JP5942131B2 - 炎症及び血管増殖に関連する眼疾患の治療法 - Google Patents
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R3は、H、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、及び複素環若しくは融合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい;
R4はH、OH、OR6、NHR6、及びNR6R7からなる群から選択され;
R5はH、NHR6、NR6R7、OR8、ハロゲン、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、融合C5-C20アリールまたはアルカリール、及び複素環若しくは融合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい;
X1及びX2は同一でも異なっていてもよく、結合、C、O、N及びSからなる群から選択され;
X3はCまたはNであり;
Tは単一または二重結合であり;
mは0または1の整数であり;
nは0〜4の整数であり;
R6及びR7は同一または異なっていてもよく、H、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、及び複素環若しくは融合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい;
R8は、H、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、及び複素環若しくは融合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい}の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物である。
X1及びX2は同一または異なり、結合、O、N及びSからなる群から選択され;
Tは単一または二重結合であり;
R3は、H、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン及び複素環若しくは融合環を含む鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい;
R4はH、OH、OR6、NHR6及びNR6R7からなる群から選択され;
R5はH、NHR6、NR6R7、OR8、ハロゲン、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン及び複素環若しくは融合環を含む鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい;
R6及びR7は同一または異なっていてもよく、H、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、及び複素環若しくは融合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい;
R8は、H、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、及び複素環若しくは融合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい;及び
nは0から4の整数である}の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物である。
R5及びnは式1及び2に関して上記した通りである}の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物である。
qは0〜6の整数である}の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物である。
R1、R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR11、SO3H、SO2NR11R12、SO2R11、SONR11R12、SOR11、COR11、COOH、COOR11、CONR11R12、NR11COR12、NR11COOR12、NR11SO2R12、NR11CONR12R13、NR11R12、及びアシルからなる群から選択され、但し、R1、R2、R3、R4、及びR5の少なくとも一つはハロゲンを含む;
Tが単結合または二重結合であるとき、R6及びR7は存在するが、Tが三重結合のときは、存在しない、R6及びR7はそれぞれ独立して、H、NO2、CN、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR11、SO3H、SO2NR11R12、SO2R11、SONR11R12、SOR11、COR11、COOH、COOR11、CONR11R12、NR11COR12、NR11COOR12、NR11SO2R12、NR11CONR12R13、NR11R12、及びアシルからなる群から選択され;
R8は、H、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;
R9はH、COOR11、COR11R12、COSR11、OR11、NR11R12、及びSR11からなる群から選択され;
R10はH、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR11、SO3H、SO2NR11R12、SO2R11、SONR11R12、SOR11、COR11、COOH、COOR11、CONR11R12、NR11COR12、NR11COOR12、NR11SO2R12、NR11CONR12R13、NR11R12、及びアシルからなる群から選択され;
R11、R12及びR13はそれぞれ独立して、H、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;
mは、0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり;
nは1、2、3、及び4、及び5からなる群から選択される整数であり;並びに
m+nは、1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数である}の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
X2はNR10または(CH2)pであり;
Tは二重結合または三重結合であるか、Tが単結合であるとき、R6及びR7の一対は融合して式:
Aは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12シクロアルケニル、C1-C12ヘテロシクロアルキル、C1-C12ヘテロシクロアルケニル、C6-C18アリール及びC6-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;
