CN103228275B - 治疗与炎症和血管增生相关之眼病的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了用于在对象中治疗与炎症和/或血管增生相关之眼病的方法。所述方法包括施用治疗有效量的曲尼司特化合物，特别是(E)‑2‑[[3‑(3‑甲氧基‑4‑炔丙基氧基)苯基)‑1‑氧代‑2‑丙烯基]氨基]苯甲酸或(E)‑2‑[[3，4‑双(二氟甲氧基)苯基)‑1‑氧代‑2‑丙烯基]氨基]苯甲酸或者其可药用盐或溶剂合物。

Description

治疗与炎症和血管增生相关之眼病的方法
技术领域
本发明广泛地涉及治疗与炎症和/或血管增生(vascular proliferation)相关之眼病(包括糖尿病性视网膜病)的方法。更具体地，本发明涉及一种用抗纤维化剂(anti-fibrotic agent)的类似物(曲尼司特(Tranilast))治疗这些眼病的方法以及用于治疗这些眼病的药盒(kit)。
背景技术
包括炎症和/或血管增生作为因果要素(causal element)的眼病常常(但不总是)涉及眼的前段和后段。例如，具有炎症和/或血管增生之病因的眼病可以是角膜水肿、前葡萄膜炎和后葡萄膜炎、翼状胬肉(pterygium)、由微生物(microbe或microorganism)(例如，细菌、病毒、真菌、阿米巴(amoeba)和寄生物(parasite))感染引起的角膜疾病、干眼(dryeye)、结膜炎、变态反应诱导的渗出和激光诱导的渗出、非年龄相关性黄斑变性、黄斑水肿、糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy，DR)、年龄相关性黄斑变性(Kim等2001；A.M.Joussen等2004；S.C.Pflugfelder 2004)以及以视网膜中细血管增生为特征的眼的希-林病(von Hippel-Lindau disease)。
上述眼病中的一种，DR，是糖尿病的常见并发症，并且仍是视力丧失的主要因素之一(Cheung，Fung等2005；Santos，Tschiedel等2005)。通过导致破坏血-视网膜屏障、病理性血管发生和瘢痕的视网膜微脉管系统(microvasculature)(周细胞(pericyte)和内皮细胞)的缓慢且渐进性改变而发生DR的视力丧失。基于血管异常的程度，DR可广泛地分类成非增生性DR(non-proliferative DR，NPDR)和增生性DR(proliferative DR，PDR)(Klein，Klein等2004)。在NPDR中，高血糖引起毛细血管基膜增厚、周细胞凋亡或“丧失(dropout)”、微动脉瘤(microaneurysm)和血管渗漏(vascular leakage)。视网膜毛细血管阻塞引起局部缺氧，这增加了血管发生生长因子的产生。在一些微血管中，内皮细胞凋亡，从而引起无细胞毛细血管(没有周细胞和内皮细胞二者)、毛细血管关闭(capillary closure)和视网膜无灌注区(areas of retinal non-perfusion)。黏附性白细胞也可通过引起视网膜毛细血管阻塞而导致损伤(Joussen，Poulaki等2004)。发生多发性出血(multiplehaemorrhage)、软性渗出物(soft exudate)、棉絮斑(cotton wool spots)、视网膜内微血管异常以及静脉串珠和环状物(venous beading and loops)。增大的组织非灌注区刺激产生导致血管增生的血管发生因子，这是PDR的标志性特征。视网膜血管发生可伴随纤维化，从而导致纤维血管脊(fibrovascular ridge)，其延伸到玻璃体腔(vitreous cavity)中或延伸到视网膜表面上。纤维血管脊收缩引起视网膜脱离以及视力丧失和失明(Watkins2003)。
DR的发病机制仍不完全清楚。然而，新陈代谢和生化变化(例如，提高的葡萄糖通过多元醇途径的通量、蛋白激酶C的活化、氧化性损伤和提高的晚期糖基化终末产物(advanced glycation endproduct)形成)是发生DR的促成因素(Cheung，Fung等2005)。越来越多的证据表明，在DR中血管内皮生长因子(VEGF)在血管发生中发挥至关重要的作用(Sarlos，Rizkalla等2003)，而细胞间黏附分子(ICAM-1)介导的白细胞增多导致了继发性内皮损伤(Joussen，Poulaki等2002；Khalfaoui，Lizard等2009)。最近，DR还被认为是慢性炎性疾病(Adamis 2002；Joussen，Poulaki等2004)。对于这一概念，研究已证明抗炎治疗阻止了DR的经典组织病理学特征：无细胞毛细血管的形成、视网膜出血的发生、微动脉瘤的进展、以及周细胞的丧失(Adamis 2002；Joussen，Poulaki等2002)。
目前用于DR的治疗是激光光凝固术(laser photocoagulation)，该方法破坏所生成的血管和周围的缺氧组织(Aiello 2003)。尽管有益，但是激光光凝固术可破坏健康的视网膜并且疾病会持续，尽管强化治疗也是如此。因此，正在研究低创治疗(less invasivetherapy)，特别是集中在抑制有害分子(例如VEGF和ICAM-1)上(Arita，Hata等；Sarlos，Rizkalla等2003；Khalfaoui，Lizard等2009)。然而，仍然需要用于治疗与炎症和/或血管增生相关之眼病的其他治疗，所述疾病例如糖尿病性视网膜病以及角膜水肿、前葡萄膜炎和后葡萄膜炎、翼状胬肉、由微生物(例如，细菌、病毒、真菌、阿米巴和寄生物)感染引起的角膜疾病、干眼、结膜炎、变态反应诱导的渗出和激光诱导的渗出、非年龄相关性黄斑变性、黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性以及眼的希-林病。
在本说明书中提到的任何现有技术不被并且不应被认为是承认或任何形式地提示所提到的现有技术形成澳大利亚的一般常识的一部分。
发明内容
在第一方面中，本发明提供一种用于在对象中治疗与炎症和/或血管增生相关之眼病的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的曲尼司特化合物或者其可药用盐或溶剂合物。
本文中使用的术语“曲尼司特化合物”是指曲尼司特本身或者本领域普通技术人员会理解为其衍生物或类似物的化合物，例如下文中描述的式1至20化合物。然而，该术语并不旨在将本发明限于曲尼司特本身或式1至20化合物，这是因为其他衍生物或类似物也可适合用于本发明中的用途。
然而，对于任何组的具有特定效用的结构上相关之化合物，某些曲尼司特化合物在本发明中可以是特别有用的。
在本发明第一方面的一些实施方案中，所述曲尼司特化合物是式1化合物或者其衍生物、其类似物、其可药用盐、或其代谢物，
其中，可以相同或不同的R1和R2选自H、NHR6、NR6R7、OR8、卤素、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯烃、C3至C10炔烃、芳基、C5至C20烷芳基、稠合C5至C20芳基或烷芳基、以及包含杂环或稠环的烃链，其中任一个可任选地被取代；
R3选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯烃、C3至C10炔烃、芳基、C5至C20烷芳基和包含杂环或稠环的烃链，其中任一个可任选地被取代；
R4选自H、OH、OR6、NHR6和NR6R7；
R5选自H、NHR6、NR6R7、OR8、卤素、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯烃、C3至C10炔烃、芳基、C5至C20烷芳基、稠合C5至C20芳基或烷芳基、以及包含杂环或稠环的烃链，其中任一个可任选地被取代；
可以相同或不同的X1和X2选自键、C、O、N和S；
X3为C或N；
T为单键或双键；
m为0或1的整数；
n为0至4的整数；
可以相同或不同的R6和R7选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯烃、C3至C10炔烃、芳基、C5至C20烷芳基、以及包含杂环或稠环的烃链，其中任一个可任选地被取代；
R8选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯烃、C3至C10炔烃、芳基、C5至C20烷芳基、以及包含杂环或稠环的烃链，其中任一个可任选地被取代。
在本发明第一方面的一些实施方案中，所述曲尼司特化合物是式2化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物，
其中，可以相同或不同的R1和R2选自C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯烃、C3至C10炔烃、以及包含杂环或稠环的链，其中任一个可任选地被取代；
X1和X2相同或不同并且选自键、O、N和S；
T为单键或双键；
R3选自H、C3至C10烯烃、C3至C10炔烃、以及包含杂环或稠环的链，其中任一个可任选地被取代；
R4选自H、OH、OR6、NHR6和NR6R7；
R5选自H、NHR6、NR6R7、OR8、卤素、C3至C10烯烃、C3至C10炔烃以及由杂环或稠环组成的链，其中任一个可任选地被取代；
可以相同或不同的R6和R7选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯烃、C3至C10炔烃、芳基、C5至C20烷芳基、以及包含杂环或稠环的烃链，其中任一个可任选地被取代；
R8选自H、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯烃、C3至C10炔烃、芳基、C5至C20烷芳基、以及包含杂环或稠环的烃链，其中任一个可任选地被取代；并且
n为0至4的整数。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，所述曲尼司特化合物是式3化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物，
其中，可以相同或不同的R9或R10选自H、C1至C10烷基、C3至C8末端或非末端炔烃或者环戊基、环己基、环己基甲基或环戊基甲基；
R5和n如上文关于式1和2所述。
在本发明第一方面的一些实施方案中，所述曲尼司特化合物是式4或式5化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物，
