WO2004108695A1

WO2004108695A1 - 抗リーシュマニア剤

Info

Publication number: WO2004108695A1
Application number: PCT/JP2004/006315
Authority: WO
Inventors: Masataka Ihara; Kiyosei Takasu; Hiroki Terauchi; Setsuko Sekita; Marii Takahashi
Original assignee: Japan Science And Technology Agency
Priority date: 2003-05-06
Filing date: 2004-04-30
Publication date: 2004-12-16
Also published as: EP1623981A4; EP1623981A1; BRPI0409995A; JP2004331545A; US20060252800A1

Abstract

副作用が少なく、リーシュマニア原虫に対して細胞増殖阻害作用が高く、しかも容易に製造することができ、安価に供給できる新規な抗リーシュマニア剤を提供するものである。共役系及び窒素原子を含む複素環と、窒素原子及び硫黄原子を含む複素環とがエチレン基を含む炭素鎖により結合された化合物、すなわち、抗リーシュマニア剤の有効成分として、特定の５から８員の複素環と、共役系を有する特定の５から８員の複素環とがビニレン基を介して結合した化合物、より詳しくは、特定のロダシアニン系色素化合物を用いる。

Description

抗リ一シュマニア剤

技術分野

本発明は、リ一シュマニア症の予防や治療に有用な特定の化合物を有効成分とする抗リーシュマニア剤に関し、より詳しくは、口ダシァニン明

系色素化合物を有効成分とする抗マラリァ剤に関する。背景技術書

リ一シュマニア症は、リ一シュマニア（Leishmania) 属の原虫がヒトなどの宿主のマクロファージに寄生することにより生じる熱帯性寄生虫感染症であり、主に砂漠に棲息するスナバエなどにより媒介されて伝播する。 WHO指定の 6大熱帯病に指定されており、主にアフリカ · 中近東 · 中南米及びアジアで全世界の患者（約 1 2 0 0万人ノ年）を占めており、約 3億 5千万人の人々が感染の危険に晒されている。これらの多くは発展途上国に居住する人々であり、稀少で高価な薬剤の購入が困難である。

リ一シュマニア症は、皮膚リーシュマニア症（東洋潰瘍）、皮膚粘膜リ一シュマニア症、内臓リーシュマニア症（カラ · アザール）の 3種類に大きく分類される。内臓リ一シュマニア症であるカラ · アザールはドノバンリーシュマニア（L. eishmania donovani) 群の 3種の感染によつて発症する。皮膚及び粘膜リ一シュマニア症のうち東洋瘤腫は、地中海沿岸、ァフリカ、中近東に分布しており、熱帯リーシュマニア（L. tropica) 群の 3種の感染により皮膚に瘤腫を生じて潰瘍となり、ときに遠隔移転ゃ癩結節様の汎発性病巣を作る。ブラジルリ一シュマニア（ L . braziliensis) 群の 4種の感染によるときは、初発皮膚病巣から鼻、口腔粘膜に潰瘍を生じて同部の変形を起こし、メキシコリ一シュマニア (L.mexicana) 群の 3種の感染によるときは東洋瘤腫とはやや異なる皮膚のみの病巣を作る。かかる各種リーシュマニア症は十分な治療を怠れば致死性が非常に高くなる危険を伴うものである。リ一シュマニア原虫は多様性に富んでおり、免疫学的な見地からして、似たような病態でも地域により抗原性に差があるため、ワクチン開発が困難であり、化学療法の必要性が高い。

現在のリーシュマニア症の治療には、第一選択薬として 5価のアンチモン製剤、例えば、静脈内又は筋肉内に投与されるペントスタムが用いられているが、高価なうえ、高い毒性による副作用が問題となっている。さらに、インド亜大陸では薬剤耐性原虫が出現しており、新たな重大な問題となっている。アンチモン製剤の有効性が疑われる場合は、ペン夕ミジン（pentamidine： 4， 4 '— (ペンタメチレンジォキシ）ジベンズアミジン）のイセチオン酸塩等のジアミジン系化合物がニュ一モシステイス · カリニ（Pneumocystis carinii) に有効な抗感染症薬として用いられ（例えば、特表平 9 - 5 0 1 6 5 3号公報参照。）、また、抗真菌性抗生物質アンフォテリシン B (amphotericin B) 等のマクロライド系抗生物質が真菌性感染症や皮膚粘膜リーシュマニア症に対して二次的に静注で用いられているが、有効性は 5価アンチモン製剤に及ばない。また、これらは高価であり、様々な副作用が報告されている。

その他、リーシュマニア症の治療薬として、キク科植物（Elephant opus mollis H.B.K.) から抽出、精製分離したゲルマクラン及びグアイアン型セスキテルぺノィド化合物を含む抗原虫薬（例えば、特開 2 0 0 1— 2 2 6 3 6 9号公報参照。）や、ダルコビラノース誘導体を有効成分とするリーシュマニア症治療剤（例えば、特開平 1 1— 1 0 6 3 9 4号公報参照。）等が知られている。

しかしながら、これらの治療薬は製造が困難であったり、大量に製造することが困難であることから、汎用性に欠けるという問題点がある。本発明の課題は、副作用が少なく、リ一シュマニア原虫に対して細胞増殖阻害作用が高く、しかも容易に製造することができ、安価に供給できる新規な抗リ一シユマ二ァ剤を提供することである。

本発明者らは、種々のリーシュマニア原虫に起因するリーシュマニア症に対し優れた効能を有し、副作用が少ない抗リーシュマニア剤として、共役系及び窒素原子を含む複素環と、窒素原子及び硫黄原子を含む複素環とがエチレン基を含む炭素鎖により結合された化合物が有用であることを見い出し、更に、特定の口ダニン母核（4—ォキソチアゾリジン環）に異なる置換基を有する種々の口ダシァニン系色素化合物を合成し、抗リーシュマニア活性について検定したところ、 4 一ォキソチアゾリジン環の特定位に更に窒素含有複素環が結合された口ダシァニン系色素化合物が非常に高い抗リ一シュマニア活性を有し、副作用も少ないとの知見を得て、かかる知見に基づき本発明を完成するに至った。発明の開示

すなわち本発明は、式（ I ) ( a ) で示される化合物

(化 9 )

(請求項 1) や、式（ I ) (b) で示される化合物 (化 1 0)

合物

(請求項 3) や、式（ I ) (d) で示される化合物

(請求項 4) や、一般式（Π)

