JP2003034642A - ロダシアニン色素化合物を含有する抗マラリア剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 各種抗マラリア剤に耐性を有するマラリヤ原
虫に対して有効であり、副作用が少ない抗マラリヤ剤を
提供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ）[式中、Ｒ¹及びＲ²はそれ
ぞれ独立して水素原子、置換若しくは未置換基のＣ１〜
８のアルキル基、Ｃ６〜８のアリール基、又は、互いに
連結し形成された置換若しくは未置換基の６員環を表
し、Ｒ³及びＲ⁵はそれぞれ独立して置換若しくは未置換
基のＣ１〜８のアルキル基を表し、Ｒ⁴は置換若しくは
未置換基のＣ１〜８のアルキル基又はＣ６〜８のアリー
ル基を表し、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立して水素原子、
置換若しくは未置換基のＣ１〜８のアルキル基、Ｃ６〜
８のアリール基、又は、互いに連結し形成された置換若
しくは未置換基の６員環を表し、Ｑは薬学的に許容しう
るアニオンを表す。]で示されるロダシアニン系色素化
合物を、抗マラリア剤の有効成分とする。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、マラリア原虫類に
よる感染症の診断、予防、及び治療に有用なロダシアニ
ン系化合物を有効成分として含有する抗マラリア剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】マラリアはハマダラカを媒体として人体
に注入されたマラリア原虫に感染して発病する感染症で
あり、ヒトに感染するマラリア原虫には熱帯熱マラリア
原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、及び四
日熱マラリア原虫の４種類があり、世界中で患者数２〜
３億人、死者年間２〜３百万人と推定されている。近
年、殺虫剤耐性の蚊や、マラリアの特効薬として多用さ
れてきたクロロキン耐性のマラリア原虫が出現し、対策
が困難となっている。抗マラリア剤又は抗マラリア化合
物としては、特開２０００−７６７３号公報記載の２個
の複素環を含有するオルソ−縮合系の新規化合物や、特
開平１１−２２８４４６号公報記載のＩＣＡＭ−１発現
抑制作用を有する化合物を有効成分として含有する抗マ
ラリア剤や、特開平１１−２２８４２２号公報記載の
５′−ｏ−スルファモイル−２−クロロアデノシン等の
ヌクレオシド誘導体等を有効成分として含有する抗マラ
リア剤や、特開平１１−２２８４０８号公報記載のトリ
コテセン類等を有効成分として含有する抗マラリア剤
や、特開平１０−２６５３８２号公報記載のシクロプロ
ジギオシン等を有効成分とする抗マラリア剤や、特開平
８−２３１４０１号公報記載のリミノフェナジンを有効
成分として含有するマラリア予防又は治療薬や、特開平
８−７３３５５号公報記載のキノリン誘導体等を有効成
分として含有する抗マラリア薬耐性克服剤や、特開平８
−５９４７１号公報記載の５−フルオロオロチン酸及び
スルファモノメトキシンを有効成分とする抗マラリア剤
等が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】一方、クロロキンに耐
性をもつマラリア原虫に対して、メフロキン、プリマキ
ン等のクロロキン類似化合物や、アルテミシニン等のパ
ーオキシ環状化合物等が有効であり、特に、キク科植物
から単離されるトリオキサ構造を持つアルテミシニンが
治療薬として使われていた。しかしながら、アルテミシ
ニンに対しても耐性を示すマラリア原虫がすでに現れて
おり、新規なマラリア剤に対して次々に耐性を有するマ
ラリア原虫が出現するという問題があった。また、マラ
リア原虫に対して有効であるキニーネは、腎不全を引き
起こす可能性が高く、キニーネは最終治療としてのみ用
いられているのが現状であり、副作用が少なく感染の予
防や、治療を保証することはできなかった。本発明の課
題は、各種抗マラリア剤に耐性を有するマラリア原虫に
対して有効であり、副作用が少ない抗マラリア剤を提供
することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、各種抗マ
ラリア剤に耐性を有するマラリア原虫に対して有効であ
り、副作用が少ない抗マラリア剤として、ロダシアニン
色素化合物が有用であることを既に報告している（特開
２０００−１９１５３１号公報）。本発明者らは、かか
るロダシアニン色素化合物とはロダニン母核に結合され
る置換基が異なる種々のロダシアニン色素化合物を合成
し、抗マラリア活性について検定したところ、特定の置
換基を有する化合物が非常に高い抗マラリア活性と選択
毒性を示すことを見い出し、本発明を完成するに至っ
た。

【０００５】すなわち本発明は、一般式（Ｉ）[式中、
Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素原子、未置換若しく
は置換基を有していてもよい炭素原子数１〜８のアルキ
ル基、未置換若しくは置換基を有していてもよい炭素原
子数６〜８のアリール基、又は、互いに連結し形成され
た未置換若しくは置換基を有していてもよい６員環を表
し、Ｒ³及びＲ⁵はそれぞれ独立して未置換若しくは置換
基を有していてもよい炭素原子数１〜８のアルキル基を
表し、Ｒ⁴は未置換若しくは置換基を有していてもよい
炭素原子数１〜８のアルキル基又は未置換若しくは置換
基を有していてもよい炭素原子数６〜８のアリール基を
表し、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立して水素原子、未置換
若しくは置換基を有していてもよい炭素原子数１〜８の
アルキル基、未置換若しくは置換基を有していてもよい
炭素原子数６〜８のアリール基、又は、互いに連結し形
成された未置換若しくは置換基を有していてもよい６員
環を表し、Ｑは薬学的に許容しうるアニオンを表す。]
で示されるロダシアニン色素化合物を有効成分として含
有することを特徴とする抗マラリア剤（請求項１）に関
する。

