WO2006038513A1 - 抗トリパノソーマ剤 - Google Patents

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WO2006038513A1
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Masataka Ihara
Kiyosei Takasu
Kanitha Pudhom
Hiroshi Kitaguchi
Masayuki Kawakami
Kozo Sato
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Japan Science And Technology Agency
Fujifilm Corporation
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a new use of oral dasyanin pigments, and in particular, to an antitrypanosomic agent useful for effective prevention and treatment of trypanosoma infections for which there is no currently effective treatment.
  • Trypanosomiasis caused by Trypanosoma protozoa is roughly classified into two types depending on the genus species of causative parasites.
  • the first is African 'trypanosomasis (african sleeping sickness) parasitized by Trypanosoma bruc.
  • Gambia' trypanosoma ' ⁇ ma (Trypanosoma brucei gambiense) and mouth ⁇ Antolino ⁇ noso ⁇ ma
  • Itoda is divided into Trypanosoma brucei rhodesiense.
  • the second is Trypanosoma cruzi causative worm &) American trypanosomasis (Shiyagas disease).
  • These protozoa infect not only humans but also various animals such as dogs, cats, horses and tusks, and trypanosomiasis is a concern worldwide.
  • Africa 'In the trypanosomes human infections are estimated throughout the continent, with an estimated 60 million affected people ⁇ .
  • Gambia's trypanosomes are found in West Africa and Central Africa, while Rhodesia's trypanosomes are found in East Africa and South Africa.
  • Africa 'Trypanosomiasis is mediated by flies and can cause explosive spread in areas where public health is underdeveloped.
  • the protozoa can be disseminated into the bloodstream or lymph nodes at the site of stinging the wings, resulting in intermittent fever, headache, chills, and transient edema. Later, when the central nervous system is attacked by protozoa, persistent headaches, daytime somnolence, ataxia, coma, and eventually death in several months and years.
  • mouth Dashianin dye used in the present invention are known to be effective in the treatment of tumors (e.g., see JP Hei 5- 117148.) 0 Further, the present inventors have The rhodacyanine dye exhibits antimalarial activity (see, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-191531, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-0334640, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-033461, and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-033461). is suggesting.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 5-117148
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-191531
  • Patent Document 3 JP 2003-034640
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-034641
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2003-034642
  • Non-patent literature l Hoet, S. et al., Natural Product Reports, 2004, 21 ⁇ , 353-36 4
  • Non-Patent Document 2 Teixeira, M. M. et al., Trends Parasitology, 2002, 18 ⁇ , pp. 262-268
  • An object of the present invention is to provide an anti-trypanosoma agent having high selective toxicity against trypanosomiasis including African trypanosomes and American trypanosomes, and having a high preventive or therapeutic effect. There is.
  • the present inventors have synthesized a large number of compounds that can solve the above-mentioned problems, and as a result of conducting a number of pharmacological activity tests using the growth inhibitory effect of trypanoso monoprotozoa as an index, the results show that oral dasyanin dye is strong.
  • the present inventors have found that it exhibits trypanosomal growth inhibitory activity and is extremely low toxic to mammalian cells that serve as an indicator of side effects, thereby completing the present invention.
  • an antitrypanosomes agent comprising a compound represented by the following general formula (1) as an active ingredient
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an oxygen atom, or Child, C alkyl group, C alkoxy group, C aryl group, C aryloxy group, C
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an oxygen atom, a C1-8 alkyl group, a C1-5 alkoxy group, a C aryl group, a C aryloxy group.
  • the present invention provides: [2]-The compound according to [1], wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (2): Trypanosomes
  • R 1 ′ and R 2 ′ each independently represent a hydrogen atom, a C alkyl group, or a C
  • R 6 'and R 7 ' are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an oxygen atom, a C alkyl group, C Alkoxy group or C
  • X represents a sulfur atom or an oxygen atom.
  • K ′ represents 1 or 2 necessary to make the charge of the whole molecule zero. ).
  • the present invention provides [3]-The compound described in [1] above, wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (3): Antitrypanosomes
  • R 6 ′ and R 7 ′ each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an oxygen atom, a C alkyl group, a C alkoxy group, or a C aryl group, and are bonded to each other.
  • A represents a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring, or a condensed ring in which 1 or 2 or more 3- to 8-membered rings are condensed, and k ′ represents zero charge of the whole molecule.
  • Indicates 1 or 2 required for And [4] Q is a halogen ion, a sulfonate ion, or a carboxylate ion, and relates to the antitrypanosome agent according to any one of [1] to [3] above.
  • the antitrypanosome agent of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutical composition containing a compound represented by the following general formula (1) as an active ingredient. These compounds may be contained alone or in combination of two or more, and are usually contained together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • Examples of the halogen atom represented by R 1 and R 2 in the general formula (1) include chlorine, bromine, fluorine, iodine and the like.
  • the C alkyl group represented by R 1 and R 2 in the general formula (1) may be branched even if it is linear.
  • alkyl groups that may be substituted include alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, alkenyl groups having 2 to 5 carbon atoms, alkyl groups having 2 to 5 carbon atoms, and carbon.
  • alkyl group represented by R1 and R2 include a methyl group, an ethyl group, a hydroxyethyl group, a 2-propyl group, a benzyl group, a propyl group, and a butyl group.
  • the C alkoxy group represented by R 1 and R 2 in the general formula (1) may be a linear group.
  • R 1 and R 2 examples include methoxy group, ethoxy group, hydroxyethoxy group, 2-propenyloxy group, benzyloxy group, propoxy group, butoxy group and the like.
  • Examples of the group include the same groups as those in the alkyl group.
  • Specific examples of the C aryl group represented by R 1 and R 2 include a phenol group, a tolyl group, and a p-chlorophenyl group.
  • substituents examples include the same as those in the alkyl group.
  • C5-8 aryloxy group represented by R 1 and R 2 include a phenoxy group, a triloxy group, and a p-chlorophenoxy group.
  • the C alkoxycarbonyl group represented by R 1 and R 2 in the general formula (1) is not substituted.
  • Examples of the substituent are the same as those in the above alkyl group.
  • Specific examples of the C2-6 alkoxycarbonyl group represented by R1 and R2 include a methoxycarbon group and an ethoxycarbonyl group.
  • substituents examples include those similar to those in the above alkyl group.
  • Specific examples of the C 1 alkylaminocarboyl group represented by R 1 and R 2 include aminomethyl.
  • R 1 and R 2 may be bonded to each other.
  • one or two or more 3- to 8-membered rings can be formed.
  • a benzene ring, a naphthalene ring, or the like can be formed.
  • R 3 , R 4 and R 5 are each independently a C alkyl group or C alkyl.
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an oxygen atom, a C alkyl group, a C alkoxy group, a C aryl group, a C aryloxy group.
  • R 1 and R 2 may be bonded to each other, for example, 1 or 2 or more 3- to 8-membered rings can be formed, specifically, a benzene ring, a naphthalene ring or the like is formed. be able to.
  • Y and Z each independently represent an atomic group necessary for forming a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring.
  • the 5-membered or 6-membered heterocycle formed by Y and Z in the general formula (1) is included in a heterocycle that can be a saturated ring or an unsaturated ring.
  • the hetero atom include a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a selenium atom, a tellurium atom, a key atom, and a phosphorus atom.