R1、R4、及びR5はそれぞれ独立して、H、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR13、SO3H、SO2NR13R14、SO2R13、SONR13R14、SOR13、COR13、COOH、COOR13、CONR13R14、NR13COR14、NR13COOR14、NR13SO2R14、NR13CONR14R15、NR13R14、及びアシルからなる群から選択され;
R2及びR3はそれぞれ独立して、H、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR13、SO3H、SO2NR13R14、SO2R13、SONR13R14、SOR13、COR13、COOH、COOR13、CONR13R14、NR13COR14、NR13COOR14、NR13SO2R14、NR13CONR14R15、NR13R14及びアシルからなる群から選択されるか;または
R2及びR3は融合して5または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい;
Tが二重結合であるとき、R6及びR7の一対は存在するが、Tが三重結合のときは、存在しない、R6及びR7はそれぞれ独立して、H、NO2、CN、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR13、SO3H、SO2NR13R14、SO2R13、SONR13R14、SOR13、COR14、COOH、COOR13、CONR13R14、NR13COR14、NR13COOR14、NR13SO2R14、NR13CONR14R15、NR13R14、及びアシルからなる群から選択される;
R8は、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR13、SO3H、SO2NR13R14、SO2R13、SONR13R14、SOR13、COR13、COOH、COOR13、CONR13R14、NR13COR14、NR13COOR14、NR13SO2R14、NR13CONR14R15及びNR13R14及びアシルからなる群から選択される;
R9はOH、OR13、COOR13、CONR13R14、NR13R14、テトラゾール-5-イル、SO2R13、SO2NR13R14及びCONHOR13からなる群から選択される;
R10は、H、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される;
R11及びR12は独立して、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR13、SO3H、SO2NR13R14、SO2R13、SONR13R14、SOR13、COR13、COOH、COOR13、CONR13R14、NR13COR14、NR13COOR14、NR13SO2R14、NR13CONR14R15、NR13R14、及びアシルからなる群から選択される;
R13、R14、R15はそれぞれ独立してH、-OH、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールから選択される;
nは0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり;
mは、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり;
m+nは1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数であり;及び
pは0、1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数であり;
X1(YZ)がC(F2)またはSO2であるとき;または
Tが上記シクロプロパン環であるとき;または
R1及びR5がHであるとき、Tは二重結合である;または
X2が(CH2)pであるとき、pは0または1である;または
AがC3-C12シクロアルキル、好ましくはC4-C6シクロアルキル、C1-C12ヘテロシクロアルケニル、及びC6-C18ヘテロアリールからなる群から選択されるとき;
R2及びR3も独立して-X3-R16または-X4-R17から選択することができ:
X3及びX4は同一でも異なっていてもよく、結合、C、O、N及びSからなる群から選択される;及び
R16及びR17は同一または異なっていてもよく、H、NHR13、NR13R14、OR13、ハロゲン、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル(cyclokalkyl)、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、融合C5-C20アリールまたはアルカリール及び、複素環若しくは融合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい}の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
Aは-(CR8R9)p-(Y)q-(C(O))r-(CR10R11)s-及び-(CR8R9)p-(C(O))r-(Y)q-(CR10R11)s-からなる群から選択され、ここでYは、O、S、NR12からなる群から選択され、p及びsはそれぞれ独立して0、1、及び2からなる群から選択される整数であり、q及びrはそれぞれ独立して0及び1からなる群から選択され、及びp+q+r+sは1、2、及び3からなる群から選択される整数であり;
Z1-Z2はN-C=及びC=Cからなる群から選択される;
X1はC=O、CF2またはSO2、PO2からなる群から選択される;
X2はNR13及び(CH2)tからなる群から選択される、ここでtは0及び1からなる群から選択される整数である;
Dはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環からなる群から選択される;
R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11はそれぞれ独立してH、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR15R16、NR15R16、及びアシルからなる群から選択される;
R2及びR3はそれぞれ独立してH、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルからなる群から選択されるか;またはR2及びR3は融合して5または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい;
R12、R13、R15、R16、及びR17はそれぞれ独立してH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される;
R14はH、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される;