【０００６】

【化９】

【０００７】また本発明は、一般式（Ｉ）で示される化
合物が、式（II）〜式（VIII）のいずれかで示されるロ
ダシアニン色素化合物であることを特徴とする上記の抗
マラリア剤（請求項２）に関する。

【０００８】

【化１０】

【０００９】

【化１１】

【００１０】

【化１２】

【００１１】

【化１３】

【００１２】

【化１４】

【００１３】

【化１５】

【００１４】

【化１６】

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）で示される
ロダシアニン色素化合物中、Ｒ¹及びＲ²は、互いに同一
又は相異なってもよく、独立して、水素原子、未置換若
しくは置換基を有していてもよい炭素原子数１〜８のア
ルキル基、又は未置換若しくは置換基を有していてもよ
い炭素原子数６〜８のアリール基を表す。上記炭素原子
数１〜８のアルキル基としては、直鎖のみならず分枝鎖
を有するものであってもよく、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ｎ−ヘキシル基、２−メチル−ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘプチル基、２−メチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−オク
チル基等を例示することができ、上記炭素原子数６〜８
のアリール基としては、フェニル基、ｐ−トリル基、４
−キシル基等を例示することができる。これらの炭素原
子数１〜８のアルキル基又は炭素原子数６〜８のアリー
ル基に結合される置換基としては、ハロゲン原子、水酸
基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシ
カルボニル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基、アリール基、アラルキル
基、アミノ基、アルケニル基等を例示することができ
る。

【００１６】また、Ｒ¹とＲ²は、それぞれ互いに連結し
てチアゾリジン環とオルト縮合した６員環を形成しても
よく、６員環は特に限定されるものではなく、脂環式炭
化水素、芳香族炭化水素いずれであってもよいが、ベン
ゼン環であることが好ましい。６員環は置換基を有して
いてもよく、置換基としては、具体的には、ハロゲン原
子、水酸基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、ア
ルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキルカル
ボニル基、アリールカルボニル基、アリール基、アラル
キル基、アミノ基、アルケニル基等を例示することがで
きる。

【００１７】本発明の一般式（Ｉ）で示されるロダシア
ニン色素化合物中、Ｒ³及びＲ⁵は、互いに同一又は相異
なってもよく、独立して、未置換若しくは置換基を有し
ていてもよい炭素原子数１〜８のアルキル基を表す。炭
素原子数１〜８のアルキル基としては、直鎖のみならず
分枝を有するものであってもよく、具体的には、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｓ−ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチル−ｎ
−ペンチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチル−ｎ−ヘキ
シル、ｎ−オクチル基等を例示することができる。ま
た、これらの炭素原子数１〜８のアルキル基に結合され
る置換基としては、具体的には、ハロゲン原子、水酸
基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシ
カルボニル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル
基、アリールカルボニル基、アリール基、アラルキル
基、アミノ基、アルケニル基等を例示することができ
る。

【００１８】本発明の一般式（Ｉ）で示されるロダシア
ニン色素化合物中、Ｒ⁴は、未置換若しくは置換基を有
していてもよい炭素原子数１〜８のアルキル基、又は未
置換若しくは置換基を有していてもよい炭素原子数６〜
８のアリール基を表す。上記炭素原子数１〜８のアルキ
ル基としては、直鎖のみならず分枝鎖を有するものであ
ってもよく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ−ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル
基、２−メチル−ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘプチル基、２
−メチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基等を例示す
ることができ、上記炭素原子数６〜８のアリール基とし
ては、フェニル基、ｐ−トリル基、４−キシル基等を例
示することができる。これらの炭素原子数１〜８のアル
キル基又は炭素原子数６〜８のアリール基に結合される
置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、ア
ルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カ
ルボキシル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボ
ニル基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、アルケ
ニル基等を例示することができる。

【００１９】本発明の一般式（Ｉ）で示されるロダシア
ニン色素化合物中、Ｒ⁶及びＲ⁷は、互いに同一又は相異
なってもよく、独立して、水素原子、未置換若しくは置
換基を有していてもよい炭素原子数１〜８のアルキル
基、又は未置換若しくは置換基を有していてもよい炭素
原子数６〜８のアリール基を表す。上記炭素原子数１〜
８のアルキル基としては、直鎖のみならず分枝鎖を有す
るものであってもよく、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ
−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−
ヘキシル基、２−メチル−ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘプチ
ル基、２−メチル−ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基等
を例示することができ、上記炭素原子数６〜８のアリー
ル基としては、フェニル基、ｐ−トリル基、４−キシル
基等を例示することができる。これらの炭素原子数１〜
８のアルキル基又は炭素原子数６〜８のアリール基に結
合される置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、オキ
ソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニ
ル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アリー
ルカルボニル基、アリール基、アラルキル基、アミノ
基、アルケニル基等を例示することができる。