其中，p为1至10的整数；并且R选自H和C1至C10烷基。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，所述曲尼司特化合物是式6或式7化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物，
其中，G为环戊基环、环己基环或1，4-双取代的1，2，3-三唑环；并且
q为0至6的整数。
合适的上述式1至7之曲尼司特化合物的非限制性实例包括：
或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物。
在本发明第一方面的一个优选的实施方案中，所述曲尼司特化合物为具有下式的化合物或其可药用盐
在本发明第一方面的一些替选实施方案中，所述曲尼司特化合物为具有式8的化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物，
其中：
T为单键、双键或三键；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR11、SO3H、SO2NR11R12、SO2R11、SONR11R12、SOR11、COR11、COOH、COOR11、CONR11R12、NR11COR12、NR11COOR12、NR11SO2R12、NR11CONR12R13、NR11R12、以及酰基；前提是R1、R2、R3、R4和R5中至少一个包含卤素；
当T是单键或双键而不是三键时存在R6和R7，R6和R7各自独立地选自：H、NO2、CN、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR11、SO3H、SO2NR11R12、SO2R11、SONR11R12、SOR11、COR11、COOH、COOR11、CONR11R12、NR11COR12、NR11COOR12、NR11SO2R12、NR11CONR12R13、NR11R12、以及酰基；
R8选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、以及任选取代的C1-C18杂芳基；
R9选自：H、COOR11、CONR11R12、COS R11、OR11、NR11R12、以及SR11；
R10选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR11、SO3H、SO2NR11R12、SO2R11、SONR11R12、SOR11、COR11、COOH、COOR11、CONR11R12、NR11COR12、NR11COOR12、NR11SO2R12、NR11CONR12R13、NR11R12、以及酰基；
R11、R12和R13各自独立地选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、以及任选取代的C1-C18杂芳基；
m为选自0、1、2、3和4的整数；
n为选自1、2、3和4以及5的整数；并且
m+n为选自1、2、3、4和5的整数。
在本发明第一方面的一个优选的实施方案中，上述式8的曲尼司特化合物为具有式9的化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物
在本发明第一方面的另一个优选的实施方案中，上述式8的曲尼司特化合物为具有式10的化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物
上述合适的式8至10之曲尼司特化合物的非限制性实例包括：
或其可药用盐。
在本发明第一方面的一个优选的实施方案中，所述曲尼司特化合物为具有下式的化合物或其可药用盐
在本发明第一方面的一些实施方案中，所述曲尼司特化合物为具有式11的化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物，
其中；
X1(YZ)为C＝O、C(F2)或SO2；
X2为NR10或(CH2)p；
T为双键、三键，或者当T为单键时，一对R6和R7稠合以形成式的环丙烷环；
A选自C3至C12环烷基、C3至C12环烯基、C1至C12杂环烷基、C1至C12杂环烯基、C6-C18芳基和C6至C18杂芳基；
R1、R4和R5各自独立地选自：H、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR13、SO3H、SO2NR13R14、SO2R13、SONR13R14、SOR13、COR13、COOH、COOR13、CONR13R14、NR13COR14、NR13COOR14、NR13SO2R14、NR13CONR14R15、NR13R14、以及酰基；
R2和R3各自独立地选自：H、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR13、SO3H、SO2NR13R14、SO2R13、SONR13R14、SOR13、COR13、COOH、COOR13、CONR13R14、NR13COR14、NR13COOR14、NR13SO2R14、NR13CONR14R15、NR13R14和酰基；或R2和R3可稠合以形成5或6元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中各自可任选地被取代；
当T为双键时，存在一对R6和R7，而当T为三键时，不存在R6和R7，R6和R7各自独立地选自：H、NO2、CN、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR13、SO3H、SO2NR13R14、SO2R13、SONR13R14、SOR13、COR14、COOH、COOR13、CONR13R14、NR13COR14、NR13COOR14、NR13SO2R14、NR13CONR14R15、NR13R14、以及酰基；
R8选自H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR13、SO3H、SO2NR13R14、SO2R13、SONR13R14、SOR13、COR13、COOH、COOR13、CONR13R14、NR13COR14、NR13COOR14、NR13SO2R14、NR13CONR14R15和NR13R14以及酰基；
R9选自OH、OR13、COOR13、CONR13R14、NR13R14、四唑-5-基、SO2R13、SO2NR13R14和CONHOR13；
R10选自H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；
R11和R12独立地选自H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR13、SO3H、SO2NR13R14、SO2R13、SONR13R14、SOR13、COR13、COOH、COOR13、CONR13R14、NR13COR14、NR13COOR14、NR13SO2R14、NR13CONR14R15、NR13R14、以及酰基；
每个R13、R14、R15各自独立地选自H、-OH、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、以及任选取代的C1-C18杂芳基；
n为选自0、1、2、3和4的整数；
m为选自1、2、3和4的整数；
m+n为选自1、2、3、4和5的整数；并且
p为选自0、1、2、3、4和5的整数；
并且，当X1(YZ)为C(F2)或SO2时；或
当T是如上所定义的环丙烷环时；或
当R1和R5为H并且T为双键时；或
当X2为(CH2)p并且p为0或1时；或
当A选自C3至C12环烷基(优选C4至C6环烷基)、C1至C12杂环烯基、以及C6至C18杂芳基时；
则R2和R3还可独立地选自-X3-R16或-X4-R17；
其中X3和X4可以相同或不同并且选自键、C、O、N和S；并且
R16和R17可以相同或不同并且选自H、NHR13、NR13R14、OR13、卤素、C1至C10烷基、C3至C10环烷基、C3至C10环烷基甲基、C3至C10烯烃、C3至C10炔烃、芳基、C5至C20烷芳基、稠合C5至C20芳基或烷芳基、以及包含杂环或稠环的烃链，其中任一个可任选地被取代。
在本发明第一方面的一个优选的实施方案中，上述式11的曲尼司特化合物为具有具有式12的化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物
在本发明第一方面的另一个优选的实施方案中，上述式11的曲尼司特化合物为具有式13的化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物
在本发明第一方面的另一个优选的实施方案中，上述式11的曲尼司特化合物为具有式14的化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物
在本发明第一方面的另一个优选的实施方案中，上述式11的曲尼司特化合物为具有式15的化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物，
其中Het表示杂环。
在本发明第一方面的一些实施方案中，上述式11的曲尼司特化合物为具有式16的化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物
如上所述合适的式11和12之曲尼司特化合物的非限制性实例包括：
或其可药用盐。
如上所述合适的式11和13之曲尼司特化合物的非限制性实例包括：
或其可药用盐。
如上所述合适的式11和14之曲尼司特化合物的非限制性实例包括：
或其可药用盐。
如上所述合适的式11之曲尼司特化合物的更多的非限制性实例包括：
或其可药用盐。
如上所述合适的式11和16之曲尼司特化合物的非限制性实例包括：
或其可药用盐，
其中p为0或1。
在本发明第一方面的一些实施方案中，所述曲尼司特化合物为具有式17的化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物，
其中：
W选自：CR7和N；
A选自：-(CR8R9)p-(Y)q-(C(O))r-(CR10R11)s-和
-(CR8R9)p-(C(O))r-(Y)q-(CR10R11)s-，其中Y选自：O、S、NR12，p和s各自为独立地选自0、1和2的整数，q和r各自为独立地选自0和1的整数，并且p+q+r+s为选自1、2和3的整数；
