 중의 6-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(2g, 상기 실시예 4의 하이드로클로라이드와. 유사하게 제조됨)과 트리에틸아민(1.51g)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 세척하여 건조시키고, 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면, 6-메틸-4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀이 수득되고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화한다. 수율 2.48g(융점 128 내지 130℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 116.3mg/kg이다.
상기 MESM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 102.2mg/kg이다.
실시예 23
디클로로메탄(50ml) 중의 에탄설포닐 클로라이드(3.8g)의 용액을 실온에서 디클로로메탄(100ml) 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(4.29g, 상기실시예 6의 첫번째 단락에 기재된 바와 같이 제조됨)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 세척하며 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 트리클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면, 4-에틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀이 수득되고, 이를 헥산으로부터 재결정화한다.
수율 4.25g(융점 78 내지 80℃).
상기 MESM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 22.3mg/kg이다.
실시예 24
디클로로메탄(10ml) 중의 에탄설포닐 클로라이드(1.28g) 용액을 실온에서 디클로로메탄(50ml) 중의 6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(1.99g, 상기 실시예 1의 하이드로클로라이드와 유사하게 제조됨)과 트리에틸아민(1.01g)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 세척하며 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면, 4-에틸설포닐-6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀이 수득되고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화한다. 수율 2.53g(융점 126 내지 128℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 90.4mg/kg이다.
상기 MESM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 35.1mg/kg이다.
실시예 25
무수 톨루엔(100ml) 중의 4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-온(1.79g, 국제 특허공보 제WO 92/21668호의 실시예 1에서와 같이 제조됨)과 로웨슨 시약(2.22g)의 교반된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 톨루엔으로 세척하며 건조시켜 4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-티온을 수득한다.
수율 1.78g(융점 215 내지 219℃).
무수 에탄올(100ml) 중의 4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-티온(1.56g), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.83g) 및 나트륨 아세테이트(0.98g)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하여 수집하고 물로 세척한다. 용출제로서 디클로로메탄/에탄올(95:5)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 침전물을 정제하면, 3-하이드록시이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀이 수득되고, 이를 에탄올로부터 재결정화한다.
수율 1.2g(융점 208 내지 210℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 31.5mg/kg이다.
실시예 26
무수 톨루엔(170ml) 중의 6-클로로-4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-온(4.27g, 국제 특허공보 제WO 92/21668호의 실시예 11에서와 같이 제조됨)과 로웨슨 시약(4.90g)의 교반된 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을실온으로 냉각시키고 침전된 6-클로로-4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-티온을 여과하여 수집하고, 톨루엔으로 세척하고 건조시킨다.
수율 4.16g(융점 210 내지 212℃).
무수 에탄올(175ml) 중의 6-클로로-4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-티온(3.90g), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.77g) 및 나트륨 아세테이트(2.09g)의 교반된 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전된 6-클로로-3-하이드록시이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 에탄올로부터 재결정화한다.
수율 2.6g(융점 180 내지 183℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 5.0mg/kg이다.
실시예 27
무수 톨루엔(170ml) 중의 6-메틸-4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-온(3.26g, 국제 특허공보 제WO 92/21668호의 실시예 13과 유사하게 제조됨)과 로웨슨 시약(3.93g)의 교반된 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 6-메틸-4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-티온을 여과하여 수집하고, 톨루엔으로 세척하고 건조시킨다. 수율 3.30g(융점 228 내지 230℃).
무수에탄올(175ml) 중의 6-메틸-4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-티온(3.l3g), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.56g) 및 나트륨아세테이트(1.84g)의 교반된 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전된 3-하이드록시이미노-6-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고 에탄올로부터 재결정화한다.
수율 2.23g(융점 183 내지 190℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 20.1mg/kg이다.
실시예 28
수산화나트륨의 10% 수용액(4ml)과 에탄올(150ml)의 혼합물 중의 3-하이드록시이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(2g, 상기 실시예 25와 유사하게 제조됨)의 격렬히 교반된 현탁액에 디메틸설페이트(1.26g)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 유지시킨 다음 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고 용매를 증발시켜 제거한다. 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 고형 잔사를 정제하면, 3-메톡시이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀이 수득되고, 이를 헥산으로부터 재결정화한다.
