CN101107246B - 抗锥虫病剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抗锥虫病剂，其特征在于其含有对锥虫病具有高选择毒性、并且具有高预防或治疗效果的、下述通式(1)表示的化合物作为有效成分：
Figure 200580033455.2_AB_0
式中，R1，R2，R6和R7各自独立地表示氢原子，C1-5烷基，可以相互结合；R3、R4和R5分别独立地表示C1-5烷基或C5-8芳基；Y和Z分别独立地表示用于形成5元环或6元环的杂环所必需的原子团；m和n分别表示0或1，Q表示生理学上可接受的阴离子；k表示使分子整体的电荷为零所必需的0～2的整数。

Description

抗锥虫病剂
技术领域
本发明涉及一种若丹菁(Rhodacyanine)色素类的新用法，详细的是，涉及一种现在有效疗法中所没有的在对锥虫病感染症有效的预防和治疗中有用的抗锥虫病剂。
背景技术
由锥虫病原生动物引起的锥虫病根据寄生虫的属种可以大致分为两类。第一类是由布氏锥虫(Trypanosoma brucei)寄生引起的非洲锥虫病(非洲嗜眠病)，而且由于原生动物的形态不同，还可以细分为冈比亚锥虫病(Trypanosoma brucei gambiense)和罗德西亚锥虫病(Trypanosoma brucei rhodesiense)。第二类是病因寄生虫为Trypanosomac ruzi的美洲锥虫病(恰加斯氏病)。这些原生动物除人以外，还感染狗，猫，马和牛等各种动物，我们很担忧锥虫病在全世界范围内的感染。
据估计，在非洲大陆全境，已发现的感染非洲锥虫病的人有约6000万。尤其是在西非和中非发现的冈比亚锥虫病，和在东非和南非发现的罗德西亚锥虫病。非洲锥虫病以采采蝇作为媒介，在公众卫生不发达的地域引起爆发性蔓延。原生动物从被采采蝇刺中的部位传播到血流或淋巴结中，使感染者发生间歇性的发热、头痛、寒战、瞬间浮肿。然后，一旦中枢神经系统受到原生动物侵入，感染者就会发生持续性的头痛、白天嗜睡、运动失调、昏睡，最终在数个月至数年死亡。
目前用于治疗非洲锥虫病的药物不令人满意，它们均需入院和长期施用，花费高，经常具有有害的副作用。例如，可以在初期治疗时使用喷他脒(Pentamidine)，但是需要3周内通过数次静脉注射或肌肉注射进行大量给药，对患者而言，肉体和经济的负担很大。中枢神经系统疾病中，可以使用含有砷的药物美拉胂醇(melarsoprol)，但是需要连续数周给药，且不可避免的具有来自砷的毒性的副作用。非洲锥虫病是一种除非接受治疗否则就会致死的疾病，因此迫切需要开发新的化学疗法剂。而且，牛和马等家畜患锥虫病，就会致死。在整个非洲，在家畜中经常发生大流行，经济损失无以计数(例如，参照Hoet，S.etal.、NaturalProductReports、2004年，21卷，353～364页。)。
美洲锥虫病(恰加斯氏病)中，人的感染主要在美国的许多州和中南美全境内有报道，据估算总患者数为约2000万。美洲锥虫病的媒介虫是一种称为刺蝽的较大的昆虫。人在抓挠被刺蝽所刺的感到痛痒的刺口时，原生动物从刺蝽的粪中侵入，播种于血液或淋巴结中。症状有发热、发疹、眼睑浮肿、淋巴结炎、心肌炎、脑膜脑炎等，有经过2～4周死亡的例子。成人多表现为慢性发作，小儿呈现出急性症状，致死率高。美洲锥虫病的治疗中可以使用苄硝唑(Benznidazol)，它只对感染初期有效，需要连续服用1～4个月，而且据报道有致癌性。也就是说，还没有对美洲锥虫病真正有效的药物，因此现正呼吁必须以WHO(世界卫生组织)为中心开发化学疗法剂(例如，参照Teixeira，M.M.etal.、TrendsParasitology、2002年，18卷，262～268页。)。
另一方面，已知本发明中使用的若丹菁(Rhodacyanine)色素对肿瘤的治疗有效(例如，参照专利文献1。)。而且，本发明人等提出若丹菁(Rhodacyanine)色素显示出抗疟疾作用(例如，参照特开2000-191531号公报，特开2003-034640号公报，特开2003-034641号公报，特开2003-034642号公报。)。