【００２０】また、Ｒ⁶とＲ⁷は、それぞれ互いに連結し
て６員環を形成してもよく、６員環は特に限定されるも
のではなく、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素いずれで
あってもよく、また、ピリジン環とオルト縮合環を形成
してもよい。６員環は置換基を有していてもよく、置換
基としては、Ｒ¹とＲ²に結合される置換基と同様のもの
を挙げることができる。

【００２１】また、本発明の一般式（Ｉ）で示されるロ
ダシアニン色素化合物中、Ｑは薬学的に許容しうるアニ
オンを示し、ハロゲンイオン、スルホン酸イオン、スル
ファミン酸イオン、水酸化物イオン等を挙げることがで
き、具体的には、ハロゲンイオンとしては、塩素イオ
ン、臭素イオン、ヨウ素イオン等を例示することがで
き、スルホン酸イオンとしては、メタンスルホン酸イオ
ン、エタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスル
ホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、ナフタ
レンスルホン酸イオン、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸イオン等の脂肪族及び芳香族スルホン酸イオン等を例
示することができ、スルファミン酸イオンとしては、シ
クロヘキサンスルファミン酸イオンを例示することがで
き、その他、メチル硫酸イオン及びエチル硫酸イオン等
の硫酸イオン、硫酸水素イオン、ホウ酸イオン、アルキ
ル及びジアルキルりん酸イオン、カルボン酸イオン、炭
酸イオン等を挙げることができる。薬学的に許容し得る
アニオンの好ましい具体例としては塩素イオン、臭素イ
オン、ヨウ素イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオ
ン、吉草酸イオン、クエン酸イオン、マレイン酸イオ
ン、フマル酸イオン、乳酸イオン、コハク酸イオン、酒
石酸イオン、安息香酸イオン、メタンスルホン酸イオ
ン、エタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸
イオン、水酸化物イオン等が挙げられる。

【００２２】上記のような一般式（Ｉ）で表されるロダ
シアニン色素化合物としては、式（II）〜式（VIII）の
いずれかで示されるロダシアニン色素化合物［化合物
（II）〜化合物（VIII）］を具体的に挙げることができ
る。すなわち、４−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）
−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−（フェニ
ルメチル）−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−
メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート［化合
物（II）］、４−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−
ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−（フェニル
メチル）−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メ
チルピリジニウム＝クロリド［化合物（III）］、４−
［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリ
デン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリ
デン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエ
ンスルホナート［化合物（IV）］、４−［｛５−（３−
メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オ
キソ−３−（２−プロペニル）−２−チアゾリジニリデ
ン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエン
スルホナート［化合物（Ｖ）］、４−［｛５−（３−メ
チル−チアゾリリデン）−４−オキソ−３−エチル−２
−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニ
ウム＝ｐ−トルエンスルホナート［化合物（VI）］、４
−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリ
リデン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニ
リデン｝メチル］−１−メチルキノリニウム＝ｐ−トル
エンスルホナート［化合物（VII）］、４−［｛５−
（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−
４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メ
チル］−１−ｎ−ブチルピリジニウム＝ブロミド［化合
物（VIII）］等を例示することができる。

【００２３】このような一般式（Ｉ）で表されるロダシ
アニン色素化合物の製造方法は、特に限定されるもので
はないが、例えば、４−メチルピリジンとスルホン酸
アルキル等を溶剤に混合し、加熱することによりアルキ
ル基が４−メチルピリジンに結合した１，４−メチルア
ルキルピリジニウムを得る工程、一方、２−メチルチ
オチアゾリジン誘導体と、スルホン酸アルキル等との混
合物と、２−チオキソ−４−チアゾリジノンの誘導体と
を溶剤に懸濁させ、アミン等の存在下で反応させ２つの
チアゾリジン誘導体を結合させる工程、得られた化合
物を酸と溶剤に懸濁させ加熱して共役酸を得る工程、
この共役酸と、前記１，４−メチルアルキルピリジニウ
ムとをアミン等の存在下で加熱し反応させる工程、によ
り目的とする一般式（Ｉ）で表されるロダシアニン色素
化合物を得ることができる。

【００２４】上記一般式（Ｉ）で表されるロダシアニン
色素化合物を、マラリア原虫類による感染症の予防、抑
制及び治療に使用する場合、投与経路としては、経口、
皮下注射、静脈注射、局所投与等のいずれでもよい。ま
た、製剤としては、通常、製薬的に許容される担体、賦
形剤、その他添加剤を用いて製造した散剤、錠剤、細粒
剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、点眼剤、注
射剤、坐剤等の非経口剤を挙げることができる。製薬的
に許容される担体や賦形剤、その他添加剤としては、グ
ルコース、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、でん
ぷんペースト、トリケイ酸マグネシウム、コーンスター
チ、ケラチン、コロイド状シリカ等があり、さらには、
安定剤、増量剤、着色剤及び芳香剤の様な補助剤を含有
してもよい。これらの製剤は、各々当業者に公知慣用の
製造方法により製造できる。また、１日当たりの投与量
は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一
概に決定できないが、通常成人１日当り本発明化合物を
０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜６００ｍｇを投
与するのが好ましい。