수율 1.51g(융점 101 내지 102℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 58.2mg/kg이다.
실시예 29
수산화나트륨의 10% 수용액(4ml)을 에탄올(150ml) 중의 6-클로로-3-하이드록시이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(2.29g, 상기 실시예 26에서와 같이 제조됨)의 현탁액에 가한다. 15분 후, 디메틸설페이트(1.33g)를 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한 다음, 감압하에 용매를 증발시켜 제거한다. 연속 용출제로서 디클로로메탄 및 이어서 디클로로메탄/에탄올(97:3)을 사용하여 실리카 겔 지지체 상에서 크로마토그래피로 잔사를 정제하면, 6-클로로-3-메톡시이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀이 수득되고 이를 n-헥산으로부터 재결정화한다. 수율 1.21g(융점 120 내지 121℃).
상기 BICM 시험에서, 100mg/kg의 당해 화합물 용량으로 시험된 마우스들 중의 50%에 대해 급발작이 억제된다.
실시예 30
무수 톨루엔 중의 4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-온 5.37g, 국제특허공보 제WO 92/2l668호의 실시예 1에서와 같이 제조됨)과 오염화인(6.3g)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고, 톨루엔으로 세척하여 건조시켜 3-클로로-2,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀을 수득한다. 수율 5.2g(융점 164 내지 168℃). 이 조생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용된다.
무수 에탄올 중의 메틸아민의 33% 용액(150ml)과 3-클로로-2,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀(5g)을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 여과한다. 용출제로서 에틸 아세테이트/에탄올(1:1)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 잔사를 정제하면, 3-메틸이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀이 수득되고, 이를 에탄올로부터 재결정화한다. 수율 0.51g(융점 278 내지 280℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 20.8mg/kg이다.
실시예 31
오염화인(5.84g)을 무수 톨루엔(450ml) 중의 6-클로로-4,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀-3(2H)-온(6.0g, 국제 특허공보 제WO 92/21668호의 실시예 1에서와 같이 제조됨)의 교반된 현탁액에 조금씩 나누어 가한다. 그 다음, 반응 혼합물을 50 내지 60℃에서 5시간반 동안 오일욕 중에서 가열한다. 냉각 후, 3,6-디클로로-2,5-디하이드로-1,4-벤코티아제핀의 조 침전물을 여과하여 수집하고, 톨루엔으로 세척한다. 수율 4.85g. 이러한 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
무수 에탄올(10ml) 중의 아닐린(4.8ml)의 용액을 실온에서 무수 에탄올(65ml) 중의 3,6-디클로로-2,5-디하이드로-1,4-벤조티아제핀(2.5g)의 교반된 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 환류하에 9시간반 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 여과하고 감압하에 용매를 증발시켜 여과물로부터 제거한다. 오일상 잔사를 용출제로서 클로로포름/에탄올(50:1)을 사용하여 실리카 겔 지지체 상에서 크로마토그래피로 분획으로서 분리한다. 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산(2:3)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 상기 생성물을 함유하는 분획을 정제하면, 6-클로로-3-페닐이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀이 수득되고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화한다. 수율 0.27g(융점 150 내지 152℃).
상기 BICM 시험에서 당해 화합물에 대한 ED50은 16.3mg/kg이다.

Claims (15)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고,
    R1, R2, R6및 R7은 각각 H이며,
    R3및 R4는 독립적으로 H 또는 메틸이거나, 함께 이미노, 메틸이미노, 페닐이미노, 하이드록시이미노 또는 메톡시이미노이고,
    R5는 수소 또는 메틸이거나, R3과 R4가 독립적으로 H 또는 메틸인 경우, R5는 수소, 메틸, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 메틸설피닐, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이고,
    R8은 H, 메틸, 플루오로 또는 클로로이고,
    R9, R10및 R11은 각각 H이고, 단
    i) R1내지 R11이 모두 H가 되어서는 않되고,
    ii) n이 0이고 R1내지 R4및 R6내지 R11이 각각 H이면, R5는 벤조일 또는 아세틸이 아니고,
    iii) n이 0 또는 1이고, R1내지 R3및 R5내지 R11이 각각 H이면, R4는 메틸이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드.