[式中、 R iは未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 1から 8のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 6から 8のァリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、 R ²は水素原子、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 1から 8のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 6から 8のァリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、 nは 0 、 1又は 2の整数を表し、 A及び Bは独立して未置換若しくは置換基を有する 5から 8員の複素環を形成するのに必要な原子群を表し、 aは共役系を表し、 Qは薬学的に許容しうるァニオンを表す。 ] で示される化合物を有効成分とすることを特徴とする抗リーシュマニア剤（請求項 5 ) や、一般式（I I ) で示される化合物が、一般式（I I I )

(化 1 4 )

[式中、 R iは未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 1から 8のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 6から 8のァリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、 R ²及び R ³は独立して水素原子、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 1から 8 のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 6から 8のァリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、 nは 0 、 1又は 2の整数を表し、 A及び Cは独立して未置換若しくは置換基を有する 5から 8員の複素環を形成するのに必要な原子群を表し、 aは共役系を表し、 Qは薬学的に許容しうるァニオンを表す。 ] で示されるロダシァニン系色素化合物であることを特徴とする請求項 5記載の抗リーシ P T/JP2004/006315

ュマニア剤（請求項 6) や、一般式（III) で示される口ダシァニン系色素化合物が、式（ I ) ( a) から（d) 、又は式（IV) ( a) から（m) のいずれかに示される口ダシァニン系色素化合物であることを特徴とする請求項 6記載の抗リーシュマニア剤。

L

9

STC900/l700Zdf/X3d S6980I請 OAV

(請求項 7 ) や、一般式（II) で示される化合物が、式（V) ( a) 又は（b) に示される化合物であることを特徴とする請求項 5記載の抗リ —シュマニア剤

(a)

(請求項 8 ) に関する。図面の簡単な説明 ·

第 1図は、本発明の抗リ一シュマニア剤の有効成分の各濃度における抗リ一シュマニア活性を示す写真である。

第 2図は、本発明の抗リ一シュマニア剤の有効成分の各濃度における抗リーシュマニア活性を示す写真である。

第 3図は、本発明の抗リーシュマニア剤の有効成分の各濃度における抗リーシュマニア活性を示す写真である。

第 4図は、本発明の坊リーシュマニア剤の有効成分の各濃度における抗リ一シュマニア活性を示す写真である。発明を実施するための最良の形態

本発明の抗リーシュマニア剤は、一般式（Π ) [式中、 R iは未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 1から 8のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 6から 8のァリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、 R ²は水素原子、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 1から 8のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 6から 8のァリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、 nは 0、 1又は 2の整数を表し、 A及び Bは独立して未置換若しくは置換基を有する 5から 8員の複素環を形成するのに必要な原子群を表し、 aは共役系を表し、 Qは薬学的に許容しうるァ二オンを表す。 ] で示される化合物を有効成分として含有するものであれば、特に制限されるものではない。一般式（I I ) で示される化合物において、 R i又は R ²が表す炭素原子数 1〜 8のアルキル基としては、直鎖のみならず分枝鎖を有するものであってもよく、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n —ブチル基、 s —ブチル基、 t 一ブチル基、イソブチル基、 n —ペンチル基、 s —ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 n—へキシル基、 2—メチルー n —ペンチル基、 n—へプチル基、 2—メチルー n —へキシル基、 n—才クチル基等を例示することができ、炭素原子数 6〜 8のァリール基としては、フエニル基、 o —トリル基、 m -トリル基、 p —トリル基、 2 , 4 —キシル基、 3， 5—キシル基、ベンジル基、フエネチル基、ひ一メチルベンジル基等を例示することができる。これらの R i又は R ²が表す炭素原子数 1〜 8のアルキル基又は炭素原子数 6〜 8のァリール基に結合される置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、ォキソ基、アルキル基、ァルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルコキシカルポニル基、カルポキシル基、アルキルカルボ二ル基、ァリ一ルカルポニル基、ァリール基、ァラルキル基、アミノ基等を例示することができる。

また、 R i又は R ²が表す複素環基としては、具体的には、ピロリジン、ピロ一ル、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾ一ル、 2 —チアゾリン、チアゾリジン、フラン、テトラヒドロフラン、 1， 3 —ジォキゾラン、チォフェン、テトラヒドロチォフェン等の 5員の複素環基や、ピリジン、ピぺリジン、ピリダジン、ピリミジン、ビラジン、ピぺラジン、 2 H— 1， 4 一チアジン、 4 H— 1， 4 一チアジン、 4 H — 1， 4 一ォキサジン、 2 H—ピラン、 4 H—ピラン、テトラヒロドピラン、 1 , 4 一ジォキサン等の 6員の複素環基等を例示することができる。また、 R i又は R ²が表す複素環に結合される置換基としては、上記炭素原子数 1から 8のアルキル基や炭素原子数 6から 8のァリール基における置換基と同様の置換基の他、複素環に縮合してオルト縮合環を形成するものであってもよく、複素環と形成するオルト縮合環としては、具体的には、インダゾール、ベンゾイミダゾ一ル、ベンゾチアゾール、ベンゾォキサゾール、 1 , 2 一ベンゾィソォキサゾール、キノリン、ィソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、 1 ,

0 8—ナフチリジン等を例示することができる。

上記一般式（Π) における 0、 1又は 2のいずれかの整数 nにより示される共役系 aを含み、 5から 8員の複素環を形成するのに必要な原子群を表す Aと共に形成される複素環としては、具体的には、ピロ一ル、ピラゾール、イミダゾ一ル、 2 _ピラゾリン、 1 H— 1， 2 , 3—トリァゾ一ル、 1 H— 1 , 2， 4一トリァゾ一ル、 2 H— 1， 2 , 3—トリァゾ一ル、 4 H— 1， 2 , 4—トリァゾール、 1 H—テトラゾ一ル、チァゾール、イソチアゾール、 2—チアゾリン、ォキサゾール、イソォキサゾール、 1 , 2 , 5—ォキサジァゾ一ル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、 2 H— 1 , 4一チアジン、 4 H— 1 , 4ーチアジン、 4 H— 1， 4一ォキサジン、ァゼピン、 1 , n—ジァセピン（n = 2〜4) 、ァゾシン等を例示することができる。また、かかる Aが表す原子群と共に形成される複素環に結合される置換基としては、上記 R¹ 及び R 2 に結合される置換基と同様のものを挙げることができ、また、複素環に縮合してオルト縮合環を形成するものであってもよく、複素環と形成するオルト縮合環としては、具体的には、インドール、インダゾ —ル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾ一ル、ベンゾォキサゾール、 1 , 2—べンゾイソォキサゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、 1 , 8—ナフチリジン等を例示することができる。