Z1-Z2选自N-C＝和C＝C；
X1选自：C＝O、CF2或SO2、PO2；
X2选自：NR13和(CH2)t，其中t为选自0和1的整数；
D选自：环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基环；
R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR15R16、NR15R16、以及酰基；
R2和R3各自独立地选自：H、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、以及酰基；或者R2和R3可稠合以形成5或6元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中每一个可任选地被取代；
R12、R13、R15、R16和R17各自独立地选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、以及任选取代的C1-C18杂芳基；
R14选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、以及任选取代的C1-C18杂芳基；
m为选自0、1、2、3和4的整数；
n为选自1、2、3、4和5的整数；
m+n为选自1、2、3、4和5的整数。
如上所述合适的式17之曲尼司特化合物的非限制性实例包括：
或者其可药用盐或前药。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，所述曲尼司特化合物为具有式18的化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物，
A选自：-(CR8R9)p-(Y)q-(C(O))r-(CR10R11)s-和
-(CR8R9)p-(C(O))r-(Y)q-(CR10R11)s-，其中Y选自：O、S和NR12，p和s各自为独立地选自0、1和2的整数，q和r各自为独立地选自0和1的整数，并且p+q+r+s为选自1、2和3的整数；
X1选自：C＝O、CF2和SO2、PO2；
X2选自：NR13或(CH2)t，其中t为选自0和1的整数；
D选自：环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基环；
R1、R2和R3各自独立地选自：H、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、以及酰基；或R2和R3可稠合以形成5或6元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中每一个可任选地被取代；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、以及酰基；
R12、R13、R15、R16和R17各自独立地选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、以及任选取代的C1-C18杂芳基；
R14选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、以及任选取代的C1-C18杂芳基；
m为选自0、1、2、3和4的整数；
n为选自1、2、3、4和5的整数；
m+n为选自1、2、3、4和5的整数。
如上所述合适的式18之曲尼司特化合物的非限制性实例包括：
或者其可药用盐或前药。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，所述曲尼司特化合物为具有式19的化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物，
A选自：-(CR9R10)p-(Y)q-(C(O))r-(CR11R12)s-和
-(CR9R10)p-(C(O))r-(Y)q-(CR11R12)s-，其中Y选自：O、S、NR13，p和s各自为独立地选自0、1和2的整数，q和r各自为独立地选自0和1的整数，并且p+q+r+s为选自1、2和3的整数；
T选自：单键、双键、三键和
X1选自：C＝O、CF2或SO2、PO2；
X2选自：CR17和N；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自CR8和N；
R1、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R15和R16各自独立地选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20、以及酰基；
R2和R3各自独立地选自：H、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20、以及酰基；或者R2和R3可稠合以形成5或6元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中每一个可任选地被取代；当T是单键、双键或而不是三键时存在R6和R7，R6和R7各自独立地选自：H、NO2、CN、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20、以及酰基；
R13、R19、R20和R21各自独立地选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、以及任选取代的C1-C18杂芳基；
R18选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；n为选自0、1、2、3和4的整数。
如上所述合适的式19之曲尼司特化合物的非限制性实例包括：
或者其可药用盐或前药。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，所述曲尼司特化合物为具有式20的化合物或其衍生物、其类似物、其可药用盐、及其代谢物，
其中：
Z-X-Y选自：N＝C-N、N-C＝N、O-C＝N、S-C＝N、N＝C-O、N＝C-S、C＝C-NH、C＝C-O、C＝C-S、以及C(O)-C＝N；
A选自：键、SO2、C、C＝S、C＝O、C＝NR9、以及NR9；
T选自：单键、双键、三键、以及
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自CR8和N；
R1、R4、R5、R8、R10和R11各自独立地选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15、以及酰基；
R2和R3各自独立地选自：H、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15、以及酰基；或者R2和R3可稠合以形成5或6元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，其中每一个可任选地被取代；
当T是单键、双键或而不是三键时存在R6和R7，R6和R7各自独立地选自：H、NO2、CN、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15、以及酰基；
R9、R13、R14和R15各自独立地选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、以及任选取代的C1-C18杂芳基；
R12选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、以及任选取代的C1-C18杂芳基；
n为选自0、1、2、3和4的整数。
如上所述合适的式20之曲尼司特化合物的非限制性实例包括：
或者其可药用盐或前药。
本领域普通技术人员将领会的是，在本发明的第一方面中可使用多种曲尼司特化合物。
不旨在具体限制对象中与炎症和/或血管增生相关的眼病。在本发明第一方面的一些实施方案中，所述眼病可选自糖尿病性视网膜病、角膜水肿、前葡萄膜炎和后葡萄膜炎、翼状胬肉、角膜疾病、干眼、结膜炎、变态反应诱导的渗出和激光诱导的渗出、非年龄相关性黄斑变性、黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性以及眼的希-林病。
在本发明第一方面的另一个实施方案中，所述角膜疾病由微生物感染引起。所述微生物可选自细菌、病毒、真菌、阿米巴和寄生物中的任一种。
优选地，在本发明的第一方面中，所述眼病是糖尿病性视网膜病。
本文中使用的治疗所述眼病包括抑制所述眼病的进展，预防所述眼病，和/或改善所述眼病的症状。
在第二方面中，本发明提供至少一种曲尼司特化合物或者其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗与炎症和/或血管增生相关之眼病的药物组合物中的用途。
在本发明第二方面的一些优选的实施方案中，所述曲尼司特化合物是关于本发明的第一方面的上述式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20中任一种的化合物。
在本发明第二方面的另一个优选的实施方案中，所述曲尼司特化合物可以是关于本发明第一方面的上述合适的式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20之曲尼司特化合物的非限制性实例的化合物。
在本发明第二方面的一个特别优选的实施方案中，所述曲尼司特化合物为具有下式的化合物或其可药用盐
在本发明的第二方面的另一个特别优选的实施方案中，所述曲尼司特化合物为具有下式的化合物或其可药用盐
在本发明第二方面的一些实施方案中，所述眼病可选自糖尿病性视网膜病、角膜水肿、前葡萄膜炎和后葡萄膜炎、翼状胬肉、角膜疾病、干眼、结膜炎、变态反应诱导的渗出和激光诱导的渗出、非年龄相关性黄斑变性、黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性以及眼的希-林病。
在本发明第二方面的另一个实施方案中，所述角膜疾病由微生物感染引起。所述微生物可选自细菌、病毒、真菌、阿米巴和寄生物中的任一种。
优选地，在本发明的第二方面中，所述眼病是糖尿病性视网膜病。
在第三方面中，本发明提供至少一种曲尼司特化合物或者其可药用盐或溶剂合物在治疗与炎症和/或血管增生疾病相关之眼病中的用途。
在第四方面中，本发明提供一种用于治疗与炎症和/或血管增生相关之眼病的药盒，其包含：
至少一种曲尼司特化合物或者其可药用盐或溶剂合物；和