    6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    4-포르밀-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    4-아세틸-6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    4-아세틸-6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드,
    4-아세틸-6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    6-클로로-4-메틸설피닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드,
    4-에틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    6-클로로-3-하이드록시이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    3-하이드록시이미노-6-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    3-메틸이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및
    6-클로로-3-폐닐이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 중에서 선택된 일반식(Ⅱ)의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 급발작 치료용 약제학적 조성물.
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R1및 R2는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬(이는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이며,
    R3및 R4는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 함께 일반식 =R12의 그룹(여기서, R12는 H, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, 알킬, 페닐 및 알콕시는 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이고,
    R5는 (a) H, (b) 탄소수 1 내지 4의 알킬, (c) R3및 R4가 H 또는 알킬(이는하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)인 경우, 일반식 -COR13의 그룹(여기서, R13은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이다), 또는 (d) R3및 R4가 H 또는 알킬(이는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)인 경우, 일반식 -S(O)pR14의 그룹(여기서, p는 1 또는 2이고, R14는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이며, 알킬 및 페닐은 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이며
    R6및 R7은 각각 H이고,
    R8내지 R11은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알카노일, 카복시. 탄소수 1 내지 4의 알카노일옥시, 카바모일(이는 탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않는다) 또는 설파모일(이는 탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이고, 알킬, 알콕시, 알카노일 또는 알카노일옥시는 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는데, 단
    (i) n이 0인 경우, R1내지 R5또는 R8내지 R11은 H가 아니다.
  4. 제3항에 있어서, n이 0 또는 1이고, R1및 R2가 독립적으로 H 또는 메틸이며, R3및 R4가 독립적으로 H 또는 메틸이거나, 함께 이미노, 메틸이미노, 페닐이미노, 하이드록시이미노 또는 메톡시이미노이고, R5가 H 또는 메틸이며, R3및 R4가 H 또는 메틸인 경우, R5가 메틸, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 메틸설피닐, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이며, R6및 R7이 각각 H이며, R8내지 R11중의 하나가 H, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸(이는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다). 메톡시(이는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다). 니트로, 시아노, 카복시, 아세틸, 디메틸카바모일 또는 디메틸설파모일이고, 나머지 R8내지 R11이 H인, 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서, n이 0 또는 1이고, R1, R2, R6및 R7이 각각 H이며, R3및 R4가 H이거나, 함께 메틸이미노, 페닐이미노, 하이드록시이미노 또는 메톡시이미노이고, R5가 H 또는 메틸이며, R3및 R4가 H인 경우, R5가 H, 메틸, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 메틸설피닐, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이며, R8이 H 메틸, 플루오로 또는 클로로이고, R9내지 R11이 모두 H인, 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제3항에 있어서,
    6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드,
    6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    6-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    6-클로로-4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    4-포르밀-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    4-아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    4-아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드,
    4-아세틸-6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    4-아세틸-6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드,
    4-아세틸-6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    4-아세틸-6-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    4-프로피오닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    6-클로로-4-프로피오닐-2,3,4,5-테트하하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    4-벤조일-6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    6-클로로-4-메틸설피닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드,
    6-클로로-4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    6-클로로-4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이
    6-플루오로-4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    6-메틸-4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀
    4-에틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    6-클로로-4-에틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    3-하이드록시이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    6-클로로-3-하이드록시이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    3-하이드록시이미노-6-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    3-메톡시이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    6-클로로-3-메톡시이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티안제핀,
    3-메틸이미노-2.3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및
    6-클로로-3-페닐이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 중에서 선택된 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 신경계 질환 치료용 약제학적 조성물.