专利文献1：特开平5-117148号公报
专利文献2：特开2000-191531号公报
专利文献3：特开2003-034640号公报
专利文献4：特开2003-034641号公报
专利文献5：特开2003-034642号公报
非专利文献1：Hoet，S.etal.、NaturalProductReports、2004年，21卷，353～364页
非专利文献2：Teixeira，M.M.etal.、TrendsParasitology、2002年，18卷，262～268页
发明内容
发明要解决的问题
本发明要解决的问题在于提供对包括非洲锥虫病和美洲锥虫病在内的锥虫病具有高选择毒性并且具有高预防或治疗效果的抗锥虫病剂。
用于解决问题的方法
本申请发明人为了解决上述问题，通过合成许多化合物，进行许多以锥虫病原生动物的增殖抑制效果作为指标的药理活性试验，发现若丹菁(Rhodacyanine)色素显示出强的锥虫病增殖抑制活性，并且副作用指标即其对哺乳类细胞的毒性极低，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及：
一种抗锥虫病剂，其特征在于其中含有下述通式(1)表示的化合物作为有效成分：
Figure G05833455220070406D000021
式中，R1和R2各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氧原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、C2-6烷氧羰基、或C2-6烷基氨基羰基，可以相互结合；R3、R4和R5各自独立地表示C1-5烷基或C5-8芳基，R6和R7各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氧原子、C1-8烷基、C1-5烷氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、或C2-6烷氧羰基，可以相互结合；Y和Z各自独立地表示为了形成5元或6元的杂环所必需的原子团；m和n分别表示0或1；Q表示生理学上可接受的阴离子；k表示使分子整体的电荷为零所必需的0～2的整数。
并且，本发明涉及上述[1]中记载的抗锥虫病剂，其特征在于：
通式(1)表示的化合物是下述通式(2)表示的化合物：
Figure G05833455220070406D000031
式中，R1’和R2’各自独立地表示氢原子、C1-5烷基、或C5-8芳基，可以相互结合，R6’和R7’各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氧原子、C1-8烷基、C1-5烷氧基、或C5-8芳基，可以相互结合；X表示硫黄原子或氧原子；k’表示使分子整体的电荷为零所必需的1或2。
进而，本发明还涉及：
上述[1]中记载的抗锥虫病剂，其特征在于通式(1)表示的化合物为下述通式(3)表示的化合物：
Figure G05833455220070406D000032
式中，R6’和R7’各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氧原子、C1-8烷基、C1-5烷氧基、或C5-8芳基，可以相互结合；A表示5元或6元的杂环、或其中缩合了1或2以上的3～8元环的缩合环；k’表示使分子整体的电荷为零所必需的1或2。
和[4]上述[1]～[3]任一项中记载的抗锥虫病剂，其特征在于Q是卤素离子、磺酸离子、或羧酸离子。
具体实施方式
作为本发明的抗锥虫病剂，如果是含有下述通式(1)表示的化合物作为有效成分的药物组合物，就没有特别的限制，可以含有1种，也可以含有2种以上通式(1)表示的化合物，通常，还可以同时含有药物学上接受的载体或稀释剂。
通式(1)中，R1和R2各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氧原子、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、C22-6烷氧羰基、或C2-6烷基氨基羰基。