  • Y and Z may have 1 or 2 or more substituents, and the substituents are the same as those of the alkyl group represented by R 1 and R 2 in the general formula (1). Can be mentioned.
  • 5-membered or 6-membered heterocyclic ring formed by Y and Z include thiazole-based rings (for example, thiazole, 4-methylthiazole, 4-phenolthiazole, 4, 5- Diphenylthiazole, 4,5-dimethylthiazole, etc.), benzothiazole ring (eg, benzothiazole, 5-methylbenzothiazole, 5-phenol benzothiazole, 5-methoxybenzothiazole, 4 fluorobenzothiazole 5,6-Dioxymethylene benzothiazole, 5-Nitrobenzothiazole, 5-Trifluoromethylbenzothiazole, 5-Methoxycarbonylbenzothiazole, 6-Hydroxybenzothiazole, 5-Cyanobenzothiazole, 5- Such as ⁇ -naphthothiazole, j8-naphthothiazole, ⁇ -naphthothiazole, 5-methoxy-13 naphthothi
  • Q represents a physiologically acceptable ion.
  • a strong physiologically acceptable anion is nontoxic when a compound represented by the general formula (1) is administered to a recipient, and the compound represented by the general formula (1) is an aqueous system.
  • Means ions dissolved in Physiologically acceptable ions represented by Q include, for example, halogen ions such as chloride ion, bromide ion and iodine ion; methanesulfonate ion, trifluoromethanolonerephonic acid, ⁇ Sulfate ions such as aliphatic and aromatic sulfonate ions such as 2-hydroxyethane sulfonate ions; sulfamate ions such as cyclohexane sulfamate ions; Sulfate ions such as sulfate ion and ethyl sulfate ion; Hydrogen sulfate ion; Borate ion; Jetyl phosphate
  • m and n each represent 0 or 1
  • k represents an integer of 0 to 2 required to make the charge of the whole molecule zero.
  • the compound represented by the general formula (1) is preferably a compound represented by the following general formula (2) or the following general formula (3).
  • R 1 ′ and R 2 ′ are each independently a hydrogen atom, a C alkyl group,
  • R 1 ′ and R 2 ′ may be bonded to each other, for example, 1 or 2 or more 3- to 8-membered rings can be formed. Specifically, a benzene ring, a naphthalene ring or the like can be formed. Can be formed.
  • R 6 ′ and R 7 ′ each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an oxygen atom, a C alkyl group, a C alkoxy group, or a C aryl group. Represent it
  • R 6 ′ and R 7 may be bonded to each other, for example, can form one or two or more 3- to 8-membered rings, and specifically include a benzene ring, a naphthalene ring, and the like. Can be formed.
  • X represents a sulfur atom or an oxygen atom.
  • k ′ represents 1 or 2 necessary to make the charge of the whole molecule zero.
  • R 6 ′ and R 7 ′ each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an oxygen atom, a C alkyl group, a C alkoxy group, or a C aryl group. Represent it
  • R 6 and R 7 in the general formula (1) are synonymous with those represented by R 6 and R 7 in the general formula (1).
  • R 6 ′ and R 7 ′ may be bonded to each other.
  • one or two or more 3- to 8-membered rings can be formed.
  • a benzene ring, a naphthalene ring, etc. can be formed.
  • A represents a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring, or a condensed ring obtained by condensing one or two or more 3- to 8-membered rings.
  • a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring has the same meaning as that represented by Y and Z in formula (1).
  • the 3- to 8-membered ring in the condensed ring represented by A in which 1 or 2 or more 3- to 8-membered rings are condensed to the 5-membered or 6-membered ring may be a saturated ring or an unsaturated ring.
  • cyclopropane ring, cyclopropene ring, cyclobutane ring, cyclobutene ring, cyclopentane ring, cyclopentene ring, cyclohexane ring, cyclohexene ring, cycloheptane ring, cycloheptene ring, cyclooctane ring examples thereof include a cyclootaten ring, a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring, a thiophene ring, and a pyridine ring.
  • a 5-membered ring or a 6-membered ring is particularly preferable.
  • substituent which A may have 1 or 2 or more substituents include those similar to the substituents of the alkyl group represented by R1 and R2 in the general formula (1). It is done.
  • k ' represents 1 or 2 necessary to make the charge of the whole molecule zero.
  • the compounds represented by the general formulas (1) to (3) of the present invention are disclosed in JP-A-5-117148, JP-A-2000-191531, JP-A-2003-0334640, JP-A-2003-2003. — 034641, JP2003-034642, Japanese Patent Application 2003-128454, Takasu, K, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45 ⁇ , pages 995-998, Takasu, K, According to the method disclosed in et al., Journal of Combinatorial Chemistry, 2003, 5 pp. 211-214, it can be easily produced from known starting materials.
  • Typical examples of the compounds represented by the general formulas (1) to (3) of the present invention include the following compounds, but are not limited to these compounds.
  • the anti-trypanosomes of the present invention can be used effectively for the prevention or treatment of trypanosomes including African trypanosomes and American trypanosomes.
  • the antitrypanosome agent of the present invention can contain an antitrypanosomer agent that has been used in the past as needed.
  • Preferable examples of such antitrypanosomes that have been used conventionally include pentamidine, meralsoprole, benznidazole and the like.
  • a pharmaceutical carrier or diluent that can be used with the compounds represented by the general formulas (1) to (3) of the present invention
  • a conventionally used pharmaceutical carrier or diluent is used.
  • a pharmaceutically effective amount and a method of administration of the compounds represented by the general formulas (1) to (3) of the present invention depends on the type of parasitic protozoa that causes the infection, the site of the protozoan parasite, the severity of the condition, the treatment policy, the patient's age, weight, sex, general health condition, and the patient's (genetic) Depending on racial background.
  • the dose of the present invention is 1 to 2000 mg, more generally 50 to 500 mg Z day Z body weight 70 kg.
  • a suitable administration method is, for example, a form dissolved in 5% glucose aqueous solution.
  • injection may be intravenously, intraperitoneally, subcutaneously, oral force may be taken, or applied to the skin.
  • Trypanosoma brucei rhodensiense (STIB900 strain) protozoan blood flow respiratory type tripomastigote body was used.
  • the medium used in the experiment was sterilized by filtration in MEM medium, 25 mM N-2-hydroxyethylpiperazine 2 ethanethrophonic acid (HEPES), lgZL glucose, 1% MEM non-essential amino acid, 0.2 mM 2-mercapto.
  • Ethanol, 2 mM sodium pyruvate flame, 0. ImM hypoxanthine and 15% heat-treated horse serum were used.
  • Protozoan culture is performed in air at a CO concentration of 5%
  • the compound of the present invention and the positive target drug (Meralsoprol) used in the test were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to prepare a test solution having a predetermined concentration.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the test solution was taken in duplicate. After culturing the culture plate in an incubator for 72 hours, the growth inhibitory activity was assayed. The test was performed as follows.
  • Rat-derived L6 cells (rat skeletal myoblast cells) were used.
  • the medium is RPMI 1640 medium supplemented with 1% L-glutamine (200mM) and 10% fetal calf serum.
  • the cells were cultured at a concentration of 5% and 37 ° C.
  • the compound of the present invention or the target drug used for the test was dissolved in DMSO to obtain a test solution having a predetermined concentration.