上記一般式（II) における 5から 8員の複素環を形成するのに必要な原子群を表す Bと共に形成される複素環としては、 1 , 3位に硫黄原子と窒素原子が配置されたものであればいずれのものであってもよく、具体的には、チアゾリジン、パーヒドロ— 1 , 3—チアジン、テトラヒドロー 1， 3—チアジン等の 6員環複素環や、パーヒドロ— 1 , 3—チアゼピン、ジヒドロー 1 , 3—チアゼピン、テトラヒドロー 1， 3—チア 06315

ゼピン等の 7員環複素環や、パーヒドロー 1， 3—チアゾシン、ジヒド口— 1 , 3 _チアゾシン、テトラヒドロー 1， 3 _チアゾシン等の 8員環複素環を例示することができる。また、かかる Bが表す原子群と共に形成される複素環に結合される置換基としては、上記 Ri及び R²に結合される置換基と同様のものを挙げることができ、また、複素環に縮合してオルト縮合環を形成するものであってもよく、複素環と形成するオルト縮合環としては、具体的には、ベンゾチアゾリン、パ一ヒドロー 1 , 3—べンゾ [ e ] チアジン、パ一ヒドロ— 1 , 3—べンソ [ ί ] チアゼピン、パ一ヒドロー 1， 3—ベンゾ [g] チアゾシン等を例示することができる。

かかる上記一般式（II) における 5から 8員の複素環を形成するのに必要な原子群を表す Bと共に形成される複素環としては、チアゾリジンが好ましく、より好ましくは、 4位にォキソ基を有する 4一ォキソチアゾリジン環である。かかる 4一ォキソチアゾリジン環を有する化合物として、一般式（ΠΙ) で示される口ダシァニン系色素化合物であることがより好ましい。一般式（III) において、 Riは未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 1から 8のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 6から 8のァリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、 R²及び R³は独立して水素原子、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 1から 8のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 6から 8のァリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、かかる R¹ R²及び R³が表す炭素原子数 1から 8のアルキル基、炭素原子数 6から 8のァリール基、複素環基、これらアルキル基、ァリール基、複素環基の置換基としては、上記一般式（II) における Ri及び R²が表すものと同様のものを例示することができる。また、一般式（III) における 4一ォキソチアゾリジン環の 5位に二重結合により結合され、未置換若しくは置換基を有する 5から' 8員の複素環を形成するのに必要な原子群を表す Cと共に形成される複素環としては、具体的には、ピロール、ピラゾール、イミダゾ一ル、 2—ピラゾリン、ビラゾリジン、 1 H— 1， 2 , 3 —トリァゾール、 1 H— 1 , 2 , 4一トリァゾール、 4 H— 1 , 2 , 4—トリァゾール、チアゾール、イソチァゾール、 2—チアゾリン、チアゾリジン、ォキサゾール、イソォキサゾール、 1， 2， 5—ォキサジァゾ一ル、ピリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、 2 H— 1 , 3—チアジン、 6 H - 1 , 3—チアジン、 2 H— 1 , 4一チアジン、 4 H— 1 , 4—チァジン、 4 H— 1， 4—ォキサジン、ァゼピン、 1， n—ジァセピン（n = 2〜4 ) 、ァゾシン等を例示することができる。また、かかる Cが表す原子群と共に形成される複素環に結合される置換基としては、上記 R i、 R ²及び R 3に結合される置換基と同様のものを挙げることができ、また、複素環に縮合してオルト縮合環を形成するものであってもよく、複素環と形成するオルト縮合環としては、具体的には、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、インダゾ一ル、 2 H—インダゾール、ベンゾイミダゾ一ル、ベンゾチアゾ一ル、ベンゾチアゾリン、ベンゾォキサゾ一ル、 1 , 2—べンゾイソォキサゾ一ル、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、 1 , 8—ナフチリジン等を例示することができる。

また、本発明の一般式（Π ) 、 ( I I I ) で示される化合物中、 Qは薬学的に許容しうるァニオンを示し、薬学的に許容しうるァニオンであればいずれのものであってもよく、ハロゲンイオン、スルホン酸イオン、スルファミン酸イオン、水酸化物イオン等を挙げることができ、具体的には、ハロゲンイオンとして、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン等を例示することができ、スルホン酸イオンとしては、メタンスルホン酸

3 イオン、エタンスルホン酸イオン、トリフルォロメタンスルホン酸ィォン、 p— トルエンスルホン酸イオン、ナフ夕レンスルホン酸イオン、 2 ーヒドロキシエタンスルホン酸イオン等の脂肪族及び芳香族スルホン酸イオン等を例示することができ、スルファミン酸イオンとしては、シク口へキサンスルファミン酸イオンを例示することができ、その他、メチル硫酸イオン及びェチル硫酸イオン等の硫酸イオン、硫酸水素イオン、ホウ酸イオン、.アルキル及びジアルキルリン酸イオン、カルボン酸ィォン、炭酸イオン等を挙げることができる。薬学的に許容し得るァニオンの好ましい具体例としては塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、吉草酸イオン、クェン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、乳酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、安息香酸イオン、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、 p—トルエンスルホン酸イオン、水酸化物イオン等を挙げることができる。

上記のような一般式（II) で表される化合物としては、例えば、 2— [ ( 3—メチルチアゾリリデン）メチル] 一 1一メチルピリジニゥム塩、 2— [ { 3 - ( 2—プロべニル）チアゾリリデン } メチル] 一 1 ーメチルピリジゥム塩、 2— [ ( 3—メチルチアゾリリデン）メチル] 一 1一メチルキノリウム塩、 2— [ { 3— ( 2—プロべニル）チアゾリリデン } メチル] ― 1—メチルキノリゥム塩等を挙げることができ、好ましくは、 2— [ ( 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）メチル] 一 1—メチルピリジニゥム= 一トルエンスルホナート [式（V) ( a) ] や、 2— [ (4—ォキソ一 3—ェチルー 2—チアゾリジニリデン）メチル] 一 3—ェチルベンゾチアゾリゥム = p—トルエンスルホナート [式 (V) (b) ] を挙げることができる。