通式(1)的以R1和R2表示的卤素原子，可以选自例如，氯、溴、氟、碘等。
通式(1)的以R1和R2表示的C1-5烷基，可以是直链状，分支状，也可以是环状。这种烷基可以被取代，作为优选的取代基，可以选自例如碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为2～5的烯基、碳原子数为2～5的炔基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为6～8的芳氧基、卤素原子(氯、溴、氟、碘等)、碳原子数为6～8的芳基、羟基、氨基、烷基或用芳基取代的氨基、酰氨基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、羧基、碳原子数为2～5的烷氧羰基、碳原子数为2～5的酰氧基、5元或6元的杂环(吡咯环、呋喃环、哌啶环、吗啉环、吡啶环等)、氰基、硝基等，但是它们也可以再互相取代。作为R1和R2表示的具体的烷基，可以选自如甲基、乙基、羟乙基、2-丙烯基、苄基、丙基、丁基等。
通式(1)的以R1和R2表示的C1-5烷氧基，可以是直链状，分支状，也可以是环状。而且，也可以被取代，作为取代基，可以选自与上述烷基中的取代基相同的取代基。作为以R1和R2表示的具体的烷氧基，可以选自甲氧基、乙氧基、羟乙氧基、2-丙烯基、苄氧基、丙氧基、丁氧基等。
通式(1)的R1和R2表示的C5-8芳基可以被取代，作为取代基，可以选自与上述烷基中的取代基相同的取代基。作为以R1和R2表示的具体的C5-8芳基，可以选自苯基、甲苯基、p-氯苯基。
通式(1)的R1和R2表示的C5-8芳氧基可以被取代，作为取代基，可以选自与上述烷基中的取代基相同的取代基。作为R1和R2表示的具体的C5-8芳氧基，可以选自苯氧基、甲苯氧基、p-氯苯氧基等。
通式(1)的R1和R2表示的C2-6烷氧羰基可以被取代，作为取代基，可以选自与上述烷基中的取代基相同的取代基。
作为R1和R2表示的具体的C2-6烷氧羰基，可以选自甲氧羰基、乙氧羰基等。
通式(1)的R1和R2表示的C2-6烷基氨基羰基可以被取代，作为取代基，可以例举有与上述烷基中的取代基相同的取代基。作为R1和R2表示的具体的C2-6烷基氨基羰基，可以选自氨甲基羰基、氨乙基羰基等。
上述R1和R2可以相互结合，例如，可以形成1或2以上的3～8元环，具体的是，可以形成苯环、萘环等。
通式(1)中，R3、R4和R5各自独立地表示C1-5烷基或C5-8芳基，分别与通式(1)的R1和R2表示的意义相同。。
通式(1)中，R6和R7各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氧原子、C1-8烷基、C1-5烷氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、或C2-6烷氧羰基，分别与通式(1)的R1和R2表示的意义相同。而且，R1和R2同样可以相互结合，例如，可以形成1或2以上的3～8元环，具体的是，可以形成苯环、萘环等。
通式(1)中，Y和Z各自独立地表示为了形成5元或6元的杂环所必需的原子团。
通式(1)的Y和Z形成的5元或6元的杂环，可以是饱和环，也可以是不饱和环；这种杂环所含的杂原子，可以选自氮原子、氧原子、硫原子、硒原子、碲原子、硅原子、磷原子等。Y和Z可具有1个或2个以上的取代基，这种取代基可以选自与通式(1)的R1和R2表示的烷基的取代基相同的取代基。
由Y和Z形成的5元或6元杂环，可以选自噻唑类环(例如，噻唑、4-甲基噻唑、4-苯基噻唑、4，5-二苯基噻唑、4，5-二甲基噻唑等)、苯并噻唑类环(例如，苯并噻唑、5-甲基苯并噻唑、5-苯基苯并噻唑、5-甲氧苯并噻唑、4-氟代苯并噻唑、5，6-二氧亚基苯并噻唑、5-硝基苯并噻唑、5-三氟甲基苯并噻唑、5-甲氧羰基苯并噻唑、6-羟基苯并噻唑、5-氰基苯并噻唑、5-碘苯并噻唑等)、萘并恶二噻戊噻唑类环(例如，α-萘并恶二噻戊噻唑、β-萘并恶二噻戊噻唑、γ-萘并恶二噻戊噻唑、5-甲氧-β-萘并恶二噻戊噻唑、8-甲氧-α-萘并恶二噻戊噻唑、6-甲氧-8-醋