向对象施用所述曲尼司特类化合物以治疗所述眼病的用法说明(instructions)。
在第五方面中，本发明提供用于治疗与炎症和/或血管增生相关之眼病的曲尼司特化合物。
在本发明第三、第四或第五方面的一些优选的实施方案中，所述曲尼司特化合物是关于本发明第一方面的上述式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20中任一种的化合物。
在本发明第三、第四或第五方面的另一个优选的实施方案中，所述曲尼司特化合物可以是关于本发明的第一方面的上述合适的式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20之曲尼司特化合物的非限制性实例的化合物。
在本发明第三、第四或第五方面的一个特别优选的实施方案中，所述曲尼司特化合物为具有下式的化合物或其可药用盐
在本发明第三、第四或第五方面的另一个特别优选的实施方案中，所述曲尼司特化合物为具有下式的化合物或其可药用盐
在本发明第三、第四或第五方面的一些实施方案中，所述眼病可选自糖尿病性视网膜病、角膜水肿、前葡萄膜炎和后葡萄膜炎、翼状胬肉、角膜疾病、干眼、结膜炎、变态反应诱导的渗出和激光诱导的渗出、黄斑变性、黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性以及眼的希-林病。
在本发明第三、第四或第五方面的另一个实施方案中，所述角膜疾病由微生物感染引起。所述微生物可选自细菌、病毒、真菌、阿米巴和寄生物。
还优选的是，在本发明第三、第四或第五方面中，所述眼病是糖尿病性视网膜病。
发明详述
在本说明书中，使用了技术人员公知的若干术语。尽管如此，为了清楚的目的，将对若干术语进行定义。
本文中使用的术语“未取代的”意指没有取代基或仅有的取代基为氢。
本说明书中通篇使用的术语“任选取代的”指可以或可以不被进一步取代或稠合(从而形成稠合的多环体系)并具有一个或更多个非氢取代基的基团。在某些实施方案中，所述取代基是独立地选自以下的一个或更多个基团：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳基烯基、杂芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基亚磺酰基氨基烷基、-COOH、-COR11、-C(O)OR11、CONHR11、NHCOR11、NHCOOR11、NHCONHR11、C(＝NOH)R11、-SH、-SR11、-OR11和酰基，其中R11为H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、以及酰基。
除非另有说明，否则作为基团或基团一部分的“烷基”指直链或支链的脂肪族烃基，优选C1-C14烷基，更优选C1-C10烷基，最优选C1-C6烷基。合适的直链和支链C1-C6烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
除非另有说明，否则“烷基氨基”包括单烷基氨基和二烷基氨基二者。“单烷基氨基”意指-NH-烷基基团，其中烷基如上文所定义。“二烷基氨基”意指-N(烷基)2基团，其中每个烷基可以相同或不同并且每个烷基如本文中所定义。所述烷基优选地是C1-C6烷基。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
除非另有说明，否则“芳基氨基”包括单芳基氨基和二芳基氨基二者。单芳基氨基意指式芳基NH-的基团，其中芳基如本文中所定义。二芳基氨基意指式(芳基)2N-的基团，其中每个芳基可以相同或不同并且每个芳基如本文中所定义。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
“酰基”意指烷基-CO-基团，其中所述烷基如本文中所描述。酰基的实例包括乙酰基和苯甲酰基。所述烷基优选地是C1-C6烷基。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
作为基团或基团一部分的“烯基”指包含至少一个碳-碳双键的脂肪族烃基并且其可以是在正链(normal chain)中优选具有2～14个碳原子、更优选具有2～12个碳原子、最优选具有2～6个碳原子的直链或支链的。所述基团可以在正链中包含多个双键同时每个的取向独立地为E或Z。示例性烯基基团包括但是不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
“烷氧基”指-O-烷基基团，其中烷基如本文中所定义。优选地，所述烷氧基为C1-C6烷氧基。实例包括但不限于甲氧基和乙氧基。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
“烯氧基”指-O-烯基基团，其中烯基如本文中所定义。优选的烯氧基为C1-C6烯氧基。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
“炔氧基”指-O-炔基基团，其中炔基如本文中所定义。优选的炔氧基为C1-C6炔氧基。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
“烷氧基羰基”指-C(O)-O-烷基基团，其中烷基如本文中所定义。所述烷基优选地是C1-C6烷基。实例包括但不限于甲氧基羰基和乙氧基羰基。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
“烷基亚磺酰基”指-S(O)-烷基基团，其中烷基如上文所定义。所述烷基优选是C1-C6烷基。示例性烷基亚磺酰基包括但不限于甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
“烷基磺酰基”指-S(O)2-烷基基团，其中烷基如上文所定义。所述烷基优选地是C1-C6烷基。实例包括但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
作为基团或基团一部分的“炔基”意指包含碳-碳三键的脂肪族烃基，其可以是在正链中优选具有2～14个碳原子、更优选2～12个碳原子、最优选2～6个碳原子的直链或支链的。示例性结构包括但不限于乙炔基和丙炔基。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
“烷基氨基羰基”指烷基氨基-羰基基团，其中烷基氨基如上文所定义。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
除非另有说明，“环烷基”指饱和或部分饱和的、单环或稠合或螺多环的碳环，其每个环优选地包含3～9个碳，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。所述环烷基包括单环体系(例如环丙基和环己基)、双环体系(例如萘烷)和多环体系(例如金刚烷)。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
“环烯基”意指非芳香族的单环或多环体系，其包含至少一个碳-碳双键并且每个环优选地具有5～10个碳原子。示例性单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。所述环烯基基团可被一个或更多个取代基所取代。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
对于烷基和环烷基取代基的上述讨论还适用于其他取代基的烷基部分，例如但不限于烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰基和烷基酯取代基等。
“环烷基烷基”意指环烷基-烷基，其中环烷基和烷基部分如前所述。示例性单环烷基烷基包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“杂环烷基”指饱和或部分饱和的单环、双环或多环，其包含至少一个选自氮、硫、氧的杂原子，所述杂环烷基在至少一个环中优选具有1至3个杂原子。每个环优选地为3至10元环，更优选地为4至7元环。合适的杂环烷基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉代(morphilino)、1，3-二氮杂(1，3-diazapane)、1，4-二氮杂环庚烷(1，4-diazapane)、1，4-氧氮杂环庚烷(1，4-oxazepane)和1，4-氧硫杂环庚烷(1，4-oxathiapane)。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
“杂环烯基”指上文描述的杂环烷基，但是包含至少一个双键。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
“杂环烷基烷基”指杂环烷基-烷基基团，其中杂环烷基和烷基部分如前所述。示例性杂环烷基烷基包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢硫代呋喃基)甲基。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
“杂烷基”指直链或支链的烷基，其在链中优选地具有2至14个碳，更优选2至10个碳，其中的一个或更多个碳原子被选自S、O、P和N的杂原子取代。示例性杂烷基包括烷基醚、烷基仲胺和烷基叔胺、酰胺、烷基硫化物等。所述基团可以是末端基团或桥连基团。如本文中所使用的，当在桥连基团的情况中使用时提及的正链是指连接所述桥连基团的两个末端位置之原子的直接链。
作为基团或基团一部分的“芳基”指：(i)任选取代的单环或稠合多环、芳香族碳环(环原子均为碳的环结构)，每个环优选地具有5～12个原子。芳基的实例包括苯基、萘基等；(ii)任选取代的部分饱和的双环芳香族碳环部分，其中苯基和C5-7环烷基或C5-7环烯基稠合在一起以形成环状结构，例如四氢萘基、茚基或茚满基。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
“芳基烯基”意指芳基-烯基-基团，其中芳基和烯基如前所述。示例性芳基烯基包括苯基烯丙基。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
“芳基烷基”指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基部分如前所述。优选的芳基烷基包含C1-5烷基部分。示例性芳基烷基包括苄基、苯乙基和萘甲基。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