【００２５】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限
定されるものではない。 実施例１：化合物（II）の合成 ２．０ｍＬの４−メチルピリジンと３．１ｍＬのｐ−ト
ルエンスルホン酸メチルの混合物を７０℃にて１２時間
撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した後に、酢酸
エチルを加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷酢酸エチルで
洗浄した後に乾燥することで５．４ｇの１，４−ジメチ
ルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナートを得た。収
率は９５％であった。次に、１００ｍｇの３−メチル−
２−（メチルチオ）ベンゾチアゾリウム＝ｐ−トルエン
スルホナートと６１ｍｇの３−（フェニルメチル）−２
−チオキソ−４−チアゾリジノンの混合物に１．０ｍＬ
のアセトニトリルを加え懸濁液とし、その混合物に室温
で０．０６０ｍＬのトリエチルアミンを滴下した。これ
を室温にて１時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾別
した。この沈殿物と０．１３ｍＬのｐ−トルエンスルホ
ン酸メチルの混合物に０．１５ｍＬのアニソールを加え
懸濁液とした。これを１２０℃にて１．５時間撹拌し
た。得られた混合物を室温に冷却した後にアセトンを加
え、沈殿物を吸引濾別して粗結晶を得た。この粗結晶
と、上記１，４-ジメチルピリジニウム＝ｐ−トルエン
スルホナート６３ｍｇと、アセトニトリル１．０ｍＬの
混合物を攪拌した。その混合物に７０℃で０．１０ｍＬ
のトリエチルアミンを滴下し、これを７０℃にて１時間
撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した後に、酢酸
エチルを加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷酢酸エチルで
洗浄した。得られた粗結晶をメタノール／酢酸エチル混
合溶媒から再結晶し、２５ｍｇの（４−［｛５−（３−
メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オ
キソ−３−（フェニルメチル）−２−チアゾリジニリデ
ン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエン
スルホナート）を得た。収率は１５％であった。 mp 268-273 ℃; IR (KBr) cm^-1: 1185, 1501, 1539, 16
46, 3424; ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆ ) δ: 2.23 (3H,
s), 4.05 (3H, s), 4.11 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.25
(1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.28-7.40 (7H,
m), 7.48 (2H,d, J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, d, J = 6.7
Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.87(1H, d, J = 7.
7 Hz), 8.36 (2H, d, J = 6.7 Hz); Anal Calcd for C
₃₂H₂₉N₃O ₄S₃・1H₂O: C, 60.64; H, 4.93; N, 6.63. Foun
d: C, 60.41; H, 4.98; N, 6.53.

【００２６】実施例２：化合物（III）の合成 メタノールに浸潤した強塩基性陰イオン交換樹脂［アル
ドリッチ製アンバーライトＩＲＡ−４００（Ｃｌ）］を
充填したイオン交換カラムに、４−［｛５−（３−メチ
ル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ
−３−（フェニルメチル）−２−チアゾリジニリデン｝
メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスル
ホナートのメタノール／ジクロロメタン溶液を通し、溶
出液を集めて減圧濃縮した。残渣をメタノールに加熱溶
解したものに酢酸エチルを加えた。得られた沈殿を吸引
濾別した後、酢酸エチルで洗浄し、４−［｛５−（３−
メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オ
キソ−３−（フェニルメチル）−２−チアゾリジニリデ
ン｝メチル］−１−メチルピリジニウム＝クロリドを得
た。収率は９９％であった。 mp 269-275℃; IR (KBr) cm^-1: 1183, 1377, 1502, 154
3, 1645, 2925, 3377; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ )
δ: 4.06 (3H, s), 4.11 (3H, s), 5.20 (2H, s),6.27
(1H, s), 7.28-7.40 (6H, m), 7.50 (1H, dd, J = 7.8,
8.1 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.64 (1H, d, J
= 8.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.1 Hz),8.38 (2H, d,
J = 7.1 Hz); Anal Calcd for C₂₅H₂₂ClN₃OS₂・1.8H
₂O: C, 58.59; H, 5.03; N, 8.20. Found: C, 58.81;
H, 5.33; N, 8.00.