  • Preculture was performed, and the medium containing cells in the logarithmic growth phase was taken into a well of a 96-well culture plate, and then a test solution containing a predetermined concentration of drug or DMS O containing no drug was prepared.
  • the test solution was duplicated. After culturing the culture plate in an incubator for 72 hours, the growth inhibitory activity was assayed.
  • the test was performed as follows.
  • Table 1 shows the IC values and selective toxicity coefficients of the samples for the compounds of the present invention and the positive target drug for all African Trypanosoma protozoa and rat L6 cells.
  • amastigotes and tripomastigotes infected with Trypanosoma cruzi (Tulahuen C2C4 strain) protozoan rat L6 cells were used.
  • the medium used in the experiment was added to RPMI1640 medium containing L6 cells so that L-glutamine (200 mM) was 1% and fetal bovine serum was 10%, and the CO concentration was 5%.
  • the compound of the present invention and the positive target drug (benznidazole) used in the test were dissolved in DMSO to obtain a test solution having a predetermined concentration.
  • a medium containing 5 ⁇ 10 3 protozoa was added to the wells of a 96-well culture plate and pre-cultured for 48 hours. After changing the medium, DMS 0 was added without a test solution or drug containing a predetermined concentration of drug.
  • the test solution was duplicated. After culturing the culture plate in an incubator for 96 hours, the growth inhibitory activity was assayed. The test was performed as follows.
  • Each well was covered with 50 ⁇ L of CPRGZNonidet and allowed to stand for another 2-6 hours.
  • the culture plate was attached to an absorption microplate reader, the absorbance at 540 nm was measured, and the trypanosomes protozoa infection rate of the test solution addition group and the control was calculated.
  • the growth inhibition rate was calculated from the protozoa infection rate obtained above by the following formula, and the 50% growth inhibition concentration (IC) was obtained.
  • the selective toxicity coefficient used as an indicator of selective toxicity to American 'trypanosomyma parasites was calculated by the following formula, and the efficacy was evaluated.
  • the compound of the present invention exhibited a growth inhibitory effect equivalent to or higher than that of the existing drug benznidazole. In addition, it did not show strong toxicity to normal cells.
  • the compound of the present invention showed growth inhibition of African Trypanosoma protozoa and American Trypanosoma protozoa even at low doses, and high doses were administered. Also revealed that mammalian cells were not damaged compared to protozoa. In other words, these facts revealed that the compounds of the present invention are suitable for preventive or therapeutic agents for Turin V sarcosis including African 'trypanosomes and American' trybanosomes.

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Description

明 細 書
抗トリパノソ一マ剤
技術分野
[0001] 本発明は、口ダシァニン色素類の新しい使用法に係り、詳しくは、現在有効な治療 法のないトリパノソ一マ感染症に対する有効な予防及び治療に有用な抗トリパノソ一 マ剤に関する。
背景技術
[0002] トリパノソ一マ原虫によって引き起こされるトリパノソ一マ症は、原因寄生虫の属種に よって大きく 2つに分類される。第一は、 Trypanosoma bruc が寄生するアフリカ 'トリ パノソ一マ症 (アフリカ眠り病）であり、さらに原虫の形態の違いから、ガンビア 'トリパノ ノ、 ' ~~マ (Trypanosoma brucei gambiense)と口 ~~アンァ ·トリノヽノソ ~~マ (Trypanosoma brucei rhodesiense に糸田分される。 二は、 Trypanosoma cruzi 原因 生虫で &) るアメリカ ·トリパノソ一マ症 (シヤーガス病）である。これらの原虫はヒト以外にもィヌ、 ネコ、ゥマ、ゥシなど種々の動物に感染しており、トリパノソ一マ症は世界中で感染が 懸念されている。
[0003] アフリカ 'トリパノソ一マにおいては、ヒトの感染はアフリカ大陸全域で見られ約 6000 万人の罹患者力 ^、ると推計されている。特に、ガンビア 'トリパノソ一マの場合、西ァフ リカ及び中央アフリカに見られ、ローデシア 'トリパノソ一マは東アフリカ及び南ァフリ 力で見られる。アフリカ 'トリパノソ一マ症は、ツエツエバエにより媒介され、公衆衛生が 未発達の地域では爆発的な蔓延を引き起こすこともある。原虫は、ツ ツ バエに刺 された部位力 血流またはリンパ節に播種し、間欠性の発熱、頭痛、悪寒、一過性の 浮腫を生ずる。その後、中枢神経系が原虫に侵されると、持続性の頭痛、日中の傾 眠、運動失調、昏睡が生じ、最終的には数ケ月力 数年で死に至る。