酸基-β-萘并恶二噻戊噻唑、8，9-二羟基-β-萘并恶二噻戊噻唑等)、恶唑类环(例如，4-甲基恶唑、4-苯基恶唑、4，5-二苯基恶唑、4-苯氧基恶唑等)、苯并恶唑类环(例如，苯并恶唑、5-氯苯并恶唑、5，6-二甲基苯并恶唑、6-羟基苯并恶唑、5-苯基苯并恶唑等)、萘并恶唑类环(例如，α-萘并恶唑、β-萘并恶唑、γ-萘并恶唑等)、硒唑类环(例如，4-甲基硒唑、4-苯基硒唑等)、苯硒唑类环(例如，苯硒唑、5-氯苯硒唑、5，6-二甲基苯硒唑、6-羟基苯硒唑、5-苯基苯硒唑等)、噻唑啉类环(例如，噻唑啉、4，4-二甲基噻唑啉等)、2-吡啶类环(例如，2-吡啶、5-甲基-2-吡啶、5-甲氧-2-吡啶、4-氯-2-吡啶、5-氨基甲酰-2-吡啶、5-甲氧羰基-2-吡啶、4-乙酰氨基-2-吡啶、6-甲硫基-2-吡啶、6-甲基-2-吡啶等)、4-吡啶类环(例如，4-吡啶、3-甲氧-4-吡啶、3，5-二甲基-4-吡啶、3-氯-4-吡啶、3-甲基-4-吡啶等)、2-喹啉类环(例如，2-喹啉、6-甲基-3-喹啉、6-氯-2-喹啉、6-乙氧-2-喹啉、6-羟基-2-喹啉、6-硝基-2-喹啉、6-乙酰氨基-2-喹啉、8-氟代-2-喹啉等)、4-喹啉类环(例如，4-喹啉、6-甲氧-4-喹啉、6-乙酰氨基-4-喹啉、8-氯-4-喹啉、8-三氟甲基-4-喹啉等)、1-异喹啉类环(例如，1-异喹啉、6-甲氧-1-异喹啉、6-乙酰氨基-1-异喹啉、6-氯-1-异喹啉等)、3，3-二烷基假吲哚(インドレニン)类环(例如，3，3-二甲基假吲哚、3，3，7-三甲基假吲哚、5-氯-3，3-二甲基假吲哚、5-乙氧羰基-3，3-二甲基假吲哚、5-硝基-3，3-二甲基假吲哚、3，3-二甲基4，5-苯撑假吲哚、3，3-二甲基-6，7-苯撑假吲哚、5-乙酰氨基-3，3，-二乙基假吲哚、5-二乙基氨基-3，3-二丙基假吲哚、5-苯甲酰氨基-3-乙基-3-甲基假吲哚等)、咪唑类环(例如，咪唑、1-甲基-4-苯基咪唑、1-苄基-4，5-二甲基咪唑等)、苯并咪唑类环(例如，苯并咪唑、1-甲基苯并咪唑、1-甲基-5-三氟甲基苯并咪唑、1-乙基-5-氯苯并咪唑、1-苯基-5-甲氧羰基苯并咪唑、1-乙基-5-二甲基氨基苯并咪唑等)、萘并咪唑类环(例如，1-甲基-α-萘并咪唑、1-甲基-5-甲氧-β-萘并咪唑等)等噻唑类环。
通式(1)中，Q表示生理学上可接受的阴离子。所谓这种生理学上可接受的阴离子，是指使在给接受者施用通式(1)表示的化合物时无毒，并且使通式(1)表示的化合物能溶解于水性系统的离子。Q表示的生理学上可接受的阴离子，可以选自例如氯离子、溴离子和碘离子等卤素离子；甲磺酸离子、三氟甲磺酸离子、p-甲苯磺酸离子、萘磺酸离子、2-羟乙烷磺酸离子等脂肪族和芳香族磺酸离子等磺酸离子；环己烷氨基磺酸离子等氨基磺酸离子；甲基硫酸离子和乙基硫酸离子等硫酸离子；硫酸氢离子；硼酸离子；二乙基磷酸离子和甲基氢磷酸离子等烃基和二烃基磷酸离子；三甲基吡咯啉酸离子等吡咯啉酸离子；羧酸离子(可以合适使用取代了羧基和羟基的羧酸离子)；碳酸离子；碳酸氢离子和氢氧化物离子；醋酸离子；丙酸离子；戊酸离子；柠檬酸离子；马来酸离子；富马酸离子；乳酸离子；琥珀酸离子；酒石酸离子；安息香酸离子，优选卤素离子、磺酸离子、或羧酸离子。
通式(1)中，m和n分别表示0或1，k表示使分子整体的电荷为零所必需的0～2的整数。
并且，上述通式(1)表示的化合物优选下述通式(2)或下述通式(3)表示的化合物。
Figure G05833455220070406D000061
通式(2)中，R1和R2各自独立地表示氢原子、C1-5烷基、或C5-8芳基，分别与(1)的R1和R2表示的意义相同。而且，R1和R2可以相互结合，例如，可以形成1或2以上的3～8元环，具体的是，可以形成苯环、萘环等。
通式(2)中，R6’和R7’各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氧原子、C1-8烷基、C1-5烷氧基、或C5-8芳基。分别与通式(1)的R6和R7表示的意义相同。而且，R6’和R7’可以相互结合，例如，可以形成1或2个以上的3～8元环，具体的是，可以形成苯环、萘环等。