【００２７】実施例３：化合物（IV）の合成 ２．９８ｇの２−メチルチオベンゾチアゾール、３．７
４ｍＬのｐ−トルエンスルホン酸メチルのアニソール溶
液（４．１４ｍＬ）を１２０℃で４時間攪拌した。室温
に冷却後、６０ｍＬのアセトニトリルを加え室温にて１
５分攪拌した。その後、この混合物に２．６７ｇの３−
エチル−２−チオキソ−４−チアゾリジノンの混合物に
３．６ｍＬのアセトニトリルを加え懸濁液とし１０℃に
冷却した。この混合物に１０℃で３．６ｍＬのトリエチ
ルアミンを滴下し、１０℃にて４時間攪拌した。得られ
た沈殿物を吸引濾別し、メタノールで洗浄した後に乾燥
することで４．５２ｇの３−エチル−５−（３−メチル
−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−２−チオキソ
−４−チアゾリジノンを得た。収率は８９％であった。
次に、この３−エチル−５−（３−メチル−２（３Ｈ）
−ベンゾチアゾリリデン）−２−チオキソ−４−チアゾ
リジノン２．１ｇと、ｐ−トルエンスルホン酸メチル
３．８５ｇとの混合物に、２．３ｍＬのジメチルホルム
アミドを加え懸濁液とし、これを１３０℃にて２．５時
間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した後に、ア
セトンを加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷アセトンで洗
浄した後に乾燥することで３．０ｇの３−エチル−４，
５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾ
チアゾリリデン）−２−メチルチオ−４−オキソチアゾ
リウム＝ｐ−トルエンスルホナートを得た。収率は９０
％であった。この３−エチル−４，５−ジヒドロ−５−
（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−
２−メチルチオ−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエ
ンスルホナート０．８０ｇと、１−メチル−４−メチル
ピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナート０．３８ｇ
と、６．７ｍＬのアセトニトリルの混合物を攪拌した。
その混合物に７０℃で０．５６ｍＬのトリエチルアミン
を滴下し、これを７０℃にて１．５時間撹拌した。得ら
れた混合物を室温に冷却した後に、酢酸エチルを加え
た。沈殿物を吸引濾別し、冷酢酸エチルで洗浄した後に
乾燥することで０．６０ｇの４−［｛５−（３−メチル
−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−
３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−
メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナートを得
た。収率は８０％であった。 mp. 263-265℃; IR (KBr) cm^-1: 1645, 1507, 1188; ¹H
-NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: 1.22 (3H, t, J = 6.7 H
z), 2.29 (3H, s), 4.00 (2H, q, J = 6.7 Hz),4.06 (3
H, s), 4.07 (3H, s), 6.31 (1H, s), 7.11 (2H, d, J
= 8.0 Hz), 7.29(1H, dd, J = 7.4, 7.7 Hz), 7.59-7.9
1 (3H, m), 7.60 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.7 Hz),
8.37 (2H, d, J = 6.0 Hz); Anal Calcd for C₂₇H₂₇N₃
O₄S₃・1H₂O: C, 57.61; H, 5.01; N, 7.20. Found: C, 5
7.43; H, 4.93; N, 7.46.

【００２８】実施例４：化合物（Ｖ）の合成 ４０ｇの３−メチル−２−（メチルチオ）ベンゾチアゾ
リウム＝ｐ−トルエンスルホナートと０．１８ｇの３−
（２−プロペニル）−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ンの混合物に４ｍＬのアセトニトリルを加え懸濁液とし
た。その混合物に室温で０．２４ｍＬのトリエチルアミ
ンを滴下し、室温にて３時間攪拌した。得られた沈殿物
を吸引濾別し、メタノールで洗浄した後に乾燥すること
で０．３２ｇの５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾ
チアゾリリデン）−３−（２−プロペニル）−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノンを得た。収率は９０％であっ
た。次に、この５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾ
チアゾリリデン）−３−（２−プロペニル）−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン２６ｇと、ｐ−トルエンスル
ホン酸メチル０．３９ｍＬとの混合物に、０．３ｍＬの
ジメチルホルムアミドを加え懸濁液とし、これを１３０
℃にて３．５時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷
却した後に、アセトンを加えた。沈殿物を吸引濾別し、
冷アセトンで洗浄した後に乾燥することで０．３６ｇの
４，５−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベ
ンゾチアゾリリデン）−２−メチルチオ−４−オキソ−
３−（２−プロペニル）チアゾリウム＝ｐ−トルエンス
ルホナートを得た。収率は８７％であった。この４，５
−ジヒドロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチ
アゾリリデン）−２−メチルチオ−４−オキソ−３−
（２−プロペニル）チアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホ
ナート１．３２ｇと、１−メチル−４−メチルピリジニ
ウム＝ｐ−トルエンスルホナート０．７３ｇと、アセト
ニトリル１３ｍＬの混合物を攪拌した後、７０℃で１．
０ｍＬのトリエチルアミンを滴下し、これを７０℃にて
１．５時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した
後に、酢酸エチルを加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷酢
酸エチルで洗浄した後に乾燥することで１．０７ｇの４
−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリ
リデン）−４−オキソ−３−（２−プロペニル）−２−
チアゾリジニリデン｝メチル］−１−メチルピリジニウ
ム＝ｐ−トルエンスルホナートを得た。収率は７３％で
あった。 mp 259-261℃; IR (KBr) cm^-1: 1181, 1507, 1640; ¹H-
NMR (300MHz, DMSO-d₆ )δ:2.29 (3H, s), 4.07 (3H,
s), 4.09 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 4.4 Hz),5.20 (1
H, d, J = 12.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.85
-5.94 (1H, m),6.20 (1H,s), 7.11 (2H, d, J = 8.2 H
z), 7.30 (1H, dd, J = 7.4, 7.7 Hz), 7.48 (2H, d, J
= 8.2 Hz), 7.46-7.52 (1H, m), 7.58-7.64 (3H, m),
7.86 (1H,d, J = 8.0 Hz), 8.39 (2H, d, J = 6.9 H
z);.Anal Calcd for C₂₉H₂₇N₃O₄S₃・0.5H₂O: C, 58.51;
H, 4.91; N, 7.31. Found: C, 58.78; H, 4.92; N, 7.0
6.