mは0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり;
nは1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数であり;
m+nは1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数である}の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
X1はC=O、CF2、及びSO2、PO2からなる群から選択され;
X2はNR13または(CH2)tからなる群から選択され、ここでtは0及び1からなる群から選択される整数であり;
Dはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環からなる群から選択され;
R1、R2及びR3はそれぞれ独立してH、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルからなる群から選択されるか;またはR2及びR3は融合して5または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11はそれぞれ独立してH、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルからなる群から選択され;
R12、R13、R15、R16、及びR17はそれぞれ独立してH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;
R14はH、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;
mは0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり;
nは1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数であり;
m+nは1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数である}またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
Tは単結合、二重結合、三重結合及び:
X1はC=O、CF2またはSO2、PO2からなる群から選択され;
X2はCR17及びNからなる群から選択され;
Z1、Z2、Z3、及びZ4はそれぞれ独立してCR8及びNからなる群から選択され;
R1、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R15及びR16はそれぞれ独立してH、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20、及びアシルからなる群から選択され;
R2及びR3はそれぞれ独立してH、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20、及びアシルからなる群から選択されるか;またはR2及びR3は融合して5または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい;
Tが単結合、二重結合または:
R13、R19、R20及びR21はそれぞれ独立してH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールから選択され;
R18はH、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され;
nは0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数である}またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
Aは結合、SO2、C、C=S、C=O、C=NR9、及びNR9からなる群から選択される;
Tは単結合、二重結合、三重結合及び:
Z1、Z2、Z3、及びZ4はそれぞれ独立してCR8及びNからなる群から選択される;
R1、R4、R5、R8、R10、及びR11はそれぞれ独立してH、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15、及びアシルからなる群から選択される;
R2及びR3はそれぞれ独立してH、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15、及びアシルからなる群から選択されるか;またはR2及びR3は融合して5または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい;
Tが単結合、二重結合または:
R9、R13、R14、及びR15はそれぞれ独立してH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される;
R12はH、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される;
nは0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数である}またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
少なくとも一つのトラニラスト化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物;及び
眼疾患を治療するために被験者に対してトラニラスト型化合物を投与するための使用説明書
を含む、炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するためのキットを提供する。
動物実験は、動物福祉及び倫理委員会(St Vincent's Hospital and the National Health and Medical Research Foundation of Australia)の承認を得て実施した。すべてのラットは通常のラット餌(Certified Rodent Diet #5002、LabDiet、USA)を食べ、自由に水を飲んだ。すべての動物は22±1℃、朝6時に始まる12時間の明暗サイクルに保持した安定環境に入れた。
試験化合物(FT011)
(E)-2-[[3-(3-メトキシ-4-プロパルギルオキシ)フェニル]-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸(FT011)は以下の構造を有する。