通式(2)中，X表示硫黄原子或氧原子。通式(2)中，k’表示使分子整体的电荷为零所必需的1或2。
Figure G05833455220070406D000071
通式(3)中，R6’和R7’各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氧原子、C1-8烷基、C1-5烷氧基、或C5-8芳基，分别与通式(1)的R6和R7表示的意义相同。而且，R6’和R7’可以相互结合，例如，可以形成1或2以上的3～8元环，具体的的是，可以形成苯环、萘环等。
通式(3)中，A表示5元或6元的杂环、或其中缩合了1或2以上的3～8元环的缩合环。5元或6元的杂环与通式(1)的Y和Z所表示的意义相同。而且，作为A表示的上述5元环或6元环中缩合了1或2以上的3～8元环的缩合环中3～8元环可以是饱和环，也可以是不饱和环，例如，可以选自环丙烷环、环丙烯环、环丁烷环、环丁烯环、环戊烷环、环戊烯环、环己烷环、环己烯环、环庚烷环、环庚烯环、环辛烷环、环辛烯环、苯环、萘环、蒽环、菲环、噻吩环、吡啶环等，这其中尤为优选5元环或6元环。而且，A可具有1或2以上的取代基，这种取代基可以选自与通式(1)的R1和R2表示的烷基的取代基相同的取代基。
通式(2)中，k’表示使分子整体的电荷为零所必需的1或2。
上述本发明的通式(1)～(3)表示的化合物可以按照特开平5-117148号公报、特开2000-191531号公报、特开2003-034640号公报、特开2003-034641号公报、特开2003-034642号公报、特愿2003-128454号公报、Takasu，K，etal.、JournalofMedicinalChemistry、2002年，45卷，995～998页、Takasu，K，etal.、Journal of CombinatorialChemistry、2003年、5卷、211～214页中公开的方法，从公知的起始原料，容易地制备。
作为本发明的通式(1)～(3)表示的化合物的典型的例子，可以例举以下的化合物，但是不限于这些化合物。
Figure G05833455220070406D000081
Figure G05833455220070406D000091
本发明的抗锥虫病剂可以有效用于包括非洲锥虫病和美洲锥虫病在内的锥虫病的预防或治疗中。本发明的抗锥虫病剂，根据需要，可以含有以往一直使用的抗锥虫病剂。这种以往一直使用的抗抗锥虫病剂的最佳实例，可以选自喷他脒(Pentamidine)、美拉胂醇(melarsoprol)、苄硝唑(Benznidazol)等。
而且，作为可以与本发明的通式(1)～(3)表示的化合物一起使用的药物载体或稀释剂，可以使用以往一般可使用的药物载体或稀释剂，可以选自例如葡萄糖；蔗糖；乳糖；乙醇；甘油；甘露糖醇；山梨糖醇；季戊四醇；二乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇400、多种聚乙二醇；三月桂酸甘油酯、和二硬脂酸甘油酯等脂肪酸的单、二和三甘油酯；果胶；淀粉；精氨酸；木糖；滑石；石松子；橄榄油、花生油、蓖麻油、玉米油、红花油、小麦麦芽油、芝麻油、棉籽油、葵花油和鱼肝油等油和油脂；明胶；卵磷脂；二氧化硅；纤维素；甲羟基丙基纤维素、甲基纤维素、羟基乙基纤维素等纤维素衍生物；硬脂酸钙、月桂酸钙、油酸镁、棕榈酸钙、二十二酸钙和硬脂酸镁等具有12～22个碳原子脂肪酸盐；环糊精类(例如，α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟基乙基-β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精、二羟基丙基-β-环糊精、羧甲基乙基-β-环糊精、シクロアワオドリン(cycloawaodorin)、和二甲基-β-环糊精等)；乳化剂(例如，具有2～22，尤其是10～18个碳原子的饱和和不饱和脂肪酸和与甘醇、甘油、二乙二醇、季戊四醇、乙醇、丁醇、十八烷醇等具有1～20个碳原子的单价的脂肪醇或多价醇的酯)；和二甲聚硅氧烷等硅酮等。