[0004] アフリカ 'トリパノソ一マ症を治療するための薬剤は満足のいくものではなぐこれら は全て入院と長期投与を必要とし、高価であるうえ、しばしば有害な副作用を有する 。例えば、ペンタミジンは初期治療に用いられるが、 3週間のうちに数回の静脈注射 もしくは筋肉注射での大量投与が必要とされており、患者に対する肉体的、経済的 負担が大きい。中枢神経系疾患では、ヒ素を含む薬剤であるメラルソプロールが用い られる力 数週間の連続投与が必要であり、ヒ素毒性からくる副作用の発現が避けら れない。アフリカ 'トリパノソ一マ症は、治療を施さないかぎりは致死的な疾患であり、 そのため、新しい化学療法剤の開発が急がれている。また、ゥシゃゥマなどの家畜も トリパノソ一マ症に罹り、死に至る。アフリカ全土では家畜においても大流行がしばし ばおこり、経済的損失は計り知れない（例えば、 Hoet, S. et al.、 Natural Product Rep orts、 2004年， 21卷， 353〜364頁参照。；)。
[0005] アメリカ ·トリパノソ一マ（シヤーガス病）にお 、ては、ヒトの感染は、主にアメリカ合衆 国の多くの州及び中南米全域で報告され、総患者数は約 2000万人と概算されてい る。アメリカ 'トリパノソ一マの媒介虫は、サシガメと呼ばれる比較的大きな昆虫である 。ヒトが、サシガメに力まれた痛痒を示す刺しロを搔くときに、サシガメの糞中力も原虫 が侵入し、血流またはリンパ節に播種する。症状は、発熱、発疹、眼瞼浮腫、リンパ 節炎、心筋炎、髄膜脳炎などを起こし、 2〜4週間の経過で死亡する例もある。成人 は慢性の経過をとることが多 ヽが、小児は急性症状を示し致死率が高 ヽとされて!/ヽる 。アメリカ 'トリパノソ一マ症の治療にはべンズニダゾールが用いられる力 これは感染 初期のみに有効であって、 1〜4ヶ月の連続服用が必要であり、し力も発ガン性が報 告されている。すなわち、アメリカ 'トリパノソ一マに真に有効な薬剤は皆無であること から、化学療法剤の開発が必須であると WH O (世界保健機構)を中心として呼びか けられている（例えば、 Teixeira, M. M. et al.、 Trends Parasitology, 2002年， 18卷， 262〜268頁参照 Q ) o
[0006] 他方、本発明で使用する口ダシァニン色素は、腫瘍の治療に有効であることが知ら れている（例えば、特開平 5— 117148号公報参照。 ) 0また、本発明者等は、ロダシ ァニン色素が抗マラリア作用を示すこと (例えば、特開 2000— 191531号公報、特 開 2003— 034640号公報、特開 2003— 034641号公報、及び特開 2003— 0346 41号公報参照。）を提案している。
[0007] 特許文献 1 :特開平 5— 117148号公報
特許文献 2：特開 2000— 191531号公報
特許文献 3 :特開 2003— 034640号公報 特許文献 4：特開 2003— 034641号公報
特許文献 5 :特開 2003— 034642号公報
非特許文献 l : Hoet, S. et al.、 Natural Product Reports, 2004年， 21卷， 353〜36 4頁
非特許文献 2 : Teixeira, M. M. et al.、 Trends Parasitology, 2002年， 18卷， 262〜 268頁
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の課題は、アフリカ ·トリパノソ一マ及びアメリカ ·トリパノソ一マを含むトリパノ ソーマ症に対して高い選択毒性を有すると共に、高い予防又は治療効果を有する抗 トリパノソ一マ剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記課題を解決すベぐ数多くの化合物を合成した上で、トリパノソ 一マ原虫の増殖阻害効果を指標に薬理活性試験を数多く行った結果、口ダシァニン 色素が強いトリパノソ一マ増殖阻害活性を示すと共に、副作用の指標となる哺乳類 細胞に対しては極めて低毒性であることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0010] すなわち本発明は、 [1]下記一般式（1)で表される化合物を有効成分として含有す ることを特徴とする抗トリパノソ一マ剤
[0011] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0012] (式中、 R1及び R2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、酸素原 子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C ァリール基、 C ァリールォキシ基、 C
1-5 1-5 5-8 5-8 2-6 アルコキシカルボニル基、又は C アルキルアミノカルボ二ル基を表し、互いに結合 していてもよぐ ァリー
Figure imgf000006_0001
ル基を表し、 R6及び R7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、酸 素原子、 C1-8アルキル基、 C1-5アルコキシ基、 C ァリール基、 C ァリールォキシ
5-8 5-8
基、又は C アルコキシカルボ二ル基を表し、互いに結合していてもよぐ Y及び Zは
2-6
、それぞれ独立して、 5員又は 6員の複素環を形成するために必要な原子群を表し、 m及び nは、それぞれ 0又は 1を示し、 Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、 kは 、分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2の整数を示す。 )に関する。
[0013] また本発明は、 [2]—般式（1)で表される化合物が下記一般式 (2)で表される化合 物であることを特徴とする上記 [1]に記載の抗トリパノソ一マ剤
[0014] [化 2]
Figure imgf000006_0002
[0015] (式中、 R1'及び R2'は、それぞれ独立して、水素原子、 C アルキル基、又は C ァリ
1-5 5-8 一ル基を表し、互いに結合していてもよぐ R6'及び R7'は、それぞれ独立して、水素 原子、ハロゲン原子、水酸基、酸素原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、又は C
1-8 1-5
ァリール基を表し、互いに結合していてもよぐ Xは、硫黄原子又は酸素原子を表し
5-8
、 k'は、分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 1又は 2を示す。 )に関する。
[0016] さらに本発明は、 [3]—般式（1)で表される化合物が下記一般式 (3)で表される化 合物であることを特徴とする上記 [1]に記載の抗トリパノソ一マ剤
[0017] [化 3]
Figure imgf000007_0001
[0018] (式中、 R6'及び R7'は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、酸素 原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、又は C ァリール基を表し、互いに結合し
1-8 1-5 5-8
ていてもよぐ Aは、 5員若しくは 6員の複素環、又はこれに 1若しくは 2以上の 3〜8員 環が縮合した縮合環を表し、 k'は、分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 1又は 2 を示す。）や、 [4]Qが、ハロゲンイオン、スルホン酸イオン、又はカルボン酸イオンで あることを特徴とする上記 [1]〜[3]のいずれかに記載の抗トリパノソ一マ剤に関する。 発明を実施するための最良の形態
[0019] 本発明の抗トリパノソ一マ剤としては、下記一般式（1)で表される化合物を有効成 分として含有する医薬組成物であれば特に制限されるものではなぐ一般式（1)で表 される化合物は 1種含有してもよいし、 2種以上含有してもよぐ通常、医薬的に許容 し得るキャリア又は希釈剤と共に含有される。