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R1및 R2는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬(이는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이며,
    R3및 R4는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 함께 일반식=NRl2의 그룹(여기서, R12는 H, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, 알킬, 페닐 및 알콕시는 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이고,
    R5는 (a) H, (b) 탄소수 1 내지 4의 알킬, (c) R3및 R4가 H 또는 알킬(이는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)인 경우, 일반식 -COR13의 그룹(여기서, R13은 H. 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이다), 또는 (d) R3및 R4가 H 또는 알킬(이는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)인 경우, 일반식 -S(O)pR14의 그룹(여기서, p는 1 또는 2이고, R14는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이며, 알킬 및 페닐은 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이며,
    R6및 R7은 각각 H이고,
    R8내지 R11은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알카노일, 카복시, 탄소수 1 내지 4의 알카노일옥시, 카바모일(이는 탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않는다) 또는 설파모일(이는 탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이고, 알킬, 알콕시, 알카노일 또는 알카노일옥시는 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는데, 단
    (i) n이 0인 경우, R1내지 R5또는 R8내지 R11은 H가 아니다.
  8. 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 간질 치료용 약제학적 조성물.
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R1및 R2는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬(이는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이며,
    R3및 R4는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 함께 일반식=NRl2의 그룹(여기서, Rl2는 H, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 알킬 페닐 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, 알킬, 페닐 및 알콕시는 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이고,
    R5는 (a) H, (b) 탄소수 1 내지 4의 알킬, (c) R3및 R4가 H 또는 알킬(이는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)인 경우, 일반식 -COR13의 그룹(여기서, R13은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이다), 또는 (a) R3및 R4가 H 또는 알킬(이는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)인 경우, 일반식 -S(O)pR14의 그룹(여기서, p는 1 또는 2이고, R14는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이며, 알킬 및 페닐은 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이며,
    R6및 R7은 각각 H이고,
    R8내지 R11은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알카노일, 카복시. 탄소수 1 내지 4의 알카노일옥시, 카바모일(이는 탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않는다) 또는 설파모일(이는 탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이고, 알킬, 알콕시, 알카노일 또는 알카노일옥시는 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는데, 단
    (i) n이 0인 경우, R1내지 R5또는 R8내지 R11은 H가 아니다.
  9. 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 신경보호제로서의 약제학적 조성물.
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R1및 R2는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬(이는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이며,
    R3및 R4는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, 함께 일반식=NR12의 그룹(여기서, R12는 H, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, 알킬, 페닐 및 알콕시는 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이고,
    R5는 (a) H, (b) 탄소수 1 내지 4의 알킬, (c) R3및 R4가 H 또는 알킬(이는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)인 경우, 일반식 -COR13의 그룹(여기서, R13은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이다), 또는 (d) R3및 R4가 H 또는 알킬(이는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)인경우, 일반식 -S(O)pR14의 그룹(여기서, p는 1 또는 2이고, R14는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이며, 알킬 및 페닐은 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이며,
    R6및 R7은 각각 H이고,
    R8내지 R11은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알카노일, 카복시, 탄소수 1 내지 4의 알카노일옥시, 카바모일(이는 탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않는다) 또는 설파모일(이는 탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이고, 알킬, 알콕시, 알카노일 또는 알카노일옥시는 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는데, 단
    (i) n인 0인 경우, R1내지 R5또는 R8내지 R11은 H가 아니다.
  10. 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 발작 방지용 약제학적 조성물.
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    R1및 R2는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬(이는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이며,
    R3및 R4는 독립적으로 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나 함께 일반식=NR12의 그룹(여기서, R12는 H, 하이드록시, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐 또는 탄소수 1 내지 4의 알콕시이고, 알킬, 페닐 및 알콕시는 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이고,
    R5는 (a) H, (b) 탄소수 1 내지 4의 알킬, (c) R3및 R4가 H 또는 알킬(이는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)인 경우, 일반식 -COR13의 그룹(여기서, R13은 H, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이다), 또는 (d) R3및 R4가 H 또는 알킬(이는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)인 경우, 일반식 -S(O)pR14의 그룹(여기서, p는 1 또는 2이고, R14는 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이며, 알킬 및 페닐은 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이며 ,
    R6및 R7은 각각 H이고,
    R8내지 R11은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알카노일, 카복시, 탄소수 1 내지 4의 알카노일옥시 카바모일(이는 탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않는다) 또는 설파모일(이는 탄소수 1 내지 4의 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않는다)이고, 알킬, 알콕시, 알카노일 또는 알카노일옥시는 각각 하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는데, 단
    (i) n이 0인 경우, R1내지 R5또는 R8내지 R11은 H가 아니다.