而且，本发明的通式(1)～(3)表示的化合物的药学的有效量和给药方法或给药手段，依据致病的寄生原生动物的种类、原生动物的寄生部位、病状的轻重、治疗方法、患者的年龄、体重、性别、全面的健康状态、和患者的(遗传的)人种的背景等而有不同。然而，一般地，本发明的给药量为1～2000mg，更一般为50～500mg/日/体重70kg，作为合适的给药方法、可以优选例如，以溶于5％葡萄糖水溶液的形式或伴随上述的载体或稀释剂的形式，在静脉内、腹腔内、皮下注射、口服、或涂布在皮肤上等方法。
以下，为了阐明本发明的通式(1)～(3)表示的化合物及其药物组合物的有效性，公开了以下实施例，但本发明的技术的范围不限于这些实施例。
                                   实施例1
1-1.非洲锥虫病原生动物的培养
本实施例中，采用了罗德西亚布氏锥虫(Trypanosoma brucei rhodensiense)(STIB900株)的原生动物的血流栖息型锥鞭毛体。实验中使用的培养基采用在经过滤灭菌的MEM培养基中添加25mM的N-2-羟基乙基哌嗪-2-乙磺酸(HEPES)、1g/L的葡萄糖、1％的MEM非必需氨基酸、0.2mM的2-巯基乙醇、2mM的丙酮酸钠炎、0.1mM的次黄嘌呤和15％热处理马血清制成的培养基。原生动物的培养在CO2浓度为5％的空气中，在温度为37度下进行。
1-2.非洲锥虫病原生动物增殖抑制筛选试验
将试验中使用的本发明化合物、阳性对象药(美拉胂醇(Melarsoprol))溶解于二甲亚砜(DMSO)中，制成预定浓度的试验液。在96孔培养板的孔中加入含有原生动物的个数为8×103个的培养基和含有预定浓度的药物的试验液或不含药物的DMSO，分别加入培养基，使终浓度为100μL，进行调整。将试验液分成两份。在培养箱中培养培养板72小时后，检测增殖抑制活性。检测按下述方式进行。
在各孔中加入10μL的Alamar Blue水溶液，再培养2小时。接着，将培养板安装于荧光微板读数器(Spectramax Gemeni X S；美国molecular device公司制)中，用536n M的激发波长照射，测定588nM的荧光强度，计算试验液添加组和对照的锥虫病原生动物感染率。根据按上述求出的原生动物感染率用下式计算增殖抑制率，求出50％增殖抑制浓度(EC50)。
增殖抑制率(％)＝{1-(b-a)/(C-a)}×100
a：初期感染率
b：试验液添加时的感染率
c：对照的感染率
1-3.大鼠L6细胞增殖抑制试验
使用大鼠来源的L6细胞(大鼠骨骼成肌细胞)。培养基为在RPMI1640培养基中以1％的终浓度添加L-谷氨酰胺(200mM)，以10％的终浓度添加胎儿牛血清制成的培养基，在CO2浓度5％、37℃下培养。将试验中使用的本发明化合物或对象药溶解于DMSO中，制成预定浓度的试验液。进行前述培养，将含有进入对数增殖期的细胞的培养基分在96孔培养板的孔中，接着加入含有预定浓度的药物的试验液或不含药物的DMSO。试验液分成两份。在培养箱中培养72小时后，检测增殖抑制活性。检测按下述方式进行。
在各孔中加入10μL的Alamar Blue水溶液，再培养2小时。接着，在荧光微板读数器(Spectramax Gemeni X S；美国molecular device公司制)中装备培养板，用536nM的激发波长照射，测定588nM的荧光强度，计算试验液添加组和对照的L6细胞的残存率。根据按上述求出的细胞残存率用下式计算对L6细胞的增殖抑制率，求出50％增殖抑制浓度(EC50)。
增殖抑制率(％)＝{(C-A)/(B-A)}×100
A：初期细胞数
B：3天后的对照的细胞数
C：添加试样3天后的细胞数
1-4.非洲锥虫病的药效判定
用下式计算得到的选择毒性系数作为对非洲锥虫病原生动物的选择毒性的指标，进行药效判定。
选择毒性系数＝(试样对于大鼠L6细胞的IC50值)
÷(试样对于非洲锥虫病原生动物的IC50值)
试样对于本发明化合物和阳性对象药的非洲锥虫病原生动物和大鼠L6细胞的各IC50值，以及选择毒性系数如表1所示。
[表1]
Figure G05833455220070406D000111