[0020] [化 4]
Figure imgf000007_0002
基、 C アルコキシカルボ-ル基、又は C アルキルアミノカルボ-ル基を表す, [0022] 一般式（1)の R1及び R2で表されるハロゲン原子としては、例えば、塩素、臭素、フッ 素、ヨウ素等が挙げられる。
[0023] 一般式（1)の R1及び R2で表される C アルキル基としては、直鎖状であっても分岐
1-5
状であっても環状であってもよい。力かるアルキル基は、置換されていてもよぐ好ま しい置換基としては、炭素数 1〜5のアルキル基、炭素数 2〜5のアルケニル基、炭素 数 2〜5のアルキ-ル基、炭素数 1〜5のアルコキシ基、炭素数 6〜8のァリールォキ シ基、ハロゲン原子 (塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、炭素数 6〜8のァリール基、水 酸基、アミノ基、アルキル基又はァリール基で置換されたァミノ基、ァシルァミノ基、ス ルホ -ルァミノ基、力ルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシル基、炭素数 2〜 5のアルコキシカルボ-ル基、炭素数 2〜5のァシルォキシ基、 5員又は 6員のへテロ 環（ピロール環、フラン環、ピぺリジン環、モルホリン環、ピリジン環等）、シァノ基、 -ト 口基等が挙げられ、これらは更に互いに置換されていてもよい。 R1及び R2で表され る具体的なアルキル基としては、メチル基、ェチル基、ヒドロキシェチル基、 2—プロ ぺ-ル基、ベンジル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。
[0024] 一般式（1)の R1及び R2で表される C アルコシキ基としては、直鎖状であっても分
1-5
岐状であってもよぐまた、置換されていてもよぐ置換基としては、上記アルキル基に おけるものと同様のものが挙げられる。 R1及び R2で表される具体的なアルコキシ基と しては、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、 2—プロぺニルォキシ基、ベン ジルォキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。
[0025] 一般式（1)の R1及び R2で表される C ァリール基は、置換されていてもよぐ置換
5-8
基としては、上記アルキル基におけるものと同様のものが挙げられる。 R1及び R2で表 される具体的な C ァリール基としては、フエ-ル基、トリル基、 p—クロロフヱニル基
5-8
等が挙げられる。
[0026] 一般式（1)の R1及び R2で表される C ァリールォキシ基は、置換されていてもよぐ
5-8
置換基としては、上記アルキル基におけるものと同様のものが挙げられる。 R1及び R2 で表される具体的な C5-8ァリールォキシ基としては、フエノキシ基、トリルォキシ基、 p ークロロフエノキシ基等が挙げられる。
[0027] 一般式（1)の R1及び R2で表される C アルコキシカルボ-ル基は、置換されていて もよぐ置換基としては、上記アルキル基におけるものと同様のものが挙げられる。 R1 及び R2で表される具体的な C2-6アルコキシカルボ-ル基としては、メトキシカルボ- ル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
[0028] 一般式（1)の R1及び R2で表される C アルキルアミノカルボ-ル基は、置換されて
2-6
いてもよぐ置換基としては、上記アルキル基におけるものと同様のものが挙げられる
。 R1及び R2で表される具体的な C アルキルアミノカルボ-ル基としては、アミノメチ
2-6
ルカルボニル基、アミノエチルカルボ-ル基等が挙げられる。
[0029] 上記 R1及び R2は、互いに結合していてもよぐ例えば、 1又は 2以上の 3〜8員環を 形成することができ、具体的には、ベンゼン環、ナフタレン環等を形成することができ る。
[0030] 一般式（1)中、 R3、R4及び R5は、それぞれ独立して、 C アルキル基又は C ァリ
1-5 5-8 一ル基を表し、それぞれ一般式（1)の R1及び R2で表されるものと同義である。
[0031] 一般式（1)中、 R6及び R7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基 、酸素原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C ァリール基、 C ァリールォキシ
1-8 1-5 5-8 5-8
基、又は C アルコキシカルボ二ル基を表し、それぞれ一般式（1)の R1及び R2で表
2-6
されるものと同義である。また、 R1及び R2同様、互いに結合していてもよぐ例えば、 1 又は 2以上の 3〜8員環を形成することができ、具体的には、ベンゼン環、ナフタレン 環等を形成することができる。
[0032] 一般式（1)中、 Y及び Zは、それぞれ独立して、 5員又は 6員の複素環を形成するた めに必要な原子群を表す。
[0033] 一般式（1)の Y及び Zによって形成される、 5員又は 6員の複素環としては、飽和環 であっても不飽和環であってもよぐ力かる複素環に含まれるヘテロ原子としては、窒 素原子、酸素原子、硫黄原子、セレン原子、テルル原子、ケィ素原子、リン原子等が 挙げられる。 Y及び Zは 1又は 2以上の置換基を有していてもよぐかかる置換基とし ては、一般式（1)の R1及び R2で表されるアルキル基の置換基と同様のものが挙げら れる。
[0034] Y及び Zによって形成される 5員又は 6員の複素環の具体例としては、チアゾール系 の環（例えば、チアゾール、 4ーメチルチアゾール、 4 フエ-ルチアゾール、 4, 5— ジフエ-ルチアゾール、 4, 5—ジメチルチアゾール等）、ベンゾチアゾール系の環（例 えば、ベンゾチアゾール、 5—メチルベンゾチアゾール、 5—フエ-ルペンゾチアゾー ル、 5—メトキシベンゾチアゾール、 4 フルォロベンゾチアゾール、 5, 6—ジォキシメ チレンべンゾチアゾール、 5—二トロべンゾチアゾール、 5—トリフルォロメチルベンゾ チアゾール、 5—メトキシカルボニルベンゾチアゾール、 6—ヒドロキシベンゾチアゾー ル、 5—シァノベンゾチアゾール、 5—ョードベンゾチアゾール等）、ナフトチアゾール 系の環（例えば、 α ナフトチアゾール、 j8—ナフトチアゾール、 γ ナフトチアゾー ル、 5—メトキシー 13 ナフトチアゾール、 8—メトキシー at ナフトチアゾール、 6—メ トキシー 8—ァセトキシー 13 ナフトチアゾーノレ、 8, 9ージヒドロキシー 13 ナフトチア ゾール等）、ォキサゾール系の環（例えば、 4ーメチルォキサゾール、 4 フエニルォ キサゾール、 4, 5—ジフエニルォキサゾール、 4 フエノキシォキサゾール等）、ベン ゾキサゾール系の環（例えば、ベンゾキサゾール、 5—クロ口べンゾキサゾール、 5, 6 ージメチルベンゾキサゾール、 6—ヒドロキシベンゾキサゾール、 5—フエ二ノレべンゾキ サゾール等）、ナフトキサゾール系の環（例えば、 ひ ナフトキサゾール、 β —ナフト キサゾール、 γ ナフトキサゾール等）、セレナゾール系の環（例えば、 4ーメチルセ レナゾール、 4 フエ-ルセレナゾール等）、ベンズセレゾール系の環（例えば、ベン ズセレナゾーノレ、 5—クロ口べンズセレナゾーノレ、 5, 6—ジメチノレベンズセレナゾーノレ 、 6—ヒドロキシベンズセレナゾール、 5—フエ-ルペンズセレナゾール等）、チアゾリ ン系の環（例えば、チアゾリン、 4, 4 ジメチルチアゾリン等）、 2 ピリジン系の環（例 えば、 2 ピリジン、 5—メチノレー 2 ピリジン、 5—メトキシー2 ピリジン、 4 クロロー 2 ピリジン、 5—力ルバモイルー 2 ピリジン、 5—メトキシカルボ二ルー 2 ピリジン 、 4ーァセチルアミノー 2 ピリジン、 6—メチルチオ 2 ピリジン、 6—メチルー 2— ピリジン等）、 4 ピリジン系の環（例えば、 4 ピリジン、 3—メトキシー 4 ピリジン、 3 , 5—ジメチル一 4—ピリジン、 3—クロ口一 4—ピリジン、 3—メチル 4—ピリジン等） 、 2 キノリン系の環（例えば、 2 