  11. 일반식(Ⅲ)의 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 환원제를 사용하여 환원시켜, R3및 R4가 각각 H인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득하는, 제1항에 따르는 일반식(Ⅱ)의 화합물의 제조방법.
    상기 일반식(Ⅱ)에서,
    n, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10및 R11은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R3및 R4는 각각 H이며,
    상기 일반식 (Ⅲ)에서,
    n은 0 또는 1이고,
    R1, R2, R6및 R7은 모두 H 이며,
    R5는 H이며,
    R8은 H, 메틸, 플루오로 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R9, R10및 R11은 각각 H이다.
  12. 제2항에 있어서,
    6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드,
    6-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    4-포르밀-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    4-아세틸-6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티 아제핀,
    6-클로로-4-메틸설피닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    6-클로로-3-하이드록시이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및
    6-클로로-3-페닐이미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 중에서 선택된 일반식(Ⅱ)의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서,
    4-아세틸-6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    4-아세틸-6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드,
    6-클로로-4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀,
    6-클로로-4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드 및
    6-플루오로-4-메틸설포닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 중에서 선택된 일반식(Ⅱ)의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    4-아세틸-6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀인 일반식(Ⅱ)의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제6항에 있어서,
    4-아세틸-6-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀인 일반식(Ⅱ)의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5693636A (en) * 1991-06-28 1997-12-02 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
GB9506382D0 (en) * 1995-03-29 1995-05-17 Boots Co Plc Pharmaceutical compositions
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
ZA9610853B (en) 1995-12-29 1998-04-06 Smithkline Beecham Corp Processes and intermediates for preparing pharmaceuticals.
GB9616279D0 (en) * 1996-08-02 1996-09-11 Knoll Ag Chemical process
PT864582E (pt) * 1997-03-14 2003-10-31 Aventis Pharma Gmbh 1,4-benzotiazepina-1,1-dioxidos hipolipidemicos
GB9914745D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US7312044B2 (en) 2003-03-07 2007-12-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Type 1 ryanodine receptor-based methods
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7544678B2 (en) 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
EA020602B9 (ru) 2008-03-03 2016-06-30 Армго Фарма, Инк. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОТИАЗЕПИНОВ ИЗ γ-АМИНОАЛКИЛБЕНЗОЛОВ
WO2013064231A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Phenex Pharmaceuticals Ag SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3)
EP2708535A1 (en) 2012-05-11 2014-03-19 Les Laboratoires Servier Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
KR102157141B1 (ko) 2018-11-27 2020-09-17 주식회사 파미니티 으아리 추출물을 유효 성분으로 포함하는 인지 기능 개선용 조성물
KR102172916B1 (ko) 2018-12-07 2020-11-02 주식회사 파미니티 실크 펩타이드 및 천연 추출물을 포함하는 인지 기능 개선용 조성물
CN116710425A (zh) * 2020-11-17 2023-09-05 阿姆果制药有限公司 用于治疗涉及兰诺定受体的病症的药剂
MX2023008042A (es) 2021-01-08 2023-09-11 Armgo Pharma Inc Formas cristalinas de un modulador del receptor de rianodina y usos del mismo.

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3631089A (en) * 1964-01-24 1971-12-28 Hoffmann La Roche 2-acetyl or aroyl xanthic acid phenyl esters

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3682962A (en) * 1970-03-17 1972-08-08 Sterling Drug Inc 1-substituted-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzothiozepines
EP0368063B1 (de) * 1988-11-05 1992-06-10 Bayer Ag Verfahren zur Kernchlorierung von aromatischen Kohlenwasserstoffen
JP2703408B2 (ja) * 1990-12-28 1998-01-26 麒麟麦酒株式会社 １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
GB9111376D0 (en) * 1991-05-25 1991-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9203347D0 (en) * 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3631089A (en) * 1964-01-24 1971-12-28 Hoffmann La Roche 2-acetyl or aroyl xanthic acid phenyl esters

Also Published As

Publication number Publication date
NZ257843A (en) 1996-10-28
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