【００２９】実施例５：化合物（VI）の合成 １５５ｍｇの４，５−ジヒドロ−３−メチル−２−（メ
チルチオ）チアゾリウム＝ｐ−トルエンスルホナート
と、７９ｍｇの３−エチル−２−チオキソ−４−チアゾ
リジノンの混合物に、１．６ｍＬのアセトニトリルを加
え懸濁液とし、その混合物に室温で０．１１ｍＬのトリ
エチルアミンを滴下した。これを室温にて３０分攪拌し
た。得られた沈殿物を吸引濾別した。この沈殿物と０．
２０ｍＬのｐ−トルエンスルホン酸メチルの混合物に、
０．２２ｍＬのアニソールを加え懸濁液とした。これを
１２０℃にて２時間撹拌した。得られた混合物を室温に
冷却した後にアセトンを加え、沈殿物を吸引濾別して粗
結晶を得た。この粗結晶と１１０ｍｇの１−メチル−４
−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスルホナートと
２．０ｍＬのアセトニトリルの混合物を攪拌した。その
混合物に７０℃で０．１６ｍＬのトリエチルアミンを滴
下し、これを７０℃にて１．５時間撹拌した。得られた
混合物を室温に冷却した後に、酢酸エチルを加えた。沈
殿物を吸引濾別し、冷酢酸エチルで洗浄した。この粗結
晶をメタノール／酢酸エチル混合溶媒から再結晶し、４
９ｍｇの４−［｛５−（３−メチル−チアゾリリデン）
−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝
メチル］−１−メチルピリジニウム＝ｐ−トルエンスル
ホナートを得た。収率は２０％であった。 mp 139-142℃; IR (KBr) cm^-1: 1192, 1423, 1528, 155
0, 1645, 3452; ¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆ ) δ:1.16
(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.29 (3H, s), 3.21 (2H,t, J =
7.6 Hz), 3.45 (3H, s), 3.83-3.95 (4H, m), 6.26 (1
H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (2H, d, J =
8.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.36 (2H, d, J
= 7.0 Hz); Anal Calcd for C₂₃H₂₇N₃O₄S₃・1.5H₂O: C,
51.86; H,5.68; N, 7.89. Found: C, 52.45; H, 5.56;
N, 7.61.

【００３０】実施例６：化合物（VII）の合成 １．０ｍＬの４−メチルキノリンと１．８ｍＬのｐ−ト
ルエンスルホン酸メチルの混合物を７０℃にて１．５時
間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した後に、酢
酸エチルを加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷酢酸エチル
で洗浄した後に乾燥することで２．３ｇの１−メチル−
４−メチルキノリニウム＝ｐ−トルエンスルホナートを
得た。収率は９１％であった。次に、この１−メチル−
４−メチルキノリニウム＝ｐ−トルエンスルホナート
０．１７ｇと、３−エチル−４，５−ジヒドロ−５−
（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−
２−メチルチオ−４−オキソチアゾリウム＝ｐ−トルエ
ンスルホナート０．２５ｇと、２．６ｍＬのアセトニト
リルの混合物を攪拌した後、７０℃で０．２１ｍＬのト
リエチルアミンを滴下し、これを７０℃にて１時間撹拌
した。得られた混合物を室温に冷却した後に、酢酸エチ
ルを加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷酢酸エチルで洗浄
した後に乾燥することで０．２９ｇの４−［｛５−（３
−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリデン）−４−
オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリデン｝メチ
ル］−１−メチルキノリニウム＝ｐ−トルエンスルホナ
ートを得た。収率は９３％であった。 mp. 267-269℃; IR (KBr) cm^-1: 1208, 1507, 1616, 33
96; ¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆ ) δ: 1.29 (3H, t, J =
7.1 Hz), 2.27 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4.25 (3H,
s), 4.25-4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.85 (1H, s),
7.10 (2H,d, J = 8.2Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.7 Hz),
7.47 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.51-7.55 (1H,m), 7.64
(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76-7.85 (2H, m), 8.00 (1H,
t, J = 7.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.66 (1
H, d, J = 6.9 Hz), 8.74 (1H, d, J =8.5 Hz);.Anal C
alcd for C₃₁H₂₉N₃O₄S₃・2H₂O: C, 58.19; H, 5.20; N,
6.57.Found: C, 58.31; H, 4.99; N, 6.62.