キノリン、 6—メチル 3 キノリン、 6 クロ口一 2— キノリン、 6 エトキシー 2 キノリン、 6 ヒドロキシー 2 キノリン、 6 二トロー 2 キ ノリン、 6 ァセチルァミノ一 2 キノリン、 8 フルオロー 2 キノリン等）、 4 キノリン 系の環（例えば、 4—キノリン、 6—メトキシ一 4—キノリン、 6—ァセチルァミノ一 4—キ ノリン、 8 クロ口一 4 キノリン、 8 トリフルォロメチル一 4 キノリン等）、 1—イソキノ リン系の環（例えば、 1—イソキノリン、 6—メトキシ一 1—イソキノリン、 6 ァセチルアミ ノ一 1—イソキノリン、 6 クロ口一 1—イソキノリン等）、 3, 3 ジアルキルインドレニン 系の環（例えば、 3, 3—ジメチルインドレニン、 3, 3, 7—トリメチルインドレニン、 5— クロロー 3, 3—ジメチルインドレニン、 5—エトキシカルボ二ルー 3, 3—ジメチルインド レニン、 5—ニトロ一 3, 3—ジメチルインドレニン、 3, 3—ジメチル 4, 5—フエ二レンィ ンドレニン、 3, 3—ジメチル一 6, 7—フエ二レンインドレニン、 5—ァセチルァミノ一 3, 3, -ジェチルインドレニン、 5—ジェチルアミノー 3, 3—ジプロピルインドレニン、 5— ベンゾィルアミノー 3—ェチル—3—メチルインドレニン等）、イミダゾール系の環（例 えば、イミダゾール、 1ーメチルー 4 フエ-ルイミダゾール、 1一べンジルー 4, 5 ジ メチルイミダゾール等）、ベンズイミダゾール系の環（例えば、ベンズイミダゾール、 1 メチルベンズイミダゾール、 1 メチル 5 トリフルォロメチルベンズイミダゾール 、 1—ェチル 5 クロ口べンズイミダゾール、 1—フエ-ルー 5—メトキシカルボ-ル ベンズイミダゾール、 1ーェチルー 5 ジメチルァミノべンズイミダゾール等）、ナフトイ ミダゾール系の環（例えば、 1ーメチルー α ナフトイミダゾール、 1ーメチルー 5—メト キシー 13 ナフトイミダゾール等）等が挙げられる。
一般式（1)中、 Qは、生理学的に許容しうるァ-オンを表す。力かる生理学的に許 容し得るァニオンとは、一般式（1)で表される化合物を受容者に投与した場合に無 毒であり、かつ一般式（1)で表される化合物を水性系に溶解させるイオンを意味する 。 Qで表される生理学的に許容し得るァ-オンとしては、例えば、塩素イオン、臭素ィ オン及びヨウ素イオンの如きハロゲンイオン；メタンスルホン酸イオン、トリフルォロメタ ンスノレホン酸ィ才ン、 ρ トノレエンスノレホン酸ィ才ン、ナフタレンスノレホン酸ィ才ン、 2 ーヒドロキシエタンスルホン酸イオン等の脂肪族及び芳香族スルホン酸イオンの如き スルホン酸イオン；シクロへキサンスルファミン酸イオンの如きスルファミン酸イオン；メ チル硫酸イオン及びェチル硫酸イオンの如き硫酸イオン；硫酸水素イオン；ホウ酸ィ オン；ジェチルリン酸イオン及びメチル水素リン酸イオンの如きアルキル及びジアルキ ルリン酸イオン；トリメチルピロリン酸イオンの如きピロリン酸イオン；カルボン酸イオン（ カルボキシ基及び水酸基が置換したカルボン酸イオンが好適に用いられる）；炭酸ィ オン；炭酸水素イオン及び水酸化物イオン；酢酸イオン；プロピオン酸イオン；吉草酸 イオン；クェン酸イオン；マレイン酸イオン；フマル酸イオン；乳酸イオン；コハク酸ィォ ン；酒石酸イオン；安息香酸イオンが挙げられ、ハロゲンイオン、スルホン酸イオン、力 ルボン酸イオンが好まし!/、。
[0036] 一般式（1)中、 m及び nは、それぞれ 0又は 1を示し、 kは、分子全体の電荷をゼロ にするのに必要な 0〜2の整数を示す。
[0037] また、一般式（1)で表される化合物は、下記一般式（2)又は下記一般式（3)で表さ れる化合物であることが好まし 、。
[0038] [化 5]
Figure imgf000012_0001
[0039] 一般式（2)中、 R1'及び R2'は、それぞれ独立して、水素原子、 C アルキル基、又
1-5
はじ ァリール基を表し、それぞれ一般式（1)の R1及び R2で表されるものと同義で
5-8
ある。また、 R1'及び R2'は、互いに結合していてもよぐ例えば、 1又は 2以上の 3〜8 員環を形成することができ、具体的には、ベンゼン環、ナフタレン環等を形成すること ができる。
[0040] 一般式 (2)中、 R6'及び R7'は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸 基、酸素原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、又は C ァリール基を表し、それ
1-8 1-5 5-8
ぞれ一般式（1)の R6及び R7で表されるものと同義である。また、 R6'及び R7は、互い に結合していてもよぐ例えば、 1又は 2以上の 3〜8員環を形成することができ、具体 的には、ベンゼン環、ナフタレン環等を形成することができる。
[0041] 一般式 (2)中、 Xは、硫黄原子又は酸素原子を表す。一般式 (2)中、 k'は、分子全 体の電荷をゼロにするのに必要な 1又は 2を示す。 [0042] [化 6]
Figure imgf000013_0001
[0043] 一般式 (3)中、 R6'及び R7'は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸 基、酸素原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、又は C ァリール基を表し、それ
1-8 1-5 5-8
ぞれ一般式（1)の R6及び R7で表されるものと同義である。また、 R6'及び R7'は、互い に結合していてもよぐ例えば、 1又は 2以上の 3〜8員環を形成することができ、具体 的には、ベンゼン環、ナフタレン環等を形成することができる。
[0044] 一般式（3)中、 Aは、 5員又は 6員の複素環、又はこれに 1若しくは 2以上の 3〜8員 環が縮合した縮合環を表す。 5員又は 6員の複素環は、一般式（1)の Y及び Zで表さ れるものと同義である。また、 Aで表される、上記 5員環若しくは 6員環に 1若しくは 2 以上の 3〜8員環が縮合した縮合環における 3〜8員環としては、飽和環であっても 不飽和環であってもよぐ例えば、シクロプロパン環、シクロプロペン環、シクロブタン 環、シクロブテン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、シクロへキサン環、シクロ へキセン環、シクロヘプタン環、シクロヘプテン環、シクロオクタン環、シクロオタテン 環、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フエナントレン環、チ才フェン環、ピリ ジン環等が挙げられ、これらの中でも、 5員環又は 6員環が特に好ましい。また、 Aは 1又は 2以上の置換基を有していてもよぐ力かる置換基としては、一般式（1)の R1 及び R2で表されるアルキル基の置換基と同様のものが挙げられる。
[0045] 一般式（2)中、 k'は、分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 1又は 2を示す。
[0046] 上記本発明の一般式（1)〜（3)で表される化合物は、特開平 5 - 117148号公報 、特開 2000— 191531号公報、特開 2003— 034640号公報、特開 2003— 0346 41号公報、特開 2003— 034642号公報、特願 2003— 128454号公報、 Takasu, K , et al.、 Journal of Medicinal Chemistry, 2002年， 45卷， 995〜998頁、 Takasu, K, et al.、 Journal of Combinatorial Chemistry, 2003年、 5卷、 211〜214頁に開示さ れた方法に従!、、公知の出発原料から容易に製造することができる。
[0047] 本発明の一般式（1)〜（3)で表される化合物の典型的な例としては、以下の化合 物が挙げられる力 これらの化合物に限定されるものではない。
[0048] [化 7]
Figure imgf000014_0001
[0049] [化 8]
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