本发明的化合物显示出与已知药物美拉胂醇(Melarsoprol)同等或同等以上的增殖抑制效果。而且，并没有显示出对正常细胞的强毒性。
                                  实施例2
2-1.美洲锥虫病原生动物的培养
本实施例中使用了克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)(Tulahuen C2C4株)的原生动物的感染于大鼠L6细胞的无鞭毛体和锥鞭毛体。实验中使用的培养基为在含有L6细胞的RPMI1640培养基上以1％的终浓度添加L-谷氨酰胺(200mM)，以10％的终浓度添加胎儿牛血清，37℃下培养。
2-2.美洲锥虫病原生动物增殖抑制筛选试验
将试验中使用的本发明化合物、阳性对象药(苄硝唑(Benznidazol))溶解于DMSO中，制成预定浓度的试验液。在96孔培养板的孔中加入含有原生动物的个数为5×103个的培养基，进行48小时前培养。交换培养基后，加入含有预定浓度的药物的试验液或不含药物的DMSO。将试验液分成两份。在培养箱中培养培养板96小时后，检测增殖抑制活性。检测按下述方式进行。
在各孔中加入50μL的CPRG/Nonidet，再放置2～6小时。接着，将培养板安装于荧光微板读数器中，测定540nM的吸光度，计算试验液添加组和对照的锥虫病原生动物感染率，根据按上述求出的原生动物感染率用下式计算增殖抑制率，求出50％增殖抑制浓度(IC50)。
增殖抑制率(％)＝{1-(b-a)/(C-a)}×100
a：初期感染率
b：试验液添加时的感染率
c：对照的感染率
2-3.美洲锥虫病的药效判定
用下式计算得到的选择毒性系数作为对美洲锥虫病原生动物的选择毒性的指标，进行药效判定。
选择毒性系数＝(试样对于大鼠L6细胞的IC 50值)
÷(试样对于美洲锥虫病原生动物的IC 50值)
试样对于本发明化合物和阳性对象药的美洲锥虫病原生动物和大鼠L6细胞的各IC50值，以及选择毒性系数如表2所示。
[表2]
Figure G05833455220070406D000131
本发明的化合物显示出与已知药物苄硝唑(Benznidazol)同等或同等以上的增殖抑制效果。而且，对正常细胞也没有显示出强毒性。
根据以上的实施例1和2的结果，明确了本发明的化合物即使按低用量给药，也显示出对非洲锥虫病原生动物和美洲锥虫病原生动物的增殖抑制效果，即使按比对原生动物的用量更高用量的给药也不会损伤哺乳类细胞。也就是说，由此明确了本发明的化合物适于作为包括非洲锥虫病和美洲锥虫病在内的锥虫病的预防药或治疗药。
工业上利用的可能性
如果根据本发明，可以提供有效的预防或治疗包括非洲锥虫病和美洲锥虫病在内的锥虫病的药物。

Claims (3)

1.一种抗锥虫病剂，其特征在于含有下述通式(1)表示的化合物作为有效成分：
式中，R1和R2均为氢原子、或相互结合形成苯环或萘环；R3、R4和R5各自独立地表示C1-5烷基或C5-8芳基；R6和R7均为氢原子、或相互结合形成苯环或萘环；Y和Z各自独立地表示为了形成选自噻唑类环、恶唑类环或吡啶类环的5元或6元的杂环所必需的原子团；所述噻唑类环选自噻唑、4-甲基噻唑、苯并噻唑、α-萘并恶二噻戊噻唑、β-萘并恶二噻戊噻唑或噻唑啉；所述恶唑类环选自苯并恶唑、α-萘并恶唑或β-萘并恶唑；所述吡啶类环选自2-吡啶、4-吡啶、2-喹啉或4-喹啉；m和n分别表示0或1，Q表示生理学上可接受的阴离子；k表示使分子整体的电荷为零所必需的0～2的整数。
2.根据权利要求1中记载的抗锥虫病剂，其特征在于其中通式(1)表示的化合物是下述通式(2)表示的化合物：
Figure FSB00000343103400012
式中，R1’和R2’均为氢原子、或相互结合形成苯环或萘环；R6’和R7’均为氢原子、或相互结合形成苯环或萘环；X表示硫原子或氧原子，k’表示使分子整体的电荷为零所必需的1或2。
3.根据权利要求1～2任一项中记载的抗锥虫病剂，其特征在于Q是卤素离子、磺酸离子、或羧酸离子。
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