更に、一般式（II) で表される化合物として、式（ I ) ( a) 〜（d) や式（IV) ( a) 〜（m) に示される口ダシァニン系色素化合物を好ましい具体的として挙げることができる。すなわち、 2— [ { 5 - ( 3— メチル— 2 ( 3 H) —ベンゾチアゾリリデン）一 4一ォキソ一 3— ( 2 —プロべニル）一 2—チアゾリジニリデン } メチル] 一 1一メチルピリジニゥムニ p—トルエンスルホナート [式（IV) ( a) ] 、 4一 [ { 5 一（ 3—メチル— 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 4一ォキソ一 3—ェチルー 2 _チアゾリジニリデン } メチル] 一 1ーメチルキノリニゥム = p—トルエンスルホナ一ト [式（IV) (b). ] 、 2 - [ { 5— ( 3 ーメチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 4一ォキソ一 3—ェチル } 一 2—チアゾリジニリデン] メチル] 一 1ーメチルキノリニゥム =ョージド [式（IV) ( c ) ] 、

2 - [ { 5 - ( 3—メチルー 2 ( 1 H) 一キノリニリデン） — 4ーォキソー 3—ェチル } 一 2—チアゾリジニリデン] メチル] 一 3—メチルベンゾチアゾリゥム = P—トルエンスルホナート [式（IV) (d) ] 、 2 - [ [ 5 - { 5 ' - ( 3 ' 'ーメチル— 2 ' ' ( 3 ' ' H) —べンゾチァゾリリデン）一 4 ' —ォキソー 3 ' —ェチルー 2 ' —チアゾリジニリデン } 一 4一ォキソ一 3—ェチルー 2—チアゾリジニリデン] メチル] _ 3—ェチルベンゾチアゾリゥムニブロミド [式（IV) (e ) ] 、

2 - [ { 5 - ( 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 4 —ォキソ— 3—ベンジルー 2 _チアゾリジニリデン } メチル] ー 1ーメチルピリジニゥム= p—トルエンスルホナ一ト [式（ I ) ( a) ] 、 2 一 [ { 5— ( 5—クロロー 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 4一ォキソ一 3—ェチルー 2—チアゾリジニリデン } メチル] 一 1—メチルピリジニゥム= P— トルエンスルホナート [式（IV) ( f ) ]、 2 - [ { 5 - ( 3—メチル— 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 4 —ォキソー 3—エヂルー 2—チアゾリジニリデン } メチル] — 3—メチ P T/JP2004/006315

ルペンゾ [ e ]ベンゾチアゾリゥム = p—トルエンスルホナート [式（IV) ( g) ] 、 2— [ { 5 - ( 5—クロロー 3—メチル一 2 ( 3 H) —ベンゾチアゾリリデン）一 4一ォキソ一 3— （ 2—プロぺニル） — 2—チアゾリジニリデン } メチル] 一 1一メチルピリジニゥム= p—トルエンスルホナ一ト [式（IV) (h) ] 、 2— [ { 5 - ( 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン） ― 4一ォキソ一 3—ェチルー 2一チアゾリジ二リデン }メチル]— 1一ェチルピリジニゥム=クロリド [式（IV) ( i ) ] 4一 [ { 5 - ( 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン） — 4 一ォキソ— 3—ェチルー 2—チアゾリジニリデン } メチル] 一 1ーメチルピリジニゥム = p— トルエンスルホナ一ト [式（IV) ( j ) ] 、 4— [ { 5 - ( 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 4一才キソー 3—ェチルー 2—チアゾリジニリデン } メチル] 一 1— n—プチルピリジニゥム =ブロミド [式（ I ) ( b ) ] 、 2— [ { 5 - ( 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 4一ォキソ一 3—ェチル一 2—チアゾリジニリデン } メチル] _ 1一 n—ブチルピリジニゥム= ョージド [式（ I ) ( c ) ] 、 1一（p—カルポキシルフェニル）メチル一 2— [ { 5 - ( 3—メチル一 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 4一ォキソ一 3—ェチルー 2—チアゾリジニリデン } メチル] ピリジニゥムニブロミド [式（ I ) (d) ] 、 2— [ { 5— （ 3—メチルー 2 ( 3 H) —ベンゾチアゾリリデン）一 4—ォキソ一 3— ( 2—テトラヒドロフラニル）メチルー 2—チアゾリジニリデン } メチル] 一 1—メチルペンゾチアゾリゥム = P—トルエンスルホナート [式（IV) ( k ) ] 、 2— [ { 5 - ( 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾベンゾ [ e ] チアゾリリデン）一 4一ォキソ一 3— ( 2—テトラヒドロフラニル) メチルー 2 —チアゾリジニリデン } メチル] — 1—メチルピリジニゥム = P—トルエンスルホナート [式（IV) ( 1 ) ] 、 2— [ { 5 - ( 3—メチルー 2

6 ( 3 H) 一べンゾベンゾ [ e ] チアゾリリデン）一 4一ォキソ一 3—ェチルー 2—チアゾリジニリデン } メチル] 一 1一メチルベンゾチアゾリニゥム = p—トルエンスルホナ一卜 [式（IV) (m) ] 等を例示することができる。

このような式（IV) で表される口ダシァニン系色素化合物の製造方法は、特に限定されるものではなく、公知の方法により製造することができる。例えば、ジャーナルォブメデイシナルケミストリ一（Journal of Medicinal Chemistry：第 4 5巻、 9 9 5〜 9 9 8頁、 2 0 0 2年）に記載の方法により合成することができ、例えば、 1)チォベンゾチアゾ一ル誘導体と、スルホン酸アルキル等との混合物と、 2—チォキソー 4ーチァゾリジノンとを溶剤に縣濁させ、アミン等の存在下で反応させ 2つのチアゾリジン誘導体を結合させる工程、 2)得られた化合物をスルホン酸メチル等と溶剤に懸濁させ加熱して共役酸を得る工程、 3)この共役酸とピリジニゥム化合物等とをアミン等の存在下で加熱し反応させる工程、により目的とする一般式（III) で表される口ダシァニン系色素化合物を得ることができる。また、多種類の化合物コレクションを得るためのコンビナトリアル法を用いることもでき、例えば、 m種の窒素含有複素環化合物と、 n種のロダニン環化合物とを濾過手段を備えた mx n個の反応容器内でァセトニトリル等の溶媒存在下、異なる組み合わせにより反応させ液相を除去し、生成した mX n種のメロシアニン系色素化合物をチオメチル化した後、 r種の特定の窒素含有複素環化合物と異なる組み合わせなるように、ァセトニトリル等の溶媒存在下で反応させ、 mXn X r種の口ダシァニン系色素化合物を得る方法を挙げることができる。上記一般式（Π) 、 (III) で表される化合物を、リーシュマニア原虫類による感染症の予防、抑制及び治療に使用する場合、投与経路としては、経口、皮下注射、静脈注射、局所投与等のいずれでもよい。また、