[0052] 本発明の抗トリパノソ一マ剤は、アフリカ ·トリパノソ一マ及びアメリカ ·トリパノソ一マ を含むトリパノソ一マ症の予防又は治療に有効に使用することができる。本発明の抗 トリパノソ一マ剤は、必要に応じて、従来力も用いられている抗トリパノソ一マ剤を含有 することができる。かかる従来から用いられて ヽる抗トリパノソ一マ剤の好適な例として は、ペンタミジン、メラルソプロール、ベンズニダゾール等が挙げられる。
[0053] また、本発明の一般式（1)〜（3)で表される化合物と共に用いることのできる医薬キ ャリア又は希釈剤としては、従来より一般に用いられている医薬キャリア又は希釈剤 を用いることができ、例えば、グルコース；サッカロース；ラタトース；エチルアルコール ；グリセリン；マンニトール；ソノレビトーノレ；ペンタエリスリトール；ジエチレングリコール、 プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール 400、多のポリ エチレングリコール；トリラウリン酸グリセリル、及びジステアリン酸グリセリルの如き脂 肪酸のモ入ジ及びトリグリセリド；ぺクチン；でんぷん；アルギニン酸；キシロース；タル ク;石松子;ォリーブ油、ピーナツ油、ヒマシ油、コーン油、紅花油、小麦麦芽油、ゴマ 油、棉実油、ヒマヮリ油及びタラ肝油の如きオイル及び油脂；ゼラチン；レシチン;シリ 力；セノレロース；メチノレヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ヒドロキシェ チルセルロースの如きセルロース誘導体；ステアリン酸カルシウム、ラウリン酸カルシ ゥム、ォレイン酸マグレシゥム、パルミチン酸カルシウム、ベヘン酸カルシウム及びス テアリン酸マグネシウム等の 12〜22の炭素原子を有する脂肪酸の塩；シクロデキスト リン類 (例えば、 α—シクロデキストリン、 j8—シクロデキストリン、 γ—シクロデキストリ ン、ヒドロキシェチル一 13—シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル一 β—シクロデキス トリン、ジヒドロキシプロピル— β—シクロデキストリン、カルボキシメチルェチル— 13 —シクロデキストリン、シクロアヮォドリン、及びジメチル一 13—シクロデキストリン等）； 乳化剤（例えば、 2〜22,特に 10〜18の炭素原子を有する飽和及び不飽和の脂肪 酸とグリコール、グリセリン、ジエチレングリコール、ペンタエリスリトール、ェチルアル コール、ブチルアルコール、ォクタデシルアルコールの如き 1〜20の炭素原子を有 する一価の脂肪族アルコール又は多価アルコールとのエステル；及びジメチルポリシ ロキサンの如きシリコーン等が挙げられる。
[0054] また、本発明の一般式 (1)〜 (3)で表される化合物の薬学的な有効量及び投与方 法又は投与手段は、感染症の原因となる寄生原虫の種類、原虫の寄生部位、病状 の重さ、治療方針、患者の年齢、体重、性別、全般的な健康状態、及び患者の (遺 伝的）人種的背景に依存する。し力しながら、一般に本発明の投与量は l〜2000m g,より一般的には 50〜500mgZ日 Z体重 70kgであり、好適な投与方法としては、 例えば、 5%グルコース水溶液に溶力した形で或いは上記のキャリア又は希釈剤を 伴った形で、静脈内、腹腔内、皮下に注射、経口力も服用、あるいは皮膚に塗布す る等の方法が挙げられる。
[0055] 以下、本発明の一般式（1)〜（3)で表される化合物及びその医薬組成物の有効性 を明らかにするために、実施例を示すが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限 定されるものではない。
実施例 1
[0056] 1 - 1.アフリカ ·トリパノソ一マ原虫の培養
本実施例では、 Trypanosoma brucei rhodensiense (STIB900株）の原虫の血流棲 息型トリポマスチゴート体を用いた。実験に用いた培地は、ろ過滅菌した MEM培地 に、 25mMの N - 2-ヒドロキシェチルピペラジン 2 エタンスロホン酸（HEPES) 、 lgZLのグルコース、 1%の MEM非必須アミノ酸、 0. 2mMの 2—メルカプトエタノ ール、 2mMのピルビン酸ナトリウム炎、 0. ImMのヒポキサンチン及び 15%熱処理 ゥマ血清を加えたものを用いた。原虫の培養は CO濃度を 5%とした空気中で、温度
2
は 37度で行った。
[0057] 1 - 2.アフリカ 'トリパノソ一マ原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、陽性対象薬 (メラルソプロール）は、ジメチルスルホキ シド (DMSO)に溶解し、所定濃度の試験液とした。 96穴培養プレートのゥエルに、 原虫の個数が 8 X 103個を含む培地と、所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬剤を 含まない DMS Oをカ卩え、それぞれ 100 Lになるよう培地をカ卩ぇ調製した。試験液 はデュープリケートにとった。培養プレートをインキュベータ一中で 72時間培養した 後、増殖阻害活性を検定した。検定は以下のように行った。
[0058] それぞれのゥエルに 10 /z Lの Alamar Blue水溶液を加え、さらに 2時間培養した 。次に、培養プレートを蛍光マイクロプレートリーダー（Spectramax Gemeni XS ;米国 モレキュラー ·デバイス社製）に装着し、 536nmの励起波長で照射し、 588nmの蛍 光強度を測定し、試験液添加群及びコントロールのトリパノソ一マ原虫感染率を算出 した上記で求めた原虫感染率力 次式によって増殖阻害率を算出し、 50%増殖阻 害濃度 (IC )を求めた。
50
[0059] 増殖阻害率 (％) = { 1—（b— a) Z (c— a) } X 100
a :初期感染率
b :試験液添加時の感染率
c：コントローノレの感染率
[0060] 1 3.ラット L6細胞増殖阻害試験
ラット由来 L6細胞（rat skeletal myoblast cell)を用いた。培地は RPMI 1640培 地に、 L グルタミン（200mM)が 1%、胎児牛血清が 10%となるように添カ卩し、 CO
2 濃度 5%、 37°Cで培養した。試験に用いる本発明化合物または対象薬を DMSOに 溶解し、所定濃度の試験液とした。前培養を行い、対数増殖期に入った細胞を含む 培地を 96穴培養プレートのゥエルにとり、次に所定濃度の薬剤を含む試験液又は薬 剤を含まない DMS Oをカ卩えた。試験液はデュープリケートにとった。培養プレートを インキュベータ一中で 72時間培養した後、増殖阻害活性を検定した。検定は以下の ように行った。
[0061] それぞれのゥエルに 10 /z Lの Alamar Blue水溶液を加え、さらに 2時間培養した 。次に、培養プレートを蛍光マイクロプレートリーダー（Spectramax Gemeni XS ;米国 モレキュラー ·デバイス社製）に装着し、 536nmの励起波長で照射し、 588nmの蛍 光強度を測定し、試験液添加群及びコントロールの L6細胞の残存率を算出した。上 記で求めた細胞残存率力 次式によって L6細胞に対する増殖阻害率を算出し、 50 %増殖阻害濃度 (IC )を求めた。
50
[0062] 増殖阻害率（％) = { (C A)Z(B A) } X 100
A：初期細胞数
B： 3日後のコントロールの細胞数
C：サンプル添カ卩した 3日後の細胞数
[0063] 1—4.アフリカ 'トリパノソ一マの薬効判定 アフリカ 'トリパノソ一マ原虫に対する選択毒性の指標として用いられる選択毒性係 数を下記式により算出し、薬効判定を行った。
[0064] 選択毒性係数
= (ラット L6細胞に対するサンプルの IC 値）
50
÷ (アフリカ ·トリパノソ一マ原虫に対するサンプルの IC 値）
50
[0065] 本発明化合物及び陽性対象薬につ!、てのアフリカ ·トリパノソ一マ原虫とラット L6細 胞に対するサンプルの各 IC 値、並びに選択毒性係数を表 1に示す。
50
[0066] [表 1]
5 0 %増殖阻害濃度 （ Μ)
化合物
Trypanosoma brucei , . . 選択毒性
rhod cytotoxicity L6
A - 1 0 . 7 6 1 3 4 1 7 6
A - 2 0 . 0 1 2 6 . 4 5 3 3
B一 1 0 . 0 9 5 1 9 3 2 0 3 0