【００３１】実施例７：化合物（VIII）の合成 ０．５０ｍＬの４−メチルピリジンと０．７０ｍＬのｎ
−ブチルブロミドの混合物を９０℃にて２時間撹拌し
た。得られた混合物を室温に冷却した後に、酢酸エチル
を加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷酢酸エチルで洗浄し
た後に乾燥することで０．９９ｇの１−ブチル−４−メ
チルピリジニウム＝ブロミドを得た。収率は８４％であ
った。次に、この１−ブチル−４−メチルピリジニウム
＝ブロミド０．１２ｇと、３−エチル−４，５−ジヒド
ロ−５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリ
デン）−２−メチルチオ−４−オキソチアゾリウム＝ｐ
−トルエンスルホナート０．３０ｇと、アセトニトリル
２．５ｍＬの混合物を攪拌した後、７０℃で０．２１ｍ
Ｌのトリエチルアミンを滴下し、これを７０℃にて３０
分間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却した後に、
酢酸エチルを加えた。沈殿物を吸引濾別し、冷酢酸エチ
ルで洗浄した後に乾燥することで０．１６ｇの４−
［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾリリ
デン）−４−オキソ−３−エチル−２−チアゾリジニリ
デン｝メチル］−１−ｎ−ブチルピリジニウム＝ブロミ
ドを得た。収率は５２％であった。 m.p. 299-300℃; IR (KBr) cm^-1: 1179, 1382, 1496, 1
533, 1542, 1639; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ: 0.
91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.1Hz),
1.19-1.31 (2H, m), 1.81 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
4.00 (2H, q, J =7.1 Hz), 4.07 (3H, s), 4.31 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 6.34 (1H, s), 7.29 (1H,dd, J = 7.
3, 7.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.4, 7.8 Hz), 7.61
(3H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.47 (2H, d, J
= 7.1 Hz); Anal Calcd for C₂₃H₂₆BrN₃OS₂: C, 54.76;
H, 5.19; N, 8.33. Found; C, 54.48; H, 4.97; N, 8.
08.

【００３２】実施例８：熱帯熱マラリア原虫の培養 供試マラリア原虫として、Ｐ．Ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ
ＦＣＲ−３株（ＡＴＣＣ３０９３２）及びＰ．Ｆａｌｃ
ｉｐａｒｕｍ Ｈｏｎｄｕｒａｓ−１株（ＡＴＣＣ３０
９３５）を用いた。また、ヒト血清を１０％となるよう
に添加し、ろ過滅菌したＲＰＭＩ １６４０培地（ｐＨ
７．４）を供試培地とした。マラリア原虫は、Ｏ₂濃度
５％、ＣＯ₂濃度５％、Ｎ₂濃度９０％、温度３６．５℃
の条件下で培養した。ヘマトクリット値（赤血球浮遊液
中に占める赤血球の体積の割合）は５％とし、培養開始
時の熱帯熱マラリア原虫の初期感染率は０．１％とし
た。２４ウェル培養プレートを用いて培養し、培地は毎
日交換し、感染率４％で植継ぎを行った。感染率は薄層
塗抹標本を作成し、ギムザ染色あるいはＤｉｆｆ−Ｑｉ
ｃｋ染色を行った後、顕微鏡（油浸、１，０００×）下
で計測し、マラリア原虫感染率を下記式から算出した。 マラリア原虫感染率（％）＝｛（感染赤血球数）／（総
赤血球数）｝×１００

【００３３】実施例９：マラリア原虫増殖阻害スクリー
ニング試験 培養したマラリア原虫感染赤血球を遠心分離で集め、血
清を含む培地で洗浄を行った後、非感染赤血球を加え、
初期感染率０．３％とした。このときのヘマトクリット
値は３％とした。化合物（II）〜（VIII）、並びに比較
例として、陽性対照薬キニーネ、メフロキン、アルテミ
シニン、及び２−［｛５−（３−メチル−２（３Ｈ）−
ベンゾチアゾリリデン）−４−オキソ−３−（フェニル
メチル）−２−チアゾリジニリデン｝メチル］−１−エ
チル−ピリジニウム＝クロリド（ＭＫＴ−０７７）を供
試サンプルとし、これら各供試サンプルを滅菌水、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと称す。）、
あるいはジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと称
す。）に溶解し、所定濃度のサンプル液とした。かかる
サンプル液を２４ウェル培養プレートに５〜１０μＬず
つ加えた。各供試サンプルについて、２〜３回の試験を
行った。また、コントロールとして、滅菌水、ＤＭＦ及
びＤＭＳＯを１０μＬ／ウェル加えた。次に、あらかじ
め所定濃度に調整した熱帯熱マラリア原虫培養液を９９
０〜９９５μＬずつ加え、静かにピペッティングを行い
培地に一様に懸濁させた。培養プレートはＣＯ₂−Ｏ₂−
Ｎ₂（５％，５％，９０％）インキュベーター中で７２
時間培養した後、それぞれのウェルについて薄層塗抹標
本を作製し、ギムザ染色あるいはＤｉｆｆ−Ｑｉｃｋ染
色を行った後、顕微鏡（油浸、１，０００×）下で計測
し、サンプル液添加群及びコントロールのマラリア原虫
感染率を算出した。

【００３４】算出したマラリア原虫感染率から、次式に
よって増殖阻害率を算出し、５０％増殖阻害濃度（ＥＣ
₅₀）を求めた。結果を表１に示す。 増殖阻害率（％）＝｛１−（ｂ−ａ）／（ｃ−ａ）｝×
１００ ａ：初期感染率 ｂ：サンプル液添加時の感染率 ｃ：コントロールの感染率