7 製剤としては、通常、製薬的に許容される担体、賦形剤、その他添加剤を用いて製造した散剤、錠剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、点眼剤、注射剤、坐剤等の非経口剤を挙げることができる。製薬的に許容される担体ゃ賦形剤、その他添加剤としては、グルコース、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、でんぷんペース卜、トリケィ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ等があり、さらには、安定剤、増量剤、着色剤及び芳香剤の様な補助剤を含有してもよい。これらの製剤は、各々当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。また、 1 日当たりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概に決定できないが、通常成人 1 日当り本発明化合物を 0. 1〜 1 0 0 0 m g、好ましくは 1〜 6 0 0 m gを投与するのが好ましい。

(実施例）

以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。

実施例 1 ： 2— [ { 5— ( 3—メチル— 2 ( 3 H) —ベンゾチアゾリリデン）一 4一ォキソ— 3—べンジルー 2—チアゾリジニリデン }メチル] 一 1一メチルピリジニゥム = P—トルエンスルホナート [式（ I ) ] の合成

① 5— ( 3—メチル _ 2 ( 3 H) —べンゾチアゾリリデン） _ 2—チォキソー 3—ベンジルー 4—チアゾリジノンの合成

3—メチルー 2—メチルチオべンゾチアゾリゥム = p—トルエンスルホナート 3 7 3mgと 3—べンジルー 2—チォキソー 4一チアゾリジノン 2 2 8 m gの混合物にァセトニトリル 3. 6 mLを加え懸濁液とし 1 0 °Cに冷却した。この混合物に 1 0 でトリエチルァミン 0. 2 2mL を滴下し、 1 0 にて 3時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾別し、メタノールで洗浄した後に乾燥することで標記化合物 3 5 4 mgを得た。収率は 9 4 %であった。

② 4 , 5—ジヒドロー 5— （ 3—メチル一 2 ( 3 H) —ベンゾチアゾリリデン）一 2—メチルチオ— 3—ベンジル— 4一ォキソチアゾリゥム = P _トルエンスルホナ一卜の合成

5 - ( 3—メチルー 2 ( 3 H) —ベンゾチアゾリリデン）一 2—チォキソ一 3—ベンジル一 4—チアゾリジノン 3 1 4mgと p—トルエンスルホン酸メチル 4 6 8 mgの混合物にジメチルホルムアミド 0. 3 mL を加え懸濁液とした。これを 1 3 0 °Cにて 3. 5時間'撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した後に、ァセトンを加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷ァセトンで洗浄した後に乾燥することで標記化合物 4 1 9 mgを得た。収率は 8 9 %であった。

③ 2— [ { 5 - ( 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 4一ォキソ— 3—ベンジル— 2—チアゾリジニリデン } メチル] 一 1 _ メチルビリジニゥム = p—トルエンスルホナートの合成

4 , 5—ジヒドロ— 5— ( 3—メチルー 2 ( 3 H) —ベンゾチアゾリリデン）一 2—メチルチオ一 3—ェチルー 4—ォキソチアゾリゥム = p 一トルエンスルホナ一ト 2 0 0 m gと、 1 , 2ジメチルピリジニゥム == p -トルエスンスルホナート 1 0 O mgをァセトニトリル 1. 8 mLに懸濁させ、 7 0 °Cに加温した。この混合物に 7 0 °Cで卜リエチルァミン 0. 1 6 mLを滴下し、 1時間攪拌した。室温に冷却した後に酢酸ェチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸ェチルで洗浄し乾燥することで標記化合物 6 2. 6 mgを得た。収率は 2 7 %であった。

mp 211-216°C； iH-醒 R (DMSO-de) δ 2.28 (3H， s)， 3.86 (3H, s)， 4.08 (3H, s)， 5.30 (2H, s), 5.85 (1H, s)， 7.11 (2H, d， J = 8.0 Hz)， 7.30-7.53 (10H, m) , 7.64 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.90 (1H， d， J = 7.1 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.20 (1H, t, J ： 7.9 Hz), 8.59 (1H, d, J = 6.6 Hz)； Anal Calcd for C32H29N3O4S3 · 1.4H2O： C, 59.96; H, 5.00; N, 6.56. Found: G, 60.23; H, 5.27; N, 6.50.

実施例 2 ： 1ーブチルー 4 _ [ 3—ェチルー { 5— （ 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン） — 4一ォキソ一 2—チアゾリジニリデン } メチル] ピリジニゥムニブロミド [式（ I ) (b) ] の合成

3—ェチルー 4, 5—ジヒドロー 5— （ 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン） ― 2—メチルチオ一 4一ォキソチアゾリゥム = P 一トルエンスルホナ一ト 3 0 Omgと、 4一ブチルー 2—メチルピリジニゥム =ブロミド 1 1 5. 8mgをァセトニトリル 2. 5mLに懸濁させ、 7 0°Cに加温する。この混合物に 7 0 °Cでトリエチルァミン 0. 2 l mLを滴下し、 3 0分間攪拌する。室温に冷却した後に酢酸ェチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸ェチルで洗浄し乾燥することで標記化合物 1 5 5. 4mgを得た。収率は 5 2 %であった。

m.p. 299— 300°C ; IR (KBr) cm- 1179, 1382, 1496, 1533, 1542, 1639; iH-醒 R (300 MHz, DMSO-de) δ： 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19-1.31 (2H, m) , 1.81 (2H, q, J = 7.3 Hz),.4.00 (2H， q, J = 7.1 Hz), 4.07 (3H, s), 4.31 (2H, t， J = 7.3 Hz), 6.34 (1H， s), 7.29 (1H, dd, J = 7.3， 7.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.4, 7.8 Hz), 7.61 (3H, m)， 7.85 (1H， d, J = 7.3 Hz), 8. 7 (2H, d， J = 7.1 Hz)； Anal Calcd for Cs I sBrNsOSs : C, 54.76; H, 5.19; N， 8.33. Found; C, 54.48; H, 4.97; N8.08.