B - 2 0 . 4 9 1 1 5 2 3 5
B - 3 0 . 4 1 1 0 5 2 5 6
B— 4 1 . 9 1 8 0 9 5
B - 5 0 ' 3 7 1 2 5 3 3 8
B - 6 0 . 9 4 6 1 . 9 6 6
B - 7 0 . 0 4 1 6 . 0 1 4 6
B - 8 0 . 1 0 - 2 5 . 2 2 5 2
B - 9 0 . 0 2 4 1 4 . 2 5 9 2
B— 1 0 0 . 0 3 5 1 8 . 5 5 2 9
〉 1 5 6 0
C一 1 0 . 0 0 9 > 1 4 0
0
メラルソプロ一 0 . 0 0 6 7 . 8 1 3 0 0 ル 本発明の化合物は、既存薬剤のメラルソプロールと同等もしくはそれ以上の増殖抑 制効果を示した。そのうえ、正常細胞に対しては強い毒性を示すことがな力つた。 実施例 2 [0068] 2—1.アメリカ 'トリパノソ一マ原虫の培養
本実施例では、 Trypanosoma cruzi (Tulahuen C2C4株）の原虫のラット L6細胞 に感染したアマスチゴート体及びトリポマスチゴート体を用いた。実験に用いた培地 は、 L6細胞を含む RPMI1640培地に、 L—グルタミン（200mM)が 1%、胎児牛血 清が 10%となるように添加し、 CO濃度 5%
2 、 37°Cで培養した。
[0069] 2- 2.アメリカ 'トリパノソ一マ原虫増殖阻害スクリーニング試験
試験に用いる本発明化合物、陽性対象薬 (ベンズニダゾール）は DMSOに溶解し 、所定濃度の試験液とした。 96穴培養プレートのゥエルに、原虫の個数が 5 X 103個 を含む培地を加え 48時間前培養を行った。培地を交換後、所定濃度の薬剤を含む 試験液又は薬剤を含まな 、DMS 0を加えた。試験液はデュープリケートにとった。 培養プレートをインキュベータ一中で 96時間培養した後、増殖阻害活性を検定した 。検定は以下のように行った。
[0070] それぞれのゥエルに 50 μ Lの CPRGZNonidetをカ卩え、さらに 2〜6時間放置した 。次に、培養プレートを吸光マイクロプレートリーダーに装着し、 540nmの吸光度を 測定し、試験液添加群及びコントロールのトリパノソ一マ原虫感染率を算出した。上 記で求めた原虫感染率から次式によって増殖阻害率を算出し、 50%増殖阻害濃度 (IC )を求めた。
50
[0071] 増殖阻害率 (％) = { 1—（b— a) Z (c— a) } X 100
a :初期感染率
b :試験液添加時の感染率
c：コントローノレの感染率
[0072] 2- 3.アメリカ 'トリパノソ一マの薬効判定
アメリカ 'トリパノソ一マ原虫に対する選択毒性の指標として用いられる選択毒性係 数を下記式により算出し、薬効判定を行った。
[0073] 選択毒性係数
= (ラット L6細胞に対するサンプルの IC 値）
50
÷ (アメリカ 'トリパノソ一マ原虫に対するサンプルの IC 値）
50
[0074] 本発明化合物及び陽性対象薬につ!、てのアメリカ ·トリパノソ一マ原虫とラット L6細 胞に対するサンプルの各 IC 値、並びに選択毒性係数を表 2に示す。
50
[0075] [表 2]
5 0 %増殖阻害濃度 ί β Μ. )
化合物 ~ ^ ― ~ 選択毒性
Trypanosoma cruzi cytotoiticity L6
A - - 1 4 8 1 3 4 2 . 8
A - - 2 0 . 5 3 6 . 4 1 0
B - - 1 4 0 1 9 3 4 . 8
B - - 2 6 - 8 1 1 5 1 7
B - - 3 4 - 3 1 0 5 2 4
B - - 5 2 9 1 2 S 4 . 3
B - - 7 0 . 4 8 6 . 0 1 2
B一 - 8 1 . 8 2 5 . 3 1 4
B - - 9 0 , 2 2, 1 4 . 2 6 5
B一 1 0 0 . 3 5 1 8 , 5 5 3
C - - 1 1 4 > 1 4 0 > 1 0
ペンズニダゾ
0 . 8 7
ル
[0076] 本発明の化合物は、既存薬剤のベンズニダゾールと同等もしくはそれ以上の増殖 抑制効果を示した。そのうえ、正常細胞に対しては強い毒性を示すことがな力つた。
[0077] 以上の実施例 1及び 2の結果から、本発明の化合物は、低用量の投与によってもァ フリカ ·トリパノソ一マ原虫及びアメリカ ·トリパノソ一マ原虫の増殖阻害を示し、高用量 の投与によっても哺乳類細胞を原虫と比較して傷つけないことが明らかとなった。す なわち、これらのことから、本発明の化合物は、アフリカ 'トリパノソ一マ及びアメリカ'ト リバノソーマを含むトリノ Vソーマ症の予防薬又は治療薬に適していることが明らかと なった。
産業上の利用可能性
[0078] 本発明によれば、アフリカ ·トリパノソ一マ及びアメリカ ·トリパノソ一マを含むトリパノソ 一マ症に対する予防薬又は治療薬を提供することができる。

Claims

請求の範囲 下記一般式 (1)で表される化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗トリ パノソ一マ剤。
[化 1]
Figure imgf000023_0001
(式中、 R1及び R2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、酸素原 子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C ァリール基、 C ァリールォキシ基、 C
1-5 1-5 5-8 5-8 2-6 アルコキシカルボニル基、又は C アルキルアミノカルボ二ル基を表し、互いに結合
2-6
していてもよく、
ァリール基を表し、 R6
Figure imgf000023_0002
及び R7は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、酸素原子、 C ァ
1-8 ルキル基、 C アルコキシ基、 C ァリール基、 C ァリールォキシ基、又は C アルコ
1-5 5-8 5-8 2-6 キシカルボ-ル基を表し、互!、に結合して!/、てもよく、
Y及び Zは、それぞれ独立して、 5員又は 6員の複素環を形成するために必要な原子 群を表し、
m及び nは、それぞれ 0又は 1を示し、
Qは生理学的に許容しうるァ-オンを表し、
kは、分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 0〜2の整数を示す。 )
一般式（1)で表される化合物が下記一般式 (2)で表される化合物であることを特徴と する請求項 1に記載の抗トリパノソ一マ剤。
[化 2]
Figure imgf000024_0001
(式中、 R1及び R2は、それぞれ独立して、水素原子、 C アルキル基、又は C ァリ
1-5 5-8 一ル基を表し、互いに結合していてもよぐ
R6'及び R7'は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、酸素原子、 C
1 アルキル基、 C アルコキシ基、又は C ァリール基を表し、互いに結合していても
-8 1-5 5-8
よぐ
Xは、硫黄原子又は酸素原子を表し、
k'は、分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 1又は 2を示す。 )
一般式（1)で表される化合物が下記一般式 (3)で表される化合物であることを特徴と する請求項 1に記載の抗トリパノソ一マ剤。
[化 3]
Figure imgf000024_0002
(式中、 R°及び R7'は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、酸素 原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基、又は C ァリール基を表し、互いに結合し
1-8 1-5 5-8
ていてもよく、
Aは、 5員若しくは 6員の複素環、又はこれに 1若しくは 2以上の 3〜8員環が縮合した 縮合環を表し、 k'は、分子全体の電荷をゼロにするのに必要な 1又は 2を示す。 )
Q力 ハロゲンイオン、スルホン酸イオン、又はカルボン酸イオンであることを特徴と する請求項 1〜3のいずれかに記載の抗トリパノソ一マ剤。
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