单独或基团一部分的“杂芳基”指这样的基团，其包含芳香环(优选地是5或6元芳香环)，且在芳香环中包含一个或更多个杂原子作为环原子，而其余的环原子为碳原子。合适的杂原子包括氮、氧和硫。杂芳基的实例包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、异吲哚嗪(isoindolizine)、xantholene、phenoxatine、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、唑、异唑、呋咱(furazane)、吩嗪、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基或8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基或5-异喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基、以及2-噻吩基或3-噻吩基。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
“杂芳基烷基”意指杂芳基-烷基基团，其中杂芳基和烷基部分如前所述。优选的杂芳基烷基包含低级烷基部分。示例性杂芳基烷基包括吡啶基甲基。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
除非另外说明，否则“低级烷基”意指可在链中具有1至6个碳(更优选1至4个碳)原子的直链或支链的脂肪族烃基，例如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)。所述基团可以是末端基团或桥连基团。
可通过本领域普通技术人员已知的任何合适的方法制备化合物。例如，制备上述式1至20化合物的合适方法在WO 2008/003141(式1至7)、WO 2009/079692(式8至10)、WO2010/144959(式11至16)、以及WO 2011/047432(式17至20)中公开。
应当理解的是，在式1至20化合物的家族中包含的是异构体形式，包括非对映异构体、对映异构体、互变异构体和几何异构体，所述几何异构体表示为“E”或“Z”构型异构体或E和Z异构体的混合物。还应当理解的是，可通过物理和/或化学方法并由本领域技术人员分离一些异构体形式如非对映异构体、对映异构体和几何异构体。
在所公开的实施方案中使用的一些化合物可以作为单一的立体异构体、外消旋体、和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物而存在。所有此类单一的立体异构体、外消旋体及其混合物均旨在包括在所描述的和请求保护的主题的范围内。
在所公开的实施方案中使用的一些化合物是具有通式的环丙烷。所示的结构旨在包括包含非对映异构体和对映异构体之环丙烷的异构体形式。
另外，合适时，式1至20旨在涵盖所述化合物的溶剂化以及非溶剂化形式。因此，每个式包括具有所示结构的化合物，包括水合形式以及非水合形式。
除了式1至20的化合物之外，多个实施方案的化合物包括此类化合物的可药用盐、前药、N-氧化物、以及活性代谢物和此类代谢物的可药用盐。
术语“可药用盐”指保留上述化合物的期望生物学活性的盐，包括可药用酸加成盐和碱加成盐。式1至20化合物的合适的可药用酸加成盐可由无机酸或由有机酸来制备。此类无机酸的实例是盐酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自脂肪族、环脂肪族、芳香族、杂环羧酸和磺酸类有机酸，其实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸、芳基磺酸。式1至20化合物的合适的可药用碱加成盐包括由锂、钠、钾、镁、钙、铝和锌制得的金属盐，以及由有机碱(例如，胆碱、二乙醇胺、吗啉)制得的有机盐。有机盐的另一些实例是铵盐、季铵盐(例如四甲基铵盐)；氨基酸加成盐(例如与甘氨酸和精氨酸所成的盐)。可药用盐的其他信息可见于Remington′sPharmaceutical Sciences，第19版，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1995。在试剂(agent)为固体的情况下，本领域技术人员应当理解的是，本发明化合物、试剂和盐可以以不同的晶型或多晶型存在，所有这些都旨在包括本发明和具体式的范围之内。
“前药”意指可在体内通过代谢方式(例如通过水解、还原或氧化)转化成式1至20化合物的化合物。例如包含羟基的式1至20化合物的酯前药可在体内通过水解转化为母体分子。包含羟基的式1至20化合物的合适的酯是例如醋酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯(gestisate)、羟乙磺酸酯、二对甲苯甲酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯(cyclohexylsulphamate)和奎尼酸酯(quinate)。作为另一个实例，包含羧基的式1至20化合物的酯前药可以在体内通过水解转化为母体分子。(酯前药的实例是F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，18：379，1987中描述的那些)。
术语“治疗”(“treating”、“treat”或“treatment”)通常指一旦确立病症后，对所述病症的改善或清除。术语“预防”通常是指治疗以防止所述病症或可导致所述病症之过程的发生(“原发性”预防)，或者防止所述病症之症状的复发。
术语“对象”通常指任何温血动物，例如但不限于小鼠、豚鼠、狗、马或人。在一个实施方案中，所述对象是人。
术语“治疗有效量”或“有效量”是足以产生有益或期望的临床结果的量。可以在一次或更多次施用中施用有效量。有效量通常足以减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延缓疾病状态的进展。
术语“可药用”通常指与其他成分(包括制剂)和/或治疗的对象在化学和/或毒理学上相容的物质或组合物。
在本发明的以上五个方面中使用的化合物通常指化合物，其前药，所述化合物和/或前药的可药用盐，以及所述化合物、盐和/或前药的水合物或溶剂合物，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物。本发明的化合物可以以非溶剂化以及与可药用溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，并且本发明旨在包括溶剂化和非溶剂化形式二者。
当用于本发明的化合物时，术语“其衍生物”通常指前药，所述化合物和/或前药的可药用盐，以及所述化合物、盐和/或前药的水合物或溶剂合物。
可通过用于经肠施用(例如，经口或经直肠)的任何可接受的方式或通过肠胃外施用(例如，皮下、肌肉内、静脉内和皮内途径)向对象施用式1至20化合物或包含所述化合物的任何组合物。注射可以是推注或通过恒量输注或间歇输注而进行。活性化合物通常以足以向患者递送治疗有效剂量的量包含在可药用载体、赋形剂或稀释剂中。
在所述化合物的使用中，可以以使所述化合物可生物利用的任何形式或方式来施用所述化合物。制备制剂之领域的技术人员可根据所选化合物的具体特征、所治疗的病症、所治疗病症的阶段和其他相关情况来容易地选择适合的施用形式和方式。其他信息参见Remingtons Pharmaceutical Sciences，第19版，Mack Publishing Co.(1995)。
所述化合物可单独施用或者以与可药用载体、稀释剂、辅料和/或赋形剂组合之药物组合物的形式施用。所述化合物可以以化合物本身或者以其可药用盐或衍生物的形式施用。
然而，所述化合物通常以药物组合物的形式使用，所述组合物取决于期望的施用方式进行配制。可根据本领域普通技术人员已知的方法和流程制备根据本发明方法使用的合适组合物并且因此可包含可药用载体、赋形剂、稀释剂和/或辅料。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了包含式1至20化合物和可药用载体、稀释剂、辅料或赋形剂的药物组合物。
在另一些实施方案中，本发明提供了包含装有一种或更多种本发明药物组合物成分的一个或更多个容器的药物包装或药盒。在这种包装或药盒中可找到具有单位剂量之所述药剂的容器。所述药盒可包含含有有效药剂的组合物，所述有效药剂作为浓缩物(包括冻干组合物)(其可在使用前被进一步稀释)或者其可以以使用浓度提供，其中小瓶(vial)可包含一个或更多个剂量。在所述药盒中，可以方便地在无菌小瓶中提供单一剂量，以使医师可以直接使用所述小瓶，其中所述小瓶具有期望量或浓度的药剂。与此类容器一起可以有多种书面材料，例如使用说明或者以管理药物或生物制品之制造、使用或销售的政府机构规定的形式的公告(notice)，所述公告反映了被所述机构批准用于人施用的生产、使用或销售。
所述化合物可与一种或更多种其他药物组合使用或施用，用于治疗所述病症/疾病。所述组分可以在同一制剂中施用或者在分开的制剂或组合物中施用。如果在分开的制剂或组合物中施用，则本发明的化合物或者包含所述化合物的制剂或组合物可与一种或更多种其他药物依次施用或同时施用。
除了能够与一种或更多种其他药物组合施用外，所述化合物还可用于组合治疗。当这样进行时，所述化合物通常彼此组合施用。因此，可同时(作为组合的制剂)或依次施用本发明的一种或更多种化合物，以实现期望的作用。尤其期望的是，每种化合物的治疗谱不同，从而两种药物的组合作用提供改善的治疗结果。施用可以是全身的(systemic)、区域的(regional)或局部的(local)。
可通过标准途径施用本发明的药物组合物。通常，通过肠胃外(例如，静脉内、脊柱内、皮下或肌内)、经口或局部途径施用所述组合物。在任何给定环境中待使用的特定施用途径将取决于多种因素，包括待治疗症状的性质、病症的严重程度和范围、待递送特定化合物所需的剂量和所述化合物的潜在副作用。
用于肠胃外注射的本发明药物组合物包含可药用的无菌水溶液或非水溶液、分散体、混悬液或乳剂，以及用于在临用前重构成无菌可注射溶液剂或分散体的无菌粉末。合适的水性或非水性的载体、稀释剂、溶剂或载剂的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物，植物油(例如橄榄油)，以及可注射有机酯(例如油酸乙酯)。可例如通过使用包衣材料(例如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持适合的流动性。