実施例 3 ： 1—プチルー 2— [ 3—ェチルー { 5— ( 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 4一ォキソ一 2—チアゾリジニリデン } メチル] ピリジニゥム=ョ一ジド [式（ I ) ( c ) ] の合成

3—ェチルー 4, 5—ジヒドロー 5— （ 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べ 04006315

ンゾチアゾリリデン）一 2—メチルチオ一 4一ォキソチアゾリゥム = p 一トルエンスルホナート 6 4 2. 7 mgと、 1 —ブチルー 2—メチルビリジニゥム =ョージド 2 9 9. 3 mgをァセトニトリル 5. O mLに懸濁させ、 7 0 °Cに加温する。この混合物に 7 0ででトリェチルアミン 0. 4 5 mLを滴下し、 1. 5時間攪拌する。室温に冷却した後に酢酸ェチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸ェチルで洗浄し乾燥することで標記化合物 3 4 4. 5 mgを得た。収率は 5 8 %であった。 m. p. 237-242°C； iH-NMR (300 MHz, DMSO-de) d: 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.23 (3H, t, J - 7.4 Hz), 1.38 (2H, tq, J = 7.4, 7.0 Hz), 1.79 (2H, tt, J = 7.1, 7.0 Hz), 4.02 (s, 3H) , 4.09 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.57 (2H， t, J = 7.1 Hz), 5.97 (1H, s), 7.28 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.437.50 (2H, m)， 7.59 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.27 (1H, t， J = 7.1 Hz)， 8.67 (1H， d, J = 5.2 Hz)； Anal Calcd for C23H26IN3OS2 · IH2O: C， 48.51 ; H, 4.96; N, 7.38. Found: C, 48.67; H, 4.91: N, 7.36.

実施例 4 ： 1一（p—力ルポキシフエニル）メチルー 2 _ [ 3—ェチル - { 5 - ( 3—メチル— 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 4—ォキソー 2—チアゾリジニリデン } メチル] ピリジニゥム=ブロミド [式 ( I ) (d) ] の合成

① 1 — (p—力ルポキシフエニル）メチルー 2— [ 3—ェチル— { 5— ( 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 4一ォキソ— 2 一チアゾリジニリデン } メチル] ピリジニゥム=トリェチルアンモニゥムの合成

3—ェチルー 4 , 5—ジヒドロ— 5 — （ 3 —メチル— 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 2—メチルチオ一 4一ォキソチアゾリゥム = p 一トルエンスルホナ一ト 5 7 3. 3 mgと、 1一（p—力ルポキシフエ

2 2004/006315

ニル）メチルー 2—メチルピリジニゥム ==プロミド 3 5 6. 2 m gをァセトニトリル 5. 8 mLに懸濁させ、 7 0 °Cに加温する。この混合物に 7 0 °Cでトリェチルアミン 0 · 5 mLを滴下し、 4時間攪拌する。室温に冷却した後に酢酸ェチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶をメ夕ノールに溶解した後、酢酸ェチルで結晶を析出させ、それを酢酸ェチルで洗浄し乾燥することで標記化合物 3 5 8. l mgを得た。収率は 4 5 %であった。

② 1一（p—カルポキシフエニル）メチルー 2— [ 3—ェチルー { 5— ( 3—メチル— 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン） — 4—ォキソ一 2 一チアゾリジニリデン } メチル] ピリジニゥム=ブ口ミドの合成

上記化合物をメタノール 5. O mLに懸濁し、適量の臭化水素ェタノール溶液を 0 °Cで加えた。 3 0分攪拌後、酢酸ェチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸ェチルで洗浄し乾燥することで標記化合物 2 9 8. 6 m gを得た。収率は 1 0 0 %であった。

m.p. >300°C； IR (KBr) cm - 1： 1171， 1650, 1495, 1614, 1651, 3430; !H- NMR (300 MHz, DMS0-d₆) d: 0.78 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.86 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.03 (3H, s), 5.74 (1H, s) , 5.93 (2H, s) , 7.28 (2H， d， J - 7.8 Hz), 7.28-7.33 (1H， m) , 7.45-7.51 (2H, m) , 7.62 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (2H, d， J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.33 (1H， dd， J = 8.0, 8.0 Hz), 8.83 (1H， d, J = 6.3 Hz).

実施例 5 ： 2— [ ( 3 —メチルー 2 ( 3 H) —ベンゾチアゾリリデン）メチル] 一 1—メチルピリジニゥム = p— トルエンスルホナート [式 (V) ] の合成

3 -メチルー 2—メチルチオべンゾチアゾリゥム = p—トルエンスルホナート 3 2 6. l mgと、 1 , 2—ジメチルピリジニゥム= P— トルエンスルホナート 2 7 8. 1 mgをァセトニトリル 4. 4mLに懸濁させ、 7 0 °Cに加温した。この混合物に 7 0 °Cでトリエチルァミン 0. 3 7 mLを滴下し、 1時間攪拌した。室温に冷却した後に酢酸ェチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸ェチルで洗浄し乾燥することで標記化合物 1 6 6. 1 mgを得た。収率は 4 4 %であった。

m.p. 248-254°C； IR (KBr) cm- 1: 1171, 1200, 1380, 1456, 1494, 1532, 1632; iH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2.28 (3H, s)， 3.78 (3H, s)， 4.07 (3H, s)， 5.83 (1H, s)， 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.22-7.27 (1H, m) , 7.29-7.34 (1H, m) , 7.62 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50-7.56 (1H, m) , 7.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.89-7.92 (2H, m)， 8.16 (1H, dd, J = 7.4， 7.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.3 Hz)； Anal Calcd for C22H22N2O3S2 · 0.2H2O: C, 61.43; H, 5.25; N, 6.51. Found: C, 61.23; H, 5.24; N, 6.88 実施例 6 ： 2 - [ { 5 - ( 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 4一ォキソ— 3— （2—プロべニル）一 2—チアゾリジニリデン}メチル]一 1 一メチルピリジニゥムニ p—トルエンスルホナ一ト [式 (IV) ( a) ] の合成

2—メチルチオべンゾチアゾール 4. O gと、 p—トルエンスルホン酸メチル 5. 0 mLのァニソ一ル溶液 5. 5 mLを 1 3 0°Cで 1. 5時間攪拌した。混合物を室温に冷却後、ァセトニトリル 7 4mLを加え、さらに 3— （ 2—プロべニル）一 2—チォキソ一 4一チアゾリジノン 3. 8 3 gを加えた。この混合物を 0 °Cに冷却した後にトリェチルアミン 4. 9 mLを徐々に滴下し、 0 °Cにて 1時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾別し、ァセトニトリルで洗浄し粗結晶 5. 5 1 gを得た。この粗結晶 2. 1 gと p— トルエンスルホン酸メチル 9. O mLの混合物にジメチルホルムアミド 7. 5 mLを加え懸濁液とし、 1 2 0 °Cにて 1. 5時間撹拌した後、室温に冷却しアセトンを加え、沈殿物を吸引濾別し、ァ P2004/006315