90匹の、六週齢のメス、ヘテロ接合(mRen-2)27のラット(St.Vincent's Hospital Animal House、メルボルン、オーストラリア)を、0.1Mクエン酸緩衝液pH4.5に希釈したストレプトゾトシン(STZ)55mg/kg(Sigma、St.Louis、USA)またはクエン酸緩衝液単独(非糖尿病対照)を尾静脈注射により与え、続いて一晩絶食させるように割り当てた。短期間研究では、ラットはFT011(100mg/kg bid強制飼養)またはビヒクルのいずれかで8週間処理されるように割り当てた(n=10/群)。非糖尿病動物(n=10)を対照とした。長期間研究では、STZ糖尿病ラットを16週でランダムに、FT011(50mg/kg/日、BID)、FT011(100mg/kg、BID)のいずれかで処理(n=15/群)、または処理なしでさらに16週間に割り当てた。非糖尿病動物(n=15)は対照とした。毎週、ラットの重さを量り、その血中グルコースレベルを測定し(Accu-check Advantage II Blood Glucose Monitor、Roche Diagnostics、USA)、血中グルコース>15mmol/LのSTZ-処理動物のみが糖尿病であるとみなした。4週間ごとに、非観血式血圧(NIBP)コントローラー及びPowerlab(AD instruments、NSW、オーストラリア)を使用するテイルカフ・プレチスモグラフィーにより予熱した意識のあるラットでSBPを測定した。ヘモグロビンA1c(HbA1c)は、the Department of Pathology、St Vincent's Hospitalにおいて研究の終了時にHPLCで測定した。糖尿病ラットは死亡率を低下させ、重量増を促進するためにインスリン(2-4単位を腹腔内;Humulin NPH、Eli Lilly and Co.、インディアナポリス、IN)の注射を毎日受けた。
短期間の8週間の研究の終了時に、Lethobarb(60mg/kg)でラットに麻酔をかけ、胸腔を開けた。非癒着性血液細胞を除去するために、動物は0.1Mリン酸塩で緩衝させた生理食塩水(PBS)で左心室を介してかん流させた。次いでラットをローダミンを結合させたコンカナバリンA(25mg/kg、Vector Laboratories)でかん流させて、内皮及び癒着性白血球を染色した。眼を摘出し、0.1M PBS中4%パラホルムアルデヒドで30分間固定した。網膜を切開し、顕微鏡スライド上に平らに据え付けて、落射蛍光顕微鏡上で視覚化した。白血球の総数を網膜ごとに計数した。調査員にはどの群を計数しているかわからないようにした。
短期間の8週間の研究の終了時に、ラットをlethobarb(60mg/kg)で麻酔にかけ、眼を摘出し、網膜を切開し、RNAlater(#R0901、Sigma-Aldrich)上に置いた。全RNAを製造業者の使用説明書に従ってRNeasyミニキット(#74104、Qiagen)で抽出した。RNA濃度は、ナノドロップ3.1.2で測定し、その後RNA1μgをDNase処理(DNA-フリーキット、Ambion)で逆転写した(First Strand cDNA合成キット、RT-PCR、Roche)。プライマー、プローブ(表を参照されたい)及びcDNAをTaqman Universal Master Mix(#4304437、Applied Biosystems)と混合し、リアルタイムPCRをABI 7900 HT Sequence Detection System(Applied Biosystems)を使用して実施した。mRNAは、2-((CT法を使用して計算した発現において18S rRNA内在性コントロール及び相対差倍率(relative fold difference)に対して標準化した。
長期の32週間の研究の終了時に、ラットをLethobarb(60mg/kg)で麻酔にかけて、次いで眼を摘出し、2%Carsons Fixative中で一晩固定した。網膜を切開し、0.2Mトリス緩衝液(pH8.0)で洗浄し、続いて0.2Mトリス緩衝液中1%トリプシン(#T4799、Sigma-Aldrich)中、37℃で1時間消化させた。次いで網膜を0.2Mトリス緩衝液中、1%Triton X中で、約1時間培養した。続いて、網膜を顕微鏡スライド上に平らに据え付け、一晩乾燥した。スライドは過ヨウ酸シッフ染色により染色して、無細胞毛細血管を観察した。
標準化に関してはシャピロ-ウィルク検定を使用して実施した。非母数データの統計的有意性に関しては、クラスカル-ワリス検定、続いてマン・ホイットニーの検定を実施した。
試験化合物(FT061)
(E)-2-[[3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸(FT061)は以下の構造を有する。
60匹の、6週齢のメス、ヘテロ接合(mRen-2)27のラット(St.Vincent's Hospital Animal House、メルボルン、オーストラリア)を、0.1Mクエン酸緩衝液に希釈したストレプトゾトシン(STZ)55mg/kg(Sigma、St.Louis、USA)またはクエン酸緩衝液単独(非糖尿病対照)を尾静脈注射により与え、続いて一晩絶食させるように割り当てた。ラットはFT061(100mg/kg 強制飼養)またはビヒクルのいずれかの8週間の処理を受けるように割り当てた(n=15/群)。非糖尿病動物(n=15)を対照とした。毎週、ラットの重さを量り、その血中グルコースレベルを測定し(Accu-check Advantage II Blood Glucose Monitor、Roche Diagnostics、USA)、血中グルコース>15mmol/LのSTZ-処理動物のみが糖尿病であるとみなした。4週間ごとに、非観血式血圧(NIBP)コントローラー及びPowerlab(AD instruments、NSW、オーストラリア)を使用するテイルカフ・プレチスモグラフィーにより予熱した意識のあるラットでSBPを測定した。糖尿病ラットは死亡率を低下させ、重量増を促進するためにインスリン(2-4単位を腹腔内;Humulin NPH、Eli Lilly and Co.、インディアナポリス、IN)の注射を毎日受けた。
研究の終了時に、Lethobarb(60mg/kg)でラットに麻酔をかけ、胸腔を開けた。癒着性血液細胞を除去するために、動物は0.1Mリン酸塩で緩衝させた生理食塩水(PBS)で左心室を介してかん流させた。次いでラットをローダミンを結合させたコンカナバリンA(25mg/kg、Vector Laboratories)でかん流させて、内皮及び癒着性白血球を染色した。眼を摘出し、0.1M PBS中4%パラホルムアルデヒドで30分間固定した。網膜を切開し、顕微鏡スライド上に平らに据え付けて、落射蛍光顕微鏡上で視覚化した。白血球の総数を網膜ごとに計数した。調査員にはどの群を計数しているかわからないようにした。
研究の終了時、ラットをlethobarb(60mg/kg)で麻酔にかけ、眼を摘出し、網膜を切開し、RNAlater(#R0901、Sigma-Aldrich)上に置いた。全RNAを製造業者の使用説明書に従ってRNeasyミニキット(#74104、Qiagen)で抽出した。RNA濃度は、ナノドロップ3.1.2で測定し、その後RNAを1μgDNase処理(DNA-フリーキット、Ambion)で処理し、逆転写した(First Strand cDNA合成キット、RT-PCR、Roche)。プライマー、プローブ(表を参照されたい)及びcDNAをTaqman Universal Master Mix(#4304437、Applied Biosystems)と混合し、リアルタイムPCRをABI 7900 HT Sequence Detection System(Applied Biosystems)を使用して実施した。mRNAは、2-((CT法を使用して計算した発現において18S rRNA内在性コントロール及び相対差倍率に対して標準化した。