可药用载体或稀释剂的实例是去矿质水或蒸馏水；盐水溶液；植物基油，例如花生油(peanut oil)、红花油、橄榄油、棉籽油、玉米油、芝麻油、花生油(arachis oil)或椰子油；硅油，包括聚硅氧烷，如甲基聚硅氧烷、苯基聚硅氧烷和甲基苯基聚硅氧烷；挥发性硅酮；矿物油，例如液体石蜡、软石蜡或角鲨烷；纤维素衍生物，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素；低级烷醇，例如乙醇或异丙醇；低级芳烷醇；低级聚亚烷基二醇或低级亚烷基二醇，例如聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇或甘油；脂肪酸酯，例如棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯或油酸乙酯；聚乙烯基吡咯烷酮；琼脂；角叉菜胶；西黄蓍胶或阿拉伯胶，以及凡士林(petroleum jelly)。通常来说，载体将形成按重量计10％至99.9％的组合物。
这些组合物还可包含一种或更多种辅料，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包含多种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，尼泊金(paraben)、氯丁醇、苯酚山梨酸等)来确保防止微生物的作用。还可理想地包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过包含延缓吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来产生可注射之药用形式的延长吸收。
本发明的组合物可以是适合用于注射施用的形式，适合用于经口摄取之制剂的形式(例如胶囊剂、片剂、囊片剂、酏剂)，适合用于局部施用的软膏剂、乳膏剂或洗剂的形式，适合用于作为滴眼剂递送的形式，适合用于吸入施用的气雾剂形式(例如通过鼻内吸入或经口吸入)，适合用于肠胃外施用的形式(即皮下、肌内或静脉内注射)。
对于作为可注射溶液剂或混悬剂施用，无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或载体可包括林格液(Ringer′s solution)、等渗盐水、磷酸盐缓冲盐水、乙醇和1，2丙二醇。可注射溶液剂或混悬剂可以是经灭菌的，例如，通过经细菌截留滤器而过滤或者通过以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂进行灭菌，所述无菌固体组合物可在临用前溶于或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性化合物与以下物质混合：至少一种惰性可药用赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或a)填充剂或增量剂(例如淀粉、乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇和硅酸，b)作为在人和兽药用实践中可接受的黏合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐(例如海藻酸钠)、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、玉米淀粉、蔗糖和阿拉伯胶)，c)湿润剂(例如甘油)，d)崩解剂(例如琼脂(agar)、琼脂(agar-agar)、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠、玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、瓜尔胶、黄原胶和膨润土)，e)溶液阻滞剂(solution retarding agent)(例如石蜡)，f)吸收加速剂(例如季铵化合物)，g)润湿剂(例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)，h)吸附剂(例如高岭土和膨润土)，和/或i)润滑剂(例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸、油酸钠、氯化钠及其混合物)。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。
使用此类赋形剂(例如乳糖(lactose或milk sugar)，以及高分子量聚乙二醇等)，还可将类似类型的固体组合物用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
可采用包衣(coating)和壳层(shell)(例如，肠溶衣和药物配制领域中公知的其他包衣)制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。其可任选地包含遮光剂，并且还可以是仅在肠道的某些部分(任选地以延缓的方式)释放一种或更多种活性成分或在所述部位优先释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物(embedding composition)的实例包括聚合物质和蜡。
如果合适的话，所述活性化合物还可以是具有一种或更多种上述赋形剂的微胶囊化的形式。
用于经口施用的液体剂型包括可药用的乳剂、溶液剂、悬液剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物外，所述液体剂型还可包含本领域中常用的惰性稀释剂(例如，水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、葵花油、红花油、花生油、椰子油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇、甘油三酯、脱水山梨醇的脂肪酸酯、乳糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖、高岭土、纤维素、碳酸钙、硅酸钙和/或磷酸二钙，及其混合物)。
除了惰性稀释剂外，所述经口组合物还可包含辅料，例如润湿剂、渗透剂、舒适增强剂(comfort enhancing agent)、乳化剂和助悬剂、甜味剂、增稠剂、防腐剂、杀细菌剂和/或抑细菌剂、缓冲剂、延时剂(time delay agent)、调味剂和芳香剂。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯帕坦(aspartame)或糖精。合适的调味剂包括胡椒薄荷油，冬青(wintergreen)油、樱桃、橙或覆盆子(raspberry)的香料。合适的延时剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。合适的润湿剂可选自纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、右旋糖、明胶、多元醇，液体如甘油、聚乙二醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯、丙二醇、聚乙烯醇、聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)，以及共聚物如EO/PO嵌段共聚物。合适的杀细菌剂和/或抑细菌剂包括阴离子抗菌剂，其通过置换膜中的二价阳离子与带负电荷的细菌细胞膜高亲和性相结合，从而导致失去基本的细胞组分(Gilbert和Moore2005)。因此，本文中考虑以下作为阳离子抗菌剂的非限制性实例：阳离子物质例如双胍(即，阿来西定的盐、阿来西定游离碱、氯已定的盐、六亚甲基双胍和聚合双胍(如聚六亚甲基双胍[PHMB]))、季铵化合物(即，聚季铵盐-1[POLYQUAD]，化学登记号75345-27-6；以及西吡氯铵[CPC])、以及肉豆蔻酰胺丙基二甲胺[ALDOX])、聚维酮碘、过氧化氢、苄醇、indolicidin、乙氧基化烷基葡萄糖苷、以及非胺聚氧乙烯。类似地，本文中还考虑二甲基二烯丙基氯化铵均聚物和强碱性阴离子交换铵树脂作为抗菌剂的非限制性实例。
对于眼中的局部施用，考虑作为表面活性剂的离子离解化合物，例如月桂酰乙二胺三乙酸盐/酯、聚乙二醇脂肪酸酯、烷醇酰胺、酰胺氧化物、乙氧基化醇和乙氧基化酸。
除了活性化合物外，混悬剂还可包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯基山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物(aluminium metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶，及其混合物。混悬剂还可包含分散剂，例如卵磷脂，脂肪酸(如硬脂酸)的聚氧乙烯酯，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯或双油酸酯、硬脂酸酯或月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯或双油酸酯、硬脂酸酯或月桂酸醇酯。
本发明的局部组合物包含活性成分以及一种或更多种可接受的载体和任选地任何其他治疗成分。适合用于局部施用的组合物包括适合用于通过皮肤渗透至需要治疗之位置的液体或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、乳膏剂、散剂、贴剂、喷雾剂、吸入剂、软膏剂或糊剂以及适合用于施用于眼、耳或鼻的滴剂。将活性成分在无菌条件下与可药用载体和可能需要的任何所需的防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
根据本发明的滴剂可包含无菌水性或油性溶液剂或混悬剂。可通过将活性成分溶于杀细菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其他合适的防腐剂并任选地包含表面活性剂的水性溶液而制备。之后，可通过过滤净化所得溶液，转移至合适的容器，然后灭菌。灭菌可通过以下实现：高压灭菌或在90℃～100℃下维持半小时，或者通过过滤，然后通过无菌技术转移至容器。适合用于包含在滴剂中之杀细菌剂和杀真菌剂的实例是硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。用于制备任何油性溶液的合适的溶剂包括甘油、稀释的醇和丙二醇。