セトンで洗浄し乾燥した結果、粗結晶 8. 6 4 gを得た。この粗結晶 8. 64 gと、 1—メチルー 4—メチルピリジニゥム== p一トルエンスルホナート 4. 7 1 gとァセトニトリル 8 5. 0 mLの混合物を攪拌した。その混合物に 7 0 °Cでトリエチルァミン 7. O mLを滴下し、これを 7 0°Cにて 1時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した後に、酢酸ェチルを加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷酢酸ェチルで洗浄した。この粗結晶をメタノール Z酢酸ェチル混合溶媒から再結晶し、 2— [ { 5— ( 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン) 一 4—ォキソ一 3 一（ 2—プロべニル）一 2 _チアゾリジニリデン } メチル] _ 1ーメチルピリジニゥム= p—トルエンスルホナート 3. 9 4 gを得た。収率は 3 2 %であった。

m.p. 249-251°C； IR (KBr) cm- 1038， 1189, 1057, 1539, 1636, 3471； 1H -匪 R (300 MHz, DMS0-d6 ) ： δ 2.27 (3Η, s)， 4.04 (6H, s)， 4.69 (2H， d， J = 4.9 Hz), 5.27-5.33 (2H, m) , 5.81-5.92 (1H, m) , 5.85 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.28 (1H, dd， J = 7.4， 7.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 6.5, 7.6Hz), 7.45-7.49 (3H, m) , 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.2 Hz)， 8.25 (1H, dd, J - 7.6, 8.2 Hz), 8.63 (1H, d， J = 6.5 Hz)； Anal Calcd for C29H27N304S3 : C， 59.45; H, 4.81; N, 7.43: Found: C, 59.25, H, 4.80; N， 7.29. 実施例 7 ： 2 - [ { 5 - ( 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 ₄ 一ォキソ一 ₃ーェチルー 2—チアゾリジニリデン } メチル] _ 1ーメチルキノリニゥム =ョージド [式（IV) ( c ) ] の合成 ① 5— （ 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 2—チォキソー 3—ェチルー 4一チアゾリジノンの合成

2—メチルチオべンゾチアゾール 2. 9 8 g、 p—トルエンスルホン酸メチル 3. 7 4 mLのァニソール溶液 4. 1 4 m Lを 1 2 0 °Cで 4時間攪拌した。室温に冷却後、ァセトニトリル' 6 0 mLを加え室温にて 1 5分攪拌した。その後、この混合物に 2—チォキソー 3—ェチル _ 4一チアゾリジノン 2. 6 7 gの混合物にァセトニトリリレ 3. 6 mLを加え懸濁液とし 1 0 °Cに冷却した。この混合物に 1 0 でトリェチルアミン 3. 6 mLを滴下し、 1 0°Cにて 4時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾別し、メタノールで洗浄した後に乾燥することで標記化合物 4. 5

2 gを得た。収率は 8 9 %であった。

② 4， 5—ジヒドロー 5— ( 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 2ーメチルチオ一 3—ェチルー 4一ォキソチアゾリゥム = p 一トルエンスルホナートの合成

5— （ 3—メチルー 2 ( 3 H) —ベンゾチアゾリリデン）一 2—チォキソー 3—ェチルー 4一チアゾリジノン 2. l gと p—トルエンスルホン酸メチル 3. 8 5 gの混合物にジメチルホルムアミド 2. 3mLを加え懸濁液とした。これを 1 3 0 °Cにて 2. 5時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した後に、アセトンを加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷ァセトンで洗浄した後に乾燥することで標記化合物 3. 0 gを得た。収率は 9 0 %であった。

③ 2— [ { 5 - ( 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン） ―

3—ェチルー 4一ォキソ一 2—チアゾリジニリデン } メチル] 一 1—メチルキノリニゥム =ョ一ジドの合成

4 , 5—ジヒドロー 5— ( 3—メチルー 2 ( 3 H) —ベンゾチアゾリリデン）一 2ーメチルチオ一 3ーェチルー 4一ォキソチアゾリゥム = p 一トルエンスルホナ一ト 1 1 4. 3 mgと、 1 , 2ジメチルキノリジニゥム=ョ一ジド 6 6. l mgをァセトニトリル 1. 2 mLに懸濁させ、 7 0 °Cに加温した。この混合物に 7 0 °Cでトリエチルァミン 0. 1 0 m Lを滴下し、 1時間攪拌した。室温に冷却した後に酢酸ェチルを加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸ェチルで洗浄し乾燥することで標記化合物 1 1 4. 4mgを得た。収率は 8 8 %であった。

mp 283-285°C； IR (KBr) cm- 1 : 1177, 1353, 1500， 1533, 1608, 1640; !H- N MR (DMSO-de) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.11 (3H, s)， 4.21-4.25 (5H,

m), 6.23 (1H, s), 7.34 (1H， dd， J = 7.4， 7.7 Hz) , 7.52 (1H, dd, J = 7.4, 8.8 Hz), 7.68-7.74 (2H, m) , 7.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.4, 8.5 Hz), 8.14 (1H, d， J = 7.7 Hz)， 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.25 (1H， d， J = 8.5 Hz) , 8.58 (1H, d, J = 7.1 Hz)； Anal Calcd for C24H22IN3OS2 · 0.5H₂0: C， 50.71 ; H, 4.08; N, 7.39. Found: C, 50.76; H， 4.02; N, 7.32.