標準化に関してはシャピロ-ウィルク検定を使用して実施した。非母数データの統計的有意性に関しては、クラスカル-ワリス検定、続いてマン・ホイットニーU検定を実施した。
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Claims (38)
- 被験者における炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するための医薬組成物であって、治療的有効量の式4または5:
- 被験者における炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するための医薬組成物であって、治療的有効量の式6または7:
qは0〜6の整数である}の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。 - 前記化合物が、
- 前記化合物は、式:
- 前記化合物は、式:
- 被験者における炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するための医薬組成物であって、治療的有効量の、以下の群から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
- 前記化合物は、式:
- 被験者における炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するための医薬組成物であって、治療的有効量の式9:
R2は一以上のハロゲンで置換されていてもよいC2-C12アルキルオキシ、
R6、及びR7はH、
R8はH、
R9はCOOR11、
R10はH、
R11はH、
mは4である}の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。 - 前記化合物が、
- 前記化合物が式:
- 前記化合物が式:
- 前記眼疾患が、糖尿病性網膜症、角膜浮腫、前部ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎、翼状片、角膜疾患、ドライアイ、結膜炎、アレルギー性及びレーザー誘起性滲出、加齢に関係しない黄斑変性、黄斑浮腫、加齢性黄斑変性及び眼のフォン・ヒッペル・リンドウ病からなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか一項の医薬組成物。
- 前記角膜疾患が、細菌または微生物による感染により引き起こされる、請求項12の医薬組成物。
- 前記細菌または微生物が、バクテリア、ウイルス、菌、アメーバ及び寄生生物からなる群のいずれかから選択される、請求項13の医薬組成物。
- 前記眼疾患が糖尿病性網膜症である、請求項12の医薬組成物。
- 前記眼疾患の治療としては、眼疾患の進行を阻止すること、眼疾患を防ぐこと及び/または眼疾患の症状を改善することを含む、請求項1〜15のいずれか一項の医薬組成物。
- 炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するための医薬組成物の製造における、請求項1に定義された式4または5の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
- 炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するための医薬組成物の製造における、請求項2に定義された式6または7の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
- 前記化合物が、請求項3に定義された化合物からなる群から選択される、請求項17または18の使用。
- 前記化合物が、式:
- 前記化合物が、式:
- 炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するための医薬組成物の製造における、請求項6に定義された化合物からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
- 前記化合物が、式:
- 炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するための医薬組成物の製造における、請求項8に定義された式9の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
- 前記化合物が、請求項9に定義の化合物からなる群から選択される、請求項24の使用。
- 前記化合物が、式:
- 前記化合物が、式:
- 前記眼疾患が、糖尿病性網膜症、角膜浮腫、前部ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎、翼状片、角膜疾患、ドライアイ、結膜炎、アレルギー性及びレーザー誘起性滲出、加齢に関係しない黄斑変性、黄斑浮腫、加齢性黄斑変性及び眼のフォン・ヒッペル・リンドウ病からなる群から選択される、請求項17〜27のいずれか一項の使用。
- 前記角膜疾患が、細菌または微生物による感染により引き起こされる、請求項28の使用。
- 前記細菌または微生物が、バクテリア、ウイルス、菌、アメーバ及び寄生生物からなる群のいずれかから選択される、請求項29の使用。
- 前記眼疾患が糖尿病性網膜症である、請求項17〜28のいずれか一項の使用。
- 前記医薬組成物がヒトへの投与のために製剤化される、請求項17〜31の使用。
- 式:
炎症及び/または血管増殖に関連した眼疾患を治療するために被験者に化合物を投与するための使用説明書とを含む、前記眼疾患を治療するためのキット。 - 式:
炎症及び/または血管増殖に関連した眼疾患を治療するために被験者に化合物を投与するための使用説明書とを含む、前記眼疾患を治療するためのキット。 - 式:
炎症及び/または血管増殖に関連した眼疾患を治療するために被験者に化合物を投与するための使用説明書とを含む、前記眼疾患を治療するためのキット。 - 式:
炎症及び/または血管増殖に関連した眼疾患を治療するために被験者に化合物を投与するための使用説明書とを含む、前記眼疾患を治療するためキット。 - 式:
炎症及び/または血管増殖に関連した眼疾患を治療するために被験者に化合物を投与するための使用説明書とを含む、前記眼疾患を治療するためキット。 - 前記眼疾患が糖尿病性網膜症である、請求項33〜37のいずれか一項のキット。
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