根据本发明的洗剂包括适合用于应用至皮肤或眼的那些。眼洗剂可包含任选地包含杀细菌剂的无菌水性溶液，并且可通过上述关于制备滴剂的那些类似的方法而制备。用于应用至皮肤的洗剂或搽剂还可包含用于加速干燥和冷却皮肤的试剂(例如醇或丙酮)和/或保湿剂(例如甘油)或者油(例如蓖麻油或花生油)。
根据本发明的乳膏剂、软膏剂或糊剂是用于外用的活性成分的半固体制剂。可通过将细颗粒状的或粉末形式的活性成分单独或者在水性或非水性流体中的溶液或悬液中的活性成分与油性(greasy)或非油性基质(basis)混合来制备。所述基质可包括烃类，例如硬石蜡、软石蜡或液体石蜡，甘油，蜂蜡，金属皂；黏液(mucilage)；天然来源的油，例如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂(wool fat)或其衍生物，或者脂肪酸(例如硬脂酸或油酸)以及醇(例如丙二醇或聚乙二醇(macrogol))。
所述组合物可并入任何适合的表面活性剂，例如阴离子型、阳离子型或非离子型表面活性剂如脱水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。还可包含助悬剂，例如天然树胶、纤维素衍生物或无机材料如硅质二氧化硅(silicaceous silica)，以及其他成分例如羊毛脂(lanolin)。
用于经直肠或经阴道施用的组合物优选地是可通过将化合物与具有合适的无刺激性赋形剂或载体(例如可可豆脂、聚乙二醇或栓剂蜡)相混合来制备的栓剂，其在室温下为固体而在体温下为液体，从而在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
所施用化合物的量将优选地治疗并降低或减轻症状。可通过使用常规技术以及通过在类似环境下获得的观察结果由主治诊断医师(attending diagnostician)容易地确定治疗有效量。在确定治疗有效量中，待考虑多种因素，包括但不限于动物的种类，其体型大小(size)、年龄和一般健康状况，所涉及的具体症状，症状的严重程度，患者对治疗的反应，所施用的具体化合物，施用的方式，所施用制剂的生物利用度，所选择的剂量方案，其他药物和其他相关条件的使用。
本领域技术人员通过常规实验能够确定需要用于治疗可适用疾病和病症之化合物的有效非毒性量。一般来说，期望的典型和有效剂量范围为约0.01至约1000mg/千克体重/天，通常为约0.1至约100mg/千克体重/天，甚至更通常为约1至约10mg/千克体重/天，以及进一步为约5mg/千克体重/天。可起始施用小剂量(每天0.01～1mg/kg)，然后将剂量增加至每天约1000mg/kg。在这样的剂量下患者中的反应不足的事件中，在患者忍耐允许的程度甚至可应用更高剂量(或通过不同的更局部的递送途径的有效的更高剂量)。更优选的剂量范围将为0.1至300mg/千克体重/天，更优选0.1至100mg/千克体重/天。可以每天多个亚剂量施用合适的剂量。
通常来说，在治疗性应用中，对于疾病状态期间进行治疗。
对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，将通过被治疗之疾病状态的性质和程度，施用的形式、途径和位置，以及被治疗的具体个体的性质来确定单个剂量的最佳量和间隔，例如对于确定数目的天数每天给予组合物剂量的数目。此外，还可通过常规技术确定这样的最佳条件。
如果期望的话，并为了更有效的分布，可将化合物并入缓释或靶向递送的系统中，例如聚合物基体、脂质体和微球。
脂质体通常来源于磷脂或其他脂质物质，并且由单或多薄层状水合液晶(在水性介质中分散)所形成。可使用能够形成脂质体的任何非毒性、生理学上可接受并可代谢的脂质。脂质体形式的组合物可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。在本领域中已知形成脂质体的方法，并且具体参见：Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33 et seq.，其内容通过引用并入本文。
所述组合物可与一系列聚乙二醇(PEG)衍生物相缀合。将PEG添加至蛋白质(PEG化)是公知的用于降低蛋白质的血浆清除率从而提高其效力的方法(Nucci等，1991，Adv.Drug Del.Rev.6：133)。PEG化的其他益处可包括更大的蛋白质稳定性、降低的免疫原性、提高的溶解性和降低的对蛋白酶的敏感性(Sheffield W.2001，Curr Drug TargetsCardiovasc Haematol Disord.1：1-22)。PEG分子包含-(OCH3CH2)n-OH的基本重复结构，并且根据其分子量而分组。将PEG衍生物与蛋白质缀合以提高其流体力学半径(hydrodynamicradium)，并且通常其半衰期的提高直接与所连接PEG链的大小相关(Sheffield W.2001，Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord.1：1-22)。
还可以以微颗粒的形式施用组合物。由聚乳酸(polylactide，PLA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(polylactide-co-glycolide，PLGA)和-己内酯形成的可生物降解的微颗粒已经广泛用作药物载体以提高血浆半衰期，从而延长效力(R.Kumar，M.，2000，J PharmPharmaceut Sci.3(2)234-258)。已经配置微颗粒用于递送包括疫苗、抗生素和DNA在内的一系列药物候选物。此外，还已经开发这些制剂用于多种递送途径，包括肠胃外的皮下注射、静脉内注射和吸入。
所述组合物可并入由乙酸异丁酸蔗糖酯(sucrose acetate isobutyrate，SAIB)和有机溶剂或有机溶剂混合物构成的控制释放基质。可将聚合物添加剂添加至作为释放改性剂的载剂用于进一步提高黏度并减慢释放速率。SAIB是公知的食品添加剂。在六个异丁酸酯至两个乙酸酯基团的标定比率下，它是非常疏水的完全酯化的蔗糖衍生物。作为混合的酯，SAIB不结晶，而作为清洁的黏性液体存在。将SAIB与可药用有机溶剂(例如乙醇或苄醇)混合充分地降低了混合物的黏度以允许用于注射。可将活性药用成分添加至SAIB递送载剂中以形成SAIB溶液或混悬制剂。当皮下注射制剂时，溶剂从基质扩散，允许SAIB-药物或SAIB-药物-聚合物混合物作为原位形成储库(depot)而建立。
附图简述
图1是描述在来自短期研究的对照大鼠、糖尿病大鼠和用FT011治疗之糖尿病大鼠的视网膜中白细胞数目的图。数据表示为平均值±SEM。与对照相比*P＜0.05，与糖尿病相比#P＜0.05。
图2举例说明了对来自对照大鼠(A)、糖尿病大鼠(B)和用FT011治疗之糖尿病大鼠视网膜中(C)的内皮细胞和黏附性白细胞进行罗丹明-结合伴刀豆球蛋白A染色的代表性显微照片。
图3是显示视网膜ICAM-1mRNA水平在对照大鼠、糖尿病大鼠和用FT011治疗之糖尿病大鼠中变化的图。数据表示为平均值±SEM。与对照相比*P＜0.05，与糖尿病相比#P＜0.05。
图4是举例说明在来自长期研究的对照大鼠、糖尿病大鼠和用100mg/kg/天FT011治疗之糖尿病大鼠的PAS染色视网膜之切片中无细胞毛细血管数目的图。无细胞毛细血管表示为每个区域无细胞毛细血管的数目。数据表示为平均值±SEM。与对照相比*P＜0.05，与糖尿病相比#P＜0.05。
图5举例说明了来自对照大鼠(A)、糖尿病大鼠(B)和用100mg/kg/天FT011治疗之糖尿病大鼠(C)的PAS染色视网膜之无细胞毛细血管的代表性显微照片。
图6是描述在对照大鼠、糖尿病大鼠和用FT061治疗之糖尿病大鼠的视网膜中白细胞数目的图。数据表示为平均值±SEM。与对照相比*P＜0.05，与未处理糖尿病相比#P＜0.05。
图7举例说明了对来自对照大鼠(A)、糖尿病大鼠(B)和用FT061治疗之糖尿病大鼠(C)的视网膜中内皮细胞和黏附性白细胞进行罗丹明-结合伴刀豆球蛋白A染色的代表性显微照片。
图8是显示在对照大鼠、糖尿病大鼠和用FT061治疗之糖尿病大鼠中视网膜ICAM-1mRNA水平变化的图。数据表示为平均值±SEM。与对照相比*P＜0.05，与未治疗糖尿病相比#P＜0.05。
图9是举例说明在对照大鼠、糖尿病大鼠和用FT061治疗之糖尿病大鼠中视网膜VEGF mRNA水平变化的图。数据表示为平均值±SEM。与对照相比#P＜0.05。
现在将参照以下实施例和图更详细地讨论本发明的实施方案，并且所述实施例和图仅提供用于示例并且不应被认为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
动物
由动物福利和伦理委员会(Animal Welfare and Ethics Committee)(圣文森医院(St Vincent′s Hospital)和澳大利亚国家健康和医学研究基金会(National Healthand Medical Research Foundation of Australia))批准进行动物研究。所有的大鼠随意接受正常鼠粮(Certified Rodent Diet#5002，LabDiet，USA)和饮用水。所有动物均饲养于维持在22±1℃的稳定环境中并且在6am开始12小时光/暗周期。
实施例1
测试化合物(FT011)
(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-炔丙基氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(FT011)具有以下结构：
糖尿病性视网膜病大鼠
分配90只六周龄雌性杂合(mRen-2)27大鼠(圣文森医院动物房，墨尔本，澳大利亚)以在禁食过夜后通过尾静脉注射接受在0.1M柠檬酸盐(pH 4.5)缓冲液中稀释的55mg/kg链脲霉素(steptozotocin，STZ)(Sigma，St.Louis，USA)或者仅柠檬酸盐缓冲液(非糖尿病对照)。在短期研究中，随机分配大鼠以接受(n＝10只/组)用FT011(100mg/kg，每天两次管饲法)或载剂治疗8周。非糖尿病动物(n＝10)充当对照。