【００３５】実施例１０：マウスＦＭ３Ａ細胞増殖阻害
試験 マウス乳癌由来ＦＭ３Ａ細胞の野生株であるＦ２８−７
株を用いた。培地はＥＳ培地に非動化した胎児牛血清を
２％となるように添加し、ＣＯ₂濃度５％、３７℃で培
養した。この条件下でのＦＭ３Ａ細胞の倍加時間は約１
２時間であった。前培養を行い、対数増殖期に入った細
胞を５×１０⁴ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように培地で希
釈し、サンプルはマラリア活性測定時に調製したものを
用いた。２４ウェル培養プレートに、実施例９で調製し
たサンプル液を５〜１０μＬずつ加えた。各供試サンプ
ルについて、２〜３回の試験を行った。また、コントロ
ールとして滅菌水、ＤＭＦ及びＤＭＳＯを各１０μＬ加
えたウェルも同時に試験した。次に、用意しておいた培
養細胞浮遊液を９９０〜９９５μＬずつ加えて供試サン
プルの最終濃度は１×１０^-4〜１×１０^-5Ｍとし、静か
にピペッティングを行い培地に一様に懸濁させた。４８
時間培養した後、それぞれのウェルについて細胞数をセ
ルコントローラー（ＣＣ−１０８，Ｔｏａ．Ｍｅｄｉｃ
ａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃｓ社製）で計数した。

【００３６】計数した細胞数から、次式により増殖率を
算出し、５０％増殖阻害率（ＩＣ₅₀）を算出し、各供試
サンプルの細胞毒性を評価した。結果を表１に示す。 増殖率（％）＝｛（Ｃ−Ａ）／（Ｂ−Ａ）｝×１００ Ａ：初期細胞数 Ｂ：２日後のコントロールの細胞数 Ｃ：サンプル添加した２日後の細胞数

【００３７】実施例１１：薬効判定 熱帯熱マラリア原虫に対する各供試サンプルのＥＣ₅₀値
と、マウスＦＭ３Ａ細胞に対する各供試サンプルのＩＣ
₅₀値から各供試サンプルの抗マラリア作用を評価した。
抗マラリア作用の評価は、マラリア原虫に対する選択毒
性の指標として用いられる化学療法係数（ＩＣ₅₀値／Ｅ
Ｃ₅₀値）により算出し、薬効判定を行った。結果を表１
に示す。

【００３８】本発明化合物及び陽性対照薬からなる各供
試サンプルのＥＣ₅₀値、ＩＣ₅₀値及び化学療法係数が示
された表１からも明らかなように、本発明の抗マラリア
剤は、顕著な抗マラリア活性を示し、特に、化合物（I
V）、（Ｖ）は、化学療法係数を指標とした選択毒性が
著しく優れたものであり、低毒性の抗マラリア活性物質
であることがわかった。

【００３９】

【表１】

【００４０】

【発明の効果】一般式（Ｉ）で表される本発明のロダシ
アニン色素化合物は、既存の抗マラリア剤と比較して
も、優れた抗マラリア活性を有し、かつ選択毒性が著し
く低く、抗マラリア剤として優れたものである。特に、
化合物（IV）、（Ｖ）は、ロダシアニン色素化合物の中
でも、特に化学療法係数を指標とした選択毒性が著しく
高く、低毒性の抗マラリア剤としてきわめて有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊上 博史 宮城県仙台市青葉区角五郎２−５−７− 205 (72)発明者 綿矢 有佑 岡山県岡山市門田屋敷２−２−56−102 (72)発明者 金 恵淑 岡山県岡山市津島桑の木町６−１−314 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB03 CC62 DD12 EE01 4C086 BC82 GA08 MA01 NA14 ZB38

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 [式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素原子、未置
   換若しくは置換基を有していてもよい炭素原子数１〜８
   のアルキル基、未置換若しくは置換基を有していてもよ
   い炭素原子数６〜８のアリール基、又は、互いに連結し
   形成された未置換若しくは置換基を有していてもよい６
   員環を表し、Ｒ³及びＲ⁵はそれぞれ独立して未置換若し
   くは置換基を有していてもよい炭素原子数１〜８のアル
   キル基を表し、Ｒ⁴は未置換若しくは置換基を有してい
   てもよい炭素原子数１〜８のアルキル基又は未置換若し
   くは置換基を有していてもよい炭素原子数６〜８のアリ
   ール基を表し、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立して水素原
   子、未置換若しくは置換基を有していてもよい炭素原子
   数１〜８のアルキル基、未置換若しくは置換基を有して
   いてもよい炭素原子数６〜８のアリール基、又は、互い
   に連結し形成された未置換若しくは置換基を有していて
   もよい６員環を表し、Ｑは薬学的に許容しうるアニオン
   を表す。]で示されるロダシアニン色素化合物を有効成
   分として含有することを特徴とする抗マラリア剤。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）で示される化合物が、式
   （II）〜式（VIII）のいずれかで示されるロダシアニン
   色素化合物であることを特徴とする請求項１記載の抗マ
   ラリア剤。 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】