実施例 8 ： 2— [ { 5 - ( 3—メチルー 2 ( 3 H) 一べンゾチアゾリリデン）一 ₄ 一ォキソ一 ₃ 一ェチル— 2—チアゾリジニリデン } メチル] 一 1ーメチルキノリニゥム =ョージド [式（IV) (g) ] の合成

実施例 4の②項までの操作により合成した 4， 5—ジヒドロ— 5— ( 3 一メチル— 2 ( 3 H) —ベンゾチアゾリリデン）一 2—メチルチオ一 3 ーェチルー 4 _ォキソチアゾリゥム = p— トルエンスルホナート 3 4 0. 8 mgと、 2， 3—ジメチルナフト [ 1， 2 _ d] チアゾリゥム = p _ トルエンスルホート 2 2 3. 6 m gをァセトニトリル 2. 8 mLに懸濁させ、 7 0 °Cに加温した。この混合物に 7 0 °Cでトリエチルァミン 0. l l mLを滴下し、 1時間攪拌した。室温に冷却した後に酢酸ェチル、を加え、沈殿物を吸引濾別した。粗結晶を酢酸ェチルで洗浄し乾燥することで標記化合物 1 4 7. 6 mgを得た。収率は 8 6 %であった。

m. p. 〉300で； IR (KBr) cm- 1200, 1371, 1467, 1503, 1539, 1649, 3422; iH-匪 R (300 MHz, 蘭 S0-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.27 (3H, s), 4.12 (3H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.49 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.4, 7.7 Hz), 7.45-7.52 (3H， m), 7. 5-7.79 (3H, m) , 7.92 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.04 (1H, d， J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, d， J = 8.2 Hz) , 8.24 (1H, d， J = 8.8 Hz) , 8.81 (1H, d, J = 8.5 Hz)； Anal Calcd for C33H29N3O4S - 1.4H20: C， 57.86; H, 4.68; N, 6.13. Found: C, 58.05, H, 4.80, N， 5.84.

実施例 9 ：リーシュマニア原虫増殖阻害試験

合成して得られた各化合物をジメチルスルホキシド（以下、 DMS O と称す。）に溶解した後、 M e d i um l 9 9培地（インビトロジェン社製）で所定濃度まで 9段階に希釈し、メンブレンフィルターで濾過し、各濾液を試料溶液とした。 9 6穴マイクロ夕イタ一プレートに、前記各試料溶液 5 0 ^ Lと、最終濃度が 2 X 1 0 - ⁵ /mLとなるように調製したリーシュマニア（L. major) 培養液 5 0 Lとをそれぞれ接種し、培養液の全量を 1 0 0 Lとした。 2 7 °Cに保った状態で、 5 %の（：〇2下で 4 8時間ィンキュベートを行った後、 T e t r a C o l o r ONE (商品名：生化学工業社製）試薬を加え、更に 6時間のインキュベートを行つた。その後に、 9 6穴マイクロタイタ一プレートについてマイクロプレートリーダ—により 4 5 0 nmの波長における吸光度を測定し、 6 3 0 nmの波長を参照波長とし、バックグラウンドの影響を排除するため、 4 5 0 nmの波長における吸光度から 6 3 0 nmにおける吸光度を除去し、リーシュマニア原虫の生存数を指標する数値として O D値を求めた。試験は各試料の各濃度につき 3ゥエルずつ行い、平均値を OD値とした。求めた OD値を表 1から表 3に、これに基づき各試料の濃度と OD値、即ち試料の濃度とリーシュマニア原虫の生存数の関係を示すグラフを作成した。結果を図 1から図 4に示す。ポジティブコント口一ルとしてァンフォテリシン Bを用いた。 8 Z

拏)

( τ拏)

£ie900/^OO^df/X3J S6980I/t00 OAV P T/JP2004/006315

(表 3 )

更に、各試料の濃度とリーシュマニア原虫の生存数との関係を示す図

1〜図 4のグラフから、各試料のリーシュマニア原虫に対する 5 0 %細胞増殖阻害濃度 I CM値（g/m l ) を求めた。結果を表 4に示す。各試料のリーシュマニア原虫に対する阻害効果はアンフォテリシン Bと比ベ、同等又はそれ以上であった。

TJP2004/006315

(表 4)

マニア 50%増殖阻害濃度

化合物リ ;ンュ

V (b) 1.2 10- ⁶

IV (b) 1.8 x lO-⁶

IV(c) 8.2 10- ⁷

IV(e) 6.1 10 -⁸

I (a) 4.1 X 10-⁷

IV (f) 5.4 X 10-⁷

Nig) 1.2 10- ⁸

IV (i) 4.6 10 -⁷

IV (j) 1.0 X If)-⁵

I (b) 3.7 X 10-⁶

I (c) 1.0 10"⁶

I (d) 5.3 X 10 -⁶

IV (k) 2.6 10-⁶

IV (1) 1.3 X 10- ⁶

IV (m) 2.7 X 10-⁶

Amphotericin B 1.4 If)-⁷

産業上の利用可能性

本発明の抗リーシュマニア剤は、優れた抗リーシュマニア活性を有し副作用も少なく、容易に製造できるため、抗リ一シュマニア剤として汎用性に富み優れたものである。特に、一般式（III) で表される口ダシァニン系色素化合物を有効成分とするものは、優れた抗リーシュマニア活性を有し、低毒性であり、製造が容易であり、抗リーシュマニア剤として極めて有用である。

Claims

請求の範囲

1. 式（ I ) ( a) で示される化合物

2. 式（ I ) (b) で示される化合物。

4. 式（ I ) (d) で示される化合物。

[式中、 Ri は未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 1から 8のァルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 6から 8のァリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、 R2 は水素原子、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 1から 8のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 6から 8のァリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、 nは 0、 1又は 2の整数を表し、 A及び Bは独立して未置換若しくは置換基を有する 5から 8 員の複素環を形成するのに必要な原子群を表し、 aは共役系を表し、 Q は薬学的に許容しうるァニオンを表す。 ] で示される化合物を有効成分とすることを特徴とする抗リーシュマニア剤。

6. 一般式（II) で示される化合物が、一般式（ΙΠ)

[式中、 R i は未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 1から 8のァルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 6から 8のァリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、 R 2及び R ³ は独立して水素原子、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 1から 8のアルキル基、未置換若しくは置換基を有する炭素原子数 6から 8のァリール基、又は未置換若しくは置換基を有する複素環基を表し、 nは 0 、 1又は 2の整数を表し、 A及び Cは独立して未置換若しくは置換基を有する 5から 8員の複素環を形成するのに必要な原子群を表し、 aは共役系を表し、 Qは薬学的に許容しうるァニオンを表す。 ] で示される口ダシァニン系色素化合物であることを特徴とする請求項 5記載の抗リーシュマニア剤。

7. 一般式（III)で示される口ダシァニン系色素化合物が、式（ I ) ( a) から（d) 、又は式（IV) ( a) から（m) のいずれかに示されるロダシァニン系色素化合物であることを特徴とする請求項 6記載の抗リーシュマニア剤。

8. —般式（II) で示される化合物が、式（V) ( a) 又は（b) に示される化合物であることを特徴とする請求項 5記載の抗リーシュマニア剤