在长期研究中，在16周时随机分配STZ糖尿病大鼠以用FT011(50mg/kg/天，每天两次)、FT011(100mg/kg，每天两次)治疗(n＝15/组)或者不治疗另外16周。非糖尿病动物(n＝15)充当对照。每周，将大鼠称重并测定其血液葡萄糖水平(Accu-check Advantage IIBlood Glucose Monitor，Roche Diagnostics，USA)，仅STZ治疗动物的血液葡萄糖＞15mmol/L时被认为是患有糖尿病。每4周，在预热的有意识的大鼠(preheated consciousrat)中使用非侵入性血压(non-invasive blood pressure，NIBP)控制器和Powerlab(ADinstruments，NSW，Australia)经由尾套体积描记法(tail-cuff plethysmography)确定SBP。在研究结束时在圣文森医院的病理科(Department of Pathology)通过HPLC测定血红蛋白A1c(HbA1c)。糖尿病小鼠接受每天注射胰岛素(腹膜内2～4个单位；优泌林(Humulin)NPH，Eli Lilly and Co.，Indianapolis，IN)以降低死亡率并促进体重增长。
白细胞瘀滞(短期研究)
在短期8周研究结束时，用Lethobarb(60mg/kg)麻醉大鼠并打开胸腔。用0.1M磷酸盐缓冲盐水(PBS)经由左心室灌注动物以除去非黏附性血细胞。之后用罗丹明-结合伴刀豆球蛋白A(25mg/kg，Vector Laboratories)灌注大鼠以使内皮细胞和黏附性白细胞染色。将眼摘除并用0.1M PBS中的4％多聚甲醛固定30分钟。切开视网膜并平放在显微镜载片上，之后用落射荧光显微镜(epi-fluorescent microscope)观察。计数每个视网膜的白细胞的总数目。研究人员对于分组情况不知情。
实时PCR(短期研究)
在短期8周研究结束时，用lethobarb(60mg/kg)麻醉大鼠，将眼摘除并切开视网膜，然后置于RNAlater(#R0901，Sigma-Aldrich)中。用RNeasy Mini Kit(#74104，Qiagen)根据制造商的使用说明提取总RNA。用Nanodrop 3.1.2确定RNA浓度，之后DNase处理1μgRNA(DNA-free kit，Ambion)并进行反转录(First Strand cDNA Synthesis Kit for RT-PCR，Roche)。将引物、探针(参见表格)和cDNA与Taqman Universal Master Mix(#4304437，Applied Biosystems)混合，然后使用ABI 7900 HT序列检测系统(Applied Biosystems)进行实时PCR。将mRNA相对于18S rRNA内源性对照进行归一化并且使用2-ΔΔCT法计算表达的相对倍数差异。
ICAM-1的引物和探针
胰蛋白酶消化(长期研究32周)
在长期32周研究结束时，用Lethobarb(60mg/kg)麻醉大鼠，之后将眼摘除并在2％Carsons固定剂中固定过夜。将视网膜切开并在0.2MTris缓冲液(pH 8.0)中清洗，然后在0.2M Tris缓冲液中的1％胰蛋白酶(#T4799，Sigma-Aldrich)中在37℃下消化1小时。之后，将视网膜在0.2M Tris缓冲液中的1％Triton X中孵育约1小时。随后，使视网膜平放在显微镜载片上并干燥过夜。将载片用过碘酸雪夫氏染色(Periodic Acid Schiff’s Stain)进行染色以观察无细胞毛细血管。
用Zeiss Observer显微镜系统用10×物镜通过扫描整个视网膜进行定量。使用Adobe Photoshop CS2在整个视网膜上放置随机600μm×800μm视野。对每个视野的无血管毛细血管进行计数，对每组10个视网膜进行定量。研究人员对分组情况不知情。将数据分析为每个视野无细胞毛细血管的平均值。
统计
使用用于正态的Shapiro Wilkinson检验进行统计。对于非参性数据的统计显著性，进行Krukal-Wallis检验，然后进行Mann Whitney U检验。
结果
表1.动物特征(8周研究)
与对照相比*P＜0.05和**P＜0.01；与未治疗的糖尿病相比#P＜0.05
表2.动物特征(32周研究)
与对照相比*P＜0.05；与未治疗的糖尿病相比#P＜0.05
图1证明，来自短期研究之视网膜中白细胞的总数目在用FT011治疗之糖尿病大鼠中与在未治疗糖尿病大鼠中相比显著更低。
图2中的代表性显微照片显示，当与对照(A)相比时，在糖尿病大鼠(B)中，在毛细血管中观察到若干白细胞(箭头所示)，而用FT011治疗显著降低了白细胞瘀滞(C)。
图3显示当与对照相比时，在糖尿病大鼠中ICAM-1mRNA水平升高。另外，用FT011治疗与ICAM-1mRNA水平的降低相关。
在图4中，通过对来自长期研究的毛细血管在PAS染色视网膜切片中的数目进行计数来进行对无细胞毛细血管的定量评估。明显地，与未治疗的糖尿病大鼠相比，在用FT011治疗之糖尿病大鼠中有更少的无细胞毛细血管。
图5中的代表性显微照片显示，在糖尿病大鼠(B)中观察到无细胞毛细血管(周细胞血影)(箭头)，而在对照(A)和用FT011治疗之糖尿病大鼠(C)中没有明显的周细胞血影。
实施例2
受试化合物(FT061)
(E)-2-[[3，4-双(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(FT061)具有以下结构：
糖尿病性视网膜病大鼠
分配60只六周龄雌性杂合(mRen-2)27大鼠(圣文森医院动物房，墨尔本，澳大利亚)以在禁食过夜后通过尾静脉注射接受0.1M柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)中稀释的55mg/kg链脲霉素(STZ)(Sigma，St.Louis，USA)或者仅柠檬酸盐缓冲液(非糖尿病对照)。随机分配大鼠以接受(n＝15只/组)用FT061(100mg/kg/天，管饲法)或载剂治疗8周。非糖尿病动物(n＝15)充当对照。每周，将大鼠称重并测定其血液葡萄糖水平(Accu-check Advantage IIBlood Glucose Monitor，Roche Diagnostics，USA)，仅STZ治疗动物的血液葡萄糖＞15mmol/L时被认为患有糖尿病。每4周，在预热的有意识的大鼠中使用非侵入性血压(NIBP)控制器和Powerlab(AD instruments，NSW，Australia)经由尾套体积描记法确定SBP。糖尿病小鼠接受每天注射胰岛素(腹膜内2～4个单位；优泌林NPH，Eli Lilly and Co.，Indianapolis，IN)以降低死亡率并促进体重增长。白细胞瘀滞
在研究结束时，用Lethobarb(60mg/kg)麻醉大鼠并打开胸腔。用0.1M磷酸盐缓冲盐水(PBS)经由左心室灌注动物以除去非黏附性血细胞。之后用罗丹明-结合伴刀豆球蛋白A(25mg/kg，Vector Laboratories)灌注大鼠以使内皮细胞和黏附性白细胞染色。将眼摘除并用0.1M PBS中的4％多聚甲醛固定30分钟。切开视网膜并平放在显微镜载片上，之后用落射荧光显微镜观察。对每个视网膜的白细胞总数目进行计数。研究人员对分组情况不知情。
实时PCR
在研究结束时，用lethobarb(60mg/kg)麻醉大鼠，将眼摘除并切开视网膜，然后置于RNAlater(#R0901，Sigma-Aldrich)中。用RNeasy Mini Kit(#74104，Qiagen)根据制造商的使用说明提取总RNA。用Nanodrop 3.1.2确定RNA浓度，之后用DNase处理1μg RNA(DNA-free kit，Ambion)并进行逆转录(First Strand cDNA Synthesis Kit for RT-PCR，Roche)。将引物、探针(参见表格)和cDNA与Taqman Universal Master Mix(#4304437，Applied Biosystems)混合，然后使用ABI 7900HT序列检测系统(Applied Biosystems)进行实时PCR。将mRNA相对于18SrRNA内源性对照进行归一化并且使用2-ΔΔCT法计算表达的相对倍数差异。
ICAM-1和VEGF的引物和探针
统计
使用用于正态的Shapiro Wilkinson检验进行统计。对于非参性数据的统计显著性进行Krukal-Wallis检验，然后进行Mann Whitney U检验。结果
表1.动物特征
组 体重(g) SBP(mmHg)
对照 308±8 192±6
糖尿病 292±10 201±10
糖尿病+FT061 282±4# 178±4
与对照相比*P＜0.05
图6证明，与未治疗糖尿病大鼠相比，在用FT061治疗糖尿病大鼠中，视网膜中白细胞的总数目显著更低。
图7中的代表性显微照片显示，当与对照(A)相比时，在糖尿病大鼠(B)中，在毛细血管中观察到若干白细胞(箭头所示)，并且用FT061的治疗显著降低了白细胞瘀滞(C)。
图8举例说明了视网膜ICAM-1mRNA水平的定量实时PCR评估。图8显示，与对照相比，在糖尿病大鼠中ICAM-1mRNA水平提高。另外，当与对照和未治疗糖尿病相比时，用FT061治疗与ICAM-1mRNA水平的降低相关。
在图9中，视网膜VEGF mRNA水平的定量实时PCR评估显示，当与对照和未治疗糖尿病相比时，用FT061的治疗与VEGF mRNA水平的降低相关。
当然将认识到，仅通过本发明的举例说明性的实施例给出上述，并且所有对其进行的对本领域技术人员而言显而易见的修改和改变均被视为落入本文中所述的本发明的宽的范围(scope和ambit)内。
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Claims (6)

1.具有下式的化合物或其可药用盐在制备用于治疗糖尿病视网膜病的药物组合物中的用途
2.式9化合物或其可药用盐在制备用于治疗糖尿病视网膜病的药物组合物中的用途，
其中：
R1、R4和R5是H；
R2是任选被一个或更多个氟取代的C1-C6烷氧基；
R6和R7是H；
R8是H；
R9是COOR11；
R10是H；
R11是H；以及
m是4。
3.权利要求2的用途，其中所述化合物选自：
或其可药用盐。
4.权利要求2的用途，其中所述化合物为具有下式的化合物或其可药用盐
5.权利要求2的用途，其中所述化合物为具有下式的化合物或其可药用盐
6.权利要求1至5中任一项的用途，其中将所述药物组合物配制成给人施用的形式。
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